JP6734470B2 - ヒスタミン−３受容体インバースアゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せ - Google Patents

ヒスタミン−３受容体インバースアゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せ Download PDF

Info

Publication number
JP6734470B2
JP6734470B2 JP2019506640A JP2019506640A JP6734470B2 JP 6734470 B2 JP6734470 B2 JP 6734470B2 JP 2019506640 A JP2019506640 A JP 2019506640A JP 2019506640 A JP2019506640 A JP 2019506640A JP 6734470 B2 JP6734470 B2 JP 6734470B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
morpholin
yloxy
phenyl
acetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019506640A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019524794A (ja
Inventor
ラーマクリシュナ・ニロギ
アニル・カルバーリ・シンデ
アブドゥル・ラシード・モハメッド
プラディープ・ジャヤラジャン
ゴピナーダ・バイラプネニ
ヴェンカテスワール・ジャスティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suven Life Sciences Ltd
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of JP2019524794A publication Critical patent/JP2019524794A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6734470B2 publication Critical patent/JP6734470B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、又はこれらに対する補助剤としての、ヒスタミン-3受容体(H3R)インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、認知障害の治療における、組合せの使用及び前記組合せを含む医薬組成物に更に関する。
アルツハイマー病(AD)は、世界中で認知症の最も一般的な原因である。過去から次の数十年にかけての将来の見込みではADの症例数が指数関数的に上昇することにより、等しく.先進国及び開発途上国の財政のソーシャルケア及びヘルスケアシステムに対し大いなる重圧が生じることが予期される。更にADは、患者の家族及びコミュニティに途方もない精神的及び金銭的な負担をかける。
ADに対する承認済みの認知増強薬の現行のリストは長くなく、歴史的にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン)を重視してきた。これらの薬物は、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)酵素を標的とすることにより、アセチルコリン(ACh)が酢酸及びコリンに加水分解されるのを阻害することで作用する。シナプスでのAChレベルが増大すると、コリン作動性受容体が刺激され記憶機能が促進されうる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)はADにおける認知低下の進行を一時的に遅らせることができるが、その効果はわずかである。AChは中枢及び末梢神経系の両方に存在するため、AChEIは、末梢ムスカリン受容体に対する作用に関連する、胃腸障害、徐脈及び唾液分泌過多等のいくつかの望ましくない副作用を生ずる(Expert Opinion on Drug Safety、3、2004、425〜440頁)。AChE阻害剤クラスの薬物の限界は、忍容性が低いこと、有効性が持続しないこと、及び疾患が進行するにつれて常に用量漸増が必要であることであり(Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593)、これらが顕著な患者のノンコンプライアンスにつながる。これらの副作用の発症率及び重症度は投薬量に併せて増大し、一般的に治療開始時又は用量増加後により顕著となる。したがって、認知障害を治療するための代替療法の必要性は満たされていない。
H3RはGタンパク質共役型受容体(GPCR)であり、皮質前部、海馬及び線条体で主に発現される。H3Rは自己受容体及びヘテロ受容体の両方として機能する。H3Rは、認知、気分及び感覚ゲーティングにおいて重要な役割を果たすいくつかの神経伝達物質の合成及び放出を調節する。予備文献報告により、H3Rアンタゴニスト/インバースアゴニストが、AD、統合失調症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、てんかん、ナルコレプシー、神経障害性疼痛及び代謝障害を含む各種CNS障害の治療に対し有望な有用性を有しうることが示唆されている。いくつかの治験化合物によるこの受容体での拮抗作用により、動物モデルにおいて学習及び記憶が改善されることが示されている。
特許出願、WO2015032966、WO2014136075及びUS20150080379は、ADの治療のための、H3Rアンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せを開示している。しかし、これらの組合せはいずれもADの治療用として承認されていない。ADの治療は実際には長期にわたるため、より良好かつより安全な治療選択肢の深刻な医学的必要性は満たされていない。ADに対する現行の承認済みの治療は、AChEI若しくはNMDAアンタゴニスト単独、又はAChEI及びNMDAアンタゴニストの組合せの使用を含む。しかし、AD患者を治療するための新規の薬物/組合せが依然として必要である。AD患者のために熱心に求められる治療的戦略は、患者に更なる緩和をもたらし、介護者の負担を軽減し、施設でのケア及び/又は入院の必要なく患者がより良好な生活の質を享受することを可能にする、既存の療法に対する補助剤による改善を目標としている。
認知症の原因及び発達は様々な機構によって決まるため、ADの治療には、様々な機構に作用する薬物の組合せを使用することが有利となりうる。これがひいては、副作用を低下させる一助となりえ、患者のコンプライアンスをより良好にし、ゆえに長期間にわたって投与可能である。
本発明の化合物は、関連性の高い受容体サブタイプに対して高い親和性及び非常に高い選択性を有するH3Rインバースアゴニストであり、動物の学習及び記憶を改善する。ここで言及されるH3Rインバースアゴニスト化合物は、参照により組み込まれるUS9079888B2に記載されている。これらの化合物の調製については前記特許で与えられる。
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者の認知機能を増強しうる、H3Rインバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、H3Rインバースアゴニストの親和性を有する本化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を増強し、更に延長するという発見に基づいている。本発明の組合せは、その薬理活性において相乗効果を示す。H3Rインバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のこのような併用投与により、ヒトにおける治療有効性を改善する有益な効果がもたらされる可能性がある。
