JP6606299B2 - 純粋な5−ht6受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ - Google Patents
純粋な5−ht6受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP6606299B2 JP6606299B2 JP2018559336A JP2018559336A JP6606299B2 JP 6606299 B2 JP6606299 B2 JP 6606299B2 JP 2018559336 A JP2018559336 A JP 2018559336A JP 2018559336 A JP2018559336 A JP 2018559336A JP 6606299 B2 JP6606299 B2 JP 6606299B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- acceptable salt
- piperazinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title claims description 77
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 57
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 title claims description 26
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical group O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 81
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 67
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 53
- GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N masupirdine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 31
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 27
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 25
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 21
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 15
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 14
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 10
- XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole;methanesulfonic acid;hydrate Chemical group O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- MZPDNMSIIFZBTH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COc1ccc2n(cc(CN3CCN(C)CC3)c2c1)S(=O)(=O)c1ccc(F)cc1 MZPDNMSIIFZBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PIQRFUCZSGOHKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1CN1CCN(C)CC1 PIQRFUCZSGOHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEPYHFKGGRLKPU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)C=C1CN1CCN(C)CC1 KEPYHFKGGRLKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYIZVVVLXBGPQY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylindole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COc1ccc2n(cc(CN3CCN(C)CC3)c2c1)S(=O)(=O)c1ccc(cc1)C(C)C MYIZVVVLXBGPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 102000050060 5-Hydroxytryptamine 6 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108700039170 5-Hydroxytryptamine 6 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 238000010152 Bonferroni least significant difference Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- LZTISAISRTULCX-UHFFFAOYSA-N O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.CN1CCN(CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 Chemical compound O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.CN1CCN(CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 LZTISAISRTULCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 2
- CZMDZGZYKOGLJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;1-methyl-4-(3-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-yl)piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 CZMDZGZYKOGLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDOKNDKCAAVRO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole Chemical compound CON1C=C(C2=CC=CC=C12)CN1CCN(CC1)C AHDOKNDKCAAVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLEJRCMLFJFWEM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylmethoxy]indole Chemical group C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CON1C=C(C2=CC=CC=C12)CN1CCN(CC1)C CLEJRCMLFJFWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050002825 5-Hydroxytryptamine 1A receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050005281 5-Hydroxytryptamine 1B receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010974 5-Hydroxytryptamine 1D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001673 5-Hydroxytryptamine 2A receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011352 5-Hydroxytryptamine 2A receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000259 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009394 5-Hydroxytryptamine 2C receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008813 5-Hydroxytryptamine 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009686 5-Hydroxytryptamine 5A receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001472 5-Hydroxytryptamine 5A receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000019325 5-Hydroxytryptamine 7 receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- LBQPYBWHUQEKBA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CN1CCN(C)CC1 LBQPYBWHUQEKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- KPDNUZXYGFJGJS-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)CC2=CN(C3=CC=CC=C32)OCS(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)F Chemical group CN1CCN(CC1)CC2=CN(C3=CC=CC=C32)OCS(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)F KPDNUZXYGFJGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHPOPXVYYPOPJ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)CC2=CN(C3=CC=CC=C32)OCS(=O)(=O)C4=CC=CC=C4Br Chemical group CN1CCN(CC1)CC2=CN(C3=CC=CC=C32)OCS(=O)(=O)C4=CC=CC=C4Br CSHPOPXVYYPOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- KIZVYOLLXCPCCD-UHFFFAOYSA-N O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound O.S(C)(=O)(=O)O.S(C)(=O)(=O)O.N1C=CC2=CC=CC=C12 KIZVYOLLXCPCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001499 neostigmine bromide Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229940051845 razadyne Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 108010049619 serotonin 7 receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/305—Mercury compounds
- A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;又は薬学的に許容されるその塩から選択される、組合せに関する。
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩が含まれる。
本発明は、本明細書に記載したすべての組合せを、限定せずに、包含するが、しかしながら、本発明の好ましい態様及び要素は、次の実施形態の形態で、本明細書中で論じられる。
5-HT1A: 5-ヒドロキシトリプタミン1A受容体
5-HT1B: 5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体
5-HT1D: 5-ヒドロキシトリプタミン1D受容体
5-HT2A: 5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体
5-HT2C: 5-ヒドロキシトリプタミン2C受容体
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプタミン4受容体
5-HT5A: 5-ヒドロキシトリプタミン5A受容体
5-HT6: 5-ヒドロキシトリプタミン6受容体
5-HT7: 5-ヒドロキシトリプタミン7受容体
ANOVA: 分散分析
AP: 前後
aCSF: 脳脊髄液
cAMP: 環式アデノシン一リン酸
CaCl2.2H2O: 塩化カルシウム二水和物
DV: 背腹
EC50: 最大半有効濃度
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EEG: 脳電図
GPCR: G-タンパク質共役型受容体
HCl: 塩酸
h: 時間
i.p.: 腹腔内
KCl: 塩化カリウム
Kb: 結合定数
Ki: 阻害定数
LC-MS/MS: 液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mg: ミリグラム
MgCl2: 塩化マグネシウム
min: 分
ML: 内側外側
mM: ミリモル
NaCl: 塩化ナトリウム
NaH2PO4.2H2O: :リン酸二水素ナトリウム二水和物
Na2HPO4.7H2O: :リン酸一水素ナトリウム七水和物
nmol/L: 1リットル当たりのナノモル
nM: ナノモル
NPO: 吻側橋核(Nucleus Pontis Oralis)
p.o.: 経口の
S.E.M.: 平均値の標準誤差
θ: シータ
