KR20210076106A - 5-ht4 수용체 작용제의 새로운 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상, 예컨대 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애의 치료를 위한 5-HT4 수용체 작용제, 구체적으로 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸(화합물-1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 장애의 치료용 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상, 예컨대 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애의 치료를 위한 5-HT4 수용체 작용제(agonist), 구체적으로 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 새로운 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 장애의 치료용 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도를 제공한다.
인지 저하는 폐경기 여성에서 발생한다. 여성의 약 2/3가 폐경기 동안 건망증을 호소한다. 경험적 증거는, 폐경전 및 폐경후 여성이 폐경기에 이르는 기간보다 마지막 월경을 겪은 후 1년의 기간에서 기억 및 인지 시험을 더 나쁘게 수행하였음을 나타낸다. 폐경전 여성, 및 자연적으로 또는 난소 절제술에 의해 폐경 상태에 도달한 폐경후 여성에서, 인지 기능은 만성적인 호르몬 부족의 상태로 인해 상당히 감퇴하였다. 폐경후 여성의 치매는, 주의력 및 실행 기능의 결함과 함께 다양한 요소, 즉 언어적, 에피소드적, 시공간적 조종에 영향을 미쳐 일상 생활의 활동에 영향을 미치고 이에 따라 삶의 질(QOL)에 부정적으로 영향을 미친다. 기억력 감퇴는 일반적으로 마지막 월경 기간 후 12개월 이내에 가장 확연하다. 대부분의 여성에서, 인지 기능은 정상적인 노화에서 예상되는 것과 다른 패턴으로 폐경 후기에서 악화될 가능성은 없다. 폐경 후기에서 여성의 인지 기능이 폐경 전기 상태로 돌아갈 가능성은 없지만, 시간이 지남에 따라 여성은 증상에 적응하고 보충할 수 있다.
호르몬 대체 요법(HRT)은 한때 폐경 후기 여성에서 불가피한 비정상적 생리학적 변화 및 장애에 대한 제1선 치료 전략으로 고려되어왔다. 그러나, 폐경기 여성에서 수행한 최근 연구(WHIMS-Women's Health Initiative Memory Study)는 자궁암, 난소암, 유방암, 폐색전, 심장병 또는 뇌졸중 위험 증가와 함께 HRT의 부정적 효과를 결론 내렸다(JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). 콜린에스테라제 억제제 중 일부가 임상 시험되었으나 이러한 집단에서 오늘날까지 대안적이고 교화적인 요법은 승인되지 않았다. 일반적으로, 폐경기 전환을 겪는 50세의 나이를 고려할 때, 여성은 생애 중 1/3을 만성적인 호르몬 부족 상태(즉 폐경기)로 보낸다.
5-HT4 수용체는 뇌 영역, 예컨대 해마, 편도체 및 대뇌피질에서 고도로 발현되고, 이는 인지 과정에서 수용체의 관여를 시사한다(문헌[Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 87-93]). 5-HT4 수용체는 해마 또는 피질 영역에서 콜린 및/또는 히스타민 시스템 사이의 상호작용을 통해 인지 과정에서 중요한 역할을 할 수 있다. 5-HT4 수용체의 자극은 설치류에서 인지 기능에 관여하는 이들 뇌 영역에서 세포외 히스타민 및 아세틸콜린 수준을 증가시킨다(문헌[Neuroscience Letters 2016, 616, 197-203]). 5-HT4 수용체 작용제는 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유래된 펩티드, 아밀로이드 베타(Aβ) 및 가용성 아밀로이드 전구체 단백질 알파(sAPPα)를 조절한다(문헌[Exp. Gerontol. 2003, 38, 159-66]). sAPPα는 비-아밀로이드 생성 단백질이고, 글루타메이트 및 β-아밀로이드의 신경독 효과에 대한 강한 신경보호 역할을 갖는 것으로 보고되어 있다. 또한, 5-HT4 수용체 작용제는 인지 과정에 관여하는 신경전달물질 아세틸콜린 수준을 증가시킨다(문헌[Curr. Drug Targets, 2004, 3, 39-51]).
예상외로, 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제가 폐경기의 동물 모델에서 기억 결함을 반전시켰다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 폐경기 관련된 기억 및 인지 상실의 치료를 위한 잠재적 약물 후보자일 수 있다.
노인성 치매는 뇌 세포의 변성에 의해 야기되는 질병이고 인지 능력의 감소를 특징으로 한다. 이는 사람의 집중하는 능력, 정보를 상기하는 능력 및 상황을 적절하게 판단하는 능력을 포함할 수 있다. 노망은 노화와 관련된 신체 및 정신의 퇴보이다. 노령의 징후는 이의 출현 시간에 따라 다르다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 노망의 동물 모델에서 기억을 개선하였다.
무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애는 치매 환자에서 통상적인 행동 또는 심리 증상이다. 이들 행동 또는 심리 증상은 치매 환자 및 간병인에게 큰 고통을 야기한다. 따라서, 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 남아있다. 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 예상외로 공격성 수준을 감소시키고, 이에 따라 치매의 행동 또는 심리 증상, 예컨대 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애에 대한 잠재적 치료제가 될 수 있다.
인지 기능장애는 조현병의 핵심 특징이다. 결함은 주의력, 작업 기억, 언어 학습 및 기억, 및 실행 기능을 포함하는 여러 분야에 걸쳐 중등도 내지 중증이다(문헌[Neuropsychiatr Dis Treat. 2006, 2(4), 531-536]; [Clin Psychopharmacol Neurosci, 2018, 16 (1), 7-17]). 조현병과 관련된 인지 결함의 치료에 대해 승인된 치료는 없다. 놀랍게도, 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 조현병의 인지 결함의 동물 모델에서 기억을 개선하였다.
