CN109640975B - 组胺-3受体反向激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 - Google Patents

组胺-3受体反向激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及组胺‑3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。此外，本发明提供了与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合或作为其辅助的组胺‑3受体(H3R)反向激动剂或其可药用盐，以及其在治疗认知障碍中的用途。本发明还提供了含有所述组合的药物组合物。

Description

组胺-3受体反向激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合或作为其辅助的组胺-3受体(histamine-3receptor，H3R)反向激动剂或其可药用盐。本发明还涉及该组合和包含所述组合的药物组合物在治疗认知障碍中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是全世界痴呆的最常见原因。在过去和接下来几十年的未来预测中AD病例数量的指数增长预期以相同的方式对发达经济体和发展中经济体的社会和医疗保健系统造成巨大压力。AD还给患者的家庭和社区带来了巨大的情感和经济负担。
目前批准的用于AD的认知增强药物的列表并不长，并且在历史上一直集中于乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))。这些药物通过靶向乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)酶来抑制乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)水解为乙酸根和胆碱而发挥作用。提高突触中的ACh水平可刺激胆碱能受体并促进记忆功能。虽然乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesteraseinhibitor，AChEI)可暂时延缓AD中认知下降的进程，但其作用是适度的。由于ACh存在于中枢和外周神经系统二者中，AChEI产生数种不期望的副作用，例如胃肠紊乱、心动过缓和过度流涎，这与对外周毒蕈碱胆碱能受体的作用相关(ExpertOpinion on Drug Safety，3，2004，425-440)。AChE抑制剂类药物的局限性在于其耐受差，其效力不能持续并且随着疾病进展其需要不断的剂量调整(Cochrane DatabaseSystematic Reviews，2006，CD005593)，这导致显著的患者非顺应性。这些副作用的发生率和严重程度随着剂量的量而提高，并且通常在治疗开始时或在剂量提高之后更明显。因此，存在对用于治疗认知障碍的替代治疗的尚未满足的需求。
H3R是一种G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)，其主要在皮质、海马和纹状体的前部中表达。H3R既作为自身受体也作为异身受体(heteroreceptor)发挥作用。其调节数种神经递质的合成和释放，这些神经递质在认知、情绪和感觉门控中发挥重要作用。初步文献报道表明，H3R拮抗剂/反向激动剂可有希望用于治疗多种CNS病症，包括AD、精神分裂症、注意缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD)、癫痫、发作性睡病、神经性疼痛和代谢紊乱。已经显示数种研究性化合物对该受体的拮抗作用在动物模型中改善学习和记忆。
专利申请WO2015032966、WO2014136075和US20150080379公开了用于治疗AD的H3R拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。然而，这些组合中没有一种被批准用于治疗AD。由于AD的治疗在本质上是长期的，因此存在对更好且更安全的治疗选择的迫在眉睫的尚未满足的医学需求。目前批准的AD治疗包括单独使用AChEI或NMDA拮抗剂或使用AChEI和NMDA拮抗剂的组合。然而，仍然需要新的药物/组合来治疗患有AD的患者。AD患者所急切寻求的治疗策略是以用现有治疗的辅助手段进行改善为目标，这为患者带来额外的缓解，降低护理人员的负担，并且使患者在不需要机构护理和/或住院的情况下享受更好的生命质量。
由于痴呆的原因和发生取决于不同的机理，因此使用以不同机理发挥作用的药物的组合来治疗AD可以是有利的。这继而可有助于减轻副作用且具有更好的患者顺应性，并因此可长期施用。
本发明的化合物是H3R反向激动剂，其对密切相关的受体亚型具有高亲和力和非常高的选择性，并且改善动物的学习和记忆。在此提到的H3R反向激动剂化合物描述于US9079888B2中，其通过引用并入。这些化合物的制备在所述专利中给出。
本发明提供了H3R反向激动剂或其可药用盐，其可增强用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者的认知功能。本发明基于以下发现：具有H3R反向激动剂亲和力的本发明化合物增强并且还延长乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。本发明的组合在其药理学活性中表现出协同作用。H3R反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的这样的组合施用可产生有益效果，以改善在人中的治疗效力。
发明概述
本发明的目的是提供用于治疗认知障碍的改进的组合治疗，所述认知障碍例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病(Parkinson’s disease)、路易体痴呆(lewy bodydementia)、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征(Down syndrome)或图雷特综合征(Tourette’s syndrome)。
在第一方面，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂选自：
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；以及
N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和多奈哌齐或其可药用盐的组合。
在另一方面，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和多奈哌齐或其可药用盐的组合。
在另一方面，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和多奈哌齐或其可药用盐的组合。
在另一方面，本发明涉及所述组合，其用于治疗认知障碍。
在另一方面，本发明涉及所述组合，其用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
