CN113164465A - 5-ht4受体激动剂的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及5‑HT4受体激动剂(特别是异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]

二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑(化合物‑1)或其可药用盐)用于治疗以下的新用途：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状，例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。

Description

5-HT4受体激动剂的新用途

技术领域

本发明涉及5-HT₄受体激动剂(具体地异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐)用于治疗以下的新用途：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状，例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性(lability)、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。

背景技术

女性在绝经期间会出现认知衰退。约三分之二的女性抱怨绝经期间的健忘。经验证据表明，围绝经期和绝经后女性在其最后周期之后的年岁中在记忆和认知测试中的表现要比在绝经之前的阶段中表现更差。在自然地或通过卵巢切除术达到这种状态的围绝经期和绝经后女性中，由于长期的激素缺乏状态，认知功能显著衰退。绝经后女性中的痴呆影响多个方面，即语言、情景、视觉空间导航(visuo-spatial navigation)以及注意力和执行功能的缺陷，这不利地影响日常生活活动并因此影响生活质量(quality of life，QOL)。记忆的衰退通常在最后月经期之后的12个月内最为显著。在大多数女性中，除了随着正常衰老的预期之外，认知功能在绝经后不太可能以任何方式恶化。尽管女性的认知功能在绝经后将不太可能恢复至绝经前的状态，但女性可随着时间的推移适应所述症状并对其进行补偿。

激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)曾被认为是绝经后女性中不可避免的异常生理变化和失能的一线治疗策略。然而，最近在绝经期女性中进行的研究(WHIMS-女性健康主动记忆研究(Women’s Health Initiative Memory Study))推断出了HRT的负面作用以及子宫癌、卵巢癌和乳腺癌、肺栓塞、心脏病和卒中风险的提高(JAMA，2004，291，47-53，JAMA，2002，288，321-333)。尽管已在临床上测试了一些胆碱酯酶抑制剂，但是迄今为止在该群体中尚未有替代和有效的治疗获得批准。一般而言，考虑到女性在50岁年龄经历绝经过渡，女性在其一生中有三分之一的时间处于长期激素缺乏状态(即绝经)。

5-HT₄受体在脑区域如海马、杏仁核和大脑皮质中高度表达，表明该受体参与认知过程(Curr.Opin.Pharmacol.2011，11，87-93)。5-HT₄受体可通过海马中或皮质区中的胆碱能和/或组胺能系统之间的相互作用在认知过程中发挥重要作用。5-HT₄受体的刺激提高了啮齿动物中涉及认知功能的这些脑区域中的胞外组胺和乙酰胆碱水平(NeuroscienceLetters 2016，616，197-203)。5-HT₄受体激动剂调节淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein，APP)来源的肽、β淀粉样蛋白(amyloid beta，Aβ)和可溶性淀粉样前体蛋白α(soluble amyloid precursor protein alpha，sAPPα)(Exp.Gerontol.2003，38，159-66)。sAPPα是非促淀粉状变(non-amyloidogenic)蛋白并且被报道为针对谷氨酸盐/酯和β淀粉样蛋白的神经毒性作用具有强效的神经保护作用。5-HT₄受体激动剂还提高了认知过程中涉及的神经递质乙酰胆碱水平(Curr.Drug Targets，2004，3，39-51)。

出乎意料地，已发现本发明的5-HT₄受体激动剂逆转了绝经动物模型中的记忆缺陷。因此，本发明的5-HT₄受体激动剂可以是用于治疗绝经相关的记忆和认知损失的潜在药物候选物。

老年期痴呆是由脑细胞退化引起的疾病，并且其特征在于认知能力降低。这可包括人专注、回忆信息和正确判断情况的能力。衰老是与年迈(advanced aging)相关的身体和心理的退化。老年期的适应证在其出现的时间上有所不同。令人惊讶地，本发明的5-HT₄受体激动剂改善了衰老动物模型中的记忆。

情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍是痴呆患者中常见的行为和精神症状。这些行为和精神症状给痴呆患者和照料者造成极大的痛苦。因此，对于痴呆的行为和精神症状的治疗仍存在未满足的医疗需求。本发明的5-HT₄受体激动剂出乎意料地降低了攻击性水平并且因此可以是针对例如以下的痴呆的行为和精神症状的潜在治疗：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

认知功能障碍是精神分裂症的核心特征。在数个领域，包括注意力、工作记忆、语言学习和记忆以及执行功能中，缺陷是中度至重度的(Neuropsychiatr Dis Treat.2006，2(4)，531-536；Clin Psychopharmacol Neurosci，2018，16(1)，7-17)。没有治疗被批准用于治疗与精神分裂症相关的认知缺陷。令人惊讶地，本发明的5-HT₄受体激动剂改善了精神分裂症中的认知缺陷的动物模型中的记忆。

