JP2020525480A - 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストの新たな使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害、及び認知症における挙動の変化、例えば、激越、攻撃性など、うつ病、不安、精神病、脱抑制、又は睡眠障害の処置のための、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、特に1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の新たな使用に関する。本発明は、本明細書に記載の障害の処置を目的とする医薬の製造における前記化合物の使用をさらに提供する。
Description
本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化、例えば、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制又は睡眠障害などの処置のための、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、特に1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の新たな使用に関する。本発明は、本明細書に記載された障害の処置を目的とする医薬の製造における前記化合物の使用をさらに提供する。([0-9]{1,})
閉経中の女性では認知減退が起こる。女性のおよそ3分の2が閉経中におけるもの忘れを訴える。経験的証明では、周閉経期及び閉経後の女性は、その最終期後の年に、閉経に至る時期よりも、記憶及び認知のテストで悪化したことが示唆されている。周閉経期及び閉経後において、自然に又は卵巣摘出によりのいずれかでこの状態に達した女性においては、ホルモンの欠乏の慢性状態によって、認知機能が大きく減退する。閉経後の女性における認知症は、日常生活の活動及びそれにより生活の質(QOL)に不利に影響する注意及び実行の機能の欠損とともに、種々の構成要素、即ち、言葉の偶発的な空間視覚に関するナビゲーションに影響を及ぼす。記憶における減退は、通常たいてい最終月経期後12ヶ月以内に明白になる。大部分の女性にとって、認知機能が、閉経後に、正常な老化で予想される以外の任意のパターンで悪化することはないようである。閉経後に、女性の認知機能が、閉経前と同じに戻ることはないようであるが、女性は、時が経つにつれて症状に適合して補正することができる。
ホルモン補充療法(HRT)は、閉経後女性で、避けられない異常な生理学的変化及び身体障害のための第1選択肢の処置戦略であるとかつて考えられた。しかしながら、閉経期の女性で実施されたこれまでで最大の最近の研究(WHIMS-Women's Health Initiative Memory Study)により、子宮癌、卵巣癌及び乳癌、肺塞栓症、心疾患及び脳卒中の増大するリスクに加えて、HRTの負の効果が結論された(JAMA、2004、291、47〜53頁、JAMA、2002、288、321〜333頁)。幾種類かのコリンエステラーゼ阻害剤が臨床的に試験されたが、この集団で、現在までに承認された代替的及び効果的な療法はない。一般的に、女性は、50歳で閉経移行を受けると考えれば、その生涯の3分の1を慢性的なホルモン欠乏の状態、即ち閉経で過ごす。
脳のアセチルコリンレベルを増大させることにより作用するコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルは、閉経が関係する記憶及び認知の喪失の症状の処置において、プラセボを超える効果はなかった(Gender Medicine、2007、4、352〜358頁)。それ故、高齢女性の集団において、そのQOLを改善するために、閉経による認知症を処置するための必要性はまだ応じられていない。
セロトニン-6(5-HT6)受容体アンタゴニストも、脳のアセチルコリンレベルを増大させることにより作用する。驚くべきことに、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、閉経の動物モデルにおいて記憶欠損を好転させた。したがって、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、閉経が関係する記憶及び認知の喪失の処置のための有望な薬物候補であり得た。
老年認知症は、脳細胞の変性により惹起される疾患であり、認知能力における低下により特徴づけられる。これは、集中する、情報を思い出す、及び状況を的確に判断するヒトの能力を含むことができる。老齢化は、進行した老化と関連する身体及び知性の劣化である。老齢の徴候は、それらの出現の時で異なる。驚くべきことに、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、老齢化の動物モデルで記憶を改善した。
血管性認知症は、大脳血管の種々の疾患により引き起こされる認知機能不全症候群であり、それは、アルツハイマー病に次いで2番目に多いタイプの認知症である(Lancet 2015; 386 (10004): 1698〜706頁)。驚くべきことに、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、血管性認知症の動物モデルで記憶を改善した。
激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制、睡眠障害は、認知症患者に共通する挙動の変化である。これらの挙動の変化は、大きい苦悩を、認知症患者及び介護者に引き起こす。それ故、認知症における挙動の変化の処置のための医学的必要性に、依然としてまだ応じられていない。本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、驚くべきことに、攻撃性レベルを低下させて、それ故、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制又は睡眠障害などの認知症における挙動の変化のための有望な処置であり得る。
癌は、異常細胞の制御されない成長及び転移により特徴づけられる疾患の群であり、それは、世界で心臓血管疾患に次ぐ第2の主要な死亡の原因である。進歩した治療戦略で世界的に改善された癌生存率とともに、研究の焦点は、全世界の癌生存者におけるQOLを改善するために、「癌生存者権」に向かって方向転換した。悪性腫瘍又は癌に罹った多くの患者のために、化学療法は、疾患制御のための最良の選択肢を提供する。癌療法において、外科的及び放射線手順を選ぶ前でさえ、化学療法は、癌の重荷を軽減する測り知れぬほど貴重な手段であり、そのうえ、上の手順による、より実りのある転帰が示唆される。化学療法は、多くのタイプの癌を処置するために効果的な方式であるが、それは、好ましくない副作用も有する。化学療法による細胞死滅の非特異的性質のために、ニューロン細胞は、「ケモブレイン」及び関連する認知の欠損の神経生物学の底流にある例外ではない。化学療法で処置される患者には、脳の構造及び機能の変化が増大するリスクがある。臨床的研究は、化学療法を受けた癌患者の70%までが認知障害を経験することを示した(Clin Cancer Res 18(7):1954〜1965頁)。一般的に「ケモブレイン」と命名されたこの認知障害は、作業記憶、注意、処理速度、集中及び実行の機能に影響し得る。「ケモブレイン」で観察される機能障害は、受けた最後の化学療法から10年まででも長く継続する。現在まで、世界中の癌生存者集団のための治療的介入は、利用可能でもなく、承認されてもいない。驚くべきことに、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、化学療法と関連する記憶欠損の動物モデルで記憶を改善した。