WO2015032966 WO2014136075 US20150080379 US9079888B2
Expert Opinion on Drug Safety、3、2004、425〜440頁 Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593 Br J Pharmacol.、2008、154(6): 1166〜1181頁 J. Neurochem.、1998、71(2): 808〜816頁 Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁 Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
本発明の目的は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための改善された併用療法を提供することである。
第1の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは:
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここでアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
更に別の態様において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びドネペジル、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
更に別の態様において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びドネペジル、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
更に別の態様において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びドネペジル、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
更に別の態様において、本発明は、認知障害の治療における使用のための前記組合せに関する。
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療における使用のための前記組合せに関する。
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療方法であって、治療有効量の前記組合せを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者に対し、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の補助治療において使用するためのヒスタミン-3受容体インバースアゴニストに関する。
更に別の態様において、本発明は、ドネペジルによる治療を受けている患者の、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害に対する補助治療において使用するための化合物、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、又はこれらに対する補助剤として使用するための化合物、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、又はこれらの補助剤としての、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知障害の治療のための方法に関する。
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せの使用に関する。
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びドネペジル、又はその薬学的に許容される塩の組合せの使用に関する。
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及び薬学的に許容される賦形剤又はその組合せを含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びドネペジル、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤又はその組合せを含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療において使用するための、薬学的に許容される賦形剤又はその組合せとともにヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
物体認識タスクモデルを使用しての、化合物1のドネペジルとの同時処置が認知増強特性に及ぼす効果についての結果を示すグラフである。 物体認識タスクモデルを使用しての、化合物1のガランタミンとの同時処置が認知増強特性に及ぼす効果についての結果を示すグラフである。 物体認識タスクモデルを使用しての、化合物1のリバスチグミンとの同時処置が認知増強特性に及ぼす効果についての結果を示すグラフである。 物体認識タスクモデルを使用しての、化合物3のドネペジルとの同時処置が認知増強特性に及ぼす効果についての結果を示すグラフである。 ドネペジルと組み合わせた化合物1が、オスのWistarラットの内側前頭前皮質における細胞外アセチルコリンレベルに及ぼす効果について示すグラフである。 リバスチグミンと組み合わせた化合物1が、オスのWistarラットの内側前頭前皮質における細胞外アセチルコリンレベルに及ぼす効果について示すグラフである。 ドネペジルと組み合わせた化合物2が、オスのWistarラットの内側前頭前皮質における細胞外アセチルコリンレベルに及ぼす効果について示すグラフである。 ドネペジルと組み合わせた化合物3が、オスのWistarラットの内側前頭前皮質における細胞外アセチルコリンレベルに及ぼす効果について示すグラフである。 化合物1及びドネペジルの組合せが、麻酔下のオスのWistarラットの背側海馬において刺激により誘発されるシータレベルに及ぼす効果についての結果を示すグラフである。
別途明記されない限り、明細書及び請求項で使用される以下の語は、以下で与えられる意味を有する。
「ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト」という語は、本明細書で使用される場合、恒常的に活性なH3受容体と結合し、これらを安定化し、それにより活性を低下させる(負の固有活性)リガンド又は薬物を指す。ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、H3受容体でのアゴニストの機能/結合を遮断又は阻害し、受容体アゴニストとは逆の薬理効果を発揮する。
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの例には、
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
が含まれる。
上記で特定された化合物の薬学的に許容される塩の例には、
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩
が含まれるが、これらに限定されない。
「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」という語は、本明細書で使用される場合、アセチルコリンエステラーゼ酵素がアセチルコリンを分解するのを阻害し、それにより神経伝達物質アセチルコリンのレベル及び作用期間の両方を増大させる化学物質又は薬物である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンである。好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジル及びリバスチグミンである。より好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。