癌症是以异常细胞的不受控生长和播散为特征的疾病组，其是继心血管疾病之后的全球第二大死亡原因。随着利用先进的治疗策略改善了全球癌症存活率，研究重点已转向“癌症存活(cancer survivorship)”以改善全球癌症存活者的QOL。对于许多患有恶性肿瘤或癌症的患者，化学治疗提供了用于疾病控制的最佳选择。甚至在癌症治疗中选择手术和辐射程序之前，化学治疗也是减轻癌症负担的宝贵工具，并且此外，建议了以上程序中的更有成效的结果。尽管化学治疗是治疗许多类型癌症的有效方法，但是其也带来不利副作用。由于通过化学治疗的细胞杀伤的非特异性性质，神经元细胞也不例外，其是构成“化疗脑(chemobrain)”和相关认知缺陷的神经生物学状况的基础。用化学治疗进行治疗的患者处于脑结构和功能改变的提高的风险之中。临床研究表明，多至70％的接受化学治疗的癌症患者经历认知损害(Clin Cancer Res，2012，18(7)，1954-1965)。该认知损害通常被称为“化疗脑”，可影响工作记忆、注意力、处理速度、专注和执行功能。观察到的“化疗脑”缺陷是持久的，甚至从接受最后化学治疗起长至10年。迄今为止，尚无针对全球癌症存活者群体的可用的或批准的治疗性干预。出乎意料地，本发明的5-HT₄受体激动剂改善了与化学治疗相关的记忆缺陷的动物模型中的记忆。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和抑郁是老年人中常见的心理健康问题。AD通常伴随有多种神经精神症状(neuropsychiatric symptom，NPS)。特别是已知在其早期阶段伴随有抑郁症状(Psychiatry Investig，2017，14(3)，271-280)，但AD严重程度与抑郁患病率之间的关系尚不清楚。AD中的抑郁非常普遍并且其在AD群体中的患病率为约50％，但该比例可根据诊断方法、抑郁程度和研究群体而变化。另外，根据长期的前瞻性研究，在痴呆或轻度认知损害进展期间抑郁的发生看起来比一般群体中更普遍。本发明的5-HT₄受体激动剂在抑郁动物模型中显示出抗抑郁活性。除了显示出独立的效力之外，与选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)组合的本发明的5-HT₄受体激动剂对腹侧海马中的血清素(5-HT)的胞外水平产生协同作用，表明组合施用选择性血清素再摄取抑制剂和本发明的5-HT₄受体激动剂增强了5-HT神经传递并在治疗抑郁中提供了潜力。

目前，没有药物被批准用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。这些认知以及行为和精神症状给患有认知损害的患者及其照料者造成极大的痛苦。因此，对于以下的治疗仍存在未满足的医疗需求：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。出乎意料地，本发明的5-HT₄受体激动剂显著逆转了多种动物模型中的记忆缺陷，表明其可以是用于治疗绝经相关的记忆和认知损失、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的潜在药物候选物。

发明内容

本发明的目的是提供用于使用5-HT₄受体激动剂来治疗通过5-HT₄受体介导的疾病或病症的方法；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在第一方面中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗老年期痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-41基]-[1，3，4]

二唑12-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂和选择性血清素再摄取抑制剂；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗化学治疗引发的认知损害的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及治疗痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个方面中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂(具体地异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐)用于治疗以下的用途：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个方面中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂(具体地异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐)与选择性血清素再摄取抑制剂组合用于治疗抑郁的用途。

在另一个方面中，本发明涉及用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的药物组合物，其包含5-HT₄受体激动剂异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐以及其可药用赋形剂。

附图说明

图1描绘了在卵巢切除的大鼠中使用物体识别任务进行的化合物-1在认知增强特性中的作用。

图2描绘了化合物-1在与DOX引发的认知损害相关的记忆缺陷中的作用。

图3描绘了化合物-1在与MK-801引发的认知损害相关的记忆缺陷中的作用。

图4描绘了化合物-1在抑郁的主导顺从模型(Dominant Submissive model，DSM)中的作用。

图5描绘了与帕罗西汀(paroxetine)组合的化合物-1在腹侧海马中的血清素调节中的作用。

图6描绘了化合物-1在CD1小鼠的攻击性水平中的作用。

图7描绘了化合物-1在小鼠强迫游泳试验中的作用。

具体实施方式

除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：

本文中使用的术语“5-HT₄受体激动剂”是指对血清素5-HT₄受体具有亲和力、增强或改善5-HT₄受体的功能的配体或药物。5-HT₄受体激动剂的一个实例是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