ヒト組換え型5-HT6受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定したCHO細胞株を、細胞ベースアッセイのために用いた。アッセイは、化合物のGPCRsへの結合を決定するための非-放射活性ベースの手法を提供する。この特異的なアッセイにおいて、受容体の活性化又は阻害によりモジュレートされる細胞内cAMPのレベルを測定する。組換え型細胞は、cAMP応答要素の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。
参考文献: Molecular Brain Research、2001、90巻、110〜117頁及びBritish Journal of Pharmacology、2006、148巻、1133〜1143頁。
化合物を、以下の手順にしたがってMDS pharma services社及びNovascreen社で試験した。
材料及び方法:
受容体供給源: Hela細胞において発現したヒト組換え型
放射性リガンド: [3H]-LSD(60〜80Ci/mmol)
最終リガンド濃度 - [1.5nM]
非特異的リガンド: 5μ Mセロトニン(5-HT)
参照化合物: メチオテピンメシレート
陽性対照: メチオテピンメシレート
インキュベーション条件: 反応を、10mM MgCl2、0.5mM EDTAを含有する50mMトリス-HCl(pH7.4)中で37℃で60分間行った。反応を、ガラス繊維フィルターにおける高速真空ろ過により終了した。フィルター上で捕捉された放射能を決定し、クローン化されたセロトニン5-HT6結合部位を有する試験化合物の任意の相互作用を確認するために、対照値と比較した。
参考文献: Molecular Pharmacology、1993、43巻、320〜327頁。
化合物を、以下の手順にしたがって試験した。
材料及び方法:
受容体供給源: 組換え型哺乳動物細胞
放射性リガンド: [3H]-ケタンセリン(47.3Ci/mmol)
最終リガンド濃度 - [1.75nM]
非特異的リガンド: 0.1mM 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
参照化合物: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
陽性対照: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
インキュベーション条件: 反応を、67mMトリス-HCl(pH7.4)中で37℃で1時間行った。反応を、ガラス繊維フィルターにおける高速真空ろ過により終了した。フィルター上で捕捉された放射能を決定し、クローン化されたセロトニン5-HT2A結合部位を有する試験化合物の任意の相互作用を確認するために、対照値と比較した。
参考文献: Methods in Molecular Biology、2002、190巻、31〜49頁
本発明の化合物の認知増強特性を、本モデルを用いて推定した。
実験手順
雄ウィスターラット(体重240〜300g)は、イソフルラン麻酔下で腹側海馬(AP: -5.2mm、ML: +5.0mm、DV: -3.8mm)に微小透析ガイドカニューレ(microdialysis guide cannula)を定位的に移植された。ラットの脳についてのアトラス(Paxinos and Watson 2004)にしたがって座標を取り、ブレグマから及び頭蓋骨から垂直方向に基準点を取った。ラットを放置して、丸底プレキシガラスのボウル中で4〜5日間個別に回復させ、飼料及び水に自由にアクセスさせた。
化合物1は、試験用量3mg/kg、p.o.で、海馬のアセチルコリンレベルの約172%増加を生じた。化合物1の全体の効果をアセスメントするために算出された曲線下面積値は、ビヒクル処置よりも有意に高かった(図2)。
参考文献:Paxinos G and Watson C(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
実験手順:
定位手術についての手順は、実施例6に記載されるものと類似した。しかしながら、微小透析実験において僅かな修正があった。
ドネペジル(1mg/kg、s.c.)による処置によって、海馬のアセチルコリンレベルの有意な増加が生じ、基礎レベルの最大703±134%に達した。ドネペジル(1mg/kg、s.c.)と組み合わせた化合物1は、アセチルコリンレベルの有意な増加を生じ、ピークレベルは、3mg/kg、p.o.後の投与前用量レベルが1363±242%まで達した(図3)。
参考文献: Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
θリズム(周波数範囲4〜8Hz)で生じる同期的な海馬のEEG活性は、in vivoにおける記憶増進プロセスに関連している。
雄ウィスターラット(240〜320g)の腹腔内にウレタン1.2〜1.5g/kgを麻酔し、麻酔下で、カテーテルを、薬物の投与のために左大腿静脈に外科的に移植した。カニューレ挿入後、電極(ステンレス鋼線材、Plastics One社)を、背側海馬(AP、-3.8mm; ML、+2.2mm; DV、-1.5mm; Paxinos and Watson、1994)に移植するために、動物を定位のフレームに入れ、双極刺激電極(無撚ステンレス鋼線材、これらの先端部で0.75〜1.0mmまで分離した、Plastics One社)を、吻側橋核(NPO; AP、-7.8mm; ML、±1.8mm; DV、-6.0mm; Paxinos and Watson、1994)に移植した。更に、片方の電極を、小脳に移植し、これを参照としての役割を果した。海馬のθリズムを、Grass S88 stimulator及びPSIU6刺激単離ユニット(Grass Medical Instruments社、Quincy、MA)で0.01trains/秒の速度で、NPOに送達される6-s電気刺激装置(20〜160μA、0.3-msパルス持続時間、250Hz)によって誘発した。EEGを、Ponemah(Version 5.2)ソフトウェアを用いて1000Hzの速度で記録し、NeuroScore(商標)(Version 3.0)を用いてオフライン分析のために保存した。ベースライン振幅レベルを、制御条件下でθリズムを最大振幅の50%まで誘発するのに要する電流を用いることにより達成した。1時間の安定期間後、ベースライン記録を、30分間行い、その後、ビヒクル又は化合物1(1mg/kg、i.v.)の処置を行った。ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)を、化合物1の処置の30分後に投与し、更に1時間記録を続けた。
ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)による処置によって、海馬のシータ出力の中等度の増加がもたらされた。ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)と組み合わせた化合物1(1mg/kg、i.v.)によって、シータ出力レベルの有意な増加を生じ、ピークレベルが、投与前用量レベル196±10%まで達した(図5)。
参考文献:Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
雄ウィスターラット(260±50グラム)を、実験動物として用いた。動物を、ポリプロピレンケージで個別に飼育し、試験の3日前に慣らした。ラットを、化合物1の投与前又はドネペジル及び化合物1の同時治療の前に、次の群に無作為に分けた。
1群:化合物1(3mg/kg、p.o.)+ビヒクル(2mL/kg、s.c.)