ドネペジルは、アルツハイマー病の軽度、中度及び重度の認知症の治療用に承認された薬物である。ドネペジルは酵素アセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤であり、商標名Aricept(登録商標)で塩酸塩として販売されている。
リバスチグミンは、アルツハイマー病の軽度、中度及び重度の認知症の治療用に承認された薬物である。リバスチグミンは可逆的コリンエステラーゼ阻害剤であり、商標名Exelon(登録商標)及びExelon Patch(登録商標)で酒石酸塩として販売されている。
ガランタミンは、アルツハイマー病の軽度、中度及び重度の認知症の治療用に承認された薬物である。ガランタミンは可逆的かつ競合的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、商標名Razadyne(登録商標)で臭化水素酸塩として販売されている。
「治療有効量」という語は、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療し、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を取り除き、(iii)本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅らせる、本発明の化合物の量として定義される。
「薬学的に許容される塩」という語は、本明細書で使用される場合、活性化合物の塩を指し、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、適切な有機若しくは無機酸又は酸誘導体との反応により調製される。
「患者」という語は、本明細書で使用される場合、動物を指す。好ましくは、「患者」という語は哺乳動物を指す。哺乳動物という語には、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
「アルツハイマー病」という語は、本明細書で使用される場合、記憶、思考及び行動の問題を引き起こす認知症を指す。アルツハイマー病は、軽度〜中度〜重度のアルツハイマー病であってよい。
化合物1は、本明細書で使用される場合、化学構造
を有するN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である。
化合物2は、本明細書で使用される場合、化学構造
を有するN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩である。
化合物3は、本明細書で使用される場合、化学構造
を有するN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドである。
「治療」又は「治療すること」という語は、本明細書で使用される場合:(a)臨床症状の発達を遅らせる若しくは停止させること、及び/又は(b)臨床症状の退行を引き起こすことを含む、哺乳動物における疾患の任意の治療を指す。
「使用のための化合物」という語は、本明細書で使用される場合、以下のうち任意の1つ又は複数を含む:(1)化合物の使用、(2)化合物の使用方法、(3)治療における使用、(4)治療/治療するための医薬組成物/医薬の製造のための使用、又は(5)有効量の活性化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、治療/治療する/予防する/低下させる/阻害する方法。
「認知障害」という語は、本明細書で使用される場合、学習、記憶、知覚及び問題解決に主に影響を及ぼすメンタルヘルス障害の群を指し、健忘症、認知症及びせん妄を含む。認知障害は、疾患、障害、病気又は毒性により生じうる。認知障害の例には、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症(LBD)、血管性認知症、前頭側頭型認知症(FTD)、ダウン症候群又はトゥレット症候群が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、認知障害はアルツハイマー病である。
「補助剤」又は「補助治療」という語は、本明細書で使用される場合、認知障害に対する少なくとも1つのその他の療法を既に受けている患者に対する更なる治療を指す。補助療法として使用される薬物は、その一次治療がより良好に作用するように患者に投与される。
実施形態
本発明は、限定されることなく、本明細書に記載される組合せ全てを包含するが、本発明の好ましい態様及び要素が、以下の実施形態の形態で本明細書にて論じられる。
一実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である。
別の実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩である。
別の実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関し、ここで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩である。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びリバスチグミン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びリバスチグミン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びリバスチグミン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びドネペジル塩酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びリバスチグミン酒石酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びガランタミン臭化水素酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩及びドネペジル塩酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩及びリバスチグミン酒石酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩及びガランタミン臭化水素酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩及びドネペジル塩酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩及びリバスチグミン酒石酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩及びガランタミン臭化水素酸塩の組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤単独よりも有効な、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せを提供する。
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びドネペジル塩酸塩単独よりも有効な、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びドネペジル塩酸塩の組合せを提供する。
