CN110799189A - 纯5-ht6受体拮抗剂的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纯5‑HT6受体拈抗剂(特别是1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚或其可药用盐)用于治疗以下的新用途：由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变，例如激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制或睡眠紊乱。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所描述疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂(特别是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐)用于治疗以下的新用途：由于绝经引起的痴呆(dementia due to menopause)、老年性痴呆(senile dementia)、血管性痴呆(vascular dementia)、化学治疗诱导的认知损害(chemotherapy-induced cognitiveimpairment)以及痴呆中的行为改变(behavioral change in dementia)，例如激越(agitation)、攻击性(aggression)、抑郁、焦虑、精神病(psychosis)、脱抑制(disinhibition)或睡眠紊乱(sleep disturbance)。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所描述疾病的药物中的用途。
背景技术
女性在绝经期间会出现认知衰退。约三分之二的女性抱怨绝经期间的健忘。经验证据表明，围绝经期和绝经后女性在其最后周期之后的年岁中在记忆和认知测试中的表现要比在绝经期之前的时间中的表现更差。在自然地或通过卵巢切除术达到这种状态的围绝经期和绝经后女性中，由于长期激素缺乏状态，认知功能显著衰退。绝经后女性中的痴呆会影响多个方面，即言语、情景、视觉空间导航，以及注意力和执行功能的缺陷，其不利地影响日常生活活动并因此影响生活质量(quality of life，QOL)。记忆的衰退通常在最后月经期之后的12个月内最为显著。对于大多数女性而言，除了随着正常衰老预期的之外，认知功能在绝经后不太可能以任何方式恶化。尽管女性的认知功能在绝经后将不太可能恢复至绝经前的状态，但她们可随着时间的推移而对所述症状进行适应和补偿。
激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)曾被认为是绝经后女性中不可避免的异常生理变化和失能的一线治疗策略。然而，最近对绝经期女性中进行的有史以来最大研究(WHIMS-Women’s Health Initiative Memory Study)推断了HRT的负面作用以及提高的子宫癌、卵巢癌和乳腺癌、肺栓塞、心脏病和卒中风险(JAMA，2004，291，47-53，JAMA，2002，288，321-333)。尽管已经在临床上测试了一些胆碱酯酶抑制剂，但是迄今为止在该人群中尚未批准替代和有效的治疗。一般而言，考虑到女性在50岁年龄经历绝经期过渡，女性在其一生中有三分之一处于长期激素缺乏状态(即绝经)。
通过提高脑乙酰胆碱水平发挥作用的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐在治疗与绝经相关的记忆和认知丧失方面并不比安慰剂更有效(Gender Medicine，2007，4，352-358)。因此，对于治疗老年女性群体中由于绝经引起的痴呆以改善其QOL存在未满足的需求。
5-羟色胺6(serotonin-6，5-HT6)受体拮抗剂也可通过提高脑乙酰胆碱水平发挥作用。出人意料地，本发明的5-HT6受体拮抗剂逆转了绝经动物模型中的记忆缺陷。因此，本发明的5-HT6受体拮抗剂可以是用于治疗绝经相关记忆和认知丧失的潜在药物候选物。
老年性痴呆是由脑细胞退化引起的疾病，并且以认知能力降低为特征。这可包括人专心、回忆信息和正确判断情况的能力。衰老是与年迈相关的身体和心智的退化。老年期的适应证在其出现的时间上有所不同。出入意料地，本发明的5-HT6受体拮抗剂改善了衰老动物模型中的记忆。
血管性痴呆是由多种脑血管疾病引起的认知功能障碍综合征，并且是继阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)之后第二最为常见痴呆类型(Lancet.2015；386(10004)：1698-706)。出人意料地，本发明的5-HT6受体拮抗剂改善了血管性痴呆动物模型中的记忆。
激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制、睡眠紊乱是痴呆患者中的常见行为改变。这些行为改变对痴呆患者和照料者造成极大的痛苦。因此，对于治疗痴呆中的行为改变仍然存在未满足的医学需求。本发明的5-HT6受体拮抗剂出人意料地降低了攻击性水平，并且因此可以是痴呆中的行为改变(例如激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制或睡眠紊乱)的潜在治疗。
癌症是以异常细胞的不受控制的生长和播散为特征的疾病组，其是继心血管疾病之后的全球第二大死亡原因。随着利用先进的治疗策略改善了全球癌症存活率，研究重点已转向“癌症幸存者群(cancer survivorship)”以改善全球癌症幸存者的QOL。对于许多患有恶性肿瘤或癌症的患者，化学治疗提供了用于疾病控制的最佳选择。甚至在癌症治疗中选择手术和辐射程序之前，化学治疗也是减轻癌症负担的宝贵工具，并且此外，暗示了上述程序的更有成效的结果。尽管化学治疗是治疗许多类型癌症的有效方法，其也会带来不利副作用。由于通过化学治疗的细胞杀伤的非特异性性质，神经元细胞也不例外，其是构成“化疗脑(chemobrain)”和相关认知缺陷的神经生物学状况的基础。用化学治疗进行治疗的患者脑结构和功能改变的风险提高。临床研究表明，多至70％的接受化学治疗的癌症患者经历认知损害(Clin Cancer Res 18(7)：1954-1965)。该认知损害通常被称为“化疗脑”，可影响工作记忆、注意力、处理速度、专心和执行功能。观察到的“化疗脑”缺陷是持久的，甚至从接受最后化学治疗起长至10年。迄今为止，尚无针对全球癌症幸存者群体的可用或批准的治疗性干预。出人意料地，本发明的5-HT6受体拮抗剂改善了与化学治疗相关的记忆缺陷动物模型中的记忆。
