EA045076B1 - Новые применения 5-ht4 рецепторного агониста - Google Patents
Новые применения 5-ht4 рецепторного агониста Download PDFInfo
- Publication number
- EA045076B1 EA045076B1 EA202191044 EA045076B1 EA 045076 B1 EA045076 B1 EA 045076B1 EA 202191044 EA202191044 EA 202191044 EA 045076 B1 EA045076 B1 EA 045076B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- disease
- dementia
- oxadiazol
- isopropyl
- receptor agonist
- Prior art date
Links
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims description 103
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 103
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 title claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 71
- DWTFBJGTRBMHPG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-5-(1-propan-2-ylindazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole Chemical group C1CN(CCCOC)CCC1C1=NN=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C(C)C)N=2)O1 DWTFBJGTRBMHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 52
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- XHXCJKNEBFAUSE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-5-(1-propan-2-ylindazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O.C1CN(CCCOC)CCC1C1=NN=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C(C)C)N=2)O1 XHXCJKNEBFAUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 149
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 126
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 85
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 46
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 43
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 39
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 37
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 35
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 33
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 33
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 33
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 33
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 33
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 33
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 33
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 33
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 33
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 33
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 33
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 33
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 32
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 32
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 31
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 30
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 29
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 28
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 26
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 17
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 208000027104 Chemotherapy-Related Cognitive Impairment Diseases 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 10
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 7
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 7
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 7
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 7
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 7
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 7
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 7
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 7
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 7
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 7
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 4
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 101710150225 5-hydroxytryptamine receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000964065 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 2
- -1 compound isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1H -indazole oxalate Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008813 5-Hydroxytryptamine 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 1-(tritritiomethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C([3H])([3H])[3H])C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000008503 anti depressant like effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003346 radioligand binding method Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к новым применениям 5-HT4 рецепторного агониста, конкретно изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, беспокойство, раздражительность/лабильность, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений в получении лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, описанных в настоящем изобретении.
Уровень техники изобретения
Снижение когнитивных функций происходит у женщин в период менопаузы. Примерно две трети женщин жалуются на забывчивость во время менопаузы. Эмпирические данные свидетельствуют о том, что женщины в пери- и постменопаузе показали худшие результаты по тестам на память и когнитивные функции в течение года после последней менструации, чем в период, предшествующий менопаузе. У женщин в пери- и постменопаузе, достигших данного состояния естественным путем или путем овариэктомии, когнитивные функции значительно снижаются из-за хронического состояния гормональной депривации.
Деменция у женщин в постменопаузе влияет на различные компоненты, а именно на вербальную, эпизодическую, зрительно-пространственную навигацию, наряду с дефицитом внимания и исполнительной функции, что отрицательно влияет на повседневную деятельность и, следовательно, на качество жизни (КЖ). Снижение памяти обычно наиболее заметно в течение 12 месяцев после последней менструации. У большинства женщин когнитивная функция вряд ли ухудшится в постменопаузе по какимлибо причинам, кроме тех, которые ожидаются при нормальном старении. Хотя маловероятно, что в постменопаузе когнитивные функции женщины вернутся к тому, что было до менопаузы, женщины могут адаптироваться и со временем компенсировать симптомы.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) когда-то считалась стратегией первой линии для лечения у женщин в постменопаузе при патологических физиологических изменениях и инвалидности, которые неизбежны. Однако недавние исследования, проведенные с участием женщин в менопаузе (WHIMSWomen's Health Initiative Memory Study), пришли к выводу о негативных эффектах ЗГТ наряду с повышенным риском рака матки, яичников и груди, тромбоэмболии легочной артерии, сердечных заболеваний и инсульта (JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333). На сегодняшний день для данной популяции не одобрено альтернативное и эффективное лечение, хотя некоторые ингибиторы холинэстеразы прошли клинические испытания. В целом, женщины проводят треть своей жизни в состоянии хронической гормональной депривации, то есть в период менопаузы, учитывая возраст 50 лет, когда они переживают переходную менопаузу.
Рецепторы 5-HT4 высоко экспрессируются в таких областях мозга, как гиппокамп, миндалевидное тело и кора головного мозга, что предполагает участие рецептора в когнитивных процессах (Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 87-93). Рецепторы 5-HT4 могут играть важную роль в процессах познания через взаимодействие между холинергической и/или гистаминергической системами в гиппокампе или в областях коры головного мозга. Стимуляция рецепторов 5-HT увеличивает уровни внеклеточного гистамина и ацетилхолина у грызунов в данных областях мозга, участвующих в когнитивной функции (Neuroscience Letters 2016, 616, 197-203).
Рецепторные агонисты 5-HT4 модулирует пептиды, производные от белка-предшественника амилоида (APP), бета-амилоид (AP) и растворимый белок-предшественник амилоида альфа (sAPPa) (Exp. Gerontol. 2003, 38, 159-66). SAPPa не является амилоидогенным белком и, как сообщается, обладает мощной нейропротекторной ролью против нейротоксических эффектов глутамата и β-амилоида. Рецепторный агонист 5-HT4 также увеличивает уровни нейромедиатора ацетилхолина, который участвует в когнитивных процессах (Curr. Drug Targets, 2004, 3, 39-51).
Неожиданно было обнаружено, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения обращает вспять дефицит памяти на животной модели менопаузы. Таким образом, рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения может быть потенциальным кандидатом в лекарственное средство для лечения связанной с менопаузой потери памяти и когнитивных функций.