別の実施形態において、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの薬学的に許容される塩には、二塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、薬学的に許容される塩は二塩酸塩及び酒石酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の前記組合せを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル塩酸塩と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せに関する。
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知障害の治療のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せの使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群から選択される認知障害の治療のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せの使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せの使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する補助剤としての、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル塩酸塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、ここで、アルツハイマー病は軽度のアルツハイマー病である。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、ここで、アルツハイマー病は中度のアルツハイマー病である。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、ここで、アルツハイマー病は重度のアルツハイマー病である。
別の実施形態において、本発明は組合せに関し、ここで、活性成分は同時に又は別々に患者に投与されうる。
更に別の態様において、本発明の組合せの活性成分は通常、標準的な医薬実務に従って活性成分を医薬組成物に製剤化することによって投与される。
更に別の態様において、本発明の組合せの活性成分は、経口、経鼻、局所、経皮又は非経口経路で投与されうる。
更に別の態様において、本発明の組合せの活性成分は、同じ又は異なる投与経路で投与されうる。例えば、本発明のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを経口投与し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を経皮投与することができる。
本発明の医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の様式で製剤化することができる。薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存料、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味料、抗酸化剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸又は水素添加植物油、アラビアゴム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然若しくは硬化油、水、生理的塩化ナトリウム溶液、又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール若しくはグリセロール、グルコース溶液若しくはマンニトール溶液等の糖溶液等、又は各種賦形剤の混合物から選択される。
更に別の態様において、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、貼付剤、植込剤、フィルム剤、液剤、半固体剤、ゲル剤、エアロゾル剤、乳剤、エリキシル剤等の形態として製剤化されてよい。このような医薬組成物及びそれを調製するプロセスは当技術分野で周知である。
更に別の態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を1〜90質量%、5〜75質量%及び10〜60質量%含む。医薬組成物中の活性化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg〜約100mg、又は約0.1mg〜約60mg、又は約0.1mg〜約30mg、又は0.1mg〜100mgのより広範な範囲内に入る任意の範囲に及びうる。
更に別の態様において、本発明の組合せの医薬組成物は、即時放出製剤;持続放出製剤、遅延放出製剤及び徐放性製剤等の放出調節製剤;又は口腔内崩壊製剤及び経皮吸収型貼付剤等の新たな送達系等の、従来の製剤とすることができる。
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、性質、投与経路、並びに治療される疾患の重症度、並びにこのようなその他の因子等の因子に応じて変動しうる。したがって、化合物1、2及び3の薬理学的有効量に関する言及はいずれも上述の因子を参照する。
更に別の態様において、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、1日用量0.1mg〜100mg、例えば0.1、0.5、0.75、1、1.5、3、5、6、10、20、25、30、50、75又は100mg等で、好ましくは1日用量0.1、3、5、6、10、20、25、30又は50mgで、最も好ましくは1日用量0.5、3、5、10又は20mgで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と同時投与されてよい。
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、1日用量1mg〜30mg、例えば1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、15、16、23、24、25又は30mg等で、好ましくは1日用量1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24、又は25mgで、最も好ましくは1日用量1.5、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23又は24mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストと同時投与されてよい。
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジルは、1日用量2mg〜30mg、例えば2、5、10、15、23、25又は30mg等で、好ましくは1日用量2、5、10、23又は25mgで、最も好ましくは1日用量5、10又は23mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストと同時投与されてよい。
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤リバスチグミンは、1日用量0.5mg〜15mg、例えば0.5、1、1.5、3、4.5、5、6、9.5、10、13.3、15mg等で、好ましくは1日用量1、1.5、3、4.5、5、6、9.5又は13.3mgで、最も好ましくは1日用量1.5、3、4.5、6、9.5又は13.3mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストと同時投与されてよい。
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ガランタミンは、1日用量1mg〜30mg、例えば1、2、4、6、8、12、16、24又は30mg等で、好ましくは1日用量2、4、6、8、12、16又は24mgで、最も好ましくは1日用量4、8、12、16又は24mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストと同時投与されてよい。