目下、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び挙動の変化、例えば、認知症における激越又は攻撃性などの処置のために承認された薬物はない。これらの認知の及び挙動の変化は、認知障害を患う患者及び介護者に大きい苦悩を生じさせる。それ故、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化、例えば、激越又は攻撃性などの処置のためのまだ応じられていない医学的必要性がまだ存在する。驚くべきことに、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、種々の動物モデルにおける記憶欠損を顕著に好転させて、それが、閉経が関係する記憶及び認知の喪失、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置のための有望な薬物候補であり得ることを示した。
JAMA、2004、291、47〜53頁
JAMA、2002、288、321〜333頁
Gender Medicine、2007、4、352〜358頁
Lancet 2015; 386 (10004): 1698〜706頁
Clin Cancer Res 18(7):1954〜1965頁
Molecular Brain Research、2001、90、110〜117頁
British Journal of Pharmacology、2006、148、1133〜1143頁
Molecular Pharmacology、1993、43、320〜327頁
Methods in Molecular Biology、2002、190、31〜49頁
Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁
本発明の対象は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化を処置するための方法を提供することである。
第1の態様において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、閉経による認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、老年認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、血管性認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、化学療法誘発性認知障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化、例えば、激越、攻撃性など、うつ病、不安、精神病、脱抑制又は睡眠障害の処置のための、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、特に1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化を処置のために使用するための医薬組成物であって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容されるそれらの賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
特に断らない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下で与えられた意味を有する:
本明細書において使用する用語「5-HT6受容体アンタゴニスト」は、5-HT6受容体に親和性を有して、5-HT6受容体におけるアゴニストの機能/結合を遮断又は阻害するリガンド又は薬物を指す。
本明細書において使用する用語「純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト」は、密接に関係するセロトニンのサブタイプ様5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A及び5-HT7に勝る非常に高い選択性(>250倍)を有する5-HT6受容体アンタゴニストを指す。
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの例は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である。
上で同定され化合物の薬学的に許容される塩の例は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用する用語「閉経による認知症」は、周閉経期の又は閉経後の又は卵巣を切除された女性集団における認知の減退、記憶喪失、忘れやすさ又は記憶障害を指す。
本明細書において使用する用語「老年認知症」は、老齢集団で起こる自然の老化による認知症を指す。
本明細書において使用する用語「血管性認知症」は、心臓血管疾患及び心臓血管の病理学的変化の結果として虚血性、虚血性低酸素又は出血性脳病変から生じた急性の記憶喪失を指す。
本明細書において使用する用語「化学療法誘発性認知障害」は、ケモブレインを指し、化学療法の副作用として起こる認知の変化を意味する。これらの変化は、記憶及び思考過程における一時的変化であることもある。化学療法誘発性認知障害は、典型的には、以下の症状:集中すること及び考えること及び複数の課題をこなすことにおける困難、記憶の低下、注意持続時間の短縮及び/又は統合困難の感覚の1つ又は複数を含む。化学療法誘発性認知障害は、広範囲の化学療法から生じ得る。
用語「認知症における挙動の変化」は、認知症による激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制、及び/又は睡眠障害を指す。それは、他人を傷つけるか又は反発する効果を有し、攻撃的挙動、例えば、殴る、蹴る、噛みつく及び金切り声を出すことなどを含む認知症患者の任意の身体的又は言語言動も指す。認知症における挙動の変化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症(LBD)、血管性認知症及び前頭側頭の認知症(FTD)における挙動の変化を含む。好ましくは、認知症における挙動の変化は、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における睡眠障害、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越、パーキンソン病における不安及びパーキンソン病における睡眠障害から選択される。
「治療有効量」という語句は、(i)特定の疾患、状態又は障害を処置する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を排除する、及び(iii)本明細書に記載された特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅らせる本発明の化合物の量と定義される。
本明細書において使用する用語「薬学的に許容される塩」は、活性化合物の塩を指し、本明細書に記載された化合物に見出される特定の置換基に応じて適当な有機若しくは無機酸又は酸誘導体との反応により調製される。薬学的に許容される塩は、二メシル酸塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等を含むが、これらに限定されない。好ましくは、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩及び二メシル酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は二メシル酸塩である。
