JP2023510082A - 認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法 - Google Patents

認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を含む医薬の組合せであって、特に、認知症患者における行動・心理症状を治療するための医薬の組合せにも関する。本発明は、医薬の製造における前記化合物の使用、及び本明細書に記載されている障害の治療を目的とした前記化合物を含む医薬組成物を更に提供する。

Description

本発明は、認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を含む医薬の組合せであって、特に、認知症患者における行動・心理症状を治療するための医薬の組合せにも関する。本発明は、医薬の製造における前記化合物の使用、及び本明細書に記載されている障害の治療を目的とした前記化合物を含む医薬組成物を更に提供する。
思考、記憶、行動、及び日常生活の活動を行う能力における衰退は、より広い範囲の認知症に該当する。アルツハイマー病(AD)認知症は、認知症の最も一般的な形態である。他の主な形態には、レビー小体型認知症(LBD)、血管性認知症(VD)、パーキンソン病(PD)認知症、統合失調症に伴う認知症、及び前頭側頭型認知症(FTD)が含まれる。これらは互いに病理学的に異なるが、共通の症状を有し、入り混じった形態が共存することが多い。行動・心理症状は、認知症の複数の形態にわたって認められる共通の症状のうちの1つであって、非認知症状及び行動の不均一な群を示す。認知症の行動・心理症状(BPSD)は、神経精神症状としても知られている。BPSDは、認知症のサブタイプに関わらず、認知症症候群の主要要素を占める。BPSDは、全ての認知症対象者の90%に及ぶ対象者の病気の過程にわたって影響を及ぼし、患者及び介護者の間での苦痛、早期及び長期関の施設収容、医薬品の誤用、並びに医療費の増加を含む不良転帰と独立して関連すると推定される。これらは、機能障害及び認知障害の程度と強く相関するため、認知症状と同様に臨床的に関連する。BPSDは、興奮/攻撃性、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚、不快気分、易刺激性、うつ状態、無関心、脱抑制、妄想、幻覚、及び睡眠又は食欲の変化を含む。臨床的証拠は、行動上の関連回路とこれらの症状と関連するネットワークの間に広範囲の重複があることを示唆している。Neuropsychiatric Inventory(NPI)尺度は、認知症患者の神経心理症状を評価するために広く使用されている。
精神病症状は、認知症の複数の種類にわたって共通しており、その有病率は20%～70%である。AD患者で生じることに加えて、精神病は、多種多様な病因の他の認知症患者でも生じる(J Cell Mol Med 2012; 16:995～1012ページ)。AD精神病の患者の間では、重度の精神病の発生率増加は、興奮/攻撃性の症状に加えて妄想及び幻覚の出現の増加と関連することが報告されている。現時点で、AD精神病の患者、特に、重度の精神病症状を経験している患者のための承認されている薬理学的治療はない。
興奮/攻撃性は、認知症患者において高頻度でみられ、患者及び介護者にとっての感情的苦痛、施設収容のリスク、並びにより速い病態進行を伴う。NPIからの興奮/攻撃性、異常な運動行動、異常な発声、易刺激性/不安定性、不安、及び脱抑制の各項目は、興奮/攻撃性を示すと思われる。現時点で、認知症患者における興奮/攻撃性の治療のための承認された薬理学的治療はない。無関心も認知症において一般的に認められ、介護者の苦痛の主な原因である。無関心は、意欲の欠如、自発性の低下、無動、及び情動不関を特徴とする。現時点で、認知症患者における無関心の治療のための承認された薬理学的治療はない。うつ状態も認知症集団において一般的である。対処のために抗うつ薬が使用されるが、有用性の根拠は様々である。睡眠障害の高い有病率も認知症患者で認められる。
非薬理学的介入と薬理学的介入の慎重な使用との組合せは、BPSDを管理するために推奨される治療戦略である。公表されている文献は、僅かな対症的利益が、リスペリドン、オランザピン、及びアリピプラゾールのような非定型抗精神病剤を使用した、BPSDを有する患者の短期間の治療と関連することを示している。しかし、より長期間の治療による利益は、あまり明白ではない(N Engl J Med. 2006; 355(15):1525～1538ページ)。加えて、この僅かな利益は、特に、より長期間の使用によるこれらの薬物と関連する重大な安全上の懸念であって、認知低下の加速、脳卒中、及び死亡のリスクを含む懸念と均衡を保たなくてはならない。非定型抗精神病薬は、AD患者における認知衰退の統計的に有意な加速と関連している。PDに伴う精神病に対して最近承認された5-HT2A受容体拮抗薬であるピマバンセリンは、6週目におけるNeuropsychiatric Inventory Nursing Home Version(NPI-NH)精神病尺度において統計的に有意な効果を示したが、AD試験では、興奮に対する効果はなかった(The lancet neurology、2018、17、213～222ページ; NCT02992132)。AD試験では、興奮に対するシタロプラム(1日量30mg)は、AD患者186名において興奮の顕著な低下を示した(JAMA 2014; 311:682-91)。認知の悪化及びQT間隔延長が、シタロプラム治療群で認められた。
現行の療法の僅かな有効性を踏まえると、BPSDを治療している間の副作用、認知の悪化のような現行の限界に対処できる新規の薬理学的機序の同定が早急に必要である。
WO2015083179は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1h-インドール二メシル酸塩一水和物の大規模生成のための方法を開示している。
WO2017199071は、認知障害の治療のための純粋な5-HT6受容体(5-HT6R)拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを開示している。
WO2017199072は、認知障害の治療のための純粋な5-HT6R拮抗薬とNMDA拮抗薬との組合せを開示している。
WO2019008484は、純粋な5-HT6R拮抗薬、具体的には、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用を開示している。しかし、この特許出願は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための5-HT6R拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを開示していなかった。
5-HT6R拮抗薬は、無関心というNPIドメインのうちの1つに対する活性を示した(WO2017/194496)。この前記特許WO2017/194496において、NPIの他の重要なドメインに対する潜在的な有用性に関する情報はない。しかし、複数のNPIドメインは単一の尺度の下に収められているが、これらの症状のそれぞれに関する原因となる生物学的根拠は異なる。当業者は、5-HT6R拮抗薬が1つのドメインに有効である場合、それが他のドメインにも活性を示すであろうという意味であるとは思わないであろう。ドネペジルの効果は、前記NPIドメイン、すなわち無関心において主に認められる(Int J Geriatr Psychiatry. 2011年2月;26(2):150-7)。更に、ドネペジルは、アルツハイマー病患者における興奮/攻撃性の治療に関して評価されたが、ドネペジルは、プラセボと比較して有意な効果を示さなかった(N Engl J Med. 2007年10月4日;357(14):1382-92)。
NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンは、脳内でグルタミン酸を遮断することによって働くと見込まれている(Neurotox Res (2013) 24:358～369ページ)が、5-HT6R拮抗薬は、アセチルコリンレベルを上昇させることを含む他の機序に加えて、脳内のグルタミン酸レベルを上昇させることによって働く(Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(12):1515-28)。したがって、これらの対照的な機序を踏まえると、純粋な5-HT6R拮抗薬とNMDA受容体拮抗薬との組合せが、BPSDのドメインにおけるそれらの薬理活性において、一貫性又は好ましい効果を示すとは思われない。