更に別の態様において、治療は、1日あたり0.1mg〜100mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり0.1mg〜60mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり0.1mg〜30mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり1mg〜25mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg〜25mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり5、10又は23mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、治療は、1日あたり1〜3回、1週間あたり1〜3回、又は1カ月あたり1〜3回患者に活性化合物を投与する工程を含む。好ましくは、治療は、1日1回、1日2回、又は1日3回患者に化合物を投与する工程を含む。より好ましくは、治療は、1日1回患者に化合物を投与する工程を含む。
以下で与えられる実施例は例示のためだけに提供され、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
略語:
ANOVA:分散分析
AP:前後
aCSF:人工脳脊髄液
CaCl2.2H2O:塩化カルシウム二水和物
DV:背腹
DTT:ジチオスレイトール
EC50:最大半量有効濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EEG:脳波
GDP:グアノシン二リン酸
GPCR:Gタンパク質共役型受容体
HCl:塩酸
h:時間
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
i.p.:腹腔内
i.v.:静脈内
KCl:塩化カリウム
Kb:結合定数
Ki:阻害定数
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mg:ミリグラム
MgCl2:塩化マグネシウム
min:分
ML:内外
mM:ミリモル濃度
nmol/L:1リットルあたりのナノモル
NaCl:塩化ナトリウム
NaH2PO4.2H2O:リン酸二水素ナトリウム二水和物
Na2HPO4.7H2O:リン酸水素二ナトリウム七水和物
NPO:橋網様体核
nM:ナノモル濃度
p.o.:経口で
s.c.:皮下
S.E.M.:平均値の標準誤差
μM:マイクロモル濃度
θ:シータ
(実施例1)
ヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値の決定
以下の手順に従って試験化合物を評価し、ヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値を決定した。
材料及び方法:
受容体供給源:ラット脳前頭皮質又はCHO細胞で発現された組換えヒトcDNA
放射性リガンド:[3H]R-α-メチルヒスタミン
最終リガンド濃度:[3.0nM]
非特異的決定因子:R-α-メチルヒスタミン(100μM)
参照化合物:R-α-メチルヒスタミン
陽性対照:R-α-メチルヒスタミン
インキュベーション条件:
濃度を漸増させた試験化合物又は標準物質を、5mM MgCl2及び50mMトリス-HCl(pH7.4)中で膜受容体及び放射性リガンドとともに、室温で60分間インキュベートした。ガラス繊維フィルターでの急速減圧濾過により反応を終了させた。試験化合物の、ヒト又はラットいずれかのクローニングされた受容体の結合部位との相互作用について確認するため、フィルターに捕捉された放射能を決定し、対照値と比較した。
結果:
参考文献:
Br J Pharmacol.、2008、154(6): 1166〜1181頁
(実施例2)
ヒスタミン-3受容体におけるIC50値の決定
以下の手順に従って試験化合物を評価し、IC50値を決定した。
材料及び方法:
受容体供給源:ヒト組換え(CHO-K1細胞)
放射性リガンド:[35S]-GTPγS
最終リガンド濃度:[0.3nM]
参照化合物:チオペラミド
陽性対照:チオペラミド
インキュベーション条件:
濃度を漸増させた試験化合物及び/又は溶媒を、改変HEPES pH7.4緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTA)中で膜(0.09mg/mL)及び10μM GDPとともに20分間あらかじめインキュベートし、次いで30℃で更に60分間SPAビーズを添加する。更なる30分間のインキュベーション期間中、0.3nM[35S]GTPγSにより反応を開始する。3μM R(-)-a-メチルヒスタミン応答と比較して、試験化合物の誘導により[35S]GTPγS結合が50パーセント又はそれを上回って(≧50%)増加したことから、ヒスタミン-3受容体アゴニスト活性の可能性が示される。0.03μM R(-)-a-メチルヒスタミンにより誘導される[35S]GTPγS結合応答の増大が、試験化合物の誘導により50パーセント又はそれを上回って(≧50%)阻害されたことから、受容体アンタゴニスト活性が示される。Eurofins Panlabs Taiwan Ltd社、Taiwanにて、上記の標準的な放射性リガンド結合技術を使用してこれらの研究が実施され、データが分析された。
結果:
化合物1は、GTPγSアッセイにおいて、ヒト組換えヒスタミン-3受容体に対しIC50値20nMでインバースアゴニスト様の特性を示す。
参考文献:
J. Neurochem.、1998、71(2): 808〜816頁
(実施例3)
物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知増強特性を、このモデルを使用することにより推定した。
実験動物としてオスのWistarラット(8〜10週齢)を使用した。各ケージに動物4匹を収容した。実験前日から動物に対し20%摂食妨害を続けた。水は実験を通して自由に供給された。動物を温度及び湿度を制御した部屋で、12時間明/暗周期で維持した。アクリル樹脂製のオープンフィールド内で実験を実施した。1日目には、物体非存在下でラットを個々の活動領域(オープンフィールド)に慣らした。
馴化(familiar)(T1)及び選択(T2)試験試行前の慣らした日に、溶媒、ドネペジル、又は試験化合物及びAChEI(ドネペジル、ガランタミン又はリバスチグミン)をラットに与えた。馴化相フェーズ(T1)中、同一の物体2つ(a1及びa2)を壁から10cmの位置に配した活動領域に3分間、ラットを個別に配置した。T1から24時間後、長期記憶試験についての試行を評価した。T1試行で配置されたのと同じ活動領域に、同じラットを配置した。選択フェーズ(T2)中、馴化物体の複製物(a3)及びある新規物体(b)が存在する状態で、ラットに活動領域を3分間探索させた。T1及びT2試行中、各物体の探索(嗅ぐこと、舐めること、噛むこと、又は鼻を1cm未満の距離で物体に向け、震毛（vibrissa）を動かすことと定義される)についてストップウォッチを使用して記録した。
T1は馴化させる物体(a1+a2)を探索するのに要した総時間である。
T2は馴化物体及び新規物体(a3+b)を探索するのに要した総時間である。
物体認識試験は、Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁に記載されるように実施した。
結果:
溶媒又は試験化合物又はAChEIで処置された動物は、新規物体及び馴化物体を探索するのにほぼ等しい時間を要した。試験化合物及びAChEI(ドネペジル、ガランタミン又はリバスチグミン)の組合せで処置された群は、新規物体を探索するのに有意により長い時間を要し、新規物体と馴化物体を判別した。この認知向上効果は、AChEI(ドネペジル、ガランタミン又はリバスチグミン)単独の認知向上効果を上回る、試験化合物の増強効果を示唆している。本研究の結果を図1a、図1b、図1c及び図2で与える。