以上确定的化合物的可药用盐的实例包括但不限于异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

本文中使用的术语“选择性血清素再摄取抑制剂”是选择性抑制脑中血清素的再吸收或再摄取从而使更多的血清素可用的化学品或药物。选择性血清素再摄取抑制剂的一些实例是帕罗西汀、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、达泊西汀(dapoxetine)和维拉唑酮(vilazodone)或其药用盐。更优选地，选择性血清素再摄取抑制剂是帕罗西汀或其药用盐。

本文中使用的术语“由于绝经引起的痴呆”是指在围绝经期或绝经后或卵巢切除的女性群体中的认知衰退、记忆损失、健忘或记忆损害。

本文中使用的术语“老年期痴呆”是指在老年群体中发生的由于自然衰老引起的痴呆。

本文中使用的术语“与精神分裂症相关的认知缺陷”是指在精神分裂症的过程期间逐步形成的精神分裂症的认知缺陷(核心症状之一)。在数个领域，包括注意力、工作记忆、语言学习和记忆以及执行功能中，缺陷是中度至重度的。

本文中使用的术语“抑郁”是指心理健康障碍，其特征在于持续抑郁的情绪或对活动失去兴趣，从而导致日常生活的显著受损。

本文中使用的术语“化学治疗引发的认知损害”是指化疗脑，意指作为化学治疗的副作用而发生的认知改变。这些改变可以是记忆和思维过程的暂时改变。化学治疗引发的认知损害通常涉及一种或更多种以下症状：难以专注和思考以及进行多任务、记忆力降低、注意广度缩减和/或感觉混乱。化学治疗引发的认知损害可由广泛多种的化学治疗引起。

术语“痴呆的行为和精神症状”是指由于痴呆引起的情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。其也指痴呆患者的具有伤害他人或使他人厌恶的作用的任何身体或言语行为，并且包括攻击性行为，例如打、踢、咬和尖叫。痴呆的行为和精神症状包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、路易体痴呆(Lewy body dementia，LBD)的行为和精神症状，血管性痴呆和额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)中的认知缺陷。优选地，痴呆的行为和精神症状选自：AD中的情感淡漠/冷漠、AD中的攻击性、AD中的激越、AD中的抑郁、AD中的焦虑、AD中的易激惹/不稳定性、AD中的烦躁、AD中的运动行为异常、AD中的妄想、AD中的幻觉、AD中的情感高涨/欣快、AD中的精神病、AD中的脱抑制、AD中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、PD中的情感淡漠/冷漠、PD中的攻击性、PD中的激越、PD中的抑郁、PD中的焦虑、PD中的易激惹/不稳定性、PD中的烦躁、PD中的运动行为异常、PD中的妄想、PD中的幻觉、PD中的情感高涨/欣快、PD中的精神病、PD中的脱抑制、PD中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

短语“治疗有效量”被定义为进行以下功能的本发明化合物的量：(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状以及(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。

本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐，并且通过与合适的有机或无机酸或酸衍生物反应来制备，这取决于本文中所述化合物上存在的特定取代基。可药用盐包括但不限于甲磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是草酸盐和富马酸盐。更优选地，可药用盐是草酸盐。

本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括动物例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马、鸽子、非洲爪蟾(xenopus laevis)、斑马鱼、豚鼠以及人。更优选地，患者是人。

本文中使用的化合物-1是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐，其具有以下化学结构；

化合物-1及其制备已分别在US9079894和US10005711中进行了描述。

本文中使用的术语“治疗”是指在哺乳动物中对疾病的任何治疗，包括：(a)减缓或阻止临床症状的发生；和/或(b)导致临床症状的消退。

本文中使用的术语“用于……化合物”包括以下的任一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)化合物的使用方法，(3)在治疗……中的用途，(4)用于制备用于治疗……的药物组合物/药物的用途，或者(5)治疗/预防/降低/抑制……的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的活性化合物。

