JP2022505388A - 5-ht4受容体アゴニストの新しい使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、限定されることなく本明細書に記載されるすべての例を包含するが、本発明の好ましい態様及び要素は、以下の実施形態の形で本明細書において説明する。
技術分野でよく知られている。
略語
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプタミン4受容体
ANOVA:分散分析
BCCL:両側総頸動脈結紮
cAMP:サイクリックアデノシン一リン酸
CD1:表面抗原分類 1
EC50:半数効果濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
GPCR: Gタンパク質共役型受容体
HCl:塩酸
h:時間
i.p.:腹腔内
i.v.:静脈内
i.m.:筋肉内
Ki:阻害定数
mg:ミリグラム
MgCl2:塩化マグネシウム
min:分
mM:ミリモル
nmol/L:リットル当たりのナノモル
nM:ナノモル
p.o.:経口
s.c.:皮下
S.E.M.:平均標準誤差
μM:マイクロモル
5-HT4受容体でのEC50値の決定
組換えヒト5-HT4受容体及びpCRE-Lucレポーターシステムを発現する安定したCHO細胞株を細胞分析に使用した。この分析は、GPCRに対する化合物の結合を特定する非放射性アプローチである。具体的分析では、この受容体の活性化又は阻害によって変調する細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を担持している。上記の細胞は、96穴の透明底の白いプレートで10%ウシ胎児血清(FBS)を含むハムF12培地中で増殖させた。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩、血清飢餓状態においた。Opti-MEM培地中で、標準内部アゴニストであるセロトニンと試験化合物を、3倍の段階希釈で10μMから始まり0.1nMまでの11種類の試験濃度で、細胞と共に、別々に個別のウェル中で、37°C、5% CO2で4時間インキュベートした。培地を除去し、細胞はリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。ルシフェラーゼ活性を、ビクター・ライト(Victor Light)照度計(PerkinElmer社)中で、ルシフェリン基質を使用し個々のウェルで測定した。各薬物による最大応答を、5-HTによって誘発された最大応答に対して正規化した。グラフパッド(Graphpad)プリズムソフトウェアを使用してデータを分析し、アデニル酸シクラーゼの半値最大刺激を取得するために必要なアゴニストの濃度に対応するEC50値を導き出した。
参照: British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781.
化合物-1は、細胞ベースのレポーター遺伝子分析及び終点発光分析で、ヒト組換え5-HT4受容体にアゴニスト活性を示す。化合物-1のEC50値は58.7±9.9nM(Emax:28.6±0.5%)である。
5-HT4受容体でのKi値の決定
化合物は、以下の手順に従ってカリパー生命科学(Caliper Life Sciences)研究所でテストした。
受容体:組換えヒト5-HT4受容体膜タンパク質
放射性リガンド:[3H]-GR113808(83.9Ci/mmol)
最終リガンド濃度: -[0.2nM]
非特異的リガンド:10μMセロトニン(5-HT)
対照化合物:セロトニン
陽性対照:セロトニン
参照: British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24.
化合物-1は、ヒト組換え5-HT4受容体についてのインビトロ放射リガンド結合法で試験した場合、5-HT4受容体に選択的に結合する。化合物-1のインビトロKi値は23.9nMである。
物体認識タスク(閉経による認知症のインビボモデル)
両側の卵巣を摘出する手術を、7~8週齢の雌ラットで行った。簡単に述べると、動物を、アベルチン(2,2,2-トリブロモエタノール)150mg/kg(i.p.)で麻酔して、手術台の上に横たえた。胸郭の下の背側領域と正中線の両側の1cm横を正中切開をし、卵巣を支える脂肪を見つけるために、筋膜に小さな切開を行った。脂肪組織をゆっくりと引き抜いて、卵巣を特定し、切除して、子宮角を絹の縫合糸で結紮した。筋膜も縫合糸で覆い、同様の手順を反対側でも繰り返した。表皮層を縫合し、抗生物質としてゲンタマイシン(15mg/kg、s.c.)を、鎮痛剤としてメロキシカム(1mg/kg、i.m.)を投与し、最後に表皮層にポビドンヨードを塗布した。時間、場所等に関連する状況の自伝的出来事の記憶であるエピソード記憶を、物体認識タスクを使用して、手術後から約12カ月月評価した。
化合物-1で、卵巣摘出された雌のウィスターラットの物体認識記憶欠損が回復した(図1)。
物体認識タスク(化学療法誘発性認知障害のインビボモデル)
化学療法に伴う欠損において、化合物-1の認知を高める特性を、認知の動物モデルすなわち物体認識タスクを使用して推定した。
参照: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59