目前，尚无药物被批准用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及行为改变，例如痴呆中的激越或攻击。这些认知和行为的改变对患有认知损害的患者和照料者造成极大的痛苦。因此，对于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及行为改变(例如痴呆中的激越或攻击)，仍然存在着未满足的医学需求。出人意料地，本发明的5-HT6受体拮抗剂显著逆转了多种动物模型中的记忆缺陷，表明其可以是治疗与绝经相关的记忆和认知丧失、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害和痴呆中的行为改变的潜在药物候选物。
发明概述
本发明的目的是提供用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的方法。
在第一方面中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗老年性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗血管性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗化学治疗诱导的认知损害的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及纯5-HT6受体拮抗剂(特别是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐)用于治疗以下的用途：由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变，例如激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制或睡眠紊乱。
在另一个方面中，本发明涉及用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的药物组合物，所述药物组合物包含纯5-HT6受体拮抗剂1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐及其可药用赋形剂。
附图简述
图1描绘了在切除卵巢的大鼠中使用物体识别任务进行的SUVN-502对认知增强特性的作用。
图2描绘了在切除卵巢的大鼠中使用物体识别任务进行的多奈哌齐对认知增强特性的作用。
图3描绘了在莫里斯水迷宫任务(Morris water maze task)中SUVN-502对与正常衰老相关的记忆缺陷的作用。
图4描述了SUVN-502对CD1小鼠中攻击性水平的作用。
图5描绘了SUVN-502对与双侧颈总动脉结扎的大鼠相关的记忆缺陷的作用。
图6描绘了SUVN-502对与DOX诱导的化学治疗诱导的认知损害相关的记忆缺陷的作用。
发明详述
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文给出的含义：
本文中使用的术语“5-HT6受体拮抗剂”是指对5-HT6受体具有亲和力、阻断或抑制激动剂对5-HT6受体的功能/结合的配体或药物。
本文中使用的术语“纯5-HT6受体拮抗剂”是指相对于密切相关的5-羟色胺亚型(例如5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A和5-HT7)具有非常高的选择性(＞250倍)的5-HT6受体拮抗剂。
纯5-HT6受体拮抗剂的实例是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
上述化合物的可药用盐的实例包括但不限于1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
本文中使用的术语“由于绝经引起的痴呆”是指在围绝经或绝经后或卵巢切除的女性群体中的认知衰退、记忆丧失、健忘或记忆损害。
本文中使用的术语“老年性痴呆”是指在老年群体中发生的由于自然衰老引起的痴呆。
本文中使用的术语“血管性痴呆”是指由于心血管疾病和心血管病理改变而导致的缺血性、缺血性缺氧性或出血性脑损伤引起的急性记忆丧失。
本文中使用的术语“化学治疗诱导的认知损害”是指化疗脑，意指作为化学治疗的副作用而发生的认知改变。这些改变可以是记忆和思维过程的暂时改变。化学治疗诱导的认知损害通常涉及一种或更多种以下症状：难以专心和思考以及进行多任务、降低的记忆力、缩短的注意广度和/或感觉混乱。化学治疗诱导的认知损害可由很多种化学治疗引起。
术语“痴呆中的行为改变”是指由于痴呆引起的激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱。其也指痴呆患者的具有伤害他人或使他人厌恶的作用的任何身体或言语行为，并且包括攻击性行为，例如打、踢、咬和尖叫。痴呆中的行为改变包括阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson’s disease)、路易体痴呆(lewy body dementia，LBD)、血管性痴呆和额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)中的行为改变。优选地，痴呆中的行为改变选自阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的睡眠紊乱、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的焦虑和帕金森病中的睡眠紊乱。