암은 비정상적 세포의 조절되지 않는 성장 및 전파를 특징으로 하는 질병의 군이고, 이는 전세계적으로 심혈관계 질병 다음으로 두 번째로 주된 사망 원인이다. 진보한 치료 전략에 따라 전세계적으로 암 생존율이 개선됨에 따라, 연구 초점은 전세계 암 생존자의 QOL을 개선하기 위해 "암 생존"을 향하도록 변하였다. 악성 종양 또는 암으로 고통받는 많은 환자에서, 화학 요법은 질병 관리의 최선의 옵션을 제공한다. 암 요법에서 수술 및 방사선 절차를 하기로 택하기 전에, 화학 요법은 종양 부담을 경감시키는 매우 유용한 수단이고, 또한 상기 절차 중에서 보다 유익한 결과를 위해 권고된다. 화학 요법은 많은 유형의 암을 치료하는 데 효과적인 방법이지만, 이는 또한 부정적인 부작용을 갖는다. 화학 요법에 의한 비-특이적 성질의 세포 사멸로 인해, 신경 세포는 "케모브레인(chemobrain)" 및 관련된 인지 결함의 신경 생물학의 기저를 이루는 예외는 아니다. 화학 요법으로 치료받은 환자에서 변경된 뇌 구조 및 기능의 위험이 증가한다. 임상 연구는 화학 요법을 받은 암 환자 중 최대 70%가 인지 장애를 경험함을 나타낸다(문헌[Clin Cancer Res, 2012, 18(7), 1954-1965]). 이러한 인지 장애(통상적으로 "케모브레인"으로 지칭됨)는 작업 기억, 주의력, 처리 속도, 집중력 및 실행 기능에 영향을 미칠 수 있다. "케모브레인"과 함께 관찰되는 결함은 마지막으로 제공받은 화학 요법으로부터 최대 10년까지도 지속된다. 지금까지, 전세계 암 생존자 집단을 위해 이용가능하거나 승인된 치료적 개입이 존재하지 않았다. 예상외로, 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 화학 요법과 관련된 기억 결함의 동물 모델에서 기억을 개선하였다.
알츠하이머병(AD) 및 우울증은 노인의 흔한 정신 건강 문제이다. AD는 일반적으로 다양한 신경정신병 증상(NPS)을 동반한다. 이는 이의 초기 단계에서 우울증 증상을 동반하는 것으로 특히 공지되어 있으나(문헌[Psychiatry Investig, 2017, 14 (3), 271-280]) AD의 중증도와 우울증의 유병률 사이의 연관성은 아직 명확하지 않다. AD에서의 우울증은 매우 흔하고, AD 집단에서 이의 유병률은 약 50%이나, 그 비는 진단 방법, 우울증의 정도 및 연구 집단에 따라 변할 수 있다. 또한, 장기 전향성 연구에 따라, 치매 또는 경증 인지 장애의 진행 동안 우울증의 발병은 일반적 집단에서보다 흔한 것으로 보인다. 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 우울증의 동물 모델에서 항우울 활성을 나타냈다. 독립적 효능을 나타내는 것에 더하여, 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 조합되어 복부 해마에서 세로토닌(5-HT)의 세포외 수준에 대한 상승작용성 효과를 생성하였고, 이는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제의 조합된 투여가 5-HT 신경전달을 증진시키고 우울증의 치료에서 잠재력을 제공한다는 것을 시사한다.
현재, 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상, 예컨대 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애의 치료를 위해 승인된 약물은 없다. 이들 인지, 및 행동 또는 심리 증상은 인지 장애를 겪는 환자 및 이의 간병인에게 큰 고통을 야기한다. 따라서, 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상, 예컨대 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애의 치료에 대한 충족되지 않은 필요성이 남아있다. 예상외로, 본 발명의 5-HT4 수용체 작용제는 다양한 동물 모델에서 기억 결함을 상당히 반전시켰고, 이는 이것이 폐경기 관련된 기억 및 인지 상실, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료를 위한 잠재적인 약물 후보자일 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 목적은 5-HT4 수용체 작용제를 사용하여 5-HT4 수용체를 통해 매개된 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
제1 양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 폐경기로 인한 치매의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 노인성 치매의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 조현병과 관련된 인지 결함의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 조현병과 관련된 인지 결함의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상, 예컨대 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애의 치료를 위한 5-HT4 수용체 작용제, 구체적으로 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 우울증의 치료를 위한, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합된 5-HT4 수용체 작용제, 구체적으로 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 5-HT4 수용체 작용제(이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
도 1은 난소 절제한 래트에서 물체 인식 과제를 사용한 인지 증진 특성에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 2는 DOX-유도된 인지 장애와 관련된 기억 결함에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 3은 MK-801-유도된 인지 장애와 관련된 기억 결함에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 4는 우울증의 지배적 순종적 모델(Dominant Submissive model; DSM)에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 5는 복부 해마에서 세로토닌 조절에 대한 파록세틴(paroxetine)과 조합된 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 6은 CD1 마우스에서 공격성 수준에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 7은 마우스에서 강제 수영 시험에서 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 2는 DOX-유도된 인지 장애와 관련된 기억 결함에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 3은 MK-801-유도된 인지 장애와 관련된 기억 결함에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 4는 우울증의 지배적 순종적 모델(Dominant Submissive model; DSM)에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 5는 복부 해마에서 세로토닌 조절에 대한 파록세틴(paroxetine)과 조합된 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 6은 CD1 마우스에서 공격성 수준에 대한 화합물-1의 효과를 도시한다.