化合物-1は、認知に対するプラスの効果を示す有意に高い識別指数を示している(図2)。
MK-801が誘発する認知障害に伴う記憶欠損に対する化合物-1の効果
雄のウィスターラット(8~10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。動物は実験の1日前から20%の絶食状態に保った。実験の間中ずっと水は自由に与えた。動物は、温度と湿度が制御された部屋で12時間の明/暗サイクルで維持された。実験は、アクリル製の50×50cmの円形アリーナで行った。1日目は、何も物体が存在しない状態で最大45分間、ラットを各々のアリーナに馴化させた。
参照:物体認識テストは、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59に記載の通り行った。
化合物-1は、NORTにおいて投与量0.3及び1mg/kg、p.o.でMK-801に誘発された記憶欠損を回復させた(図3)。
うつ病の支配/従順モデル(DSM)に対する化合物-1の効果
試験装置は透明なプラスチックで構築され、トンネル(6×6×52cm)で接続された2つの同一のチャンバー(24×17×14cm)から成る。体重が約150~200gの合計220匹の雄のウィスターラット(110ペア)を選択した。これら動物は体重に基づいて無作為化され、ペアごとに体重を一致させた。これらペアを試験装置とミルクに、1日5分間で5日間(第一週)馴化させた。これらのペアが試験時間中にのみ会うように動物を収容した。各ペアは、トンネルの中点の床の開口部に置かれたビーカー(10mL)に入った9%のショ糖を含むミルクに平等に近づくことができた。2週目に、ペアのラットがミルクを飲むのに費やした時間を5分間記録し採点した。この5分間終了後、このペアのラットはそれぞれのホームケージに戻された。本検討では、以下の基準を満たすラットペアを選択した。
1)ペアの平均飲水スコアは有意差があった(両側t検定、p<0.05)
2)支配的動物のスコアは従順な動物のスコアより25%高い。
上記の基準に合致するペアを選択し、支配性のレベルに基づいて無作為化した。対照群の支配的動物と従順な動物は共に媒体(滅菌水、4mL/kg、p.o.)で処置した。化合物-1処置群については、従順な動物を化合物-1(3mg/kg、p.o.)で処置し、それらの支配的パートナーを媒体(滅菌水、4mL/kg、p.o.)で処置した。試験期間(3週間)中に、ミルクを飲むのに費やされた時間を、ペアの各動物について5分間記録した。一旦グループ内のすべての動物の試験が終了すると、餌への自由な接触が1時間許された。テスト日には、試験の1時間前に処置が施され、非テスト日には、午前10時から午後4時の間に処置が施された。動物は、金曜日の午後から日曜日の夕方まで(週末、非試験日)餌への自由な接触が許された。支配性のレベル(テスト期間中の支配的パートナーと従順なパートナー間の毎日の飲水スコアの差の平均)を、反復測定一元配置分散分析(ANOVA)と、続いて2週目の支配性のレベルに対してチューキー法を使用して分析した(図4)。
化合物-1、3mg/kg(p.o.)処置群の支配性のレベルは処置期間中、時間経過につれ減少し、5週目(p <0.05)に有意性を示した。しかし、2週目に形成された支配/従順な関係は、媒体10mL/kg(p.o.)処置群においては本検討の全経過時間中、変わらなかった。化合物-1は抗うつ活性を示した(図4)。
インビボ脳微小透析(腹側海馬におけるセロトニン調節に対する化合物-1とパロキセチンの併用の効果)
イソフルラン麻酔下で、雄のウィスターラット(体重240~300g)の腹側海馬に微小透析ガイド・カニューレを定位固定法で植え付けた(AP: -5.2mm、ML:+ 5.0mm、DV:-3.8mm)。座標は、ラットの脳地図(Paxinos及びWatson、2004)に従って、基準点を十字縫合からと頭蓋骨から垂直に取得した。ラットは、飼料と水を自由に摂取できる状態で、丸底プレキシグラスのボウル中で4~5日間個々に回復させた。
透析物中のセロトニンの濃度を、Nirogiら[2013]に記載の分析に若干の変更を加えた方法で、LC-MS/MSを使用して測定した。サンプルを塩化ダンシルによる誘導体化に供し、次の前駆体-生成物イオン対を、ダンシル化ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンにつき、それぞれm/z 853.1-170.1、m/z 869.2-170.1、及びm/z643.3-170.1でモニターした。分析対象物は、大気圧イオン化源を使用した陽イオン化モードで、三連四重極タンデム質量分析計を使用して定量した。グラジエント溶出法を使用して、アジレント・ポロシェル(Agilent Poroshell) 120EC-C18外部多孔質微粒子カラムでの干渉により分析対象物を分離した。
セロトニンの絶対値(nmol/L)は、4つの投与前の値の平均を100%として、平均基礎値からの変化率(%)±SEMに変換した。媒体による処置群の神経伝達物質レベルの増減率の平均AUC値間の統計的有意性は、一元配置分散分析ANOVAとそれに続くダネット検定を使用して計算した。処置後のセロトニンレベルの増減率は、二元配置分散分析(時間と処置)とそれに続くボンフェローニ多重比較検定を使用し、パロキセチン群と比較した。グラフパッド・プリズム(GraphPad Prism)(バージョン4)で統計分析を行い、0.05未満のp値で有意性を判断した(図5)。