实施方案

本发明涵盖但不限于本文中所述的所有实例，然而，本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。

在一个实施方案中，本发明涉及用于使用5-HT₄受体激动剂来治疗通过5-HT₄受体介导的疾病或病症的方法；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗老年期痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂和选择性血清素再摄取抑制剂；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐和选择性血清素再摄取抑制剂；其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗化学治疗引发的认知损害的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗选自以下的痴呆的行为和精神症状的方法：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗以下的方法：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗以下的方法：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗老年期痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂和选择性血清素再摄取抑制剂；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐和选择性血清素再摄取抑制剂；其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮或其药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗化学治疗引发的认知损害的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗选自以下的痴呆的行为和精神症状的方法：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗以下的方法：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗以下的方法：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂在治疗通过5-HT₄受体介导的疾病或病症中的用途，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂在治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状中的用途，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗由于绝经引起的痴呆中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗老年期痴呆中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗与精神分裂症相关的认知缺陷中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗抑郁中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂与选择性血清素再摄取抑制剂组合用于治疗抑郁的用途；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基13-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐与选择性血清素再摄取抑制剂组合用于治疗抑郁的用途；其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗化学治疗引发的认知损害中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基13-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗痴呆的行为和精神症状中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗选自以下的痴呆的行为和精神症状中的用途：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗以下中的用途：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在治疗以下中的用途：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗由于绝经引起的痴呆中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗老年期痴呆中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗与精神分裂症相关的认知缺陷中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐用于治疗抑郁的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂与选择性血清素再摄取抑制剂组合用于治疗抑郁的用途；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐和选择性血清素再摄取抑制剂用于治疗抑郁的用途；其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗化学治疗引发的认知损害中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐用于治疗痴呆的行为和精神症状的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗以下的痴呆的行为和精神症状中的用途：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗以下中的用途：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在治疗以下中的用途：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在又一个实施方案中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂在制备用于治疗通过5-HT₄受体介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的药物中的用途，其中所述5-HT₄激动剂是化合物异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗老年期痴呆的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的5-HT₄受体激动剂和选择性血清素再摄取抑制剂的组合在制备用于治疗抑郁的药物中的用途；其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐和选择性血清素再摄取抑制剂的组合在制备用于治疗抑郁的药物中的用途；其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗化学治疗引发的认知损害的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗痴呆的行为和精神症状的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗选自以下的痴呆的行为和精神症状的药物中的用途：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐在制备用于治疗以下的药物中的用途：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐用于治疗以下的用途：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在又一个实施方案中，本发明涉及5-HT₄受体激动剂在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的药物中的用途，其中所述5-HT₄激动剂是化合物异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗老年期痴呆的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的5-HT₄受体激动剂和选择性血清素再摄取抑制剂的组合在制备用于治疗抑郁的药物中的用途，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐和选择性血清素再摄取抑制剂的组合在制备用于治疗抑郁的药物中的用途；其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗化学治疗引发的认知损害的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗痴呆的行为和精神症状的药物中的用途。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗选自以下的痴呆的行为和精神症状的药物中的用途：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在又一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗以下的药物中的用途：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐在制备用于治疗以下的药物中的用途：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的药物组合物，其包含5-HT₄受体激动剂异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐以及其可药用赋形剂。

本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。

在又一个方面中，本发明的活性化合物可配制成丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等形式。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。

在又一个方面中，本发明的药物组合物包含按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中活性化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约2000mg或约5mg至约1800mg或约5mg至约1000mg或约7mg至约350mg或落入1mg至2000mg的较宽范围内的任何范围。

实施例

以下给出的实施例仅以举例说明的方式提供，并且因此不应被解释为限制本发明的范围。

缩写：

5-HT₄ ：5-羟色胺4受体

ANOVA ：方差分析

BCCL ：双侧颈总动脉结扎

cAMP ：环腺苷一磷酸

CD1 ：分化群1

EC₅₀ ：半最大有效浓度

EDTA ：乙二胺四乙酸

GPCR ：G蛋白偶联受体

HCl ：盐酸

h ：小时

i.p. ：腹膜内

i.v. ：静脉内

i.m ：肌内

K_i ：抑制常数

mg ：毫克

MgCl₂ ：氯化镁

min ：分钟

mM ：毫摩

nmol/L ：纳摩/升

nM ：纳摩

p.o. ：经口

s.c. ：皮下

S.E.M. ：平均值的标准误差

μM ：微摩

实施例1：

确定对5-HT₄受体的EC₅₀值：

将表达重组人5-HT₄受体和pCRE-Luc报道系统的稳定CHO细胞系用于基于细胞的测定。所述测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该具体测定中，测量通过受体的激活或抑制调节的胞内cAMP的水平。重组细胞具有在cAMP应答元件的控制下的萤光素酶报道基因。使以上细胞在包含10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的Hams F12培养基中在96孔透明底白色板中生长。在添加化合物或标准激动剂之前，使细胞血清饥饿过夜。将参考内源性激动剂血清素和受试化合物在Opti-MEM培养基中以11种不同的测试浓度(从10μM开始直至0.1nM，以三倍系列稀释)独立地与单独孔中的细胞于37℃下在5％CO₂中一起孵育4小时。除去培养基并将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤。使用VictorLight Luminometer Perkin Elmer中的萤光素底物在单独孔中测量萤光素酶活性。将由每种药物产生的最大响应相对于5-HT诱导的最大响应归一化。使用Graphpad Prism软件分析数据以得出EC₅₀值，其对应于获得腺苷酸环化酶的半最大刺激所需的激动剂浓度。