도 7은 마우스에서 강제 수영 시험에서 화합물-1의 효과를 도시한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원 및 청구항에 사용된 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "5-HT4 수용체 작용제"는 세로토닌 5-HT4 수용체에 대한 친화도를 갖고 5-HT4 수용체의 기능을 증진시키거나 개선하는 리간드 또는 약물을 지칭한다. 5-HT4 수용체 작용제의 예는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기에 확인된 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예는 비제한적으로 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "선택적 세로토닌 재흡수 억제제"는 뇌에서 세로토닌의 재활용 또는 재흡수를 선택적으로 억제하여 보다 많은 세로토닌을 이용가능하게 만드는 화학 물질 또는 약물이다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 파록세틴, 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 세르트랄린(sertraline), 다폭세틴(dapoxetine), 빌라조돈(vilazodone) 및 이들의 약학 염이다. 보다 바람직하게는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 파록세틴 또는 이의 약학 염이다.
본원에 사용된 용어 "폐경기로 인한 치매"는 폐경 전기 또는 폐경 후기, 또는 난소 절제한 여성 집단에서 인지 저하, 기억 손실, 건망증 또는 기억 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "노인성 치매"는 노령 집단에서 발생하는 자연 노화로 인한 치매를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조현병과 관련된 인지 결함"은 조현병의 추이 동안 발달한 조현병의 인지 결함(핵심 증상 중 하나)을 지칭한다. 이러한 결함은 주의력, 작업 기억, 언어 학습 및 기억, 및 실행 기능을 포함하는 여러 분야에 걸쳐 중등도 내지 중증이다.
본원에 사용된 용어 "우울증"은 반복되는 우울한 기분 또는 활동에 대한 관심 상실을 특징으로 하는 정신 건강 장애로서, 일상 생활의 상당한 해를 야기한다.
본원에 사용된 용어 "화학 요법-유도된 인지 장애"는, 화학 요법의 부작용으로서 발생하는 인지 변화를 의미하는 케모브레인을 지칭한다. 이러한 변화는 기억 및 사고 과정의 일시적 변화일 수 있다. 화학 요법-유도된 인지 장애는 전형적으로 하기 증상 중 하나 이상을 수반한다: 집중, 사고 및 멀티-태스킹에 있어서 어려움, 감소된 기억, 단축된 주의 지속 기간 및/또는 분열의 느낌. 화학 요법-유도된 인지 장애는 다양한 화학 요법으로부터 야기될 수 있다.
용어 "치매의 행동 또는 심리 증상"은 치매로 인한 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애를 지칭한다. 또한, 이는 타인을 해치거나 격퇴하는 효과를 갖는 치매 환자의 임의의 신체적 또는 언어적 행동을 지칭하고, 공격성 행동, 예컨대 때림(beating), 차기(kicking), 물기(biting) 및 비명 지르기(screaming)를 포함한다. 치매의 행동 또는 심리 증상은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 루이체 치매(LBD), 혈관성 치매의 인지 결함 및 전측두측 치매(FTD)의 행동 또는 심리 증상을 포함한다. 바람직하게는, 치매의 행동 또는 심리 증상은 AD의 무감동/무관심, AD의 공격성, AD의 동요, AD의 우울증, AD의 불안, AD의 흥분성/불안정성, AD의 불쾌감, AD의 비정상적 운동 행동, AD의 망상, AD의 환각, AD의 들뜸/다행감, AD의 정신병, AD의 탈억제, AD의 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애, PD의 무감동/무관심, PD의 공격성, PD의 동요, PD의 우울증, PD의 불안, PD의 흥분성/불안정성, PD의 불쾌감, PD의 비정상적 운동 행동, PD의 망상, PD의 환각, PD의 들뜸/다행감, PD의 정신병, PD의 탈억제, 또는 PD의 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택된다.
용어 "치료 효과량"은 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하고, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물의 염을 지칭하고, 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라 적절한 유기 또는 무기 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다. 약학적으로 허용되는 염은 비제한적으로 메실레이트, 하이드로클로라이드, 옥살레이트, 퓨마레이트, 석시네이트, 벤젠 설포네이트, 타르트레이트 등을 포함한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 염은 옥살레이트 및 퓨마레이트 염이다. 보다 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 염은 옥살레이트 염이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자"는 포유동물을 지칭한다. 용어 포유동물은 동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말, 비둘기, 제노푸스 라에비스(Xenopus Laevis), 제브라피쉬, 기니피그 및 인간을 포함한다. 보다 바람직하게는 환자는 인간이다.
본원에 사용된 화합물-1은 하기 화학 구조를 갖는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다:
화합물-1 및 이의 제조는 각각 US9079894 및 US10005711에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료함"은, (a) 임상 증상의 발달의 감속 또는 저지; 및/또는 (b) 임상 증상의 퇴보 야기를 포함하는 포유동물에서 질병의 임의의 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사용하기 위한 화합물"은 하기 중 하나 이상을 포괄한다: (1) 화합물의 용도, (2) 화합물의 사용 방법, (3) 치료에서의 용도, (4) 치료용 약학 조성물/약제의 제조를 위한 용도, 또는 (5) 효과량의 활성 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 치료 방법/예방 방법/감소 방법/억제 방법.