本明細書において使用する用語「患者」は、動物を指す。好ましくは、用語「患者」は哺乳動物を指す。哺乳動物という用語は、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ及びヒトなどの動物を含む。より好ましくは、患者はヒトである。
本明細書において使用する化合物、SUVN-502は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物であり、それは、化学構造;
を有する。化合物、SUVN-502及びその調製は、US7875605及びUS9540321にそれぞれ記載されている。
本明細書において使用する用語「処置」又は「処置すること」は、以下: (a)臨床的症状の発生を遅延若しくは阻止すること;及び/又は(b)臨床的症状の退行を引き起こすことを含む、哺乳動物における疾患の任意の処置を指す。
本明細書において使用する用語「使用するための化合物」は、以下: (1)化合物の使用、(2)化合物の使用方法、(3)〜の処置における使用、(4)医薬組成物の製造のための使用/処置のための医薬/処置すること、又は(5)有効量の活性化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、処置/処置する/予防する/低減させる/阻害する方法のいずれか1つ又は複数を包含する。
実施形態
本発明は、本明細書に記載された全ての例を包含するが、しかしながら、これらに限定されず、本発明の好ましい態様及び要素が、ここで、以下の実施形態の形態で論じられる。
本発明は、本明細書に記載された全ての例を包含するが、しかしながら、これらに限定されず、本発明の好ましい態様及び要素が、ここで、以下の実施形態の形態で論じられる。
一実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害、及び認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、老年認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、血管性認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、本発明は、化学療法誘発性認知障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症における攻撃性、認知症における激越、認知症における不安の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越及びパーキンソン病における不安を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、老年認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、血管性認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、化学療法誘発性認知障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症における攻撃性、認知症における激越、認知症における不安の処置方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越及びパーキンソン病における不安を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、方法に関する。
さらなる別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置における純粋な5-HT6アンタゴニストの使用であって、純粋な5-HT6アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症,血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、老年認知症の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、血管性認知症の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、化学療法誘発性認知障害の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、認知症における挙動の変化の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される認知症における挙動の変化の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症における攻撃性、認知症における激越又は認知症における不安の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越又はパーキンソン病における不安の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、老年認知症の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、血管性認知症を処置するための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、化学療法誘発性認知障害の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、認知症における挙動の変化を処置するための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される認知症における挙動の変化の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症における攻撃性、認知症における激越又は認知症における不安の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越又はパーキンソン病における不安の処置における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置における医薬の製造における、純粋な5-HT6アンタゴニストの使用であって、純粋な5-HT6アンタゴニストが、化合物、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、老年認知症の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、血管性認知症の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、化学療法誘発性認知障害の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、認知症における挙動の変化の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される認知症における挙動の変化の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症における攻撃性、認知症における激越又は認知症における不安の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越又はパーキンソン病における不安の処置のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置のための医薬の製造における、純粋な5-HT6アンタゴニストの使用であって、純粋な5-HT6アンタゴニストが、化合物、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、老年認知症の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、血管性認知症の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、化学療法誘発性認知障害の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、認知症における挙動の変化の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される認知症における挙動の変化の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、認知症における攻撃性、認知症における激越又は認知症における不安の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越又はパーキンソン病における不安の処置のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化を処置することに使用するための医薬組成物であって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるそれらの塩及び薬学的に許容されるそれらの賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、従来様式で、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して、製剤化することができる。薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、着香剤、抗酸化剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。賦形剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、予めゼラチン化されたデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸又は水添植物油、アラビアゴム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然の又は硬化された油、水、生理学的塩化ナトリウム溶液、又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール若しくはグリセロール、糖溶液、例えば、グルコース溶液若しくはマンニトール溶液等、又は種々の賦形剤の混合物から選択される。
さらに別の態様において、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コートされた錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペレット剤、パッチ剤、埋め込み剤、フィルム剤、液剤、半固体剤、ゲル剤、エアロゾル剤、エマルション剤、エリキシル等の形態で製剤化され得る。そのような医薬組成物及びそれらを調製する方法は、当技術分野において周知である。
さらに別の態様において、本発明の医薬組成物は、1から90質量%、5から75質量%及び10から60質量%の本発明の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含有する。医薬組成物中における活性化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mgから約500mg、又は約5mgから約400mg、又は約5mgから約250mg、又は約7mgから約150mg、又は1mgから500mgのより広い範囲内の入る任意の範囲内であり得る。
下で与えられた実施例は、例示として提供されたに過ぎず、それ故、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
略記号:
5-HT1A: 5-ヒドロキシトリプトアミン1A受容体
5-HT1B: 5-ヒドロキシトリプトアミン1B受容体
5-HT1D: 5-ヒドロキシトリプトアミン1D受容体
5-HT2A: 5-ヒドロキシトリプトアミン2A受容体
5-HT2C: 5-ヒドロキシトリプトアミン2C受容体
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプトアミン4受容体
5-HT5A: 5-ヒドロキシトリプトアミン5A受容体
5-HT6: 5-ヒドロキシトリプトアミン6受容体
5-HT7: 5-ヒドロキシトリプトアミン7受容体
ANOVA: 分散分析
BCCL: 左右相称の総頸動脈結紮
cAMP: 環状アデノシン一リン酸
CD1: 分化抗原群1
EC50: 半数効果濃度
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
GPCR: G-タンパク質共役受容体
HCl: 塩酸
h: 時間
i.p.: 腹腔内
i.v.: 静脈内
i.m.: 筋肉内
Kb: 結合定数
Ki: 阻害定数
mg: ミリグラム
MgCl2: 塩化マグネシウム
min: 分
mM: ミリモル
nmol/L: 1リットル当たりのナノモル
nM: ナノモル
p.o.: 経口
s.c.: 皮下
S.E.M.: 平均の標準誤差
μM: マイクロモル
5-HT1A: 5-ヒドロキシトリプトアミン1A受容体
5-HT1B: 5-ヒドロキシトリプトアミン1B受容体
5-HT1D: 5-ヒドロキシトリプトアミン1D受容体
5-HT2A: 5-ヒドロキシトリプトアミン2A受容体
5-HT2C: 5-ヒドロキシトリプトアミン2C受容体
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプトアミン4受容体
5-HT5A: 5-ヒドロキシトリプトアミン5A受容体
5-HT6: 5-ヒドロキシトリプトアミン6受容体
5-HT7: 5-ヒドロキシトリプトアミン7受容体
ANOVA: 分散分析
BCCL: 左右相称の総頸動脈結紮
cAMP: 環状アデノシン一リン酸
CD1: 分化抗原群1
EC50: 半数効果濃度
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
GPCR: G-タンパク質共役受容体
HCl: 塩酸
h: 時間
i.p.: 腹腔内
i.v.: 静脈内
i.m.: 筋肉内
Kb: 結合定数
Ki: 阻害定数
mg: ミリグラム
MgCl2: 塩化マグネシウム
min: 分
mM: ミリモル
nmol/L: 1リットル当たりのナノモル
nM: ナノモル
p.o.: 経口
s.c.: 皮下
S.E.M.: 平均の標準誤差
μM: マイクロモル
(実施例1)
5-HT6受容体におけるKb値の決定:
組換えヒト5-HT6受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現している安定なCHO細胞株を、細胞ベースのアッセイのために使用した。アッセイは、GPCRに対する化合物の結合を決定する非放射性ベースの手法を提供する。この特異的アッセイで、受容体の活性化又は阻害によりモジュレートされた細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答素子の制御下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を収容する。