マスピルジン(Masupirdine)(1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール)は、密接に関連するセロトニンサブタイプに対して高い選択性を有する純粋な5-HT6R拮抗薬である。
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬と組み合わせてか、又はそれらの補助薬としてBPSDを治療する純粋な5-HT6R拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明は、純粋な5-HT6R拮抗薬と、ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として作用する化合物又はNMDA受容体拮抗薬であるメマンチンとの組合せが、認知症患者における興奮/攻撃性、精神病(妄想及び/又は幻覚)、不安、無関心、及び睡眠障害等のような一連の行動・心理症状に対処するといった予想外の驚くべき発見に基づいている。これらの結果に基づいて、純粋な5-HT6R拮抗薬の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬とのこのような組合せ投与及び/又は併用治療が、ヒトにおける治療的有効性を向上させる結果になると推論することができる。更に、本発明の純粋な5-HT6R拮抗薬であるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩は、ドネペジル又はメマンチンと組み合わせることで、BPSDの治療においてより効果的である。
WO2015083179 WO2017199071 WO2017199072 WO2019008484 WO2017/194496 米国特許第7875605号 米国特許第9540321号
J Cell Mol Med 2012; 16:995～1012ページ N Engl J Med. 2006; 355(15):1525～1538ページ The lancet neurology、2018、17、213～222ページ; NCT02992132 JAMA 2014; 311:682-91 Int J Geriatr Psychiatry. 2011年2月;26(2):150-7 N Engl J Med. 2007年10月4日;357(14):1382-92 Neurotox Res (2013) 24:358～369ページ Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(12):1515-28 J. Med. Chem. 2017、60、5、1843～1859ページ Molecular Brain Research、2001、90、110～117ページ British Journal of Pharmacology、2006、148、1133～1143ページ Molecular Pharmacology、1993、43、320～327ページ Methods in Molecular Biology、2002、190、31～49ページ Pharmacol Rep. 2012;64(6):1567-72 Paxinos and Watson 2004
本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法を提供する。
ある態様において、本発明は、アルツハイマー病認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症の患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含み、前記認知症における行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/若しくは幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、又は食欲及び摂食の変化から選択される、方法に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含み、前記純粋な5-HT6受容体拮抗薬が、マスピルジン又は薬学的に許容されるその塩である、方法に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含み、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される、方法に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬であるメマンチン又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための医薬の製造における純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用であって、前記純粋な5-HT6受容体拮抗薬が、マスピルジン又は薬学的に許容されるその塩である、使用に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための医薬の製造におけるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用であって、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される、使用に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための医薬の製造におけるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬であるメマンチン又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための、純粋な5-HT6受容体拮抗薬であるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための、純粋な5-HT6受容体拮抗薬であるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬であるメマンチン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための、純粋な5-HT6受容体拮抗薬であるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との医薬の組合せであって、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される、医薬の組合せに関する。
別の態様において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための、純粋な5-HT6受容体拮抗薬であるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩とNMDA受容体拮抗薬であるメマンチン又は薬学的に許容されるその塩との医薬の組合せ関する。
マスピルジン又はドネペジル単独と比較した、攻撃性レベルに対するマスピルジンとドネペジルとの組合せの効果を示す図である。 マスピルジン又はメマンチン単独と比較した、攻撃性レベルに対するマスピルジンとメマンチンとの組合せの効果を示す図である。 マスピルジン又はドネペジル単独と比較した、幻覚に対するマスピルジンとドネペジルとの組合せの効果を示す図である。 ドネペジルと比較した、雄Wistarラットの前頭前皮質のドパミン及びノルエピネフリンレベルに対するマスピルジンとドネペジルとの組合せの効果を示す図である。 メマンチンと比較した、雄Wistarラットの前頭前皮質のドパミン及びノルエピネフリンレベルに対するマスピルジンとメマンチンとの組合せの効果を示す図である。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下のような意味を有する。
本明細書で使用する場合、「5-HT6受容体拮抗薬」という用語は、5-HT6受容体への親和性を示し、5-HT6受容体作動薬の機能/結合を遮断するか、又は阻害するリガンド又は薬物を指す。