실시양태
본 발명은 비제한적으로 본원에 기재된 모든 실시예를 포함하나, 본 발명의 바람직한 양태 및 요소가 하기 실시양태의 형태로 본원에서 논의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 5-HT4 수용체 작용제를 사용하여 5-HT4 수용체를 통해 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애 및 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애 및 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 폐경기로 인한 치매의 치료가 필요한 환자에게 폐경기로 인한 치매의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 치매의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조현병과 관련된 인지 결함의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 조현병과 관련된 인지 결함의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴, 빌라조돈 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택된 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 폐경기로 인한 치매의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 치매의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 노인성 치매의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조현병과 관련된 인지 결함의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 조현병과 관련된 인지 결함의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴, 빌라조돈 또는 이의 약학 염으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택된 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5-HT4 수용체를 통해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에서 5-HT4 수용체 작용제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 5-HT4 수용체 작용제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 치매의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조현병과 관련된 인지 결함의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합된 5-HT4 수용체 작용제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합된 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로서, 여기서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴 및 빌라조돈으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택된 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 치매의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조현병과 관련된 인지 결함의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료를 위한 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합된 5-HT4 수용체 작용제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료를 위한 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴 및 빌라조돈으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료를 위한 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애의 치료에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5-HT4 수용체를 통해 매개되는 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 5-HT4 수용체 작용제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 5-HT4 수용체 작용제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 작용제는 화합물 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 치매의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조현병과 관련된 인지 결함의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료용 약제의 제조에서에서 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 조합의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료용 약제의 제조에서 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조합의 용도에 관한 것으로서, 여기서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴 및 빌라조돈으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택된 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애의 치료를 위한 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 5-HT4 수용체 작용제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 작용제는 화합물 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 폐경기로 인한 치매의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 치매의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조현병과 관련된 인지 결함의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료용 약제의 제조에서 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조합의 용도에 관한 것으로서, 여기서 5-HT4 수용체 작용제는 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료용 약제의 제조에서 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는 조합의 용도에 관한 것으로서, 여기서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴 및 빌라조돈으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택된 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애의 치료용 약제의 제조에서 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5-HT4 수용체 작용제인 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 산화 방지제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산제 등이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 환약, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠릿, 패치, 임플란트, 필름, 액체, 반고체, 겔, 에어로졸, 유화액, 엘릭서 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 제조 방법이 또한 당분야에 주지되어 있다.
또 다른 양태에서,본 발명의 약학 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량%, 또는 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 약학 조성물에서 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 내지 약 2000 mg, 약 5 내지 약 1800 mg, 약 5 내지 약 1000 mg 또는 약 7 내지 약 350 mg 범위, 또는 1 내지 2000 mg의 보다 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
실시예
하기에 제시된 실시예는 단지 예시로서 제공되며, 따라서 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
약어
5-HT4: 5-하이드록시트립타민 4 수용체
ANOVA: 분산 분석
BCCL: 양측 총경동맥 결찰
cAMP: 환형 아데노신 모노포스페이트
CD1: 분화 클러스터 1
EC50: 반최고 효과 농도
EDTA: 에틸렌다이아민 테트라아세트산
GPCR: G-단백질 커플링된 수용체
HCl: 염산
h: 시간
i.p.: 복강내
i.v.: 정맥내
i.m: 근육내
Ki: 억제 상수
mg: 밀리그램
MgCl2: 염화 마그네슘
min: 분
mM: 밀리몰
nmol/L: 리터 당 나노몰
nM: 나노몰
p.o.: 경구
s.c.: 피하
S.E.M.: 평균의 표준 오차
μM: 마이크로몰
실시예 1
5-HT
4
수용체의 존재 하에 EC
50
값의 결정
재조합 인간 5-HT4 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포 기반 분석에서 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하는 비방사선 기반 접근법을 제공한다. 이러한 특정 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조정되는 세포내 cAMP의 수준을 측정한다. 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 조절 하에 루시페라제 리포터 유전자를 갖는다. 상기 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 96-웰 투명 바닥 백색 플레이트에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 작용제의 첨가 전에, 세포를 밤새 혈청 결핍시켰다. 3-배 연속 희석물로서 11개의 상이한 시험 농도(10 μM 내지 0.1 nM)에서 Opti-MEM 배지에서 기준 내인성 작용제 세로토닌 및 시험 화합물을 4시간 동안 37℃에서 5% CO2에서 별개의 웰에서 개별적으로 세포와 함께 배양하였다. 배지를 제거하고, 세포를 포스페이트 완충된 염수에 의해 세척하였다. 루시페라제 활성을 별개의 웰에서 Victor Light Luminometer Perkin Elmer에서 루시페린 기질을 사용하여 측정하였다. 각각의 약물에 의해 생성된 최대 반응을 5-HT 유도된 최대 반응에 대해 정규화시켰다. 데이터를 Graphpad prism 소프트웨어를 사용하여 분석하여 EC50 값을 유도하고, 이는 아데닐릴 사이클라제의 반최고 자극을 수득하기 위해 필요한 작용제의 농도에 해당한다.
참고문헌
British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781.
결과
화합물-1은 인간 재조합 5-HT4 수용체에 대한 세포 기반 리포터 유전자 분석 및 종점 발광 분석에서 작용성 활성을 나타냈다. 화합물-1의 EC50 값은 58.7 ± 9.9 nM(Emax: 28.6 ± 0.5%)이었다.
실시예 2
5-HT
4
수용체의 존재 하에 K
i
값의 결정
화합물을 하기 절차에 따라 Caliper Life Sciences에서 시험하였다.
재료 및 방법
수용체: 재조합 인간 5-HT4 수용체 막 단백질
방사성 리간드: [3H]-GR113808(83.9 Ci/mmol)
최종 리간드 농도: [0.2 nM]
비-특이적 리간드: 10 μM 세로토닌(5-HT)
기준 화합물: 세로토닌
양성 대조군: 세로토닌
배양 조건
반응을 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)에서 30분 동안 25℃에서 수행하였다. 반응을 유리 섬유 필터에 대한 신속 진공 여과에 의해 종결시켰다. 필터에 포집된 방사능을 결정하고, 세로토닌 5-HT4 결합 부위를 갖는 시험 화합물의 임의의 상호작용을 확인하기 위해 대조군 값과 비교하였다.
참고 문헌
British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24.
결과
화합물-1은, 인간 재조합 5-HT4 수용체에 대한 시험관내 방사선 리간드 결합 기술에 의해 시험시, 선택적으로 5-HT4 수용체에 결합한다. 화합물-1의 시험관내 Ki 값은 23.9 nM이다.