词组“治疗有效量”定义为本发明化合物的以下量：(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状，以及(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐，并且通过与合适的有机或无机酸或酸衍生物反应来制备，这取决于本文中所描述化合物上存在的特定取代基。可药用盐包括但不限于二甲磺酸盐、二盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是二盐酸盐和二甲磺酸盐。更优选地，可药用盐是二甲磺酸盐。
本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马和人的动物。更优选地，患者是人。
本文中使用的化合物SUVN-502是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，其具有以下化学结构；
化合物SUVN-502及其制备已分别在US7875605和US9540321中描述。
本文中使用的术语“治疗”是指在哺乳动物中对疾病的任何治疗，包括：(a)减缓或阻止临床症状的发生；和/或(b)导致临床症状的消退。
本文中使用的术语“用于……化合物”包括以下的任何一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)化合物的使用方法，(3)在治疗……中的用途，(4)用于制备用于治疗……的药物组合物/药物的用途，或者(5)治疗/预防/降低/抑制方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的活性化合物。
实施方案
本发明涵盖但不限于本文中所述的所有实例，然而，本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗老年性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗血管性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗化学治疗诱导的认知损害的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆中的行为改变的方法，所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的焦虑的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越和帕金森病中的焦虑的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗老年性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗血管性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗化学治疗诱导的认知损害的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆中的行为改变的方法，所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的焦虑的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越和帕金森病中的焦虑的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拮抗剂，其中所述纯5-HT6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及纯5-HT6拮抗剂在治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变中的用途，其中所述纯5-HT6拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗由于绝经引起的痴呆中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗老年性痴呆中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗血管性痴呆中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗化学治疗诱导的认知损害中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗痴呆中的行为改变中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗痴呆中的行为改变中的用途，所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗痴呆中的攻击性、痴呆中的激越或痴呆中的焦虑中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在治疗阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越或帕金森病中的焦虑中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在治疗由于绝经引起的痴呆中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在治疗老年性痴呆中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚一水合物在治疗血管性痴呆中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚一水合物在治疗化学治疗诱导的认知损害中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在治疗痴呆中的行为改变中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在治疗痴呆中的行为改变中的用途，所