本明細書で使用する場合、「純粋な5-HT6受容体拮抗薬」という用語は、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A、及び5-HT7のような密接に関連するセロトニンサブタイプに対して非常に高い選択性(>250倍)を有する5-HT6受容体拮抗薬を指す。
純粋な5-HT6受容体拮抗薬の例は、(1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール)である。
(1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール)の国際一般名称(INN)は、マスピルジンである。
上記の純粋な5-HT6受容体拮抗薬であるマスピルジンの薬学的に許容される塩の例は、二メシル酸塩一水和物である。
マスピルジン二メシル酸塩一水和物は、以下に表示される化学構造を有するSUVN-502としても知られている。
Figure 2023510082000001
マスピルジンは、一般的にマスピルジン二メシル酸塩一水和物として投与される。化合物であるマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びその調製は、米国特許第7875605号、米国特許第9540321号、及び論文J. Med. Chem. 2017、60、5、1843～1859ページに記載された。
本明細書で使用する場合、「有効成分」又は「活性化合物」又は「化合物」という用語は、5-HT6受容体拮抗薬又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を指す。好ましくは、前記5-HT6受容体拮抗薬は、(1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール)又は薬学的に許容されるその塩、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、又は薬学的に許容されるそれらの塩、またNMDA受容体拮抗薬は、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である。
本明細書で使用する場合、「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」という用語は、アセチルコリンエステラーゼ酵素がアセチルコリンを分解するのを阻害し、それによって神経伝達物質であるアセチルコリンのレベルを上昇させる化学物質又は薬物である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミンである。好ましくは、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
ドネペジルは、ADによる軽度、中等度、及び重度の認知症の治療に対して承認されている薬物である。ドネペジルは、酵素であるアセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤であり、塩酸塩として商品名アリセプト(登録商標)で販売されている。
リバスチグミンは、ADによる軽度、中等度、及び重度の認知症の治療に対して承認されている薬物である。リバスチグミンは、可逆的コリンエステラーゼ阻害剤であり、酒石酸塩として商品名イクセロン(登録商標)及びイクセロンパッチ(登録商標)で販売されている。
ガランタミンは、ADによる軽度、中等度、及び重度の認知症の治療に対して承認されている薬物である。ガランタミンは、可逆的、競合的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、臭化水素酸塩として商品名Razadyne(登録商標)で販売されている。
本明細書で使用する場合、「NMDA受容体拮抗薬」という用語は、NMDA受容体を阻害することによってグルタミン酸作動系に働く化合物のクラスを指す。NMDA受容体拮抗薬の例は、メマンチンである。メマンチンは、ADによる中等度～重度の認知症の治療に対して承認されている薬物である。メマンチンは、塩酸塩として商品名Namenda(登録商標)及びNamenda XR(登録商標)で販売されている。
「有効量」又は「有効用量」という語句は、本発明の化合物の量であって、(i)本明細書に記載される特定の疾患、状態、又は障害を治療し、(ii)本明細書に記載される特定の疾患、状態、又は障害のうちの1つ又は複数の症状を解消し、(iii)本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害のうちの1つ又は複数の症状の発症を遅らせる量として定義される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、活性化合物の塩であって、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じた適切な有機酸若しくは無機酸又は酸誘導体との反応によって調製される塩を指す。前記薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、二メシル酸塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸塩等が含まれる。好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、二塩酸塩及び二メシル酸塩である。より好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、二メシル酸塩又は塩酸塩である。
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、動物を指す。好ましくは、「患者」という用語は、哺乳動物を指す。哺乳動物という用語は、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ゾウ、ラクダ、ウマ、及びヒトのような動物を含む。より好ましくは、「患者」という用語は、ヒトを指す。
「行動・心理症状」という用語は、神経精神症状としても知られており、認知症患者に生じる非認知症状及び行動の不均一な群を指す。BPSDは、認知症のサブタイプに関わらず、認知症症候群の主要要素を占める。行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/若しくは幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、又は食欲及び摂食の変化のようなドメインを含む。これは、他者を傷つけるか、又は拒絶する効果を有しており、叩く、蹴る、噛みつく、及び叫ぶのような攻撃的行動を含む、認知症患者のあらゆる身体的又は言語的行動も指す。
本明細書で使用する場合、「認知症」という用語は、アルツハイマー病(AD)認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病(PD)認知症、レビー小体型認知症(LBD)、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症(FTD)を含む。
本明細書で使用する場合、「興奮/攻撃性」という用語は、「興奮及び/又は攻撃性」を指す。
本明細書で使用する場合、「妄想及び/又は幻覚」という用語は、「妄想若しくは幻覚、又は妄想及び幻覚」を指す。
本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病」という用語は、記憶、思考、及び行動に関する問題を招く認知症を指す。アルツハイマー病は、軽度、中等度、又は重度であり得る。
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療する」という用語は、(a)臨床症状の発症を遅らせること若しくは阻止すること、及び/又は(b)臨床症状の退行をもたらすことを含む、哺乳動物における疾患のあらゆる治療を指す。
本明細書で使用する場合、「使用のための化合物」という用語は、次の(1)化合物の使用、(2)化合物の使用の方法、(3)治療における使用、(4)治療/治療することのための医薬組成物/医薬の製造のための使用、又は(5)有効量の前記活性化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、治療の/治療する/予防する/軽減する/阻害する方法のうちの任意の1つ又は複数を包含する。
実施形態
本発明は、限定されることなく、本明細書に記載される全ての実施例を包含するが、本発明の好ましい態様及び要素は、次の実施形態の形態で本明細書において検討される。