参考文献：British Journal of Pharmacology.2000，129，771-781。

结果：

化合物-1在基于细胞的报道基因测定(终点发光测定)中对人重组5-HT₄受体表现出激动剂活性。化合物-1的EC₅₀值为58.7±9.9nM(E_最大：28.6±0.5％)。

实施例2：

确定对5-HT₄受体的Ki值：

根据以下程序，在Caliper Life Sciences中对化合物进行测试。

材料和方法：

受体：重组人5-HT₄受体膜蛋白

放射性配体：[3H]-GR113808(83.9Ci/mmol)

最终配体浓度-[0.2nM]

非特异性配体：10μM血清素(5-HT)

参考化合物：血清素

阳性对照：血清素

孵育条件：反应在50mM Tris-HCl(pH 7.4)中于25℃下进行30分钟。通过迅速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来使反应终止。确定捕获在过滤器上的放射性并与对照值进行比较，以确定受试化合物与血清素5-HT₄结合位点的任何相互作用。

参考文献：British Journal of Pharmacology.1993，109，618-24。

结果：

当通过体外放射性配体结合技术对人重组5-HT₄受体进行测试时，化合物-1与5-HT₄受体选择性结合。化合物-1的体外K_i值为23.9nM。

实施例3：

物体识别任务(由于绝经引起的痴呆的体内模型)：

在7至8周龄的雌性大鼠中进行双侧卵巢切除手术。简言之，使用150mg/kg i.p.阿佛丁(Avertin)(2，2，2-三溴乙醇)将动物麻醉，并将其放置在手术台上。在肋骨笼(ribcage)下方的背侧区域上作出中线切口，并且在中线任一侧外侧1cm处在筋膜上作出小切口，以定位支撑卵巢的脂肪。通过缓慢拉出脂肪组织，鉴别卵巢并在用丝线进行子宫角结扎之后将其切除。还用缝线覆盖筋膜，并且在另一侧重复类似的程序。缝合浅表皮层，并且给予庆大霉素(15mg/kg，s.c.)作为抗生素和美洛昔康(meloxicam)(1mg/kg，i.m.)作为镇痛剂，最后在浅表皮层上施加聚维酮碘。在手术之后约12个月，使用物体识别任务评估情景记忆(其是与时间、地点等相关的自传式事件情境的记忆)。

在实验第1天，将大鼠转移到实验室适应。在实验第2天，所有动物组在试验-1之前适应其各自的试验场地持续30分钟的时间。在试验-1之前60分钟施用本发明的化合物-1。在试验-1中，使OVX衰老的雌性大鼠与不熟悉的幼年大鼠一起在其各自的试验场地(即饲养笼)中存在持续5分钟的时间。记录成年大鼠社交性地探查幼年大鼠所花费的时间。在60分钟试验间隔之后，对成年大鼠进行试验-2。在试验-2中，使OVX衰老的大鼠与熟悉的幼年大鼠(在试验1期间存在)以及新的幼年大鼠一起在其各自的试验场地中存在持续5分钟的时间。记录试验-2中成年大鼠社交性地探查熟悉的或新的幼年大鼠所花费的时间。计算辨别指数(b-a3/b+a3)并在各组之间进行比较。

结果：

化合物-1逆转了卵巢切除的雌性Wistar大鼠中的物体识别记忆缺陷(图1)。

实施例4：

物体识别任务(化学治疗引发的认知损害的体内模型)：

使用动物认知模型(即物体识别任务)评估化合物-1在与化学治疗相关的缺陷中的认知增强特性。

将雄性Wistar大鼠(230至280g)用作实验动物。每个笼中饲养四只动物。使大鼠适应实验室条件7天(第1至第7天)。通过每5天一次以2.5mg/kg i.p.注射多柔比星(doxorubicin，DOX)多至8个周期(第8至第49天)来诱导化学治疗引发的认知损害。在4个周期之后，还用化合物-1以及DOX i.p.处理大鼠。物体识别任务在由丙烯酸制成的50×50cm圆形旷场(open field)中进行。在实验的第50天，在处理之后60分钟，使动物适应场地45分钟。在第51天，在熟悉试验(T₁)之前60分钟，将动物用其各自的制剂处理，在熟悉试验期间，向大鼠展示两个相似的物体(即，银色Milton烧瓶(a₁和a₂))持续3分钟。在30分钟的间隔之后，对大鼠进行选择试验(T₂)，其中一个熟悉的物体(银色，a₃)和一个新的(红色，b)物体，持续3分钟的时间。在T₁和T₂试验期间，通过手持秒表分别记录每个物体的探索时间(定义为嗅索、舔尝、咀嚼或者在鼻以小于1cm的距离朝向物体的同时移动触须)。