Старческое слабоумие представляет собой заболевание, вызванное дегенерацией клеток головного мозга и характеризующееся снижением когнитивных способностей. Это может включать способность человека концентрироваться, вспоминать информацию и правильно оценивать ситуацию. Старость представляет собой ухудшение состояния тела и разума, связанное с поздним старением. Показания старости различаются по времени их появления. Удивительно, но рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения улучшил память на животной модели старости.
Апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, тревога, раздражительность/лабильность,
- 1 045076 дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, растормаживание, нарушение сна и ночного поведения или расстройство аппетита и пищевого поведения являются основными поведенческими и психологическими симптомами у пациентов с деменцией. Данные поведенческие и психологические симптомы вызывают сильную боль у пациентов с деменцией и лиц, ухаживающих за ними. Следовательно, остается неудовлетворенная медицинская потребность в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции.
Рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения неожиданно снижает уровни агрессии и, следовательно, может быть потенциальным лечением поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, тревога, раздражительность/лабильность, дисфории, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, растормаживание, нарушение сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения.
Когнитивная дисфункция представляет собой ключевую особенность шизофрении. Дефицит от умеренного до тяжелого в нескольких областях, включая внимание, рабочую память, вербальное обучение и память, и управляющие функции (Neuropsychiatr Dis Treat. 2006, 2 (4), 531-536; Clin Psychopharmacol Neurosci, 2018, 16 (1), 7-17). He одобрено лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Неожиданно оказалось, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения улучшил память на животной модели когнитивных нарушений при шизофрении.
Рак представляет собой группу заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток, которые являются второй по значимости причиной смерти во всем мире после сердечнососудистых заболеваний. В связи с улучшением показателей выживаемости при раке во всем мире с помощью передовых терапевтических стратегий внимание исследований было обращено на выживаемость рака для улучшения качества жизни выживших после рака во всем мире. Для многих пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями или раком, химиотерапия является лучшим вариантом борьбы с заболеванием. Даже до выбора хирургических и лучевых способов в терапии рака, химиотерапия является неоценимым инструментом для уменьшения бремени рака, и, кроме того, она рекомендуется по причине более плодотворного результата среди вышеперечисленных способов. Хотя химиотерапия является эффективным способом лечения многих видов рака, она также имеет отрицательные побочные эффекты. Из-за неспецифического характера уничтожения клеток с помощью химиотерапии нейрональные клетки не являются исключением для того, что лежит в основе нейробиологии химического мозга и связанных с ним когнитивных дефицитов. Пациенты, получающие химиотерапию, подвергаются повышенному риску изменения структуры и функции мозга.
Клинические исследования показали, что до 70% онкологических больных, получавших химиотерапию, испытывают когнитивные нарушения (Clin Cancer Res, 2012, 18 (7), 1954-1965). Данное когнитивное нарушение, обычно называемое химическим мозгом, может влиять на рабочую память, внимание, скорость обработки данных, концентрацию и исполнительные функции. Дефицит, наблюдаемый при химиотерапии, сохраняется в течение длительного времени, даже до 10 лет после последней полученной химиотерапии. Пока что терапевтическое вмешательство не доступно или не одобрено для глобальной популяции выживших после рака. Неожиданно оказалось, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения улучшил память на животной модели дефицита памяти, связанной с химиотерапией.
Болезнь Альцгеймера (БА) и депрессия представляют собой распространенные проблемы психического здоровья среди пожилых людей. БА обычно сопровождается различными психоневрологическими симптомами (НПВ). В частности, известно, что она сопровождается депрессивными симптомами на ранней стадии (Psychiatry Investig, 2017, 14 (3), 271-280), но связь между тяжестью БА и распространенностью депрессии еще не ясна. Депрессия при АД является очень распространенной, и ее распространенность в популяции с АД составляет около 50%, но частота может варьироваться в зависимости от способа диагностики, степени депрессии и исследуемой популяции. Кроме того, согласно долгосрочному проспективному исследованию, возникновение депрессии во время прогрессирующей деменции или легкого когнитивного нарушения кажется более частым, чем в общей популяции. Рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения продемонстрировал антидепрессивную активность на животной модели депрессии. В дополнение к демонстрации автономной эффективности рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI) оказывал синергетический эффект на внеклеточные уровни серотонина (5-HT) в вентральном гиппокампе, что позволяет предположить, что комбинированное введение селективного ингибитора обратного захвата серотонина и рецепторного агониста 5-HT4 настоящего изобретения усиливает нейротрансмиссию 5-HT и обеспечивает потенциал в лечении депрессии.
В настоящее время не одобрено лекарственное средство для лечения деменции из-за менопаузы, старческой деменции, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, беспокойство, раздражительность/лабильность, дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, растор
- 2 045076 маживание, нарушение сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения. Данные когнитивные, поведенческие и психологические симптомы вызывают сильную боль у пациентов, страдающих когнитивными нарушениями, и у тех, кто за ними ухаживает. Следовательно, остается неудовлетворенная потребность в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, беспокойство, раздражительность/лабильность, дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, растормаживание, нарушения сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения. Неожиданно оказалось, что рецепторный агонист 5-HT4 настоящего изобретения значительно обратил дефицит памяти в различных моделях на животных, что указывает на то, что он может быть потенциальным кандидатом в лекарственное средство для лечения потери памяти и когнитивных функций, связанных с менопаузой, старческой деменции, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, когнитивных нарушений, вызванных химиотерапией, поведенческих и психологических симптомов деменции.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении способа лечения заболевания или расстройства, опосредованного 5-рецептором HT4, применяя 5-HT4 рецепторный агонист; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В первом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения старческого слабоумия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5HT4, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил) пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5HT4 и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества рецепторного агониста 5-HT4, где рецепторный агонист 5-HT4 представляет собой изопропил-3-{5-[1 -(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению рецепторного агониста 5-HT4, в частности изопропил-3 -{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола
- 3 045076 или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, таких как апатия/безразличие, возбуждение, агрессия, депрессия, тревога, раздражительность/лабильность, дисфория, аберрантное двигательное поведение, бред, галлюцинации, экзальтация/эйфория, психоз, расторможенность, нарушения сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению рецепторного агониста 5-HT4, в частности изопропил-3 -{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина для лечения депрессии.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, содержащей рецепторный агонист 5-HT4, изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль и его фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает эффект соединения-1 на свойства, улучшающие познавательные способности, применяя задачи распознавание объектов у крыс с удаленными яичниками.