一実施形態において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法に関する。
複数の実施形態において、認知症は、アルツハイマー病認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症から選択される。
複数の実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、統合失調症に伴う認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、レビー小体型認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、血管性認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、前頭側頭型認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、統合失調症に伴う認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、レビー小体型認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、血管性認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、前頭側頭型認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含む方法に関する。
複数の実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
複数の実施形態において、統合失調症に伴う認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
複数の実施形態において、パーキンソン病認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
複数の実施形態において、レビー小体型認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
複数の実施形態において、血管性認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
複数の実施形態において、前頭側頭型認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、妄想、幻覚、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
複数の実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
複数の実施形態において、NMDA受容体拮抗薬は、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びメマンチン又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、マスピルジンの薬学的に許容される塩は、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸塩から選択される。
特定の実施形態において、マスピルジンの薬学的に許容される塩は、二メシル酸塩一水和物である。
複数の実施形態において、ドネペジルの薬学的に許容される塩は、ドネペジル塩酸塩である。
複数の実施形態において、メマンチンの薬学的に許容される塩は、メマンチン塩酸塩である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、妄想及び/又は幻覚である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、妄想である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、幻覚である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、睡眠及び夜間行動の変化である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、食欲及び摂食の変化である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、異常な運動行動である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、異常な発声である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、易刺激性である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、無関心である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、うつ状態/不快気分である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、脱抑制である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、気分高揚/多幸である。
好ましい実施形態において、認知症患者における行動・心理症状は、不安である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、興奮/攻撃性である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、妄想及び/又は幻覚である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、妄想である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、幻覚である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、睡眠及び夜間行動の変化である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、食欲及び摂食の変化である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、異常な運動行動である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、異常な発声である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、易刺激性である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、無関心である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、うつ状態/不快気分である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、脱抑制である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、気分高揚/多幸である。