(実施例4)
オスのWistarラットの内側前頭前皮質におけるアセチルコリン調節の評価
イソフルラン麻酔下で、オスのWistarラット(体重240〜300g)の内側前頭前皮質(mPFC;AP:+3.2mm、ML:-0.5mm、DV:-3.0mm)にマイクロダイアリシスガイドカニューレを定位移植した。ラット脳図譜(Paxinos及びWatson 2004)に従って、頭蓋骨のブレグマ及び垂直線から取った参照ポイントにより座標を取った。ラットは、丸底プレキシグラスボウル内で、餌及び水を自由に入手できる状態で4日間個別に回復させた。
4日間の外科的回復後、オスのWistarラットを、動物の制限されない運動を可能にする、カウンターバランスレバーアームにつないだデュアルクォーツ内張り2チャネル液体スイベル(dual quartz lined two-channel liquid swivel)(Instech社、UK)に接続した。研究開始16時間前に、あらかじめ平衡化されたマイクロダイアリシスプローブ(2mm透析膜)を、ガイドカニューレを通してmPFCに挿入した。研究当日、プローブに流速1.5μL/分で人工脳脊髄液(aCSF;NaCl 147mM、KCl 2.7mM、MgCl2 1mM、CaCl2.2H2O 1.2mM、pH7.4)を灌流し、2時間の安定化期間を維持した。基底試料5つを20分間隔で収集し、その後試験化合物(3又は10mg/kg、p.o.)又は溶媒処置を行った。試験化合物投与から30分後にドネペジル(1mg/kg、s.c.)又はリバスチグミン(0.5mg/kg、s.c.)を投与した。試験化合物処置後更に4hの期間、透析液試料を収集した。透析液は分析前に-50℃未満で保存した。
アセチルコリンの定量:
透析液中のアセチルコリン濃度を、LC-MS/MSベースの方法を使用して定量化した。
統計分析:
アセチルコリンについてのマイクロダイアリシスデータを全て、投薬前の値5つの代表値として定義される平均透析液基底濃度100%からのパーセント変化としてプロットした。二元配置分散分析(時間及び処置)、その後Bonferroni事後検定を使用して、組合せ処置後のアセチルコリンレベルのパーセント変化をドネペジル又はリバスチグミンと比較した。アセチルコリンレベルのパーセント変化についての曲線下面積(AUC)値を算出し、対応のない「t」検定を使用して、ドネペジル又はリバスチグミン単独処置後のAUC値に対する、組合せ処置後の平均AUC値間の統計的有意性を比較した。p値0.05未満で統計上有意とみなした。不的確なプローブ配置は、動物からのデータを棄却する基準とみなした。
参考文献:
1. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
結果:
化合物1
ドネペジルによる処置では、ベースライン皮質アセチルコリンレベルの増大が生じ、基底レベルの最大933±74%に達した。ドネペジルと組み合わせた化合物1では、アセチルコリンレベルの有意な増大が生じ、ピークレベルが投薬前レベルの最大1676±150%に達した(図3(a))。化合物1及びドネペジルの組合せ処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル単独と比較して有意に大きかった(図3(b))。
リバスチグミンによる処置では、ベースライン皮質アセチルコリンレベルの増大が生じ、基底レベルの最大612±104%に達した。リバスチグミンと組み合わせた化合物1では、アセチルコリンレベルの有意な増大が生じ、ピークレベルが投薬前レベルの最大1276±213%に達した(図4(a))。化合物1及びリバスチグミンの組合せ処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、リバスチグミン単独と比較して大きかった(図4(b))。
化合物2
ドネペジルによる処置では、ベースライン皮質アセチルコリンレベルの増大が生じ、基底レベルの最大1459±146%に達した。ドネペジルと組み合わせた化合物2では、アセチルコリンレベルの有意な増大が生じ、ピークレベルが投薬前レベルの最大3057±468%に達した(図5(a))。化合物2及びドネペジルの組合せ処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル単独と比較して有意に大きかった(図5(b))。
化合物3
ドネペジルによる処置では、ベースライン皮質アセチルコリンレベルの増大が生じ、基底レベルの最大1170±161%に達した。ドネペジルと組み合わせた化合物3では、アセチルコリンレベルの有意な増大が生じ、ピークレベルが投薬前レベルの最大1874±184%に達した(図6(a))。化合物3及びドネペジルの組合せ処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル単独と比較して有意に大きかった(図6(b))。
(実施例5)
麻酔下のオスのWistarラットの背側海馬におけるシータ調節の評価
オスのWistarラット(240〜320g)を、左大腿静脈へのカテーテル植込みのため、ウレタン(1.2〜1.5g/kg)の腹腔内投与により麻酔した。背側海馬(AP:-3.8mm;ML:+2.2mm;DV:-2.5mm;Paxinos及びWatson、2004)への電極(ステンレス鋼ワイヤー、Plastics One社)植込みのため、動物を定位フレームに配置した。双極刺激電極(ねじられていないステンレス鋼ワイヤー、先端で0.75〜1.0mmだけ分かれている、Plastics One社)を橋網様体核(Nucleus Pontis Oralis)(NPO;AP:-7.8mm;ML:1.8mm;DV:-6.0mm;Paxinos及びWatson、2004)に植え込んだ。更に1つの電極を、参照として機能する小脳に植え込んだ。Grass S88刺激装置及びPSIU6刺激アイソレーションユニット(Grass Medical Instruments社、Quincy、MA)を用いて、速度0.01トレイン/sでNPOに送達される6-s電気刺激トレイン(20〜160μA、パルス期間0.3-ms、250Hz)により、海馬のθリズムを誘発した。EEGを、Ponemah(バージョン5.2)ソフトウェアを使用して速度1000Hzで記録し、NeuroScore(バージョン3.0)を使用してオフライン分析用に保存した。ベースライン振幅レベルは、制御条件下で、最大振幅の50%までθリズムを引き出すのに必要な電流を使用することにより実現された。1時間の安定化期間の後、ベースライン記録を30分間行い、その後、溶媒又は化合物1(1mg/kg、i.v.)の処置を行った。化合物1処置から30分後にドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)を投与し、記録を更に1時間継続した。
統計分析:
30分のベースライン期間中の刺激期間における、θリズムの周波数のパワーを算出し、処置後のこれらの尺度の%変化を算出した。組合せ処置後の相対的なシータパワーのパーセント変化を、二元配置分散分析(時間及び処置)、その後Bonferroni事後検定を使用して、ドネペジルと比較した。p値0.05未満で統計上有意とみなした。
参考文献:
1. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
結果:
ドネペジルによる処置で、海馬のシータパワーの増大が生じた。ドネペジルと組み合わせた化合物1はシータパワーレベルの有意な増大を生じ、ピークレベルは投薬前レベルの最大163±15%に達した(図7(a))。化合物1及びドネペジルの処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジルと比較して有意に大きかった(図7(b))。