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在治疗痴呆中的攻击性、痴呆中的激越或痴呆中的焦虑中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在治疗阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越或帕金森病中的焦虑中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及纯5-HT6拮抗剂在制备治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的药物中的用途，其中所述纯5-HT6拮抗剂是化合物1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗老年性痴呆的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗血管性痴呆的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗化学治疗诱导的认知损害的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗痴呆中的行为改变的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗痴呆中的行为改变的药物中的用途，所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐在制备用于治疗痴呆中的攻击性、痴呆中的激越或痴呆中的焦虑的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐用于治疗阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越或帕金森病中的焦虑的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及纯5-HT6拮抗剂在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的药物中的用途，其中所述纯5-HT6拮抗剂是化合物1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗老年性痴呆的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗血管性痴呆的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗化学治疗诱导的认知损害的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗痴呆中的行为改变的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗痴呆中的行为改变的药物中的用途，所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱。
在又一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗痴呆中的攻击性、痴呆中的激越或痴呆中的焦虑的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物在制备用于治疗阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越或帕金森病中的焦虑的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的药物组合物，所述药物组合物包含纯5-HT6受体拮抗剂1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐及其可药用赋形剂。
本发明的药物组合物可以使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖、预胶化淀粉、羧基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅(colloidal silicone dioxide)、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯胶、镁砂(magnesia)、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇(例如，乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液等)，或者多种赋形剂的混合物。
在又一个方面中，本发明的活性化合物可配制成丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂(pellet)、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等形式。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。
在又一个方面中，本发明的药物组合物包含按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明的化合物或其可药用盐。药物组合物中活性化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约500mg或约5mg至约400mg或约5mg至约250mg或约7mg至约150mg或落入1mg至500mg的较宽范围内的任何范围。
实施例
下文给出的实施例仅以举例说明的方式提供，并且因此不应被解释为限制本发明的范围。
缩写：
5-HT1A ： 5-羟色胺1A受体
5-HT1B ： 5-羟色胺1B受体
5-HT1D ： 5-羟色胺1D受体
5-HT2A ： 5-羟色胺2A受体
5-HT2C ： 5-羟色胺2C受体
5-HT4 ： 5-羟色胺4受体
5-HT5A ： 5-羟色胺5A受体
5-HT6 ： 5-羟色胺6受体
5-HT7 ： 5-羟色胺7受体