2群:ビヒクル(5mL/kg、p.o.)+ドネペジル(1mg/kg、s.c.)
3群:化合物1(3mg/kg、p.o.)+ドネペジル(1mg/kg、s.c.)
単独で又は組み合わせて投与された化合物1又はドネペジルの血漿曝露に有意差無し。
Claims (35)
- 純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、患者における認知障害の治療のための医薬組成物であって、
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択され、かつ
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、医薬組成物。 - 純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩が、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩である、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。 - アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ドネペジル又は薬学的に許容されるそれらの塩が、ドネペジル塩酸塩である、請求項1又は4に記載の医薬組成物。
- 認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者におけるアルツハイマー病の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた使用のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による安定した治療を受けている患者における補助治療のための、請求項7に記載の医薬組成物であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるそれらの塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- 患者におけるアルツハイマー病を治療するための医薬組成物であって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の治療有効量を含み、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による安定した治療を受けている患者におけるアルツハイマー病を治療するための医薬組成物であって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含み、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの薬学的に許容される塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜200mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜10mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜125mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり150mg〜200mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容される塩を1日当たり25mg〜75mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり75mg〜150mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜30mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5mg〜25mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための請求項11又は12に記載の医薬組成物であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり10mg〜25mg投与することによりアルツハイマー病を治療するための請求項11又は12に記載の医薬組成物であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである医薬組成物。
- 請求項1から5及び7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、1mg〜300mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、35mg〜200mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、200mg〜300mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、75mg又は150mgの量で存在する、請求項24に規定の医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、2mg〜30mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、5mg〜25mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、5mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、10mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、23mgの量で存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を、経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路により、患者に投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を、1日当たり1回〜3回、1週間に1回〜3回又は1カ月に1回〜3回患者に投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201641017205 | 2016-05-18 | ||
IN201641017205 | 2016-05-18 | ||
PCT/IB2016/054673 WO2017199071A1 (en) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019516699A JP2019516699A (ja) | 2019-06-20 |
JP6606299B2 true JP6606299B2 (ja) | 2019-11-13 |
Family
ID=56940098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018559336A Active JP6606299B2 (ja) | 2016-05-18 | 2016-08-03 | 純粋な5−ht6受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11458135B2 (ja) |
EP (1) | EP3484467B1 (ja) |
JP (1) | JP6606299B2 (ja) |
KR (1) | KR102015484B1 (ja) |
CN (2) | CN114642667A (ja) |
AU (1) | AU2016407427B2 (ja) |
BR (1) | BR112018073419A2 (ja) |
CA (1) | CA3023819C (ja) |
CY (1) | CY1123013T1 (ja) |
DK (1) | DK3484467T3 (ja) |
EA (1) | EA036347B1 (ja) |
ES (1) | ES2796181T3 (ja) |
HR (1) | HRP20200872T1 (ja) |
HU (1) | HUE050819T2 (ja) |
IL (1) | IL262921B (ja) |
LT (1) | LT3484467T (ja) |
MA (1) | MA45639B1 (ja) |
MD (1) | MD3484467T2 (ja) |
ME (1) | ME03731B (ja) |
MX (1) | MX2018014185A (ja) |
NZ (1) | NZ748280A (ja) |
PL (1) | PL3484467T3 (ja) |
PT (1) | PT3484467T (ja) |
RS (1) | RS60422B1 (ja) |
SG (1) | SG11201809856SA (ja) |
SI (1) | SI3484467T1 (ja) |
WO (1) | WO2017199071A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201807468B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111084768A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国科学院昆明动物研究所 | 吉非罗齐及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途 |