실시예 3
물체 인식 과제(폐경기로 인한 치매에 대한 생체내 모델)
양측 난소 절제출을 7 내지 8주령 암컷 래트에서 수행하였다. 간략히, Avertin(2,2,2-트라이브로모에탄올)을 150 mg/kg에서 i.p. 사용하여 동물을 마취시키고 수술대에 눕혔다. 흉곽 아래 등 부분에 중간선 절개를 행하고, 중간선의 각 측면의 1 cm 옆에 근막에 소절개를 행하여 난소를 지지하는 지방을 찾았다. 서서히 지방 조직을 뽑아냄으로써, 난소를 확인하였고, 견봉합사에 의한 자궁각 결찰에 따라 잘라냈다. 또한, 근막을 봉합사에 의해 덮고, 유사한 절차를 나머지 면에 대해 반복하였다. 표피상의 피부층을 봉합하고, 젠타마이신(gentamicin)(15 mg/kg, s.c.)을 항생제로서 및 멜록시캄(meloxicam)(1 mg/kg, i.m.)을 진통제로서 제공하고, 포비돈 요오드를 마지막에 표피상 피부층에 적용하였다. 시간, 장소 등의 상황과 관련된 자전적 사건의 기억인 에피소드적 기억을, 물체 인식 과제를 사용하여 수술 약 12개월 후에 평가하였다.
실험 제1일에, 래트를 적응을 위해 실험실로 옮겼다. 실험 제2일에, 동물의 모든 군을 시험-1 전에 30분 동안 각각의 시험 아레나에 적응시켰다. 본 발명의 화합물-1을 시험-1 60분 전에 투여하였다. 시험-1에서, 나이든(aged) OVX 암컷 래트를 낯선 주브나일(juvenile) 래트와 함께 각각의 시험 아레나, 즉 홈 케이지에서 5분 동안 등장시켰다. 상기 주브나일 래트를 사회적으로 조사하는 데 성체(adult) 래트가 소비한 시간을 기록하였다. 60분의 시험 간 간격 후에, 성체 래트는 시험-2를 수행하였다. 시험-2에서, 나이든 OVX 래트를 친숙한 주브나일 래트(시험-1 동안 등장시켰음) 및 새로운 주브나일 래트와 함께 각각의 시험 아레나에서 5분 동안 등장시켰다. 시험-2에서 성체 래트가 친숙하거나 새로운 주브나일 래트를 사회적으로 조사하는 데 사용한 시간을 기록하였다. 구별 인덱스(b-a3/b+a3)를 계산하고 군들 간에 비교하였다.
결과
화합물-1은 난소 절제한 암컷 위스타(Wistar) 래트에서 물체 인식 기억 결함을 반전시켰다(도 1).
실시예 4
물체 인식 과제(화학 요법-유도된 인지 장애에 대한 생체내 모델)
화학 요법과 관련된 결함에 있어서 화합물-1의 인지 증진 특성을 인지의 동물 모델, 즉 물체 인식 과제를 사용하여 평가하였다.
수컷 위스타 래트(230 내지 280 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에서 수용하였다. 래트를 7일 동안(제1일 내지 제7일) 실험실 조건에 적응시켰다. 화학 요법-유도된 인지 장애를 독소루비신(DOX)을 2.5 mg/kg으로 i.p. 5일마다 1회 최대 8주기까지(제8일 내지 제49일) 주사함으로써 유도하였다. 4개의 주기 후에, 래트를 또한 DOX와 함께 화합물-1로 i.p 처리하였다. 물체 인식 과제를 아크릴로 제조된 50 x 50 cm 원형의 오픈 필드에서 수행하였다. 실험 제50일에, 처리 60분 후에, 동물을 45분 동안 아레나에 적응시켰다. 제51일에, 동물을 각각의 제형으로 친숙화(familiarization) 시험(T1) 60분 전에 처리하였고, 친숙화 동안에 래트를 2개의 유사한 물체(즉 은 밀튼(Milton) 플라스크(a1 및 a2))와 함께 3분 동안 등장시켰다. 30분의 간격 후에, 래트를 하나의 친숙한 물체(은, a3) 및 하나의 새로운 물체(적색, b)를 사용하여 선택 시험(T2)을 3분 동안 수행시켰다. T1 및 T2 시험 동안에, 각각의 물체의 탐색 시간(냄새 맡음(sniffing), 핥음(licking), 씹음(chewing) 또는 1 cm 미만의 거리에서 코가 물체를 향하도록 하면서 코털을 움직임으로서 정의됨)을 스톱워치를 가지고 수동으로 개별적으로 기록하였다.
참고문헌
Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
결과
화합물-1은 상당히 높은 구별 인덱스를 나타냈고, 이는 인지에 대한 긍정적인 효과를 나타낸다(도 2).
실시예 5
MK-801 유도된 인지 장애와 관련된 기억 결함에 대한 화합물-1의 효과
수컷 위스타 래트(8 내지 10주령)를 실험 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물을 실험 1일 전에서부터 20% 먹이 부족 상태로 유지하였다. 물을 실험에 걸쳐 무제한으로 제공하였다. 동물을 12시간 명/암 주기로 온도 및 습도 제어된 방에서 사육하였다. 실험을 아크릴로 제조한 50 x 50 cm 원형의 아레나에서 수행하였다. 래트를 제1일에 임의의 물체의 부재 하에 최대 45분 동안 개별적 아레나에 적응시켰다.