ANOVA ： 方差分析
BCCL ： 双侧颈总动脉结扎
cAMP ： 环腺苷一磷酸
CD1 ： 分化群1
EC50 ： 半最大有效浓度
EDTA ： 乙二胺四乙酸
GPCR ： G蛋白偶联受体
HCl ： 盐酸
h ： 小时
i.p. ： 腹膜内
i.v. ： 静脉内
i.m ： 肌内
Kb ： 结合常数
Ki ： 抑制常数
mg ： 毫克
MgCl2 ： 氯化镁
min ： 分钟
mM ： 毫摩
nmol/L ： 纳摩尔/升
nM ： 纳摩
p.o. ： 经口
s.c. ： 皮下
S.E.M. ： 平均值的标准误差
μM ： 微摩
实施例1：
确定对5-HT6受体的Kb值：
将表达重组人5-HT6受体和pCRE-Luc报道系统的稳定CHO细胞系用于基于细胞的测定。所述测定提供了基于非放射性的方法以确定化合物与GPCR的结合。在该特定测定中，测量通过受体的激活或抑制调节的胞内cAMP的水平。重组细胞具有在cAMP应答元件的控制下的荧光素酶报道基因。
将以上细胞在包含10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的Hams F12培养基中在96孔透明底白色板中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，将细胞血清饥饿过夜。向细胞添加提高浓度的受试化合物以及OptiMEM培养基中的10μM 5-羟色胺。在CO2培养箱中于37℃下继续孵育4小时。除去培养基，并用磷酸缓冲盐水洗涤细胞。将细胞裂解，并在发光计中测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位相对于化合物浓度绘图。化合物的EC50值定义为将萤光素酶活性降低50％所需的浓度。通过在同一软件中输入测定中使用的激动剂浓度及其EC50值计算Kb值。
参考文献：Molecular Brain Research，2001，90，110-117和British Journal ofPharmacology，2006，148，1133-1143。
结果：
SUVN-502在基于CRE-Luc的报道基因测定中对人重组5-HT6受体表现出拮抗活性，其中没有可检出的激动剂活性。SUVN-502的Kb值为4.2±0.9nM。
实施例2：
确定对5-HT6受体的Ki值：
根据以下程序，在MDS pharma services和Novascreen对化合物进行测试。
材料和方法：
受体来源：在Hela细胞中表达的人重组体
放射性配体：[3H]-LSD(60至80Ci/mmol)
最终配体浓度-[1.5nM]
非特异性配体：5μM 5-羟色胺(5-HT)
参照化合物：甲磺酸甲硫替平(Methiothepin mesylate)
阳性对照：甲磺酸甲硫替平
孵育条件：反应在包含10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM Tris-HCl(pH 7.4)中于37℃下进行60分钟。通过迅速真空过滤到玻璃纤维过滤器上使反应终止。确定捕获在过滤器上的放射性并将其与对照值进行比较，以便确定受试化合物与克隆的5-羟色胺5-HT6结合位点的任何相互作用。
参考文献：Molecular Pharmacology，1993，43，320-327。
结果：
当通过体外放射性配体结合技术对人重组5-HT6受体进行测试时，SUVN-502与5-HT6受体选择性地结合。SUVN-502的Ki值为2.04nM。
实施例3：
确定对5-HT2A受体的Ki值：
根据以下程序对化合物进行测试。
材料和方法：
受体来源：重组哺乳动物细胞
放射性配体：[3H]-酮色林([3H]-Ketanserine)(47.3Ci/mmol)
最终配体浓度-[1.75nM]
非特异性配体：0.1mM 1-萘哌嗪(1-NP)
参照化合物：1-萘哌嗪(1-NP)
阳性对照：1-萘哌嗪(1-NP)
孵育条件：反应在67mM Tris-HCl(pH 7.4)中于37℃下进行1小时。通过迅速真空过滤到玻璃纤维过滤器上使反应终止。确定捕获在过滤器上的放射性并将其与对照值进行比较，以便确定受试化合物与克隆的5-羟色胺5-HT2A结合位点的任何相互作用。
参考文献：Methods in Molecular Biology，2002，190，31-49。
结果：
当通过体外放射性配体结合技术对人重组5-HT2A受体进行测试时，SUVN-502与5-HT2A受体弱结合。SUVN-502的Ki值为2514±377nM。
实施例4：
物体识别任务(由于绝经引起的痴呆的体内模型)
在7至8周龄的雌性大鼠中进行双侧卵巢切除术手术。简单地说，将动物用150mg/kg i.p.的阿佛丁(Avertin)(2，2，2-三溴乙醇)麻醉，并躺放在手术台上。在肋骨笼(ribcage)下方的背侧区域作出中线切口，并且在中线任一侧外侧1cm处在筋膜上作出小切口，以定位支撑卵巢的脂肪。通过缓慢拉出脂肪组织，鉴别卵巢并且在用丝线进行子宫角结扎之后切除卵巢。还用缝线覆盖筋膜，并且在另一侧重复类似的程序。缝合浅表皮层，并且给予庆大霉素(15mg/kg，s.c.)作为抗生素和美洛昔康(1mg/kg，i.m.)作为镇痛剂，最后在浅表皮层上施用聚维酮碘。在手术之后4周，使用物体识别任务评估情景记忆，这是与时间、地点等相关的自传体事件情境的记忆。
使用由PVC层压材料(laminate)制成的黑色圆形场地(50cm高度×50cm直径)进行物体识别任务。在行为观察场地上方安装网络摄像头(Logitech，Webcam C930e)以在测试期期间监视动物。在物体识别任务的第1天，使大鼠适应各自的圆形黑色场地约45分钟，然后放回至饲养笼。在第2天，向动物展示两个相似种类的物体(a1和a2)。在第3天，对大鼠进行选择试验，其中向动物展示熟悉的物体的复制品(a3)和新物体(b1)。记录大鼠探索熟悉的物体或新物体所花费的时间，并在物体之间和组内进行比较。使用手持秒表和定时器记录实验性试验期间的累积探索时间。在第2天和第3天的评估之前一小时，对大鼠进行SUVN-502处理(1、3和10mg/kg，经口)。作为在选择试验中探索新物体所花费的时间除以探索新物体和熟悉的物体所花费的时间之和的比值计算辨别指数(discriminative index)。