好ましい実施形態において、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状は、不安である。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における興奮/攻撃性の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における妄想及び/又は幻覚の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における妄想の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における幻覚の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における睡眠及び夜間行動の変化の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における食欲及び摂食の変化の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における異常な運動行動の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における異常な発声の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における不安の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における易刺激性の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における無関心の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者におけるうつ状態/不快気分の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における脱抑制の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における気分高揚/多幸の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における不安の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩又はメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症の患者における行動・心理症状の治療のための医薬の製造における、上記のような純粋な5-HT6受容体拮抗薬、マスピルジン又は薬学的に許容される塩、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用であって、前記行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜関行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症の患者における行動・心理症状の治療のための医薬の製造における、上記のような純粋な5-HT6受容体拮抗薬、マスピルジン又は薬学的に許容される塩、及びNMDA受容体拮抗薬の使用であって、前記行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、妄想、幻覚、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、使用に関する。
本発明の複数の実施形態において、上記のような純粋な5-HT6受容体拮抗薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬は、同時に、個別に、又は連続して、患者に投与され得る。
本発明の複数の実施形態において、上記のような純粋な5-HT6受容体拮抗薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬と組み合わせてか、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬の補助薬として、患者に投与され得る。
別の実施形態において、本発明は、純粋な5-HT6受容体拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との医薬の組合せであって、前記純粋な5-HT6受容体拮抗薬が、マスピルジン又は薬学的に許容されるその塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又は薬学的に許容されるその塩である、医薬の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、5-HT6受容体拮抗薬とNMDA受容体拮抗薬との医薬の組合せであって、前記純粋な5-HT6受容体拮抗薬が、マスピルジン又は薬学的に許容されるその塩であり、前記NMDA受容体拮抗薬が、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、医薬の組合せに関する。
別の態様において、本発明は、マスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩を含む医薬の組合せに関する。
別の態様において、本発明は、マスピルジン二メシル酸塩一水和物及びメマンチン塩酸塩を含む医薬の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症の患者における行動・心理症状の治療のための前記医薬の組合せであって、前記行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、前記医薬の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における興奮/攻撃性の治療のための前記医薬の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病認知症患者における妄想及び/又は幻覚の治療のための前記医薬の組合せに関する。
更に別の態様において、本発明の有効成分は、全ての可能な投与経路で投与され得る。
更に別の態様において、本発明の有効成分は、経口経路、経鼻経路、局所経路、又は非経口経路によって投与されてもよい。
更に別の態様において、本発明の有効成分は、同じか、又は異なる投与経路によって投与され得る。例えば、本発明の5-HT6受容体拮抗薬は、経口投与され得、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬は、経皮投与され得る。
更に別の態様において、通常、本発明の有効成分は、標準的な製薬実務に従って、この有効成分を医薬組成物に製剤化することによって投与される。
本発明の医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の方式で製剤化されてもよい。前記薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味料、抗酸化剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン又はその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸又は硬化植物油、アラビアゴム、酸化マグネシウム、グルコース、油脂、ワックス、天然油若しくは硬化油、水、生理食塩液若しくはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、若しくはグリセロール、グルコース溶液若しくはマンニトール溶液のような糖溶液等、又は種々の賦形剤の混合物から選択される。
更に別の態様において、本発明の有効成分は、丸薬、錠剤、コーティング錠、カプセル、散剤、顆粒、ペレット、パッチ剤、インプラント、フィルム剤、半固形剤、液剤、ゲル剤、エアゾール剤、エマルジョン、エリキシル剤等の形態で製剤化されてもよい。このような医薬組成物及びそれを調製するための工程は、当該分野で十分に知られている。
更に別の態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の活性化合物又は薬学的に許容されるその塩を1～90質量%、5～75質量%、及び10～60質量%含有する。前記医薬組成物中の活性化合物又は薬学的に許容されるその塩の量は、約1mg～約500mg、約5mg～約400mg、約5mg～約250mg、若しくは約7mg～約150mgの範囲であり得るか、又は1mg～500mgのより広い範囲内に含まれる任意の範囲であり得る。
更に別の態様において、本発明の医薬組成物は、即時放出製剤のような従来の製剤、持続放出製剤、遅延放出製剤、及び長時間放出製剤のような放出調節製剤、又は口腔内崩壊製剤及び経皮パッチ剤のような新規の送達システムであり得る。
前記活性化合物の用量は、患者の年齢と体重、性質、投与経路、及び治療される疾患の重症度のような要素、並びにこのような他の要素に応じて変更され得る。
更に別の態様において、5-HT6受容体拮抗薬であるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩は、25、30、50、75、100、又は125のような25mg～125mgの1日量、好ましくは、25、30、50、75、100、又は125mgの1日量、最も好ましくは、10、25、50、75、100、又は125mgの1日量で、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬と共に投与され得る。