제2일에, 친숙화 단계 60분 전에, 동물에게 비히클 또는 화합물-1을 투여하고, 친숙화 단계 20분 전에 동물에게 비히클 또는 MK-801을 투여하였다. 친숙화 단계(T1) 동안에, 래트를 개별적으로 아레나에 3분 동안 두고, 여기서 2개의 동일한 물체(a1 및 a2)를 벽에서 10 cm 떨어져 위치시켰다. T1 90분 후에, 선택 단계를 수행하였다. 래트를 T1 시험에 둔 것과 동일한 아레나에 두었다. 선택 단계(T2) 동안에, 래트가 친숙한 물체의 카피(a3) 및 하나의 새로운 물체(b)의 존재 하에 3분 동안 아레나를 탐색하도록 했다. T1 및 T2 시험 동안에, 각각의 물체의 탐색(냄새 맡음, 핥음, 씹음 또는 1 cm 미만의 거리에서 코가 물체를 향하도록 하면서 코털을 움직임)을 스톱워치를 사용하여 기록하였다. 구별 인덱스를 선택 시험에서 새로운 물체 및 친숙한 물체를 탐색하는 데 소비한 시간의 합으로 나눈, 새로운 물체를 탐색하는 데 소비한 시간에서 뺀 친숙한 물체를 탐색하는 데 소비한 시간의 비로서 계산하였다(도 3).
참고문헌
The object recognition test was performed as described by Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
결과
화합물-1은 NORT에서 0.3 및 1 mg/kg에서 p.o. 처리시 MK-801 유도된 기억 결함을 반전시켰다(도 3).
실시예 6
우울증의 지배적 순종적 모델(DSM)에 대한 화합물-1의 효과
시험 장치를 투명 플라스틱으로 구축하였고 터널(6 x 6 x 52 cm)에 의해 연결된 2개의 동일한 챔버(24 x 17 x 14 cm)로 구성하였다. 약 150 내지 200 g 중량의 총 220마리의 수컷 위스타 래트(110개의 쌍)를 선택하였다. 동물을 체중을 기반으로 무작위화하고 체중에 대해 쌍으로 매치하였다. 쌍을 1일에 5분 동안 5일 동안(제1 주) 시험 장치 및 우유에 적응시켰다. 동물을, 이들 쌍이 시험 기간 동안에만 만나도록 수용하였다. 각각의 쌍에게, 터널의 중간점에서 바닥의 오프닝에 놓인 비커에 담긴 9% 수크로스를 함유하는 우유(10 mL)에 대한 동일한 접근이 제공되었다. 제2주 동안에, 한 쌍의 래트가 우유를 마시는 데 소비한 시간을 기록하고 5분 동안 점수 매겼다. 5분이 흐른 후에, 래트 쌍을 각각의 홈 케이지로 되돌려 보냈다. 기준에 따라 만난 래트의 쌍을 연구를 위해 선택하였다.
1) 쌍의 평균 드링킹 점수의 차이가 유의미하였다(양측 t-검정, p<0.05).
2) 지배적 동물의 점수가 순종적 동물의 점수보다 25% 더 높았다.
상기 기준을 만족시키는 쌍을 선택하고 지배 수준을 기반으로 무작위화하였다. 대조군의 지배적 및 순종적 동물 둘 모두를 비히클(멸균수, 4 mL/kg, p.o.)로 처리하였다. 화합물-1 처리군의 경우, 순종적 동물을 화합물-1(3, mg/kg, p.o.)로 처리하고, 이의 지배적 파트너를 비히클(멸균수, 4 mL/kg, p.o.)로 처리하였다. 시험 기간 동안(3주일), 우유를 마시는 데 소비한 시간을 쌍의 각각의 동물에 대해 5분 동안 기록하였다. 군의 모든 동물에서 시험이 끝난 후에, 1시간 동안 먹이에 대해 자유롭게 접근하도록 했다. 처리를 시험 날에는 시험 1시간 전에 투여하고, 시험하지 않는 날에는 10 AM과 4 PM 사이에 처리를 투여하였다. 동물이 금요일 오후부터 일요일 저녁때까지(주말, 시험하지 않는 날) 먹이에 자유롭게 접근하도록 하였다. 지배 수준(시험 기간 동안 지배적 파트너와 순종적 파트너 사이의 일일 드링킹 점수의 차이의 평균)을 반복 측정 일원 ANOVA를 사용하여 분석한 후에, 제2주 동안 이의 지배 수준에 대한 Tukey 검정이 뒤따랐다(도 4).
결과
화합물-1, 3 mg/kg, p.o. 처리군의 지배 수준은 처리 기간의 시간 경과 동안 감소하였고 제5주에 유의도를 달성하였다(p<0.05). 그러나, 제2주 동안 형성된 지배적 순종적 관계는 연구의 전체 과정 동안 비히클 10 mL/kg, p.o. 처리된 군에서 변하지 않았다. 화합물-1은 항우울 활성을 나타냈다(도 4).
실시예 7
생체내 뇌 마이크로 투석법(복부 해마에서 세로토닌 조정에 대한 화합물-1 및 파록세틴의 효과)
이소플루란 마취 하에, 수컷 위스타 래트(240 내지 300 g 체중)에게 복부 해마에(AP: -5.2 mm, ML: + 5.0 mm, DV: -3.8 mm) 마이크로 투석법 가이드 캐뉼라를 정위법으로 이식하였다. 좌표를 래트 뇌에 대해 atlas에 따라 취하되(Paxinos and Watson, 2004), 기준 점은 두개골의 브레그마(bregma) 및 버티컬로부터 취하였다. 래트를 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 해 둥근 바닥 Plexiglas 보울에서 4 내지 5일 동안 개별적으로 회복하도록 하였다.