结果：
SUVN-502以剂量依赖性的方式逆转了切除卵巢的雌性Wistar大鼠中的物体记忆缺陷(图1(a)和(b))。然而，多奈哌齐没有逆转切除卵巢的雌性Wistar大鼠中的物体记忆缺陷(图2(a)和(b))。
实施例5：
莫里斯水迷宫任务(老年性痴呆的体内模型)：
水迷宫装置由充满水(24℃)的黑色有机玻璃(perspex)(TSE，systems，Germany)构建的圆形池(直径为1.8m，高为0.6m)组成。迷宫位于广角摄像机的下方。将位于水面下方1cm的直径为16cm的有机玻璃平台放置在四个虚构象限之一的中央，其对所有大鼠均保持不变。迷宫没有提供用于指导逃生行为的迷宫内线索，然而，训练室提供数个强的额外迷宫视觉线索以帮助逃生学习。使用自动跟踪系统(Videomot 2(5.51)，TSE systems，Germany)跟踪动物并记录参数。分别在试验之前1小时施用SUVN-502(10mg/kg，p.o)。
使老年大鼠(约80周龄)面对迷宫壁并轻轻放下，足部首先入水。允许大鼠游泳60秒以找到平台。如果在此期间找到平台，则停止试验，并且允许大鼠在平台上停留10秒，然后从迷宫移出。如果在60秒试验期间未找到平台，则将大鼠引导至平台并允许其在平台上停留10秒，然后从迷宫移出。将大鼠带离平台，确保大鼠在移出之前从前面看到研究者的手。将它们用毛巾轻轻擦干。每只大鼠一天接受4次试验。迷宫具有8个起点。在第一、第三和第五天，动物从第一、第三、第五和第七起点开始，并且在第二和第四天，动物从第二、第四、第六和第七起点开始。对大鼠进行5天的习得试验(acquisition trial)。在第10天评估任务的保持，在此期间每只动物接受单次30秒的探索试验。在试验期间，将平台从池移出。将大鼠置于加热灯下10分钟，然后再放回其饲养笼。在习得试验期间记录到达平台的延迟(s)、游泳速度(cm/s)和路径长度(cm)。记录探索试验中在目标象限(在习得训练期间放置平台的象限)中花费的时间百分比和游泳速度(cm/s)。
结果：
与载剂处理组相比，在第3、第4和第5天，用SUVN-502处理的组的路径长度显著缩短(p＜0.05，p＜0.01)。与载剂处理组相比，在第3、第4和第5天用SUVN-502处理的组的目标延迟也更短，然而仅在第3和第5天该作用达到统计学显著性(p＜0.05，p＜0.01)。在探索试验期间，与载剂处理相比，SUVN-502处理组在目标象限中花费显著更多的时间(p＜0.05)(图3(a)、(b)和(c))。
实施例6：
常驻者入侵者任务(Resident intruder task)(由于痴呆引起的攻击性的体内模型)：
使用体重为20至35g(常驻者)、15至25g(入侵者)的雄性CD1小鼠和切除卵巢的雌性小鼠(20至25g)。将常驻者小鼠与切除卵巢的雌性小鼠在每个笼中单独适应。在适应期间，将β-雌二醇以0.2mg/kg的剂量s.c.施用于雌性小鼠。使入侵者社交适应1周。
在第1天和第2天，将入侵者在常驻者的饲养笼中暴露于常驻者小鼠10分钟的时间，并记录攻击的持续时间。在此暴露期间，将雌性小鼠从笼中移出。在第4天，将动物基于其攻击的持续时间随机化，并施用相应的处理。在试验之前60分钟，将SUVN-502(1、3和10mg/kg，p.o.)和载剂施用于常驻者小鼠。在给药后间隔之后，将常驻者小鼠暴露于同一入侵者10分钟，并记录攻击的持续时间。
结果：
SUVN-502在1、3和10mg/kg的剂量p.o.下降低了CD1小鼠的攻击性水平(图4)。
实施例7：
情境恐惧条件作用(Contextual fear conditioning)(血管性痴呆的体内模型)：
使用2至3月龄的雄性Wistar大鼠。通过手术程序对大鼠诱导血管性痴呆，所述手术程序涉及双侧颈总动脉结扎(bilateral common carotid artery ligation，BCCL)。简单地说，使用2％至5％的异氟醚气体麻醉将大鼠麻醉。在颈区附近做出背侧切口，并且暴露两条双侧颈总动脉。将两条动脉与其鞘和迷走神经分开，并使用4-0丝线永久性结扎。对假手术(Sham)动物进行手术但不进行结扎。在14天的诱导期之后，在恐惧条件任务中检查大鼠。在第1天，将大鼠置于行为室中并允许其适应1分钟。适应后的大鼠接受条件刺激(conditioned stimulus，CS)(音调持续10秒)，随后进行不可躲避地足底电击(非条件刺激(unconditioned stimulus，US)：0.4mA的电击持续1秒)。在每次施用之间的40秒间隔之后，重复进行音调和电击以递送总共6个CS-US对(CS-US pairing)。在第2天，向大鼠施用载剂或SUVN-502。在60分钟的给药后间隔之后，在没有电击刺激的情况下，对动物的僵硬(freezing)持续时间进行评分。电击和评分由Freeze frame软件控制。
结果：
SUVN-502在3和10mg/kg的剂量p.o.下改善了BCCL大鼠的记忆(图5)。
实施例8：
物体识别任务(化学治疗诱导的认知损害的体内模型)：
使用动物认知模型(即物体识别任务)评估SUVN-502在与化学治疗相关的缺陷中的认知增强特性。
将雄性Wistar大鼠(230至280g)用作实验动物。每个笼中饲养四只动物。使大鼠适应实验室条件7天(第1至7天)。通过每5天一次以2.5mg/kg i.p.注射多柔比星(doxorubicin，DOX)多至8个周期(第8至第49天)诱导化学治疗诱导的认知损害。在4个周期之后，还用SUVN-502以1和10mg/kg p.o.与DOX i.p.一起处理大鼠。物体识别任务在由丙烯酸制成的50×50cm圆形旷场(open field)中进行。在实验的第50天，在60分钟的制剂给药之后，使动物适应场地45分钟。在第51天，在熟悉试验(T1)之前60分钟，将动物用其各自制剂处理，在熟悉试验期间，向大鼠展示两个相似的物体(即，银色Milton瓶(a1和a2))3分钟。在30分钟的间隔之后，对大鼠进行选择试验(T2)，其中一个熟悉的物体(银色，a3)和一个新的(红色，b)物体，持续3分钟时间。在T1和T2试验期间，分别通过手持秒表记录每个物体的探索时间(定义为嗅探、舔尝、咀嚼或者在鼻子以小于1cm的距离朝向物体的同时移动鼻毛)。
参考文献：Behavioural Brain Research，1988，31，47-59。