プローブの誤配置は、動物からのデータを却下するための基準と見なした。
参照
1. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
2. Nirogi Rら(2013) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 41-47.
パロキセチンとの組み合わせで、本発明の化合物-1は、腹側海馬におけるセロトニンの細胞外レベルに相乗効果を示した。化合物-1(3mg/kg、p.o.)単独での処置では、投与前のレベルを22%上回る程度まで海馬のセロトニンレベルを増加させた。同様に、パロキセチン(5mg/kg、i.p.)単独では、海馬のセロトニンレベルを、投与前のレベルを超える平均最大レベル114%まで増加させた。パロキセチン(5mg/kg、i.p.)と組み合わせた化合物-1は、それら個々の処置又はセロトニンに対するそれらの効果の合計でみられたよりも有意に高いセロトニンの増加を示した。セロトニンレベルの平均最大増加は、投与前のレベルを253%上回っていることが観察された(図5)。
化合物-1とパロキセチンの併用治療後に計算された曲線下面積の平均値(AUC)は、個々の処置のみと比較して有意に高いことが観察された。
化合物-1投与に及ぼすパロキセチン増強効果により、SSRIと5-HT4受容体アゴニスト(化合物-1)の併用投与が5-HT神経伝達を高め、うつ病の治療に可能性を提供することが示唆される(図5)。
居住者・侵入者タスク
体重20~35gの雄CD1マウス(居住者)、15~25gの雄CD1マウス(侵入者)及び卵巣切除雌マウス(20~25g)を使用した。居住者マウスは各ケージで、個々に卵巣切除雌マウスに馴れさせた。用量0.2mg/kg(s.c.)のβエストラジオールを馴化中に雌マウスに投与した。侵入者は1週間社交的な馴化をさせた。
CD1マウスの攻撃性レベルは、化合物-1の30mg/kg(p.o.)で低下した(図6)。
マウスでの強制水泳テスト
体重が30~45gの範囲の雄のスイス白色マウスを使用した。マウスに媒体又はSUVN-D4010を投与した。媒体として水を使用した。処置後30分して、全グループの動物を別々に24±1°Cの温度に維持された水深12cmのプレキシ・ガラスシリンダー(高さ40cm×幅17cm)内に6分間置いた。最後の4分間のマウスの静止期間と泳いだ期間を記録した。
化合物-1は、静止期間を有意に短縮し、抗うつ薬のような効果を示した(図7)。
Claims (33)
- 治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、化合物であるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法。
- 前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、請求項1及び請求項2に記載の方法。
- 治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の閉経による認知症を治療する方法。
- 治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の老年性認知症を治療する方法。
- 治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の統合失調症に伴う認知欠損を治療する方法。
- 治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定のうつ病を治療する方法。
- 治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩と選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項7に規定のうつ病を治療する方法であって、前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドン又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、方法。
- 治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の化学療法誘発性認知障害を治療する方法。
- 治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法。
- 前記認知症の行動的及び心理的症状が、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される、請求項1及び請求項10に記載の治療方法。
- 前記認知症の行動的及び心理的症状が、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症の高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症の抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害、から選択される、請求項10及び請求項11に記載の治療方法。
- 前記認知症の行動的及び心理的症状が、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠と夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害から選択される、請求項10から請求項12に記載の治療方法。
- 閉経による認知症、老人性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療のための5-HT4受容体アゴニストの使用であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、化合物であるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用。
- 前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩から選択される、請求項14に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、請求項14及び請求項15に記載の使用。
- 閉経による認知症の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 老年性認知症の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 統合失調症に伴う認知欠損の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- うつ病の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- うつ病の治療のための、選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせた、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドン又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項21に記載の組み合わせの使用。
- 化学療法誘発性認知障害の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 認知症の行動的及び心理的症状を治療するための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 前記認知症の行動的及び心理的症状が、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される、請求項24に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 前記認知症の行動的及び心理的症状が、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害から選択される、請求項24及び請求項25に記載の治療のための5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 前記認知症の行動的及び心理的症状が、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠及び夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害から選択される、請求項24から請求項26に記載の治療のための5-HT4受容体アゴニストの使用。
- 閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療のための医薬の製造における請求項14から請求項27に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用。
- うつ病の治療のための医薬の製造における、請求項21及び請求項22に記載の5-HT4受容体アゴニスト及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む組み合わせの使用。
- 請求項1から請求項29のいずれか一項に規定の5-HT4受容体アゴニスト及び薬学的に許容可能な賦形剤又はその組み合わせを含む医薬組成物。
- 閉経による認知症、老年性認知症、血管性認知症の認知欠損、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療に使用するための、請求項30に記載の医薬組成物。
- 経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路によって患者に投与される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 患者に1日1回~3回、週1回~3回又は月1回~3回投与される、請求項30及び請求項31に記載の医薬組成物。
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