参考文献：Behavioural Brain Research，1988，31，47-59。

结果：

化合物-1显示出明显更高的辨别指数，表明对认知具有积极作用(图2)。

实施例5：

化合物-1对与MK-801引发的认知损害相关的记忆缺陷的影响：

将雄性Wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。每个笼中饲养四只动物。从实验之前的一天起，使动物保持20％的食物剥夺。在整个实验中无限地提供水。在温度和湿度受控的室中使动物维持12小时光照/黑暗周期。实验在由丙烯酸制成的50×50cm圆形场地中进行。在第1天，在不存在任何物体的情况下，使大鼠适应单独的场地持续多至45分钟。

在第2天，在熟悉阶段之前60分钟向动物施用载剂或化合物-1并且在熟悉阶段之前20分钟向动物施用载剂或MK-801。在熟悉阶段(T₁)期间，将大鼠单独放置在场地中持续3分钟，在场地中两个相同的物体(a₁和a₂)距壁10cm放置。在T₁之后90分钟，进行选择阶段。将大鼠放置在与它们在T₁试验中所放置的同一场地中。在选择阶段(T₂)期间，允许大鼠在存在熟悉物体的复制品(a₃)和一个新物体(b)的情况下探索场地持续3分钟。在T₁和T₂试验期间，使用秒表记录对每个物体的探索(定义为嗅索、舔尝、咀嚼或者在鼻以小于1cm的距离朝向物体的同时移动触须)。辨别指数根据在选择试验中探索新物体所花费的时间减去探索熟悉物体所花费的时间除以探索新物体和熟悉物体所花费的时间之和的比值来计算(图3)。

参考文献：如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats-Behavioural data，Behav.Brain Res.，31，47-59所述进行物体识别测试。

结果：在NORT中化合物-1以0.3和1mg/kg，p.o.的剂量逆转了MK-801引发的记忆缺陷(图3)。

实施例6：

化合物-1对抑郁的主导顺从模型(DSM)的影响：

测试装置由透明塑料制成并且由通过通道(6×6×52cm)连接的两个相同的室(24×17×14cm)组成。总共选择220只雄性Wistar大鼠(110对)，重量为约150至200g。基于体重将动物随机化，并按体重成对匹配。使成对大鼠适应测试装置和5分钟/天的乳，持续5天(第一周)。饲养动物，使得这些成对大鼠仅在试验时间期间相遇。给予各成对大鼠相同的接近烧杯(10mL)中含9％蔗糖的乳的权利，所述烧杯开口放置在通道中点处的地上。在第二周期间，记录成对大鼠饮用乳所花费的时间并对其进行评分，持续5分钟的时间。一旦5分钟的时间结束，将成对大鼠放回其各自的饲养笼中。在研究中选择满足以下标准的成对大鼠。

1)成对大鼠的平均饮用评分的差异显著(双尾t检验，p＜0.05)

2)主导动物的评分比顺从动物的评分大25％。

选择满足上述标准的成对大鼠，并基于主导水平进行随机化。对照组的主导和顺从动物二者均用载剂(无菌水，4mL/kg，p.o.)处理。对于化合物-1处理组，顺从动物用化合物-1(3mg/kg，p.o.)处理并且其主导伙伴用载剂(无菌水，4mL/kg，p.o.)处理。在测试时间(三周)期间，记录成对大鼠的每个动物在5分钟时间内饮用乳所花费的时间。对于组中的所有动物，一旦结束试验，就使它们自由获得食物1小时。在测试日，在试验之前1小时施用处理，并且在非测试日，在10AM至4PM之间施用处理。从星期五下午到星期天晚上(周末，非测试日)，使动物自由获得食物。使用重复测量单因素ANOVA分析主导水平(在测试期期间主导和顺从伙伴之间的日饮用评分差异的平均值)，随后在第二周期间针对其主导水平进行Tukey检验(图4)。