Фиг. 2 показывает эффект соединения-1 на дефицит памяти, связанный с когнитивными нарушениями, вызванными DOX.
Фиг. 3 показывает эффект соединения-1 на дефицит памяти, связанный с когнитивными нарушениями, вызванными MK-801.
Фиг. 4 показывает эффект соединения-1 в доминатно-подчиненной модели (DSM) депрессии.
Фиг. 5 показывает эффект соединения-1 в комбинации с пароксетином на модуляцию серотонина в вентральном гиппокампе.
Фиг. 6 показывает эффект соединения-1 на уровни агрессии мышей CD1.
Фиг. 7 показывает эффект соединения-1 в тесте принудительного плавания на мышах.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже:
Термин 5-HT4 рецепторный агонист, как применяют в настоящем изобретении, относится к лиганду или лекарственному средству, который обладает сродством к серотониновому 5-HT4 рецептору, усиливает или улучшает функционирование рецептора 5-HT4. Пример 5-HT4 рецепторного агониста представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения включают, но не ограничиваются, изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.
Термин селективный ингибитор обратного захвата серотонина, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой химическое соединение или лекарственное средство, которое селективно ингибирует реабсорбцию или обратный захват серотонина в мозге, делая доступным большее количество серотонина. Примеры селективного ингибитора обратного захвата серотонина представляют собой пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, дапоксетин и вилазодон или фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно селективный ингибитор обратного захвата серотонина представляет собой пароксетин или фармацевтически приемлемую соль.
Термин, деменция из-за менопаузы, как применяют в настоящем изобретении, относится к снижению когнитивных функций, потери памяти, забывчивости или нарушению памяти в популяции женщин в перименопаузальном или постменопаузальном возрасте или овариэктомированном состоянии.
Термин, старческое слабоумие, как применяют в настоящем изобретении, относится к деменции из-за естественного старения, которая возникает у пожилого населения.
Термин, когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, как применяют в настоящем изобретении, относится к когнитивным нарушениям шизофрении (одному из ключевых симптомов), которые развиваются во время шизофрении. Нарушение являются от умеренных до серьезных по нескольким направлениям, включая внимание, рабочую память, вербальное обучение и память, и исполнительные функции.
Термин, депрессия, как применяют в настоящем изобретении, относится к психическому расстройству, характеризующемуся стойким подавленным настроением или потерей интереса к занятиям, что приводит к значительным нарушениям повседневной жизни.
Термин, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, как применяют в настоящем изобретении, относится к химическому мозгу, обозначает когнитивные изменения, которые возникают как побочный эффект химиотерапии. Данные изменения могут быть временными изменениями памяти и
- 4 045076 мыслительного процесса. Когнитивное нарушение, вызванное химиотерапией, обычно включает один или несколько из следующих симптомов, трудности с концентрацией и мышлением и многозадачностью, снижение памяти, сокращение концентрации внимания и/или чувство дезорганизации. Когнитивное нарушение, вызванное химиотерапией, может быть результатом широкого спектра химиотерапевтических средств.
Термин поведенческие и психологические симптомы деменции относится к апатии/безразличию, возбуждению, агрессии, депрессии, тревоге, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантному двигательному поведению, бреду, галлюцинациям, экзальтации/эйфории, психозу, растормаживанию, нарушениям сна и ночного поведения или расстройствам аппетита и пищевого поведения из-за деменции. Он также относится к любому физическому или словесному поведению пациентов с деменцией, которое имеет эффект причинения вреда или отталкивания других, и включает агрессивное поведение, такое как избиение, пинки, укусы и крики. Поведенческие и психологические симптомы деменции включают поведенческие и психологические симптомы болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП), деменции с тельцами Леви (ДТЛ), когнитивных нарушений при сосудистой деменции и лобно-височной деменции (FTD). Предпочтительно, поведенческие и психологические симптомы деменции выбраны из апатии/безразличия при БА, агрессии при БА, возбуждения при БА, депрессии при БА, тревоги при БА, раздражительности/лабильности при БА, дисфории при БА, аберрантного двигательного поведения при БА, бреда при БА, галлюцинаций при БА, экзальтации/эйфории при БА, психоза при БА, расторможенности при БА, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при БА, апатии/безразличия при БП, агрессии при БП, возбуждения при БП, депрессии при БП, тревоги при БП, раздражительности/лабильности при БП, дисфории при БП, аберрантного двигательного поведения при БП, бреда при БП, галлюцинаций при БП, экзальтации/эйфории при БП, психоза при БП, расторможенности при БП, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при БП.
Фраза терапевтически эффективное количество определяют как количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства и (iii) задерживает возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем изобретении.
Термин, фармацевтически приемлемая соль, как применяют в настоящем изобретении, относится к солям активного соединения и получают реакцией с соответствующей органической или неорганической кислотой или производным кислоты, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемая соль включает, но не ограничивается, мезилат, гидрохлорид, оксалат, фумарат, сукцинат, бензолсульфонат, тартрат и и подобные. Предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксалатную и фумаратную соли. Более предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксалатную соль.
Термин пациент, как применяют в настоящем изобретении, относится к животному. Предпочтительно термин пациент относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади, голуби, африканские шпорцевые лягушки, рыбки данио, морские свинки и люди. Более предпочтительно пациентом является человек.
Соединение-1, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалат, который имеет химическую структуру;
о
Соединение-1 и его получение описаны в US9079894 и US10005711, соответственно.
Термин, лечение, как применяют в настоящем изобретении, относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, включая: (а) замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или (б) вызывание регресса клинических симптомов.
Термин, соединение для применения, как применяют в настоящем изобретении, охватывает одно или несколько из следующего: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения, (3) применение для лечения, (4) применение для производства фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения или (5) способ лечения/предотвращения/ослабления/подавления, включающий введение эффективного количества активного соединения нуждающемуся пациенту.
- 5 045076
Варианты осуществления
Настоящее изобретение включает все примеры, описанные в настоящем изобретении, без ограничения, однако предпочтительные аспекты и элементы настоящего изобретения обсуждаются в настоящем изобретении в форме следующих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или расстройств, опосредованных 5-HT4 рецептором, применяя 5-HT4 рецепторный агонист; где 5HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения старческого слабоумия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Ниндазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессии, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецептор- 6 045076 ный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]окса диазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройства аппетита и пищевого поведения при деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[ 1 -(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения деменции из-за менопаузы, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения старческого слабоумия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[ 1 -(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}-1Н-индазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения депрессия, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества изопропил3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина
- 7 045076 выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Hиндазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способ лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона, включающему введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества 5-HT4 рецепторного агониста, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в лечении заболеваний или расстройств, опосредованных 5-HT4 рецептором, где 5HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3 - {5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} - Ш-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции.
- 8 045076
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении деменции из-за менопаузы.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении старческого слабоумия.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении депрессии.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина, для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических
- 9 045076 симптомов деменции.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении деменции из-за менопаузы.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении старческого слабоумия.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата для лечения депрессии.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина, для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалат.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-Ш-индазол оксалата в лечении когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в лечении поведенческих и психологических симптомов деменции, апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению Изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в лечении апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в лечении апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в получении лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных 5-HT4 рецептором, где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
- 10 045076
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, где 5-HT4 агонист представляет собой compound, Изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения старческого слабоумия.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению изопропил3-{5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения депрессии.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина, в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли для лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при бо
- 11 045076 лезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению 5-HT4 рецепторного агониста в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, где 5-HT4 агонист представляет собой соединение, изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения деменции из-за менопаузы.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения старческого слабоумия.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения депрессии.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество 5-HT4 рецепторного агониста и селективного ингибитора обратного захвата серотонина в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где 5-HT4 рецепторный агонист представляет собой изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][ 1,3,4]оксадиазол-2-ил} -1 H-индазол оксалат.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата и селективного ингибитора обратного захвата серотонина в получении лекарственного средства для лечения депрессии; где селективный ингибитор обратного захвата серотонина выбран из пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, дапоксетина и вилазодона.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции, выбранных из апатии/безразличия, возбуждения, агрессии, депрессии, тревоги, раздражительности/лабильности, дисфории, аберрантного двигательного поведения, бреда, галлюцинаций, экзальтации/эйфории, психоза, растормаживания, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения.
В еще другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения апатии/безразличия при деменции, агрессии при деменции, возбуждения при деменции, депрессии при деменции, тревоги при деменции, раздражительности/лабильности при деменции, дисфории при деменции, аберрантного двигательного поведения при деменции, бреда при деменции, галлюцинаций при деменции, экзальтации/эйфории при деменции, психоза при деменции, расторможенности при деменции, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при деменции.
- 12 045076
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению изопропил-3{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол оксалата в получении лекарственного средства для лечения апатии/безразличия при болезни Альцгеймера, агрессии при болезни Альцгеймера, возбуждения при болезни Альцгеймера, депрессии при болезни Альцгеймера, тревоги при болезни Альцгеймера, раздражительности/лабильности при болезни Альцгеймера, дисфории при болезни Альцгеймера, аберрантного двигательного поведения при болезни Альцгеймера, бреда при болезни Альцгеймера, галлюцинаций при болезни Альцгеймера, экзальтации/эйфории при болезни Альцгеймера, психоза при болезни Альцгеймера, расторможенности при болезни Альцгеймера, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Альцгеймера, апатии/безразличия при болезни Паркинсона, агрессии при болезни Паркинсона, возбуждения при болезни Паркинсона, депрессии при болезни Паркинсона, тревоги при болезни Паркинсона, раздражительности/лабильности при болезни Паркинсона, дисфории при болезни Паркинсона, аберрантного двигательного поведения при болезни Паркинсона, бреда при болезни Паркинсона, галлюцинаций при болезни Паркинсона, экзальтации/эйфории при болезни Паркинсона, психоза при болезни Паркинсона, расторможенности при болезни Паркинсона, нарушений сна и ночного поведения или расстройств аппетита и пищевого поведения при болезни Паркинсона.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в лечении деменции из-за менопаузы, старческого слабоумия, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, депрессии, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих и психологических симптомов деменции, содержащей 5-HT4 рецепторный агонист, изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль и его фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно формулировать общепринятым способом, применяя один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представляют собой разбавители, разрыхлители, связующие, смазки, глиданты, полимеры, покрывающие вещества, растворители, сорастворители, консерванты, смачивающие агенты, загустители, пеногасители, подсластители, ароматизаторы, антиоксиданты, красители, солюбилизаторы, пластификаторы, диспергирующие агенты и подобные.
В еще другом аспекте, активные соединения настоящего изобретения можно формулировать в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, капсул, порошка, гранул, пеллет, пластырей, имплантатов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и подобных. Данные фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники.
В еще другом аспекте, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит 1-90%, 575% и 10-60% по весу соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции (композициях) может изменяться от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 1800 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 7 мг до приблизительно 350 мг или в любом диапазоне, попадающем в более широкий диапазон 1 мг-2000 мг.
Примеры
Примеры, приведенные ниже, представлены только в качестве иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
- 13 045076
Сокращения:
| 5-НТ4 | 5-Гидрокситриптаминовый 4 рецептор |
| ANOVA | дисперсионный анализ |
| BCCL | двустороннее лигирование общей сонной артерии |
| сАМР | циклический аденозинмонофосфат |
| CD1 | кластер дифференциации 1 |
| ес50 | полумаксимальная эффективная концентрация |
| EDTA | этилендиаминтетрауксусная кислота |
| GPCR | сопряженный с G-белком рецептор |
| НС1 | хлористоводородная кислота |
| h | час(часов) |
| i.p. | внутрибрюшинный |
| i.v. | внутривенный |
| i.m. | внутримышечный |
| Ki | константа ингибирования |
| mg | миллиграм |
| MgCl2 | хлорид магния |
| min | минута (минут) |
| mM | миллимолряный |
| nmol/L | наномоль на литр |
| nM | наномолярный |
| p.o. | пероральный |
| s.c. | подкожный |
| S.E.M. | стандартная средняя ошибка |
| μΜ | микромолярный |
Пример 1:
Определение EC50 величин для 5-HT4 рецептора:
Для клеточного анализа применяли стабильную клеточную линию CHO, экспрессирующую рекомбинантный человеческий рецептор 5-HT4 и репортерную систему pCRE-Luc. Анализ предлагает нерадиоактивный подход для определения связывания соединения с GPCR. В данном конкретном анализе измеряют уровень внутриклеточного цАМФ, который модулируется активацией или ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки несут репортерный ген люциферазы под контролем цАМФ чувствительного элемента. Вышеуказанные клетки выращивали в 96-луночных планшетах с прозрачным дном и белым дном в среде Hams F12, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки выдерживали без сыворотки в течение ночи. Эталонный эндогенный агонист серотонин и тестируемые соединения в среде Opti-MEM в 11 различных тестовых концентрациях, начиная с 10 мкМ до 0,1 нМ в трехкратных серийных разведениях, инкубировали с клетками отдельно в отдельных лунках в течение 4 часов при 37°C в 5% CO2. Среду удаляли, и клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором. Активность люциферазы измеряли в отдельных лунках, применяя субстрат люциферина, в люминометре Victor Light Perkin Elmer. Максимальный ответ, производимый каждым лекарственным средством, нормализовали до максимального ответа, индуцированного 5-HT. Данные анализировали, применяя программное обеспечение Graphpad prism для получения значений EC50, которые соответствуют концентрации агонистов, необходимой для получения полумаксимальной стимуляции аденилатциклазы.
Ссылка: British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781.
Результаты:
Соединение-1 проявляет агонистическую активность в клеточном анализе с репортерным геном; люминесцентном анализе конечной точки на человеческом рекомбинантном рецепторе 5-HT4 Величина EC50 соединения-1 составляет 58,7±9,9 нМ (Emax: 28,6±0,5%).
Пример 2:
Определение величины Ki к 5-HT4 рецептору:
Соединение тестировали на Caliper Life Sciences согласно следующим способам.
- 14 045076
Материалы и способы:
рецептор: рекомбинантный человеческий 5-HT4 рецепторный мембранный белок радиолиганд: [3H]-GR113808 (83,9 Ки/ммоль)
Конечная концентрация линанда-[0,2 нМ]
Неспецифический лиганд: 10 мкМ серотонин (5-HT)
Эталонное соединение: серотонин
Положительный контроль: серотонин
Условия инкубирования: реакции проводили в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4) в течение 30 минут при 25°C. Реакцию прекращали быстрым вакуумным фильтрованием на фильтрах из стеклянного волокна. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными величинами для того, чтобы определить любые взаимодействия тестируемого соединения (соединений) с сайтом связывания серотонина 5-HT4.
Ссылка: British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24.
Результаты:
Соединение-1 селективно связывается с 5-HT4 рецептором при тестировании in-vitro способом связывания радиолиганда на человеческом рекомбинантном 5-HT4 рецепторе, in-vitro величина K, соединения-1 составляет 23,9 нМ.
Пример 3:
Задача на распознавание объектов (In vivo модель деменции из-за менопаузы):
Операцию двусторонней овариэктомии выполняли самкам крыс в возрасте 7-8 недель. Вкратце, животных анестезировали авертином (2,2,2-трибромэтанол) в дозе 150 мг/кг внутрибрюшинно, и они лежали на операционном столе. Разрез по средней линии делали в дорсальной области ниже грудной клетки и на 1 см латеральнее по обе стороны от средней линии, делали небольшой разрез на фасции, чтобы определить местонахождение жировой ткани, поддерживающей яичники. Путем медленного удаления жировой ткани яичник находили и отрезали после перевязки рога матки шелковыми швами. На фасцию также накладывали швы, и аналогичный способ повторили с другой стороны. Поверхностные слои кожи зашивали, вводили гентамицин (15 мг/кг, подкожно) в качестве антибиотика и мелоксикам (1 мг/кг, внутримышечно) в качестве анальгетика с последующим нанесением повидон-йода на поверхностные слои кожи. Эпизодическую память, которая представляет собой воспоминание об автобиографических событиях, контекстных по отношению к времени, месту и т.д., оценивали через ~12 месяцев после операции, применяя задачу на распознавание объектов.
В 1 день эксперимента, крыс переносили в экспериментальную комнату для акклиматизации. Во 2 день эксперимента, все группы животных приучали к своим манежам для испытаний в течение 30 минут перед испытанием-1. Соединение-1 настоящего изобретения вводили за 60 минут до испытания-1. В испытании 1 к самкам крыс в возрасте овариэктомии помещали незнакомую молодую крысу в соответствующих испытательных манежах, т.е., в домашней клетке, в течение 5 минут. Отмечали время, затраченное взрослой крысой на социальное исследование детеныша. После 60-минутного интервала между испытаниями взрослых крыс подвергали испытанию-2. В испытании 2 к крысам в возрасте овариэктомии помещали знакомую молодую особь (помещенную в испытании 1) вместе с новым детенышем в соответствующих испытательных манежах в течение 5 минут. Отмечали время, потраченное взрослыми крысами на социальное исследование либо знакомого, либо нового детеныша в испытании-2. Рассчитывали дискриминационный индекс (b-a3/b+a3) и сравнивали между группами.
Результаты:
Соединение-1 устраняет дефицит памяти при распознавании объектов у самок крыс линии Вистар с удаленными яичниками (фиг. 1).
Пример 4:
Задача на распознавание объекта (In vivo модель когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией):
Свойства, улучшающие познавательные свойства, соединения-1 при дефиците, связанном с химиотерапией, оценивали, применяя модель познания на животных, т.е. задачу на распознавание объектов.
Крыс-самцов линии Вистар (230-280 г) применяли в качестве экспериментальных животных. Четыре животных применяли в каждой камере. Крысам позволяли акклиматизироваться в течение 7 дней (дни 1-7) к лабораторным условиям. Когнитивное нарушение, вызванное химиотерапией, вызывали инъекцией доксорубицина (DOX) в дозе 2,5 мг/кг внутрибрюшинно 1 раз в 5 дней вплоть до 8 циклов (8-49 дни). После 4 циклов крыс также обрабатывали соединением-1 вместе с DOX внутрибрюшинно. Задачу распознавания объекта выполняли в круглом открытом поле размером 50x50 см, сделанном из акрила. На 50-й день эксперимента, через 60 мин после обработки, животных приучали к манежу в течение 45 мин.
На 51 день животных обрабатывали соответствующими препаратами за 60 минут до ознакомительного испытания (T1), во время которого крысам предъявляли два аналогичных объекта, т.е. серебряные колбы Милтона (a1 и a2) в течение 3 минут. После 30-минутного интервала крыс подвергали испытанию на выбор (T2) с одним знакомым (серебро, a3) и одним новым (красный, b) предметом в течение 3 минут. Во время испытаний T1 и T2 время исследования каждого объекта (определяемое как обнюхивание, обли- 15 045076 зывание, жевание или наличие движущихся вибрисс при направлении носа к объекту на расстоянии менее 1 см) регистрировали отдельно с помощью ручного секундомера.
Ссылка: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Результаты:
Соединение-1 показало значительно более высокий дискриминационный индекс, указывающий на положительное влияние на познавательную способность (фиг. 2).
Пример 5:
Эффект соединения-1 на нарушение памяти, связанное с MK-801, вызывающим когнитивные нарушения:
Крыс-самцов линии Вистар (8-10 недельных) применяли в качестве экспериментальных животных. Четыре животных применяли в каждой камере. Животных лишали пищи на 20% по сравнению с днем до эксперимента. К воде обеспечивали свободный доступ на протяжении всего эксперимента. Животных поддерживали при 12-часовом цикле свет/темнота в помещении с контролируемой температурой и влажностью. Эксперимент проводили в круглом поле размером 50x50 см, сделанном из акрила. Крыс приучали к манежам для экспериментов в течение вплоть до 45 минут при отсутствии каких-либо предметов в первый день.
На 2 день за 60 минут до фазы ознакомления животным вводили плацебо или соединение-1, и за 20 минут до фазы ознакомления животным вводили плацебо или MK-801. Во время фазы ознакомления (T1) крыс по отдельности помещали в манеж на 3 минуты, при этом два идентичных объекта (a1 и a2) располагали на расстоянии 10 см от стены. Через 90 минут после T1 выполняли фазу выбора. Крыс помещали в те же манежи, что и в испытании T1. Во время фазы выбора (T2) крысам позволяли исследовать манеж в течение 3 минут в присутствии копии знакомого объекта (a3) и одного нового объекта (b). Во время испытаний T1 и T2 исследования каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, жевание или наличие движущихся вибрисс при направлении носа к объекту на расстоянии менее 1 см) регистрировали с помощью секундомера. Индекс дискриминации рассчитывали как отношение времени, потраченного на изучение нового объекта, минус время, потраченное на изучение знакомого объекта, деленное на сумму времени, затраченного на изучение нового объекта и знакомого объекта в тесте на выбор (фиг. 3).
Ссылка: тест на распознавание объектов проводили, как описано Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Результат: соединение-1 обращало нарушение памяти, вызванное MK-801, при дозах 0,3 и 1 мг/кг перорально в NORT (фиг. 3).
Пример 6:
Эффект соединения-1 в доминатно-подчиненной модели (DSM) депрессии:
Устройство для испытаний изготовляли из прозрачного пластика, и он состоял из двух идентичных камер (24x17x14 см), соединенных туннелем (6x6x52 см). Всего было отобрано 220 крыс-самцов линии Вистар (110 пар) массой ~150-200 г. Животные были рандомизированы по массе тела и подобраны по массе тела попарно. Пары приучали к устройству для тестирования и молоку в течение 5 мин в день в течение 5 дней (первая неделя). Животных применяли так, чтобы эти пары встречались только во время эксперимента. Каждой паре был предоставлен равный доступ к молоку, содержащему 9% сахарозы в химическом стакане (10 мл), который был помещен в отверстие на полу в середине туннеля. В течение второй недели регистрировали и оценивали время, затрачиваемое парой крыс на питье молока, в течение 5 минут. По окончании 5-минутного периода пару крыс возвращали в их соответствующие домашние клетки. Для исследования отбирали пары крыс, которые соответствовали следующим критериям.
1) Разница в среднем показателе питья паре была значительной (двусторонний t-критерий, p<0,05).
2) Показатель доминирующего животного является на 25% большим, чем показатель подчиненного животного.
Были отобраны и рандомизированы пары, соответствующие указанным выше критериям, по уровням доминирования. Как доминантных, так и подчиненных животных контрольной группы обрабатывали плацебо (стерильная вода, 4 мг/кг, перорально). В группах обработки соединением-1 подчиненных животных обрабатывали соединением-1 (3 мг/кг, перорально), и их доминантных партнеров обрабатывали плацебо (стерильная вода, 4 мг/кг, перорально). В течение тестового периода (три недели) время, затраченное на питье молока, регистрировали для каждого животного пары в течение 5 минут. По окончании испытания для всех животных в группе был предоставлен свободный доступ к пище в течение 1 ч. Обработку проводили за 1 час до испытания в дни тестирования и в дни, когда не проводили тестирование, обработку проводилось между 10:00 и 16:00. Животным обеспечивали свободный доступ к пище с полудня пятницы до вечера воскресенья (выходные, не тестовые дни). Уровень доминирования (среднее значение разницы в ежедневных показателях питья между доминирующими и подчиненными партнерами в течение периода тестирования) анализировали, применяя однофакторный дисперсионный анализ с повторным измерением с последующим тестом Тьюки относительно их уровня доминирования в течение 2-й недели (фиг. 4).
- 16 045076
Результат: уровни доминирования группы, обработанной соединением-1 3 мг/кг перорально, уменьшились в течение периода обработки и достигла значимости на 5-й (p<0,05) неделе. Однако отношение доминирования и подчинения, сформировавшееся в течение второй недели, осталась неизменным в группе, получавшей плацебо 10 мл/кг перорально, в течение всего курса обучения. Соединение-1 показало антидепрессивную активность (фиг. 4).
Пример 7:
In vivo микродиализ головного мозга (эффект комбинации соединения-1 и пароксетина на модуляцию серотонина в вентральном гиппокампе ):
Под изофлурановой анестезией самцам крыс линии Вистар (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантировали направляющую канюлю для микродиализа в вентральном гиппокампе (AP: -5,2 мм, ML: +5,0 мм, DV: -3,8 мм). Координаты брали согласно атласу для мозга крысы (Paxinos and Watson, 2004) с реперными точками, взятыми из брегмы и вертикали черепа. Крысам позволяли восстанавливаться индивидуально в течение четырех-пяти дней в круглодонной чашке из оргстекла со свободным доступом к корму и воде.
За день до эксперимента по микродиализу крыс подсоединяли к двухканальному жидкостному вертлюгу с двойным кварцевым покрытием (Instech, Великобритания) на рычаге противовеса, который позволял животному свободно перемещаться. Приблизительно за шестнадцать часов до начала исследования предварительно уравновешенный зонд для микродиализа (диализная мембрана 4 мм) вводили в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю. В день исследования зонды опрыскивали искусственной спинномозговой жидкостью (ИСЖ; 147 мМ NaCl, 3,0 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl2 и 1,2 мМ MgCl2, pH 6,2) при скорости потока 1,5 мкл/мин. После периода стабилизации в течение 1 часа четыре базальных образца собирали с 30-минутными интервалами до введения пароксетина (5 мг/кг, внутрибрюшинно). Через тридцать минут после введения пароксетина вводили соединение-1 (3 мг/кг, перорально), и образцы собирали еще в течение 3,5 часов. Диализаты мгновенно замораживали и хранили при -70°C перед анализом. После завершения сеанса диализа животных подвергали проверке размещения зонда, и правильное размещение зонда принимали в качестве критерия для отбора данных от животного.
Количественное определение серотонина, применяя LC-MS/MS.
Концентрации серотонина в диализатах определяли количественно с помощью ЖХ-МС/МС аналитического способа, описанного у Nirogi et al. [2013] после незначительных изменений. Образцы подвергали дериватизации дансилхлоридом, и затем ионные пары предшественник-продукт контролировали с m/z 853,1-170,1, m/z 869,2-170,1 и m/z 643,3-170,1 для дансилированного дофамина, норадреналина и серотонина, соответственно. Количественное определение аналитов проводили, применяя тройной квадрупольный тандемный масс-спектрометр в режиме положительной ионизации, применяя источник ионизации при атмосферном давлении. Способ градиентного элюирования применяли для отделения аналитов от мешающих факторов на колонке с внешними пористыми микрочастицами Agilent Poroshell 120 EC-C18.
Статистический анализ:
Абсолютные значения (в нмоль/л) серотонина переводили в % изменения±SEM относительно среднего базального значения 100%, определенного как среднее из четырех значений до введения дозы. Статистическая значимость между средними значениями AUC для процентного изменения уровней нейротрансмиттеров в группах обработки плацебо рассчитывали, применяя однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннетта. Процентное изменение уровня серотонина после обработки сравнивали с группой пароксетина, применяя двухфакторный дисперсионный анализ (время и обработка) с последующим тестом множественного сравнения Бонферрони. Статистический анализ проводили, применяя Graph Pad Prism (версия 4), и значимость учитывалась при значении p менее 0,05 (фиг. 5).