CN111084776A (zh) * | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 中国科学院昆明动物研究所 | 匹立尼酸及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途 |
WO2021111330A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Suven Life Sciences Limited | Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients |
JP2023510082A (ja) * | 2019-12-02 | 2023-03-13 | スヴェン・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7875605B2 (en) | 2002-11-28 | 2011-01-25 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
PE20071143A1 (es) * | 2006-01-13 | 2008-01-20 | Wyeth Corp | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6 |
PT2040755E (pt) | 2006-06-23 | 2011-07-08 | Esteve Labor Dr | Combinação de um inibidor de colinesterase e um composto com afinidade para o receptor 5-ht6 |
AR061637A1 (es) | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Epix Delaware Inc | Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc |
JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
EA028038B1 (ru) | 2013-12-02 | 2017-09-29 | Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед | Способ для промышленного производства 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1h-индол димезилат моногидрата |
-
2016
- 2016-08-03 PT PT167666221T patent/PT3484467T/pt unknown
- 2016-08-03 MX MX2018014185A patent/MX2018014185A/es unknown
- 2016-08-03 DK DK16766622.1T patent/DK3484467T3/da active
- 2016-08-03 JP JP2018559336A patent/JP6606299B2/ja active Active
- 2016-08-03 SG SG11201809856SA patent/SG11201809856SA/en unknown
- 2016-08-03 ME MEP-2020-109A patent/ME03731B/me unknown
- 2016-08-03 AU AU2016407427A patent/AU2016407427B2/en active Active
- 2016-08-03 MA MA45639A patent/MA45639B1/fr unknown
- 2016-08-03 WO PCT/IB2016/054673 patent/WO2017199071A1/en unknown
- 2016-08-03 EP EP16766622.1A patent/EP3484467B1/en active Active
- 2016-08-03 CN CN202210321209.2A patent/CN114642667A/zh active Pending
- 2016-08-03 US US16/099,161 patent/US11458135B2/en active Active
- 2016-08-03 LT LTEP16766622.1T patent/LT3484467T/lt unknown
- 2016-08-03 EA EA201892529A patent/EA036347B1/ru unknown
- 2016-08-03 PL PL16766622T patent/PL3484467T3/pl unknown
- 2016-08-03 MD MDE20190594T patent/MD3484467T2/ro unknown
- 2016-08-03 ES ES16766622T patent/ES2796181T3/es active Active
- 2016-08-03 CA CA3023819A patent/CA3023819C/en active Active
- 2016-08-03 KR KR1020187035983A patent/KR102015484B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-03 NZ NZ748280A patent/NZ748280A/en unknown
- 2016-08-03 HU HUE16766622A patent/HUE050819T2/hu unknown
- 2016-08-03 CN CN201680085574.0A patent/CN109069468A/zh active Pending
- 2016-08-03 RS RS20200635A patent/RS60422B1/sr unknown
- 2016-08-03 BR BR112018073419-5A patent/BR112018073419A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-08-03 SI SI201630791T patent/SI3484467T1/sl unknown
-
2018
- 2018-11-07 ZA ZA2018/07468A patent/ZA201807468B/en unknown
- 2018-11-11 IL IL262921A patent/IL262921B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-29 CY CY20201100489T patent/CY1123013T1/el unknown
- 2020-06-02 HR HRP20200872TT patent/HRP20200872T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6606299B2 (ja) | 純粋な5−ht6受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ | |
JP6606298B2 (ja) | 純粋な5−ht6受容体アンタゴニストのnmda受容体アンタゴニストとの組合せ | |
JP6629464B2 (ja) | 純粋な5−ht6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びnmda受容体アンタゴニストの3種類の組合せ | |
EP3500253B1 (en) | Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
JP6734469B2 (ja) | ヒスタミン−3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びnmda受容体アンタゴニストの3種組合せ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190108 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20190108 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20190328 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190806 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190924 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191017 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6606299 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |