JP6734469B2 - ヒスタミン−3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びnmda受容体アンタゴニストの3種組合せ - Google Patents
ヒスタミン−3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びnmda受容体アンタゴニストの3種組合せ Download PDFInfo
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Description
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
が含まれる。
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩;N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩
が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、限定されることなく、本明細書に記載される組合せ全てを包含するが、本発明の好ましい態様及び要素が、以下の実施形態の形態で本明細書にて論じられる。
略語:
ANOVA:分散分析
AP:前後
aCSF:人工脳脊髄液
CaCl2.2H2O:塩化カルシウム二水和物
DV:背腹
DTT:ジチオスレイトール
EC50:最大半量有効濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EEG:脳波
GDP:グアノシン二リン酸
GPCR:Gタンパク質共役型受容体
HCl:塩酸
h:時間
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
i.p.:腹腔内
i.v.:静脈内
KCl:塩化カリウム
Kb:結合定数
Ki:阻害定数
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mg:ミリグラム
MgCl2:塩化マグネシウム
min:分
ML:内外
mM:ミリモル濃度
nmol/L:1リットルあたりのナノモル
NaCl:塩化ナトリウム
NaH2PO4.2H2O:リン酸二水素ナトリウム二水和物
Na2HPO4.7H2O:リン酸水素二ナトリウム七水和物
NPO:橋網様体核
nM:ナノモル濃度
p.o.:経口で
s.c.:皮下
S.E.M.:平均値の標準誤差
μM:マイクロモル濃度
θ:シータ
ヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値の決定
以下の手順に従って試験化合物を評価し、ヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値を決定した。
受容体供給源:ラット脳前頭皮質又はCHO細胞で発現された組換えヒトcDNA
放射性リガンド:[3H]R-α-メチルヒスタミン
最終リガンド濃度:[3.0nM]
非特異的決定因子:R-α-メチルヒスタミン(100μM)
参照化合物:R-α-メチルヒスタミン
陽性対照:R-α-メチルヒスタミン
濃度を漸増させた試験化合物又は標準物質を、5mM MgCl2及び50mMトリス-HCl(pH7.4)中で膜受容体及び放射性リガンドとともに、室温で60分間インキュベートした。ガラス繊維フィルターでの急速減圧濾過により反応を終了させた。試験化合物の、ヒト又はラットいずれかのクローニングされた受容体の結合部位との相互作用について確認するため、フィルターに捕捉された放射能を決定し、対照値と比較した。
Br J Pharmacol.、2008、154(6): 1166〜1181頁
ヒスタミン-3受容体におけるIC50値の決定
以下の手順に従って試験化合物を評価し、IC50値を決定した。
受容体供給源:ヒト組換え(CHO-K1細胞)
放射性リガンド:[35S]-GTPγS
最終リガンド濃度:[0.3nM]
参照化合物:チオペラミド
陽性対照:チオペラミド
濃度を漸増させた試験化合物及び/又は溶媒を、改変HEPES pH7.4緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTA)中で膜(0.09mg/mL)及び10μM GDPとともに20分間あらかじめインキュベートし、次いで30℃で更に60分間SPAビーズを添加する。更なる30分間のインキュベーション期間中、0.3nM[35S]GTPγSにより反応を開始する。3μM R(-)-a-メチルヒスタミン応答と比較して、試験化合物の誘導により[35S]GTPγS結合が50パーセント又はそれを上回って(≧50%)増加したことから、ヒスタミン-3受容体アゴニスト活性の可能性が示される。0.03μM R(-)-a-メチルヒスタミンにより誘導される[35S]GTPγS結合応答の増大が、試験化合物の誘導により50パーセント又はそれを上回って(≧50%)阻害されたことから、受容体アンタゴニスト活性が示される。Eurofins Panlabs Taiwan Ltd社、Taiwanにて、上記の標準的な放射性リガンド結合技術を使用してこれらの研究が実施され、データが分析された。
化合物1は、GTPγSアッセイにおいて、ヒト組換えヒスタミン-3受容体に対しIC50値20nMでインバースアゴニスト様の特性を示す。
J. Neurochem.、1998、71(2): 808〜816頁
物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知増強特性を、このモデルを使用することにより推定した。
溶媒処置された動物は、新規物体及び馴化物体を探索するのにほぼ等しい時間を要した。試験化合物、ドネペジル及びメマンチンの組合せで処置された群は、新規物体を探索するのに有意により長い時間を要した。溶媒処置と比較して、ドネペジル及びメマンチンで処置された群では判別指標の有意な増大は観察されなかった。しかし、試験化合物、ドネペジル及びメマンチンで同時処置された群は、記憶エンドポイント(判別指標)の有意な改善を示した。この認知向上効果は、ドネペジル及びメマンチンの認知向上効果を上回る、試験化合物の増強効果を示唆している。本研究の結果を図1a及び図1bで与える。
オスのWistarラットの内側前頭前皮質におけるアセチルコリン調節の評価
3種組合せの神経伝達物質調節効果をこのモデルにより評価した。
透析液中のアセチルコリン濃度を、LC-MS/MSベースの方法を使用して定量化した。
アセチルコリンについてのマイクロダイアリシスデータを全て、投薬前の値5つの代表値として定義される平均透析液基底濃度100%からのパーセント変化としてプロットした。二元配置分散分析(時間及び処置)、その後Bonferroni事後検定を使用して、アセチルコリンレベルのパーセント変化をドネペジル及びメマンチンの組合せと比較した。アセチルコリンレベルのパーセント変化についての曲線下面積(AUC)値を算出し、対応のない「t」検定を使用して、ドネペジル及びメマンチン処置に対する平均AUC値間の統計的有意性を比較した。p値0.05未満で統計上有意とみなした。不的確なプローブ配置は、動物からのデータを棄却する基準とみなした。
1. Paxinos G. 及び Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
化合物1
ドネペジル及びメマンチンによる処置で、基底レベルから最大1726±297%までのアセチルコリンレベルの増大が生じた。化合物1、ドネペジル及びメマンチンの組合せ後のアセチルコリン増大は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった。アセチルコリンの平均最大増大は、3種組合せ後に投薬前レベルの2968±585%となることが観察された(図2(a))。
ドネペジル及びメマンチンによる処置で、基底レベルから最大1365±249%までのアセチルコリンレベルの増大が生じた。化合物2、ドネペジル及びメマンチンの組合せ後のアセチルコリン増大は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった。アセチルコリンの平均最大増大は、3種組合せ後に投薬前レベルの2696±504%となることが観察された(図3(a))。
ドネペジル及びメマンチンによる処置で、基底レベルから最大1375±461%までのアセチルコリンレベルの増大が生じた。化合物3、ドネペジル及びメマンチンの組合せ後のアセチルコリン増大は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった。アセチルコリンの平均最大増大は、3種組合せ後に投薬前レベルの2674±271%となることが観察された(図4(a))。
麻酔下のオスのWistarラットの背側海馬におけるシータ調節の評価
薬力学的エンドポイントとしての脳活性に対する3種組合せの効果を、このモデルを使用して評価する。
30分のベースライン期間中の刺激期間における、θリズムの周波数のパワーを算出し、処置後のこれらの尺度の%変化を算出した。化合物1、ドネペジル及びメマンチンの3種組合せ後の相対的なシータパワーのパーセント変化を、二元配置分散分析(時間及び処置)、その後Bonferroni事後検定を使用して、ドネペジル及びメマンチンと比較した。p値0.05未満で統計上有意とみなした。
1. Paxinos G. 及び Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
ドネペジル及びメマンチンの組合せによる処置で、海馬のθパワーの中度の増大が生じた。ドネペジル及びメマンチンと組み合わせた化合物1はθパワーレベルの有意な増大を生じ、ピークレベルは投薬前レベルの最大167±11%に達した。3種組合せにおける効果は、ドネペジル及びメマンチンの組合せより有意に大きいことが観察された(図5(a))。
Claims (29)
- ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストを含み、
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが:
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される、患者における認知障害の治療のための、医薬組成物。 - アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの薬学的に許容される塩が、
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩;又は
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩
である、請求項1又は4に記載の医薬組成物。 - ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項1、4又は5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル塩酸塩である、請求項1、2又は7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン塩酸塩である、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群及びトゥレット症候群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者のアルツハイマー病の治療のために、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するための、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定な治療を受けている、患者のアルツハイマー病に対する補助治療のための、請求項12に記載の医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項12又は請求項13に記載の医薬組成物。
- NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項12又は請求項13に記載の医薬組成物。
- 患者が、1日あたり0.1mg〜100mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される治療において使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 患者が、1日あたり0.1mg〜60mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される治療において使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 患者が、1日あたり0.1mg〜30mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される治療において使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 患者が、1日あたり1mg〜30mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を投与される治療において使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 患者が、1日あたり1mg〜40mgのメマンチン又はその薬学的に許容される塩を投与される治療において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤又はそれらの組み合わせを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症から選択される認知障害の治療における使用のための、請求項21に記載の医薬組成物。
- N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜100mgの量で存在する、請求項21又は請求項22に記載の医薬組成物。
- N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜60mgの量で存在する、請求項21又は請求項22に記載の医薬組成物。
- N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜30mgの量で存在する、請求項21又は請求項22に記載の医薬組成物。
- ドネペジル又はその薬学的に許容される塩が2mg〜30mgの量で存在する、請求項2に記載の医薬組成物。
- メマンチン又はその薬学的に許容される塩が1mg〜40mgの量で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
- N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、経口、経鼻、局所、経皮又は非経口経路により患者に投与される治療において使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、1日あたり1〜3回、1週間あたり1〜3回、又は1カ月あたり1〜3回患者に投与される治療において使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
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