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、5mg～30mgの１日量;5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、15、16、23、24、25、又は30mgの1日量、好ましくは、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24、又は25mgの1日量、最も好ましくは、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23、又は24mgの1日量で、5-HT6受容体拮抗薬と併用投与され得る。
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルは、5、10、15、23、25、又は30mgのような5mg～30mgの1日量、好ましくは、5、10、23、又は25mgの1日量、最も好ましくは、5、10、又は23mgの1日量で、5-HT6受容体拮抗薬と併用投与され得る。
更に別の態様において、NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンは、5、7、10、14、20、21、28、又は40mgのような5mg～40mgの1日量、好ましくは、5、7、10、14、21、又は28mgの1日量で、5-HT6受容体拮抗薬と併用投与され得る。
更に別の態様において、治療は、1日あたり25mg～125mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり50mg～100mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり25mg～50mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり75mg～100mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり25mg～75mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり75mg～125mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg～25mgのドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg、10mg、又は23mgのドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg～30mgのメマンチン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg～25mgのメマンチン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg、7mg、14mg、10mg、21mg、25mg、28mg、又は30mgのメマンチン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
更に別の態様において、治療は、5-HT6受容体拮抗薬であるマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を患者に、1日あたり1～3回、1週間あたり1～3回、又は1カ月あたり1～3回投与することを含む。好ましくは、前記治療は、前記化合物を患者に、1日1回、1日2回、又は1日3回投与することを含む。より好ましくは、前記治療は、前記化合物を患者に、1日1回又は1日2回投与することを含む。
略記:
5-HT1A:5-ヒドロキシトリプタミン1A受容体
5-HT1B:5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体
5-HT1D:5-ヒドロキシトリプタミン1D受容体
5-HT2A:5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体
5-HT2C:5-ヒドロキシトリプタミン2C受容体
5-HT4:5-ヒドロキシトリプタミン4受容体
5-HT5A:5-ヒドロキシトリプタミン5A受容体
5-HT6:5-ヒドロキシトリプタミン6受容体
5-HT7:5-ヒドロキシトリプタミン7受容体
cAMP:環状アデノシン一リン酸
CaCl2:塩化カルシウム
DOI:2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン
EC50:半最大有効濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
GPCR:Gタンパク質共役受容体
g:グラム
HCl:塩酸
h:時間
i.p:腹腔内
Kb:結合定数
Ki:阻害定数
kg:キログラム
KCl:塩化カリウム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー/タンデム型質量分析
MgCl2:塩化マグネシウム
mg:ミリグラム
min:分
MgCl2:塩化マグネシウム
nM:ナノモル
p.o.:経口
μM:マイクロモル
μL:マイクロリットル
mmol又はmM:ミリモル
NaCl:塩化ナトリウム
s.c:皮下
(実施例1)
5-HT6受容体におけるKb値の測定:
組換えヒト5-HT6受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定したCHO細胞株を、細胞ベースアッセイのために使用した。本アッセイは、GPCRへの化合物の結合を測定するための非放射性の手法を提供する。この特殊なアッセイでは、前記受容体の活性化又は阻害によって調節される細胞内cAMPのレベルを測定する。前記組換え細胞は、cAMP応答配列の制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。
上記の細胞を、96ウェルクリアボトム白色プレートで10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するHams F12培地中に増殖させた。化合物又は標準的な作動薬を加える前に、一晩の間、細胞を血清飢餓状態とした。試験化合物の濃度を増加させつつ、OptiMEM培地中10μMのセロトニンと共に試験化合物を前記細胞に加えた。CO2インキュベーター内で37℃でインキュベーションを4時間続けた。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。前記細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を照度計で測定した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、前記化合物濃度に対する発光をプロットした。前記化合物のEC50値は、ルシフェラーゼ活性を50%低下させるのに必要な濃度として定義された。Kb値は、前記アッセイに使用された作動薬の濃度及びそのEC50値を同じソフトウェアに入力することによって算出された。
参考文献:Molecular Brain Research、2001、90、110～117ページ及びBritish Journal of Pharmacology、2006、148、1133～1143ページ。
マスピルジンは、CRE-Lucベースレポーター遺伝子アッセイにおいて、ヒト組換え5-HT6受容体に対する検出可能な作動活性を示さず、拮抗活性を示す。マスピルジンのKb値は、4.2±0.9nMである。
(実施例2)
5-HT6受容体におけるKi値の測定
化合物は、MDS pharma services社及びNovascreen社において、次の手順に従って試験された。
物質及び方法:
受容体供給源:HeLa細胞で発現されたヒト組換え5-HT6受容体
放射性リガンド:[3H]-LSD(60～80Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[1.5nM]
非特異的リガンド:5μMセロトニン(5-HT)
参照化合物:メチオテピンメシル酸塩
陽性対照:メチオテピンメシル酸塩
インキュベーション条件:10mM MgCl2、0.5mM EDTAを含有する50mM Tris-HCl(pH7.4)中、37℃で60分関反応させた。ガラス繊維フィルターへの速やかな減圧濾過によって、反応を終了させた。前記フィルターに捕捉された放射能を測定し、試験化合物のクローン化セロトニン5-HT6結合部位とのあらゆる相互作用を確認するために、その対照値と比較した。