Claims (29)

  1. ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、患者の認知障害の治療のための医薬組成物であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが:
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
    N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
    N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
    又はその薬学的に許容される塩
    からなる群から選択され、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、医薬組成物。
  2. ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの薬学的に許容される塩が、
    N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩;
    N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩;又は
    N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩
    である、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
  4. ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項1、2又は3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
  6. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル塩酸塩である、請求項1又は5に記載の医薬組成物。
  7. N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びドネペジル塩酸塩を含む、患者の認知障害の治療のための医薬組成物。
  8. 認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群及びトゥレット症候群から選択される、請求項1又は7に記載の医薬組成物。
  9. 治療有効量の、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知障害の治療のための医薬組成物。
  10. 認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群及びトゥレット症候群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 患者のアルツハイマー病の治療のため、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  12. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による安定な治療を受けている患者に対する補助治療としての、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項11又は請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 患者のアルツハイマー病を治療するための医薬組成物であって、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
  15. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による安定な治療を受けている患者のアルツハイマー病を治療するための医薬組成物であって、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  16. N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項14又は請求項15に記載のアルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
  17. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項14又は請求項15に記載のアルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
  18. 1日あたり0.1mg〜100mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項14又は請求項15に記載の医薬組成物。
  19. 1日あたり0.1mg〜60mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項14又は請求項15に記載の医薬組成物。
  20. 1日あたり0.1mg〜30mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項14又は請求項15に記載の医薬組成物。
  21. 1日あたり1mg〜30mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を投与することによりアルツハイマー病を治療するための、請求項17に記載の医薬組成物。
  22. 薬学的に許容される賦形剤又はその組合せを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症から選択される認知障害の治療のための、請求項22に記載の医薬組成物。
  24. N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜100mgの量で存在する、請求項22に記載の医薬組成物。
  25. N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜60mgの量で存在する、請求項22に記載の医薬組成物。
  26. N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜30mgの量で存在する、請求項22に記載の医薬組成物。
  27. ドネペジル又はその薬学的に許容される塩が2mg〜30mgの量で存在する、請求項22に記載の医薬組成物。
  28. N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、経口、経鼻、局所、経皮又は非経口経路により患者に投与される、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
  29. N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、1日あたり1〜3回、1週間あたり1〜3回、又は1カ月あたり1〜3回患者に投与される、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
JP2019506640A 2016-08-18 2017-08-14 ヒスタミン−３受容体インバースアゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せ Active JP6734470B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641028166 2016-08-18
IN201641028166 2016-08-18
PCT/IB2017/054938 WO2018033847A1 (en) 2016-08-18 2017-08-14 Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019524794A JP2019524794A (ja) 2019-09-05
JP6734470B2 true JP6734470B2 (ja) 2020-08-05