结果：化合物-1(3mg/kg，p.o.)处理的组的主导水平在处理期时间过程期间降低，并在第5周达到显著(p＜0.05)。然而，在第二周期间形成的主导顺从关系在研究的整个过程期间在用载剂(10mL/kg，p.o.)处理的组中保持不变。化合物-1表现出抗抑郁活性(图4)。

实施例7：

体内脑微透析(化合物-1和帕罗西汀组合对腹侧海马中血清素调节的影响)：

在异氟烷麻醉下，在雄性Wistar大鼠(240至300g体重)的腹侧海马中立体定位地植入微透析引导套管(AP：-5.2mm，ML：+5.0mm，DV：-3.8mm)。根据大鼠脑图谱(Paxinos andWatson，2004)得到坐标，参考点取自前囟并且垂直于颅骨。在自由获得饲料和水的情况下，允许大鼠在圆底Plexiglas碗中单独恢复四至五天。

在微透析实验之前一天，将大鼠连接至平衡杆臂上的双重石英内衬的双通道液体旋轴(Instech，UK)，这允许动物不受限制的运动。在研究开始之前约16小时，将预先平衡的微透析探针(4mm透析膜)通过引导套管插入到腹侧海马中。在研究当天，以1.5μL/分钟的流速向探针灌注人工脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF；147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mMCaCl₂和1.2mM MgCl₂，pH 6.2)。在1小时的稳定期之后，在施用帕罗西汀(5mg/kg，i.p.)之前以30分钟的间隔收集四个基础样品。在施用帕罗西汀之后三十分钟，施用化合物-1(3mg/kg，p.o.)，并且收集样品持续另外的3.5小时。在分析之前，将透析液速冻并储存在-70℃下。在完成透析过程之后，对动物进行探针放置验证，并将正确的探针放置作为用于从动物中选择数据的标准。

使用LC-MS/MS对血清素进行定量

使用LC-MS/MS通过Nirogi et al.[2013]中所述的分析方法在稍作修改之后对透析液中血清素的浓度进行定量。用丹磺酰氯使样品进行衍生化，并随后分别以m/z 853.1-170.1、m/z 869.2-170.1和m/z 643.3-170.1对丹磺酰化多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的前体产物离子对进行监测。使用大气压电离源，在正电离模式下，使用三重四极串联质谱仪对分析物进行定量。使用梯度洗脱方法从Agilent Poroshell 120 EC-C18外多孔微颗粒柱上的干扰物中分离分析物。

统计分析：

将血清素的绝对值(以nmol/L计)转换为相对于平均基础值的％变化±SEM，其中100％定义为四个给药前的值的平均值。使用单因素ANOVA随后是Dunnetts检验，计算处理组与载剂的神经递质水平百分比变化的平均AUC值之间的统计显著性。使用双因素方差分析(时间和处理)随后是Bonferroni多重比较检验对处理之后血清素水平的百分比变化与帕罗西汀组进行比较。使用Graph Pad Prism(版本4)进行统计分析，并且p值小于0.05时认为具有显著性(图5)。

不正确的探针放置被认为是拒绝动物数据的标准。

参考文献：

1.Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York

2.Nirogi R，et al.(2013)J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci913-914，41-47.

结果：与帕罗西汀组合，本发明的化合物-1对腹侧海马中血清素的胞外水平产生协同作用。单独用化合物-1(3mg/kg，p.o.)进行处理使得海马血清素水平提高至高于给药前水平22％的程度。类似地，单独的帕罗西汀(5mg/kg，i.p.)使得海马血清素水平提高至高于给药前水平114％的平均最大水平。与帕罗西汀(5mg/kg，i.p.)组合的化合物-1使得血清素的提高显著高于在单独处理的情况下观察到的或它们对血清素的作用的总和。观察到血清素水平的平均最大提高为高于给药前水平253％(图5)。

与单独的单独处理相比，观察到在化合物-1和帕罗西汀的组合处理之后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高。

在施用化合物-1时帕罗西汀的增强作用表明，SSRI和5-HT₄受体激动剂(化合物-1)的组合施用增强了5-HT神经传递，并提供了治疗抑郁的潜力(图5)。

实施例8：

常驻者入侵者任务(Resident Intruder Task)：

使用重量为20至35g(常驻者)、15至25g(入侵者)的雄性CD1小鼠和卵巢切除的雌性小鼠(20至25g)。使常驻者小鼠与卵巢切除的雌性小鼠在各笼中单独适应。在适应期间，将β-雌二醇以0.2mg/kg的剂量s.c.施用于雌性小鼠。使入侵者社交适应1周。

在第1天和第2天，将入侵者在常驻者的饲养笼中暴露于常驻者小鼠持续10分钟的时间，并记录攻击的持续时间。在该暴露期期间，将雌性小鼠从笼中移出。在第4天，将动物基于其攻击的持续时间随机化，并施用相应的处理。在试验之前60分钟，将化合物-1(3、10和30mg/kg，p.o.)和载剂施用于常驻者小鼠。在给药后间隔之后，将常驻者小鼠暴露于同一入侵者持续10分钟，并记录攻击的持续时间。

结果：

化合物-1在30mg/kg，p.o.下降低了CD1小鼠的攻击性水平(图6)。

实施例9：

小鼠的强迫游泳试验：

使用重量范围为30至45g的雄性瑞士白化(Swiss albino)小鼠。向小鼠给药载剂或SUVN-D4010。水作为载剂使用。在处理后30分钟之后，将所有组的动物单独放置在具有维持在24±1℃温度下的深度为12cm的水的树脂玻璃(plexi glass)圆筒(40cm高×17cm宽)内部持续6分钟。记录在最后4分钟内小鼠的静止和游泳的持续时间。

结果：化合物-1显著降低了静止的持续时间，表明具有抗抑郁样作用(图7)。

Claims (33)

1.治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT₄受体激动剂，其中所述5-HT₄受体激动剂是化合物异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

2.如权利要求1中所述的方法，其中异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑的可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐和酒石酸盐。

3.如权利要求1和权利要求2中所述的方法，其中异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑的可药用盐是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

4.治疗如权利要求1中所述的由于绝经引起的痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(31甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

5.治疗如权利要求1中所述的老年期痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

6.治疗如权利要求1中所述的与精神分裂症相关的认知缺陷的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

7.治疗如权利要求1中所述的抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

8.治疗如权利要求7中所述的抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐和选择性血清素再摄取抑制剂；其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮或其可药用盐。

9.治疗如权利要求1中所述的化学治疗引发的认知损害的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

10.治疗如权利要求1中所述的痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

11.如权利要求1和权利要求10中所述的治疗方法，其中所述痴呆的行为和精神症状选自：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

12.如权利要求10和权利要求11中所述的治疗方法，其中所述痴呆的行为和精神症状选自：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

13.如权利要求10至权利要求12中所述的治疗方法，其中所述痴呆的行为和精神症状选自：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

14.5-HT₄受体激动剂用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的用途，其中所述5-HT₄受体激动剂是化合物异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

15.如权利要求14中所述的5-HT₄受体激动剂的用途，其中异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑的可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐和酒石酸盐。

16.如权利要求14和权利要求15中所述的用途，其中异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑的可药用盐是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐。

17.如权利要求14至权利要求16中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗由于绝经引起的痴呆的用途。

18.如权利要求14至权利要求16中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗老年期痴呆的用途。

19.如权利要求14至权利要求16中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的用途。

20.如权利要求14至权利要求16中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗抑郁的用途。

21.如权利要求14至权利要求16中所述的5-HT₄受体激动剂与选择性血清素再摄取抑制剂组合用于治疗抑郁的用途。

22.如权利要求21中所述的组合的用途，其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、达泊西汀和维拉唑酮或其可药用盐。

23.如权利要求14至权利要求16中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗化学治疗引发的认知损害的用途。

24.如权利要求14至权利要求16中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗痴呆的行为和精神症状的用途。

25.如权利要求24中所述的5-HT₄受体激动剂的用途，其中所述痴呆的行为和精神症状选自：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

26.如权利要求24和权利要求25中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗的用途，其中所述痴呆的行为和精神症状选自：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

27.如权利要求24至权利要求26中所述的5-HT₄受体激动剂用于治疗的用途，其中所述痴呆的行为和精神症状选自：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

28.如权利要求14至权利要求27中所述的5-HT₄受体激动剂在制备用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的药物中的用途，其中所述5-HT₄受体激动剂是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

二唑-2-基}-1H-吲唑或其可药用盐。

29.如权利要求21和权利要求22中所述的包含5-HT₄受体激动剂和选择性血清素再摄取抑制剂的组合在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。

30.药物组合物，其包含如权利要求1至权利要求29中任一项所述的5-HT₄受体激动剂以及可药用赋形剂或其组合。

31.如权利要求30中所述的药物组合物，其用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、血管性痴呆中的认知缺陷、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状。

32.如权利要求30中所述的药物组合物，其通过经口、经鼻、局部、经皮肤或肠胃外途径施用于所述患者。

33.如权利要求30和权利要求31中所述的药物组合物，其每天1至3次、每周1至3次或每月1至3次施用于所述患者。

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