마이크로 투석법 실험 1일 전에, 래트를 카운터 밸런스 레버 아암 상의 이중의 석영으로 덧댄 2-채널 액체 스위블(swivel)(Instech, UK)에 연결되도록 하고, 이는 동물의 제한되지 않은 움직임을 허용하였다. 연구 개시 약 16시간 전에, 사전-평형된 마이크로 투석법 프로브(4 mm 투석 막)를 가이드 캐뉼라를 통해 복부 해마 내로 삽입하였다. 연구 당일에, 프로브를 인공 뇌척수액(CSF; 147 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 및 1.2 mM MgCl2, pH 6.2)에 의해 1.5 μL/분의 유속으로 관류하였다. 1시간의 안정화 기간 후에, 4개의 기초 샘플을 파록세틴의 투여(5 mg/kg, i.p.) 전에 30분의 간격으로 수집하였다. 파록세틴 투여 30분 후에, 화합물-1(3 mg/kg, p.o.)을 투여하고, 샘플을 추가적 3.5시간 동안 수집하였다. 투석액을 스냅 동결시키고 분석 전에 -70℃에서 저장하였다. 투석 기간의 완료 후에, 동물에서 프로브 배치의 확인을 수행하고, 정확한 프로브 위치를 동물의 데이터의 선택을 위한 기준으로서 취하였다.
LC-MS/MS를 사용하한 세로토닌의 정량화
투석액의 세로토닌 농도를 문헌[Nirogi et al. [2013]]에 기재된 분석 방법을 약간 변경하여 LC-MS/MS를 사용하여 정량화하였다. 샘플을 단실 클로라이드에 의해 유도체화하고, 전구체-생성물 이온쌍을 모니터링하였고, 도파민, 노프에피네프린 및 세로토닌 각각에 대해 하기와 같았다: m/z 853.1-170.1, m/z 869.2-170.1 및 m/z 643.3-170.1 분석물을 삼중 4극 탠덤 질량 분석계를 대기압 이온화 공급원을 사용하는 양성 이온화 모드를 사용하여 사용하여 정량화하였다. 구배 용리법을 사용하여 분석물을 Agilent Poroshell 120 EC-C18 외부 기공 마이크로 미립자 컬럼 상에서 간섭으로부터 분리하였다.
통계 분석
세로토닌의 절대값(nmol/L)을 4개의 투여량 전 값의 평균으로서 정의된 100%의 평균 기선 값로부터 변화율(%) ± SEM으로 전환하였다. 비히클을 사용한 처리군의 신경전달물질 수준의 변화율의 평균 AUC 값의 통계적 유의도를, 일원 ANOVA를 사용한 후에 Dunnetts 검정을 사용하여 계산하였다. 처리 후 세로토닌 수준의 변화율을 이원 분산 분석(시간 및 처리)을 사용한 후에 다중 비교 검정을 수행하여 파록세틴 군과 비교하였다. 통계적 분석을 Graph Pad Prism(버전 4)을 사용하여 수행하고, 유의도를 0.05 미만의 p 값에서 고려하였다(도 5).
부정확한 프로브 배치를 동물의 데이터를 불합격시키는 기준으로서 간주하였다.
참고문헌
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
2. Nirogi R, et al. (2013) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 41-47.
결과
파록세틴과의 조합에서, 본 발명의 화합물-1은 복부 해마에서 세로토닌의 세포외 수준에 대한 상승작용성 효과를 생성하였다. 화합물-1(3 mg/kg, p.o.) 단독에 의한 처리는 투여량 전 수준보다 22% 높게 해마 세로토닌 수준의 증가를 생성하였다. 유사하게, 파록세틴(5 mg/kg, i.p.) 단독은 해마 세로토닌 수준의 증가를 투여량 전 수준보다 114% 높은 평균 최대 수준으로 생성하였다. 파록세틴(5 mg/kg, i.p.)과 조합된 화합물-1은 개별적 처리에 의해 관찰된 것 또는 세로토닌에 대한 이들의 효과의 합보다 세포토닌의 상당히 높은 증가를 생성하였다. 세로토닌 수준의 평균 최대 증가는 투여량 전 수준보다 235% 높은 것으로 관찰되었다(도 5).
화합물-1 및 파록세틴의 조합 처리 후 계산한 곡선 아래 평균 면적 값(AUC)은 개별적 처리 단독과 비교하여 상당히 높은 것으로 관찰되었다.
화합물-1 투여시 파록세틴이 증대시키는 효과는, SSRI 및 5-HT4 수용체 작용제(화합물-1)의 조합된 투여가 5-HT 신경전달을 증대시키고 우울증의 치료에서 잠재력을 제공함을 시사한다(도 5).
실시예 8
거주자 침입자 과제
20 내지 35 g(거주자) 및 15 내지 25 g(침입자) 중량의 수컷 CD1 마우스, 및 난소 절제한 암컷 마우스(20 내지 25 g)를 사용하였다. 거주자 마우스를 각각의 케이지에서 난소 절제한 암컷 마우스에 대해 개별적으로 적응시켰다. β-에스트라다이올(0.2 mg/kg의 투여량, s.c.)을 적응 동안 암컷 마우스에게 투여하였다. 침입자를 1주일 동안 사회적으로 적응시켰다.
제1일 및 제2일에, 침입자를 거주자의 홈 케이지에서 10분 동안 거주자 마우스에게 노출시켰고, 공격 기간을 기록하였다. 이러한 노출 기간 동안, 암컷 마우스를 케이지로부터 제거하였다. 제4일에, 동물을 이의 공격 기간을 기반으로 무작위화하고, 각각의 처리를 투여하였다. 화합물-1(3, 10 및 30 mg/kg, p.o.) 및 비히클을 거주자 마우스에게 시험 60분 전에 투여하였다. 투여량 간격 후에, 거주자 마우스를 동일한 침입자에게 10분 동안 노출시키고, 공격 기간을 기록하였다.
결과
화합물-1은 [30 mg/kg, p.o.]에서 CD1 마우스의 공격성 수준을 감소시켰다(도 6).
실시예 9
마우스의 강제 수영 시험
30 내지 45 g의 중량 범위의 수컷 스위스 알비노 마우스를 사용하였다. 마우스에게 비히클 또는 SUVN-D4010을 투여하였다. 물을 비히클로서 사용하였다. 처리 후 30분 후에, 모든 군의 동물을 개별적으로 12 cm 깊이를 갖는, 24℃ ± 1℃의 온도에서 유지된 물의 plexi 유리 실린더(40 cm 높이 X 17 cm 너비) 내부에 6분 동안 두었다. 마지막 4분에서의 마우스의 부동성 및 수영을 기록하였다.