5-HT6受容体におけるKb値の決定:
組換えヒト5-HT6受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現している安定なCHO細胞株を、細胞ベースのアッセイのために使用した。アッセイは、GPCRに対する化合物の結合を決定する非放射性ベースの手法を提供する。この特異的アッセイで、受容体の活性化又は阻害によりモジュレートされた細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答素子の制御下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を収容する。
上記の細胞を、96ウェルの透明底白色プレート中の10質量%のウシ胎児血清(FBS)を含有するHams F12培地中で成長させた。化合物又は標準アゴニストの添加に先立って、終夜、細胞を血清飢餓にした。OptiMEM培地中の10μMのセロトニンとともに、試験化合物を、濃度を増大させて細胞に添加した。インキュベーションを、CO2インキュベーター中37℃で4時間継続した。培地を除去して、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解させてルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。Graphpadソフトウェアを使用して、ルミネッセンス単位を、化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC50値は、ルシフェラーゼ活性を50%低減させるために必要とされる濃度と定義した。同じソフトウェアに、アッセイで使用したアゴニストの濃度及びそのEC50値を与えることにより、Kb値を計算した。
参考文献: Molecular Brain Research、2001、90、110〜117頁、及びBritish Journal of Pharmacology、2006、148、1133〜1143頁。
結果:
SUVN-502は、CRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイで、ヒト組換え5-HT6受容体に対して、アンタゴニスト活性を示して、検出可能なアゴニスト活性は示さなかった。SUVN-502のKb値は4.2±0.9nMである。
SUVN-502は、CRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイで、ヒト組換え5-HT6受容体に対して、アンタゴニスト活性を示して、検出可能なアゴニスト活性は示さなかった。SUVN-502のKb値は4.2±0.9nMである。
(実施例2)
5-HT6受容体におけるKi値の決定:
化合物を、MDS pharma services社及びNovascreen社で、以下の手順に従って試験した。
5-HT6受容体におけるKi値の決定:
化合物を、MDS pharma services社及びNovascreen社で、以下の手順に従って試験した。
材料及び方法:
受容体供給源: Hela細胞で発現されたヒト組換え体
放射性リガンド: [3H]-LSD(60〜80Ci/mmol)
最終のリガンド濃度 [1.5nM]
非特異的リガンド: 5μMセロトニン(5-HT)
参照化合物: メチオテピンメシル酸塩
陽性対照: メチオテピンメシル酸塩
インキュベーション条件: 反応は、10mM MgCl2、0.5mM EDTAを含有する50mM Tris-HC l(pH7.4)中、37℃で60分間行った。反応を、ガラス繊維フィルター上の急速真空濾過により停止させた。フィルター上に捕捉された放射活性を決定して、試験化合物とクローニングされたセロトニン5-HT6の結合部位との任意の相互作用を確かめるために、対照値と比較した。
参考文献: Molecular Pharmacology、1993、43、320〜327頁。
受容体供給源: Hela細胞で発現されたヒト組換え体
放射性リガンド: [3H]-LSD(60〜80Ci/mmol)
最終のリガンド濃度 [1.5nM]
非特異的リガンド: 5μMセロトニン(5-HT)
参照化合物: メチオテピンメシル酸塩
陽性対照: メチオテピンメシル酸塩
インキュベーション条件: 反応は、10mM MgCl2、0.5mM EDTAを含有する50mM Tris-HC l(pH7.4)中、37℃で60分間行った。反応を、ガラス繊維フィルター上の急速真空濾過により停止させた。フィルター上に捕捉された放射活性を決定して、試験化合物とクローニングされたセロトニン5-HT6の結合部位との任意の相互作用を確かめるために、対照値と比較した。
参考文献: Molecular Pharmacology、1993、43、320〜327頁。
結果:
SUVN-502は、インビトロ放射性リガンド結合技法によりヒト組換え5-HT6受容体について試験された場合に、5-HT6受容体に選択的に結合する。SUVN-502のKi値は2.04nMである。
SUVN-502は、インビトロ放射性リガンド結合技法によりヒト組換え5-HT6受容体について試験された場合に、5-HT6受容体に選択的に結合する。SUVN-502のKi値は2.04nMである。
(実施例3)
5-HT2A受容体におけるKi値の決定:
化合物を以下の手順に従って試験した。
5-HT2A受容体におけるKi値の決定:
化合物を以下の手順に従って試験した。
材料及び方法:
受容体供給源: 哺乳動物の組換え細胞
放射性リガンド: [3H]-ケタンセリン(47.3Ci/mmol)
最終のリガンド濃度 [1.75nM]
非特異的リガンド: 0.1mM 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
参照化合物: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
陽性対照: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
インキュベーション条件: 反応は、67mM Tris-HCl(pH7.4)中で、1時間37℃で行った。反応を、ガラス繊維フィルター上の急速な真空濾過により停止させた。フィルター上に捕捉された放射活性を決定して、試験化合物とクローニングされたセロトニン5-HT2Aの結合部位との任意の相互作用を確かめるために、対照値と比較した。
参考文献: Methods in Molecular Biology、2002、190、31〜49頁。
結果:
SUVN-502は、インビトロ放射性リガンド結合技法によりヒト組換え5-HT2A受容体について試験された場合に、5-HT2A受容体に弱く結合する。SUVN-502のKi値は2514±377nMである。
受容体供給源: 哺乳動物の組換え細胞
放射性リガンド: [3H]-ケタンセリン(47.3Ci/mmol)
最終のリガンド濃度 [1.75nM]
非特異的リガンド: 0.1mM 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
参照化合物: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
陽性対照: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
インキュベーション条件: 反応は、67mM Tris-HCl(pH7.4)中で、1時間37℃で行った。反応を、ガラス繊維フィルター上の急速な真空濾過により停止させた。フィルター上に捕捉された放射活性を決定して、試験化合物とクローニングされたセロトニン5-HT2Aの結合部位との任意の相互作用を確かめるために、対照値と比較した。