参考文献:Molecular Pharmacology、1993、43、320～327ページ。
ヒト組換え5-HT6受容体に対するin-vitro放射性リガンド結合技術によって試験される場合、マスピルジンは、5-HT6受容体に選択的に結合する。マスピルジンのKi値は、2.04nMである。
(実施例3)
5-HT2A受容体におけるKi値の測定
化合物は、次の手順に従って試験された。
物質及び方法:
受容体供給源:組換え哺乳動物細胞
放射性リガンド:[3H]-ケタンセリン(47.3Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[1.75nM]
非特異的リガンド:0.1mM 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
参照化合物:1-ナフチルピペラジン(1-NP)
陽性対照:1-ナフチルピペラジン(1-NP)
インキュベーション条件:67mM Tris-HCl(pH7.4)中、37℃で1時間反応させた。ガラス繊維フィルターへの速やかな減圧濾過によって、反応を終了させた。前記フィルターに捕捉された放射能を測定し、試験化合物のクローン化セロトニン5-HT2A結合部位とのあらゆる相互作用を確認するために、その対照値と比較した。
参考文献:Methods in Molecular Biology、2002、190、31～49ページ
ヒト組換え5-HT2A受容体におけるin-vitro放射性リガンド結合技術によって試験される場合、マスピルジンは、5-HT2A受容体に弱く結合する。マスピルジンのKi値は、2514±377nMである。
(実施例4)
マスピルジンは、Novascreen社の市販パネルにおいて5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A、及び5-HT7のような密接に関連するセロトニンサブタイプに対する、その5-HT6受容体選択性についても評価された。
マスピルジンは、これらの受容体サブタイプにわたって、250倍を超える選択性を示した。
(実施例5)
居住者-侵入者課題
実験手順:
体重が30～40g(居住者)及び15～25g(侵入者)の範囲の雄Swissアルビノマウスを使用した。居住マウスは、卵巣切除した雌マウスと共に各ケージ内で少なくとも2週間個別に馴化させ、侵入マウスは、少なくとも5日間社会的に馴化させた。馴化の間に、β-エストラジオールを、用量0.2mg/kgで、卵巣切除した雌マウスに皮下投与した。3週間の馴化後、侵入マウスを、居住動物のホームケージ内で、居住マウスに10分間の期間接触させ、攻撃の持続時間を2日間記録した(1日目及び2日目)。この10分間の接触期間の間に、卵巣切除した雌マウスを居住ケージから移し、攻撃の持続時間に基づいて、居住動物を無作為化した。4日目(初回接触から)、居住動物それぞれに処置を施した。マスピルジン(0.30mg/kg、経口)を、試験の60分前に投与し、ドネペジル(0.30mg/kg、腹腔内)又はメマンチン(0.30mg/kg、腹腔内)を、試験の30分前に投与した。投与後の休息後に、居住マウスを、同じ侵入マウスに10分間接触させ、攻撃の持続時間を記録した。GraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを分析した。
所見:
ビヒクル処置群は、その基礎と比較した場合に、同等の攻撃の持続時間を示した。マスピルジン(0.30mg/kg、経口)のみで処置された群は、その基礎と比較した場合に、同等の攻撃の持続時間を示した。ドネペジル(0.30mg/kg、腹腔内)又はメマンチン(0.30mg/kg、腹腔内)のみで処置された群は、その基礎と比較した場合に、攻撃の持続時間の短縮を示したが、統計的に有意ではなかった。マスピルジンとドネペジル又はメマンチンの組合せで処置された群は、その基礎と比較した場合に、攻撃の持続時間の有意な短縮(p<0.01)を示し、組合せとして投与された場合の相乗効果を明示した(図1及び図2)。
結論:
Swissアルビノマウスにおける居住者-侵入者課題において、マスピルジンとドネペジル又はメマンチンを組み合わせた抗-攻撃様活性は、それぞれ単独の処置よりも良好であった。
(実施例6)
首振り反応
実験手順:
DOIによって誘発される首振り反応は、幻覚の行動モデルであると考えられている(Pharmacol Rep. 2012;64(6):1567-72)。200～290gの雄Wistarラットの体重を測り、その体重に従って無作為化した。1日目、最初に、ラットを試験場所(the arena)に15分間馴化させた。2日目、マスピルジンを、試験の1時間前に投与した。ドネペジルを、試験の30分前に投与した。試験の15分前に、ラットを馴化させ、馴化後直ちに、DOIを5mg/kgで皮下投与した。次に、ラットを試験場所に置き、10分間の首振りを記録した。GraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを分析した。
所見:
DOI(5mg/kg、皮下)で処置されたラットは、ビヒクルで処置されたラットに比して、首振りの増加を示した。マスピルジンは、用量1mg/kgの経口投与で、首振りの回数を著しく減少させた。ドネペジルと組み合わせたマスピルジンは、標準的処置(ドネペジル)に比して、首振りの回数を著しく減少させた(図3)。
結論:ドネペジルと組み合わせたマスピルジンは、幻視を軽減することができる。
(実施例7)
皮質内のノルエピネフリン及びドパミンレベルの調節
実験手順:
イソフルラン麻酔下で、雄Wistarラット(体重240～300g)の前頭前皮質(PFC;AP:+3.2mm、ML:-0.5mm、DV:-1.0mm)に、微小透析ガイドカニューレを定位固定的に埋め込んだ。ブレグマから取った参照点と、頭蓋骨から垂直に取られた参照点を用いて、ラット脳のアトラス(Paxinos and Watson 2004)に従って座標を取った。ラットは、丸底プレキシガラスボール内で餌及び水の摂取を自由にして、4日間個別に回復させた。
試験開始の16時間前に、予め平衡化した微小透析プローブ(4mm透析膜)を、前記ガイドカニューレを通してPFC内に挿入した。試験の当日、人工髄液(aCSF ;NaCl150mmol、KCl3.0mmol、MgCl20.9mmol、CaCl2. 2H2O1.7mmol、pH6.2)を用いて、1.5μL/分の流速でプローブを灌流し、2時間の安定化期間を設けた。マスピルジン(3mg/kg、経口)又はビヒクルによる処置前に30分間隔で、4つの基礎サンプルを採取した。マスピルジンの投与後30分に、ドネペジル(1mg/kg、皮下)又はメマンチン(1mg/kg、皮下)又はビヒクルを投与した。マスピルジン(3mg/kg、経口)による処置後、更に4時間の期間に透析液サンプルを採取した。分析前には、透析液を-50℃未満で保存した。
LC-MS/MS法を使用して、透析液中のノルエピネフリン及びドパミンレベルを定量化した。
神経伝達物質レベルにおける変化率に関する曲線下面積(AUC)値を算出し、studentの対応のないt検定を使用して、組合せ処置後の平均AUC値の間の統計的有意性を、ドネペジル処置に対して比較した。p値が0.05未満で、統計的有意性を判断した。
所見:
ドネペジル(1mg/kg、皮下)による処置によって、AUC値が333.77±39.77と皮質ノルエピネフリンレベルの上昇がもたらされたのに対し、マスピルジン(3mg/kg、経口)とドネペジル(1mg/kg、皮下)との組合せによって、ドネペジル単独と比較して著しく高いAUC(590.6±53.01)がもたらされた。これらの結果は、前記組合せが、皮質ノルエピネフリンレベルにおいて、約77%高い上昇をもたらしたことを示す(図4)。
同様に、ドネペジル(1mg/kg、皮下)による処置によって、AUC値が307.79±52.22と皮質ドパミンレベルの上昇がもたらされたのに対し、マスピルジン(3mg/kg、経口)とドネペジル(1mg/kg、皮下)との組合せによって、ドネペジル単独と比較して著しく高いAUC(732.12±124.42)がもたらされた。本試験からの結果は、前記組合せが、皮質ドパミンレベルにおいて、約138%高い上昇をもたらしたことを示す(図4)。
メマンチン(1mg/kg、皮下)による処置によって、AUC値が371.34±22.45と皮質ノルエピネフリンレベルの上昇がもたらされたのに対し、マスピルジン(3mg/kg、経口)とメマンチン(1mg/kg、皮下)との組合せによって、メマンチン単独と比較して著しく高いAUC値(539.31±69.12)がもたらされた。これらの結果は、前記組合せが、皮質ノルエピネフリンレベルにおいて、約45%高い上昇をもたらしたことを示す(図5)。