结果：
SUVN-502显示出延长的新物体识别，表明对认知具有积极作用，即；相对于熟悉的物体，对新物体的探索时间显著更长(图6)。
Claims (27)
1.治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-HT6受体拈抗剂，其中所述纯5-HT6受体拈抗剂是化合物1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
2.如权利要求1中所述的方法，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。
3.如权利要求1和权利要求2中所述的方法，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的可药用盐是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
4.如权利要求1中所述的治疗由于绝经引起的痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
5.如权利要求1中所述的治疗老年性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
6.如权利要求1中所述的治疗血管性痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
7.如权利要求1中所述的治疗化学治疗诱导的认知损害的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
8.如权利要求1中所述的治疗痴呆中的行为改变的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
9.如权利要求1和权利要求8中所述的治疗方法，其中所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱。
10.如权利要求8和权利要求9中所述的治疗方法，其中所述痴呆中的行为改变选自痴呆中的攻击性、痴呆中的激越和痴呆中的焦虑。
11.如权利要求8至权利要求10中所述的治疗方法，其中所述痴呆中的行为改变选自阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越和帕金森病中的焦虑。
12.纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的用途，其中所述纯5-HT6受体拈抗剂是化合物1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
13.如权利要求12中所述的纯5-HT6受体拈抗剂的用途，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐。
14.如权利要求12和权利要求13中所述的用途，其中所述1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的可药用盐是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。
15.如权利要求12至14中所述的纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗由于绝经引起的痴呆的用途。
16.如权利要求12至14中所述的纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗老年性痴呆的用途。
17.如权利要求12至14中所述的纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗血管性痴呆的用途。
18.如权利要求12至14中所述的纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗化学治疗诱导的认知损害的用途。
19.如权利要求12至14中所述的纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗痴呆中的行为改变的用途。
20.如权利要求19中所述的5-HT6受体拈抗剂的用途，其中所述痴呆中的行为改变选自激越、攻击性、抑郁、焦虑、精神病、脱抑制和/或睡眠紊乱。
21.如权利要求19和权利要求20中所述的纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗的用途，其中所述痴呆中的行为改变选自痴呆中的攻击性、痴呆中的激越和痴呆中的焦虑。
22.如权利要求19至21中所述的纯5-HT6受体拈抗剂用于治疗的用途，其中所述痴呆中的行为改变选自阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的焦虑、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越和帕金森病中的焦虑。
23.如权利要求12至22中所述的纯5-HT6受体拮抗剂在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变的药物中的用途，其中所述纯5-HT6受体拈抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚或其可药用盐。
24.药物组合物，其包含如权利要求1至权利要求23中任一项所述的纯5-HT6受体拈抗剂和可药用赋形剂或其组合。
25.如权利要求25中所述的药物组合物，其用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱导的认知损害以及痴呆中的行为改变。
26.如权利要求24中所述的药物组合物，其通过经口、经鼻、局部、经皮肤或肠胃外途径施用于所述患者。
27.如权利要求24和权利要求25中所述的药物组合物，其每天1至3次、每周1至3次或每月1至3次施用于所述患者。
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