参考文献: Methods in Molecular Biology、2002、190、31〜49頁。
結果:
SUVN-502は、インビトロ放射性リガンド結合技法によりヒト組換え5-HT2A受容体について試験された場合に、5-HT2A受容体に弱く結合する。SUVN-502のKi値は2514±377nMである。
(実施例4)
対象認識課題(閉経による認知症のインビボモデル)
左右相称の卵巣切除手術を、7〜8週齢の雌ラットで行った。簡単に説明すると、動物を、アベルチン(2,2,2-トリブロモエタノール)を150mg/kg、i.p.で使用して麻酔し、手術台上に横たえた。胸郭下の背面領域を正中線で切開して、正中線のいずれかの側の横方向に1cm、筋膜を小さく切開して卵巣を支持する脂肪質の位置を探り出した。脂肪組織をゆっくり引き出すことにより、卵巣を特定して、絹の縫合糸で子宮角を結紮した後、切除した。筋膜も縫合で覆って、他の側でも同様な手順を繰り返した。表面の皮膚層を縫合して、抗生物質としてゲンタマイシン(15mg/kg、s.c.)を与えて、最後に、鎮痛剤としてメロキシカム(1mg/kg、i.m.)を、ポビドンヨウ素とともに表面の皮膚層に適用した。時、場所などの文脈での自伝的事象の記憶である偶発的な記憶を、手術の4週間後に、対象認識課題を使用してアセスメントした。
対象認識課題(閉経による認知症のインビボモデル)
左右相称の卵巣切除手術を、7〜8週齢の雌ラットで行った。簡単に説明すると、動物を、アベルチン(2,2,2-トリブロモエタノール)を150mg/kg、i.p.で使用して麻酔し、手術台上に横たえた。胸郭下の背面領域を正中線で切開して、正中線のいずれかの側の横方向に1cm、筋膜を小さく切開して卵巣を支持する脂肪質の位置を探り出した。脂肪組織をゆっくり引き出すことにより、卵巣を特定して、絹の縫合糸で子宮角を結紮した後、切除した。筋膜も縫合で覆って、他の側でも同様な手順を繰り返した。表面の皮膚層を縫合して、抗生物質としてゲンタマイシン(15mg/kg、s.c.)を与えて、最後に、鎮痛剤としてメロキシカム(1mg/kg、i.m.)を、ポビドンヨウ素とともに表面の皮膚層に適用した。時、場所などの文脈での自伝的事象の記憶である偶発的な記憶を、手術の4週間後に、対象認識課題を使用してアセスメントした。
対象認識課題を、PVCラミネートで作製された黒い円形の舞台(高さ50cm×直径50cm)を使用して行った。ウェブカメラ(Logitech社、Webcam C930e)を挙動観察舞台の上方に設置して、試験期間中、動物をモニターした。対象認識課題の1日目に、ラットを、それぞれの円形の黒色舞台に約45分間慣らして、ホームケージに戻した。2日目に、動物に2つの同様な種類の対象(a1及びa2)を提示した。3日目に、ラットを動物が見覚えのある対象(a3)のコピー及び新規な対象(b1)を提示される選択テストにかけた。見覚えのある対象又は新規対象のいずれかを探索するラットにより費やされた時間を書き留めて、対象間及び群内で比較した。手で持ったストップウォッチ及びカウントダウンタイマーを使用して、実験テスト中の累積探索時間を記録した。ラットを、2日目及び3日目には、評価に先立つ1時間前に、SUVN-502で処置に供した(1、3及び10mg/kg、p.o.)。識別指数は、選択テストで、新規対象を探索するのに消費された時間を、新規対象及び見覚えのある対象を探索した消費時間の合計により除した比として計算した。
結果:
SUVN-502は、卵巣を切除された雌Wistarラットにおける対象の記憶欠損を、用量依存的に好転させた(図1(a)及び図1(b))。しかしながら、ドネペジルは、卵巣を切除された雌Wistarラットにおける対象記憶欠損を好転させなかった(図2(a)及び図(b))。
SUVN-502は、卵巣を切除された雌Wistarラットにおける対象の記憶欠損を、用量依存的に好転させた(図1(a)及び図1(b))。しかしながら、ドネペジルは、卵巣を切除された雌Wistarラットにおける対象記憶欠損を好転させなかった(図2(a)及び図(b))。
(実施例5)
モリス水迷路課題(老年認知症のためのインビボモデル):
水迷路装置は、水で満たされた黒色パースペックス(TSE、systems社、ドイツ)で構築された円形プール(直径1.8m、高さ0.6m)からなるものであった(24℃)。迷路を、広角ビデオカメラの下に位置させた。水面下1cmにある、直径が16cmのperspexプラットホームを、4つの想像上の四分円のうちの1つの中心に置いて、それは全てのラットに対して一定に保った。迷路は、脱出挙動に導く迷路内の手がかりは提供しないが、しかしながら、訓練室が脱出の学習を助ける数個の強い迷路外視覚的手がかりを提供した。自動化された追跡システム(Videomot 2(5.51)、TSE systems社、ドイツ)が、動物を追跡してパラメーターを記録するために使用された。テストの1時間前に、SUVN-502をそれぞれ投与した(10mg/kg、p.o.)。
モリス水迷路課題(老年認知症のためのインビボモデル):
水迷路装置は、水で満たされた黒色パースペックス(TSE、systems社、ドイツ)で構築された円形プール(直径1.8m、高さ0.6m)からなるものであった(24℃)。迷路を、広角ビデオカメラの下に位置させた。水面下1cmにある、直径が16cmのperspexプラットホームを、4つの想像上の四分円のうちの1つの中心に置いて、それは全てのラットに対して一定に保った。迷路は、脱出挙動に導く迷路内の手がかりは提供しないが、しかしながら、訓練室が脱出の学習を助ける数個の強い迷路外視覚的手がかりを提供した。自動化された追跡システム(Videomot 2(5.51)、TSE systems社、ドイツ)が、動物を追跡してパラメーターを記録するために使用された。テストの1時間前に、SUVN-502をそれぞれ投与した(10mg/kg、p.o.)。
老齢ラット(約80週齢)を迷路の壁に面して置き、足を最初に水中に徐々に降ろした。ラットが60秒間泳いでプラットホームを見つけるに任せた。プラットホームがこの時間中に見つけられれば、テストを中止して、ラットをプラットホーム上に10秒間とどまらせた後、迷路から出した。60秒のテスト中にプラットホームが見つけられなかった場合には、ラットをプラットホームに導いてプラットホーム上に10秒間とどまらせた後、迷路から出した。ラットをプラットホームから取り出す前にラットが前方から調査員の手を見ることを確実にして、ラットを取り出した。ラットをタオルでやさしく乾かした。各ラットは1日に4回テストを受けた。迷路は8箇所の出発点を有した。1日目、3日目及び5日目に、動物は第1、第3、第5及び第7の出発点から出発し、2日目及び4日目に、動物は、第2、第4、第6及び第7の出発点から出発した。ラットを5日間習得テストにかけた。各動物が1回30秒の探測テストを受ける10日目に、課題の記憶力をアセスメントした。テスト中、プラットホームをプールから除去した。ラットを加熱ランプの下に10分間置いた後、それらのホームケージに戻した。プラットホームに達するまでの時間(latency)、泳ぐ速度(cm/秒)及び通った長さ(cm)を、習得テスト中に記録した。探測テストの間に、標的の四分円(習得訓練中にプラットホームが置かれた四分円)で費やされた時間及び泳ぐ速度(cm/秒)を記録した。
結果:
SUVN-502で処置された群の、3、4及び5日目の通過長さは、ビヒクルで処置された群と比較された場合に、有意に短かった(p<0.05、p<0.01)。SUVN-502で処置された群の標的に達するまでの時間も、3、4及び5日目で、より短かったが、しかしながら、効果は、ビヒクルで処置された群と比較された場合、3及び5日目においてのみ、統計的有意性(p<0.05、p<0.01)に達した。探測テスト中に、SUVN-502処置群は、標的の四分円中で、ビヒクル処置と比較して、有意により多くの時間を費やした(p<0.05)(図3(a)、図3(b)及び図3(c))。
SUVN-502で処置された群の、3、4及び5日目の通過長さは、ビヒクルで処置された群と比較された場合に、有意に短かった(p<0.05、p<0.01)。SUVN-502で処置された群の標的に達するまでの時間も、3、4及び5日目で、より短かったが、しかしながら、効果は、ビヒクルで処置された群と比較された場合、3及び5日目においてのみ、統計的有意性(p<0.05、p<0.01)に達した。探測テスト中に、SUVN-502処置群は、標的の四分円中で、ビヒクル処置と比較して、有意により多くの時間を費やした(p<0.05)(図3(a)、図3(b)及び図3(c))。
(実施例6)
居住者侵入者課題(認知症による攻撃性のためのインビボモデル):
体重20〜35g(居住者)、15〜25g(侵入者)の雄のCD1マウス及び卵巣を切除された雌マウス(20〜25g)を使用した。居住者マウスを、各ケージ中で卵巣を切除された雌マウスに個々に慣らした。慣らし中に、β-エストラジオールを0.2mg/kgの用量で、雌マウスにs.c.投与した。侵入者は、1週間社会的に慣らした
居住者侵入者課題(認知症による攻撃性のためのインビボモデル):
体重20〜35g(居住者)、15〜25g(侵入者)の雄のCD1マウス及び卵巣を切除された雌マウス(20〜25g)を使用した。居住者マウスを、各ケージ中で卵巣を切除された雌マウスに個々に慣らした。慣らし中に、β-エストラジオールを0.2mg/kgの用量で、雌マウスにs.c.投与した。侵入者は、1週間社会的に慣らした
1日目及び2日目に、侵入者を居住者マウスに居住者のホームケージで10分の期間曝露して、攻撃の持続時間を記録した。この曝露期間中、雌マウスをケージから出しておいた。4日目に、動物を、それらの攻撃の持続時間に基づいて無作為化して、それぞれの処置を投与した。SUVN-502(1、3及び10mg/kg、p.o.)及びビヒクルを、居住者マウスに、テストの60分前に投与した。投薬後の間隔の後、居住者マウスを同じ侵入者に10分間曝露して攻撃の持続時間を記録した。
結果:
SUVN-502は、1、3及び10mg/kg、p.o.の用量で、CD1マウスの攻撃性レベルを低下させた(図4)。
SUVN-502は、1、3及び10mg/kg、p.o.の用量で、CD1マウスの攻撃性レベルを低下させた(図4)。
(実施例7)
文脈的恐怖条件付け(血管性認知症のためのインビボモデル):
月齢2〜3ヶ月の雄Wistarラットを使用した。左右相称の総頸動脈結紮(BCCL)を含む外科的手順により、ラットに血管性認知症を誘発させた。簡単に説明すると、ラットを、2〜5 %イソフランガス麻酔を使用して麻酔した。首領域付近で背面切開を行って、2箇所の左右相称の共通頸動脈を曝露させた。両方の動脈を、それらの鞘膜及び迷走神経から分離して、4〜0号の絹の縫合糸を使用して永久的に結紮した。疑似手術用の動物(sham animal)に、結紮を除いて手術を受けさせた。14日の導入期間の後、ラットを恐怖条件付け課題で検査した。1日目に、ラットを挙動のチャンバーに入れて1分間順化するに任せた。順化の後、ラットは状態調節された刺激(CS)(10秒間の緊張)、それに続いて、避けられない足のショック(条件付けされていない刺激(US):1秒間に0.4mAの電気ショック)を受けた。各適用間の40秒の間隔に続いて、緊張及びショックが繰り返されて、合計で6回のCS-USのペアリングが送達された。2日目に、ラットにビヒクル又はSUVN-502を投与した。60分の投薬後の間隔の後、動物を、ショック刺激なしで動きを止める持続時間についてスコアづけした。ショッキング及びスコアリングは、Freeze frameソフトウェアにより制御された。
文脈的恐怖条件付け(血管性認知症のためのインビボモデル):
月齢2〜3ヶ月の雄Wistarラットを使用した。左右相称の総頸動脈結紮(BCCL)を含む外科的手順により、ラットに血管性認知症を誘発させた。簡単に説明すると、ラットを、2〜5 %イソフランガス麻酔を使用して麻酔した。首領域付近で背面切開を行って、2箇所の左右相称の共通頸動脈を曝露させた。両方の動脈を、それらの鞘膜及び迷走神経から分離して、4〜0号の絹の縫合糸を使用して永久的に結紮した。疑似手術用の動物(sham animal)に、結紮を除いて手術を受けさせた。14日の導入期間の後、ラットを恐怖条件付け課題で検査した。1日目に、ラットを挙動のチャンバーに入れて1分間順化するに任せた。順化の後、ラットは状態調節された刺激(CS)(10秒間の緊張)、それに続いて、避けられない足のショック(条件付けされていない刺激(US):1秒間に0.4mAの電気ショック)を受けた。各適用間の40秒の間隔に続いて、緊張及びショックが繰り返されて、合計で6回のCS-USのペアリングが送達された。2日目に、ラットにビヒクル又はSUVN-502を投与した。60分の投薬後の間隔の後、動物を、ショック刺激なしで動きを止める持続時間についてスコアづけした。ショッキング及びスコアリングは、Freeze frameソフトウェアにより制御された。
結果:
SUVN-502は、3及び10mg/kg、p.o.の用量で、BCCLラットの記憶を改善した(図5)。
SUVN-502は、3及び10mg/kg、p.o.の用量で、BCCLラットの記憶を改善した(図5)。
(実施例8)
対象認識課題(化学療法誘発性認知障害のインビボモデル):
化学療法と関連する機能欠損(deficit)におけるSUVN-502の認知を増強する性質を、認知即ち対象認識課題の動物モデルを使用して推定した。
対象認識課題(化学療法誘発性認知障害のインビボモデル):
化学療法と関連する機能欠損(deficit)におけるSUVN-502の認知を増強する性質を、認知即ち対象認識課題の動物モデルを使用して推定した。
雄のWistarラット(230〜280g)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。ラットを、7日間(1日目〜7日目)実験室の条件に順化させた。化学療法誘発性認知障害は、ドキソルビシン(DOX)を2.5mg/kg,i.p.で、5日ごとに1回、8サイクルまで(8日目〜49日目)注射することにより誘発させた。4サイクルの後、ラットを、DOX、i.p.とともに、SUVN-502でも1及び10mg/kg、p.o.で処置した。対象認識課題を、アクリル樹脂で作製された50×50cm円形の開放フィールドで行った。実験の50日目に、60分の剤形投薬後に、動物を45分間舞台に慣れさせた。51日目に、その間にラットに2つの同様な対象、即ち、銀のミルトンフラスコ(a1及びa2)が3分間提示される慣れ親しませるテスト(T1)の60分後に、動物をそれらのそれぞれの製剤で処置した。30分の間隔の後、ラットを、1つは見覚えのある対象(銀、a3)及び1つは新規な(赤、b)対象を用いて、3分の間、選択テスト(T2)にかけた。T1及びT2テストの間に、各対象の探索時間(匂いをかぐ、舐める、噛む又は鼻を1cm未満の距離で対象の向けて鼻孔近くの剛毛を動かすことと規定された)を、手に持ったストップウォッチにより別々に記録した。
参考文献: Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁。
参考文献: Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁。