同様に、メマンチン(1mg/kg、皮下)による処置によって、AUC値が327.75±24.99と皮質ドパミンレベルの上昇がもたらされたのに対し、マスピルジン(3mg/kg、経口)とメマンチン(1mg/kg、皮下)との組合せによって、メマンチン単独と比較して著しく高いAUC値(587.31±32.47)がもたらされた。本試験からの結果は、前記組合せが、皮質ドパミンレベルにおいて、約79%高い上昇をもたらしたことを示す(図5)。
結論:皮質内のノルエピネフリン及びドパミンレベルは、神経精神障害の対処において重要な役割を果たしている。マスピルジンは、これらの神経伝達物質の皮質レベルに対するドネペジル又はメマンチンの効果を増強し、このことはマスピルジンのドネペジル又はメマンチンとの組合せが、行動障害及び精神障害の処置における可能性を有するかもしれないことを示唆する。

Claims (23)

  1. 認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を投与する工程を含み、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、若しくは薬学的に許容されるその塩から選択されるか、又は前記NMDA受容体拮抗薬が、メマンチン若しくは薬学的に許容されるその塩である、方法。
  2. マスピルジンの薬学的に許容される塩が、二メシル酸塩一水和物である、請求項1に記載の方法。
  3. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
  4. NMDA受容体拮抗薬が、メマンチン塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
  5. 認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びドネペジル塩酸塩を投与する工程を含む方法。
  6. 認知症患者における行動・心理症状の治療のための方法であって、有効用量のマスピルジン二メシル酸塩一水和物及びメマンチン塩酸塩を投与する工程を含む方法。
  7. 認知症患者における行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 認知症が、アルツハイマー病認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 認知症が、アルツハイマー病認知症であり、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項1に記載の方法。
  10. 認知症が、パーキンソン病認知症であり、パーキンソン病認知症患者における行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項1に記載の方法。
  11. 治療が、1日あたり25mg～125mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  12. 治療が、1日あたり25mg～75mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  13. 治療が、1日あたり75mg～125mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  14. 治療が、1日あたり50mg～100mgのマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  15. 治療が、1日あたり5mg～25mgのドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  16. 前記治療が、1日あたり5mg～30mgのメマンチン又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  17. 請求項1に規定の通りの有効量のマスピルジン又は薬学的に許容されるその塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はNMDA受容体拮抗薬を含む、認知症患者における行動・心理症状の治療のための医薬組成物。
  18. 認知症患者における行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
  19. 認知症が、アルツハイマー病認知症、統合失調症に伴う認知症、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
  20. 認知症が、アルツハイマー病認知症であり、アルツハイマー病認知症患者における行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
  21. 認知症が、パーキンソン病認知症であり、パーキンソン病認知症患者における行動・心理症状が、興奮/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、気分高揚/多幸、易刺激性、うつ状態/不快気分、無関心、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
  22. 経口経路、経鼻経路、局所経路、又は非経口経路によって、患者に投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
  23. 患者に、1日あたり1～3回、1週間あたり1～3回、又は1カ月あたり1～3回投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516699A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ
JP2019516696A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストのｎｍｄａ受容体アンタゴニストとの組合せ
JP2019516698A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1581492T1 (sl) 2002-11-28 2008-12-31 Suven Life Sciences Ltd N-arilsulfonil-3-substituirani indoli, ki imajo afiniteto za serotoninski receptor, postopek za njihovo pripravo in farmacevtski sestavek, ki jih vsebuje
EP1902733A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
BR112016010788B1 (pt) 2013-12-02 2023-03-21 Suven Life Sciences Limited Processo para a produção em grande escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1h- indola
US10864191B2 (en) 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
KR102508303B1 (ko) 2017-07-03 2023-03-09 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 순수한 5-ht6 수용체 길항제의 신규 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516699A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ
JP2019516696A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストのｎｍｄａ受容体アンタゴニストとの組合せ
JP2019516698A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ

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