결과
화합물-1은 부동성의 기간을 상당히 감소시켰고, 이는 항우울 유사 효과를 나타낸다(도 7).
Claims (33)
- 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 5-HT4 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법으로서,
상기 5-HT4 수용체 작용제가 화합물 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법. - 제1항에 있어서,
이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸의 약학적으로 허용되는 염이 메실레이트, 하이드로클로라이드, 옥살레이트, 석시네이트, 퓨마레이트 및 타르트레이트 염으로부터 선택되는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸의 약학적으로 허용되는 염이 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트인, 방법. - 제1항에 있어서,
폐경기로 인한 치매의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트를 투여하는 단계를 포함하는, 폐경기로 인한 치매의 치료 방법. - 제1항에 있어서,
노인성 치매의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트를 투여하는 단계를 포함하는, 노인성 치매의 치료 방법. - 제1항에 있어서,
조현병과 관련된 인지 결함의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트를 투여하는 단계를 포함하는, 조현병과 관련된 인지 결함의 치료 방법. - 제1항에 있어서,
우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트를 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료 방법. - 제7항에 있어서,
우울증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 치료 방법으로서, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴, 빌라조돈 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
화학 요법-유도된 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트를 투여하는 단계를 포함하는, 화학 요법-유도된 인지 장애의 치료 방법. - 제1항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트를 투여하는 단계를 포함하는, 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료 방법. - 제1항 또는 제10항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상이 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택되는, 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상이 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택되는, 방법. - 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상이 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택되는, 방법. - 폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료를 위한 5-HT4 수용체 작용제의 용도로서, 상기 5-HT4 수용체 작용제가 화합물 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 용도.
- 제14항에 있어서,
이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸의 약학적으로 허용되는 염이 메실레이트, 하이드로클로라이드, 옥살레이트, 석시네이트, 퓨마레이트 및 타르트레이트 염으로부터 선택되는, 용도. - 제14항 또는 제15항에 있어서,
이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸의 약학적으로 허용되는 염이 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트인, 용도. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
폐경기로 인한 치매의 치료를 위한, 용도. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
노인성 치매의 치료를 위한, 용도. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
조현병과 관련된 인지 결함의 치료를 위한, 용도. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
우울증의 치료를 위한, 용도. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
우울증의 치료를 위한, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제과 조합된 5-HT4 수용체 작용제의 용도. - 제21항에 있어서,
선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 세르트랄린, 다폭세틴, 빌라조돈 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 용도. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
화학 요법-유도된 인지 장애의 치료를 위한, 용도. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상의 치료를 위한, 용도. - 제24항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상이 무감동/무관심, 동요, 공격성, 우울증, 불안, 흥분성/불안정성, 불쾌감, 비정상적 운동 행동, 망상, 환각, 들뜸/다행감, 정신병, 탈억제, 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택되는, 용도. - 제24항 또는 제25항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상이 치매성 무감동/무관심, 치매성 공격성, 치매성 동요, 치매성 우울증, 치매성 불안, 치매성 흥분성/불안정성, 치매성 불쾌감, 치매성 비정상적 운동 행동, 치매성 망상, 치매성 환각, 치매성 들뜸/다행감, 치매성 정신병, 치매성 탈억제, 치매성 수면 또는 야간 행동 장애 또는 치매성 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택되는, 용도. - 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
치매의 행동 또는 심리 증상이 알츠하이머병성 무감동/무관심, 알츠하이머병성 공격성, 알츠하이머병성 동요, 알츠하이머병성 우울증, 알츠하이머병성 불안, 알츠하이머병성 흥분성/불안정성, 알츠하이머병성 불쾌감, 알츠하이머병성 비정상적 운동 행동, 알츠하이머병성 망상, 알츠하이머병성 환각, 알츠하이머병성 들뜸/다행감, 알츠하이머병성 정신병, 알츠하이머병성 탈억제, 알츠하이머병성 수면 또는 야간 행동 장애, 알츠하이머병성 식욕 또는 섭식 장애, 파킨슨병성 무감동/무관심, 파킨슨병성 공격성, 파킨슨병성 동요, 파킨슨병성 우울증, 파킨슨병성 불안, 파킨슨병성 흥분성/불안정성, 파킨슨병성 불쾌감, 파킨슨병성 비정상적 운동 행동, 파킨슨병성 망상, 파킨슨병성 환각, 파킨슨병성 들뜸/다행감, 파킨슨병성 정신병, 파킨슨병성 탈억제, 파킨슨병성 수면 또는 야간 행동 장애, 또는 파킨슨병성 식욕 또는 섭식 장애로부터 선택되는, 용도. - 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 조현병과 관련된 인지 결함, 우울증, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료용 약제의 제조에서 5-HT4 수용체 작용제의 용도로서, 상기 5-HT4 수용체 작용제가 이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-1H-인다졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 용도. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
우울증의 치료용 약제의 제조에서 5-HT4 수용체 작용제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 조합의 용도. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 5-HT4 수용체 작용제, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물.
- 제30항에 있어서,
폐경기로 인한 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매성 인지 결함, 화학 요법-유도된 인지 장애, 또는 치매의 행동 또는 심리 증상의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물. - 제30항에 있어서,
경구, 비강, 국부, 피부 또는 비경구 경로에 의해 환자에게 투여되는, 약학 조성물. - 제30항 또는 제31항에 있어서,
환자에게 1일에 1 내지 3회, 1주일에 1 내지 3회 또는 1개월에 1 내지 3회 투여되는, 약학 조성물.
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