Неправильное размещение зонда считали критерием для отклонения данных от животного.
References:
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic
Press, New York
2. Nirogi R, et al. (2013) J Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 4147.
Результат: в комбинации с пароксетином, соединение-1 настоящего изобретения оказывало синергетический эффект на внеклеточные уровни серотонина в вентральном гиппокампе. Обработка только соединением-1 (3 мг/кг, перорально) вызывала повышение уровней серотонина в гиппокампе на 22% по сравнению с уровнями до введения дозы. Аналогично, пароксетин (5 мг/кг, внутрибрюшинно) в отдельности вызывал повышение уровней серотонина в гиппокампе до средних максимальных уровней на 114% по сравнению с уровнями до введения дозы. Соединение-1 в комбинации с пароксетином (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вызывало значительно более высокий рост серотонина, чем это наблюдалось при индивидуальной обработке или суммы их эффектов на серотонин. Среднее максимальное увеличение уровней серотонина было на 253% выше уровней до введения дозы (фиг. 5).
Среднее значение площади под кривой (AUC), рассчитанное после комбинированной обработки со- 17 045076 единением-1 и пароксетином, было значительно выше по сравнению с индивидуальной обработкой.
Усиливающий эффект пароксетина при введении соединения-1 предполагает, что комбинированное введение SSRI и 5-HT4 рецепторного агониста (соединение-1) усиливает нейротрансмиссию 5-HT и предлагает потенциальную возможность лечения депрессии (фиг. 5).
Пример 8:
Тест резидент-вторженец:
Применяли самцов мышей CD1 массой 20-35 г (резиденты), 15-25 г (вторженцы) и самок мышей после овариэктомии (20-25 г). Резидентных мышей приучали индивидуально к самкам мышей с удаленными яичниками в каждой клетке. β-эстрадиол в дозе 0,2 мг/кг подкожно вводили самкам мышей во время привыкания. Вторженцев социально приучали в течение 1 недели.
В день 1 и день 2 вторженца подвергали воздействию мыши-резидента в домашней клетке в течение 10 минут, и фиксировали продолжительность атаки. В течение этого периода воздействия самок мышей удаляли из клетки. На 4-й день животные были рандомизированы в зависимости от продолжительности нападения, и осуществляли соответствующие обработки. Соединение-1 (3, 10 и 30 мг/кг, перорально) и плацебо вводили резидентным мышам за 60 минут до испытания. После интервала после введения дозы мыши-резиденты подвергались воздействию одного и того же вторженца в течение 10 мин и регистрировали продолжительность атаки.
Результаты:
Соединение-1 снижало уровни агрессии CD1 мышей при 30 мг/кг перорально (фиг. 6).
Пример 9:
Тест принудительного плавания на мышах:
Применяли самцов швейцарских мышей-альбиносов массой 30-45 г. Мышам вводили дозу плацебо или SUVN-D4010. В качестве плацебо применяли воду. Через 30 минут после обработки животных всех групп по отдельности помещали в цилиндр из плексигласа (высота 40 см и ширина 17 см) с водой глубиной 12 см, поддерживаемой при температуре (24±1)°C на 6 минут. Регистрировали продолжительность неподвижности и плавания мышей за последние 4 минуты.
Результаты: соединение-1 незначительно уменьшало продолжительность неподвижности, что свидетельствует об антидепрессантоподобных эффектах (фиг. 7).
Claims (4)
1. Способ лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества агониста рецептора 5-HT4, где агонист рецептора 5-HT4 представляет собой соединение, являющееся изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазолом или его фармацевтически приемлемой солью.
2. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемая соль изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил) пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1H-индазола выбрана из мезилатной, гидрохлоридной, оксалатной, сукцинатной, фумаратной или тартратной соли.
3. Способ по п.1 или 2, где фармацевтически приемлемая соль изопропил-3-{5-[1-(3-метокси пропил)пиперидин-4-ил]-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1 H-индазола представляет собой изопропил-3-{5-[1 -(3метоксипропил)пиперидин-4-ил] -[1,3,4] оксадиазол-2 -ил }-1 Н-индазол оксалат.
4. Способ лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией по п.2, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества изопропил-3-{5-[1-(3-метокси пропил)пиперидин-4-ил]-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1 Н-индазол оксалата.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201841039516 | 2018-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045076B1 true EA045076B1 (ru) | 2023-10-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUE031661T2 (en) | Combinations of serotonin receptor agonists for the treatment of movement disorders | |
| JP6959371B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストの新たな使用 | |
| US10709687B2 (en) | FLT3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain | |
| IL262816A (en) | Combination of pure 5 – ht6 receptor antagonists with nmda receptor agonist | |
| JP6629464B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ | |
| EA045076B1 (ru) | Новые применения 5-ht4 рецепторного агониста | |
| AU2019361359B2 (en) | New uses of a 5-HT4 receptor agonist | |
| EA047954B1 (ru) | Новые применения 5-ht4 рецепторного агониста | |
| EP0528749A1 (en) | Indole derivatives and their use | |
| JP2023545590A (ja) | 組成物およびその使用 | |
| CN114761008B (zh) | 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 | |
| EA047219B1 (ru) | Способы лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией | |
| JP2024156953A (ja) | 認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法 | |
| EA042685B1 (ru) | Новые применения чистого антагониста 5-ht6 рецептора |