結果:
SUVN-502は、増大した新規な対象の認識を示して、認知に対する好ましい効果、即ち、見覚えのある対象と比較して新規な対象に向かう有意により長い探索時間を示した(図6)。
SUVN-502は、増大した新規な対象の認識を示して、認知に対する好ましい効果、即ち、見覚えのある対象と比較して新規な対象に向かう有意により長い探索時間を示した(図6)。
Claims (27)
- 閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストを投与する工程を含み、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、化合物、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、方法。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの薬学的に許容される塩が、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩から選択される、請求項1に記載の方法。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの薬学的に許容される塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、請求項1及び請求項2に記載の方法。
- 請求項1に規定の閉経による認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1に規定の老年認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1に規定の血管性認知症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1に規定の化学療法誘発性認知障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1に規定の認知症における挙動の変化を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物を投与する工程を含む、方法。
- 認知症における挙動の変化が、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される、請求項1及び請求項8に記載の処置する方法。
- 認知症における挙動の変化が、認知症における攻撃性、認知症における激越及び認知症における不安から選択される、請求項8及び請求項9に記載の処置する方法。
- 認知症における挙動の変化が、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越及びパーキンソン病における不安から選択される、請求項8から請求項10のいずれか一項に記載の処置する方法。
- 閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置のための純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用であって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、化合物、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、使用。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの薬学的に許容される塩が、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩から選択される、請求項12に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの薬学的に許容される塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二メシル酸塩一水和物である、請求項12及び請求項13に記載の使用。
- 閉経による認知症の処置のための、請求項12から14のいずれか一項に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 老年認知症の処置のための、請求項12から14のいずれか一項に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 血管性認知症の処置のための、請求項12から14のいずれか一項に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 化学療法誘発性認知障害の処置のための、請求項12から14のいずれか一項に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 認知症における挙動の変化を処置するための、請求項12から14のいずれか一項に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 認知症における挙動の変化が、激越、攻撃性、うつ病、不安、精神病、脱抑制及び/又は睡眠障害から選択される、請求項19に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 認知症における挙動の変化が、認知症における攻撃性、認知症における激越及び認知症における不安から選択される、請求項19及び請求項20に記載の処置をするための純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 認知症における挙動の変化が、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における激越、アルツハイマー病における不安、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における激越及びパーキンソン病における不安から選択される、請求項19から21のいずれか一項に記載の処置をするための純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用。
- 閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置のための医薬の製造における、請求項12から22のいずれか一項に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用であって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、使用。
- 請求項1から請求項23のいずれか一項に記載の純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及び薬学的に許容される賦形剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
- 閉経による認知症、老年認知症、血管性認知症、化学療法誘発性認知障害及び認知症における挙動の変化の処置で使用するための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路により患者に投与される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 患者に1日に1回から3回、1週間に1回から3回、又は1ヶ月に1回から3回投与される、請求項24及び請求項25に記載の医薬組成物。
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