Family

ID=59887325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019506640A Active JP6734470B2 (ja) 2016-08-18 2017-08-14 ヒスタミン−３受容体インバースアゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10603323B2 (ja)
EP (1) EP3500253B1 (ja)
JP (1) JP6734470B2 (ja)
KR (1) KR102039585B1 (ja)
CN (1) CN109640975B (ja)
AU (1) AU2017313427B2 (ja)
BR (1) BR112019002645A2 (ja)
CA (1) CA3033039C (ja)
CY (1) CY1123238T1 (ja)
DK (1) DK3500253T3 (ja)
EA (1) EA032957B1 (ja)
ES (1) ES2810983T3 (ja)
HR (1) HRP20201262T1 (ja)
HU (1) HUE052003T2 (ja)
IL (1) IL264406B (ja)
LT (1) LT3500253T (ja)
MA (1) MA45990B1 (ja)
MD (1) MD3500253T2 (ja)
ME (1) ME03812B (ja)
MX (1) MX2019001696A (ja)
NZ (1) NZ750150A (ja)
PL (1) PL3500253T3 (ja)
PT (1) PT3500253T (ja)
RS (1) RS60669B1 (ja)
SG (1) SG11201900681SA (ja)
SI (1) SI3500253T1 (ja)
WO (1) WO2018033847A1 (ja)
ZA (1) ZA201900467B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019229509A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Suven Life Sciences Limited Method of treatment with histamine-3 receptor inverse agonist

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG176735A1 (en) * 2009-06-10 2012-01-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
BR112013021496B1 (pt) * 2011-02-23 2021-10-13 Suven Life Sciences Limited Composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto e uso do composto
FR2974729B1 (fr) * 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
SG11201601306QA (en) 2013-09-09 2016-03-30 Sanofi Sa An h3 receptor antagonist combined with a cholinesterase inhibitor for use in the treatment of alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
CN109640975B (zh) 2020-10-20
HUE052003T2 (hu) 2021-04-28
US10603323B2 (en) 2020-03-31
IL264406A (en) 2019-02-28
MA45990A (fr) 2019-06-26
EA032957B1 (ru) 2019-08-30
ME03812B (me) 2021-04-20
PL3500253T3 (pl) 2020-11-16
NZ750150A (en) 2020-08-28
BR112019002645A2 (pt) 2019-05-28
CY1123238T1 (el) 2021-10-29
MX2019001696A (es) 2019-07-04
HRP20201262T1 (hr) 2020-12-11
SG11201900681SA (en) 2019-02-27
CA3033039A1 (en) 2018-02-22
EA201990480A1 (ru) 2019-05-31
KR102039585B1 (ko) 2019-11-01
RS60669B1 (sr) 2020-09-30
ZA201900467B (en) 2020-06-24
CN109640975A (zh) 2019-04-16
EP3500253A1 (en) 2019-06-26
LT3500253T (lt) 2020-08-25
AU2017313427A1 (en) 2019-02-28
US20190160075A1 (en) 2019-05-30
ES2810983T3 (es) 2021-03-10
KR20190031330A (ko) 2019-03-25
AU2017313427B2 (en) 2020-01-30
DK3500253T3 (da) 2020-08-17
WO2018033847A1 (en) 2018-02-22
EP3500253B1 (en) 2020-06-24
MD3500253T2 (ro) 2020-09-30
SI3500253T1 (sl) 2020-10-30
MA45990B1 (fr) 2020-08-31
PT3500253T (pt) 2020-08-05
IL264406B (en) 2019-07-31
JP2019524794A (ja) 2019-09-05
CA3033039C (en) 2020-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6606299B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ
JP6629464B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ
JP6606298B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストのｎｍｄａ受容体アンタゴニストとの組合せ
JP6734470B2 (ja) ヒスタミン−３受容体インバースアゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せ
JP6734469B2 (ja) ヒスタミン−３受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種組合せ
NZ750121B2 (en) Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190225

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20190225

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20190626

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190708

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191004

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20191202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200325

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20200325

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200326

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20200414

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20200420

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200525

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200526

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200615

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200709

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6734470

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250