在另一方面，本发明涉及治疗认知障碍的方法，所述认知障碍例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述组合。
在另一方面，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者中对认知障碍进行辅助治疗，所述认知障碍例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
在另一方面，本发明涉及化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，其用于在用多奈哌齐进行治疗的患者中对认知障碍进行辅助治疗，所述认知障碍例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
在另一方面，本发明涉及化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，其用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合或作为其辅助以治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
在另一方面，本发明涉及用于治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与多奈哌齐或其可药用盐组合或作为其辅助的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合用于治疗认知障碍的用途，所述认知障碍例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
在另一方面，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和多奈哌齐或其可药用盐的组合用于治疗认知障碍的用途，所述认知障碍例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂、以及可药用赋形剂或其组合。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和多奈哌齐或其可药用盐，以及可药用赋形剂或其组合。
在另一方面，本发明涉及包含组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、以及可药用赋形剂或其组合的药物组合物，其用于治疗认知障碍，所述认知障碍例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
附图简述
图1a示出了使用物体识别任务模型的化合物1与多奈哌齐的共处理对认知增强特性的作用的结果。
图1b示出了使用物体识别任务模型的化合物1与加兰他敏的共处理对认知增强特性的作用的结果。
图1c示出了使用物体识别任务模型的化合物1与卡巴拉汀的共处理对认知增强特性的作用的结果。
图2示出了使用物体识别任务模型的化合物3与多奈哌齐的共处理对认知增强特性的作用的结果。
图3示出了与多奈哌齐组合的化合物1对雄性Wistar大鼠的内侧前额皮质中细胞外乙酰胆碱水平的作用。
图4示出了与卡巴拉汀组合的化合物1对雄性Wistar大鼠的内侧前额皮质中细胞外乙酰胆碱水平的作用。
图5示出了与多奈哌齐组合的化合物2对雄性Wistar大鼠的内侧前额皮质中细胞外乙酰胆碱水平的作用。
图6示出了与多奈哌齐组合的化合物3对雄性Wistar大鼠的内侧前额皮质中细胞外乙酰胆碱水平的作用。
图7示出了化合物1和多奈哌齐的组合对经麻醉雄性Wistar大鼠的背侧海马中刺激诱发的θ水平的作用的结果。
发明详述
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义：
本文中使用的术语“组胺-3受体反向激动剂”是指与组成型活性H3受体结合、使其稳定并因此降低活性(负内在活性)的配体或药物。其阻断或抑制激动剂在H3受体处的功能/结合，并且发挥受体激动剂的相反药理学作用。
组胺-3受体反向激动剂的一些实例包括：
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；以及
N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
或其可药用盐。
上述化合物的可药用盐的实例包括但不限于：
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐；
N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐；以及
N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐。
本文中使用的术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”是抑制乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱从而提高神经递质乙酰胆碱的作用水平和持续时间的化学品或药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂的一些实例是多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐和卡巴拉汀。更优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
多奈哌齐是被批准用于治疗轻度、中度和重度阿尔茨海默病痴呆的药物。多奈哌齐是酶乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，并且作为盐酸盐以商品名
Figure BDA0001967748280000061
销售。
卡巴拉汀是被批准用于治疗轻度、中度和重度阿尔茨海默病痴呆的药物。卡巴拉汀是可逆的胆碱酯酶抑制剂，并且作为酒石酸盐以商品名
Figure BDA0001967748280000062
和Exelon
Figure BDA0001967748280000063
销售。
加兰他敏是被批准用于治疗轻度、中度和重度阿尔茨海默病痴呆的药物。加兰他敏是可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且作为氢溴酸盐以商品名
Figure BDA0001967748280000064
销售。
短语“治疗有效量”被定义为本发明化合物的以下量，其(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状和(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐，并且通过与合适的有机酸或无机酸或酸衍生物反应而制备，这取决于本文中所述化合物上存在的特定取代基。
本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括以下动物，例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马和人。更优选地，患者是人。
本文中使用的术语“阿尔茨海默病”是指引起记忆、思维和行为问题的痴呆。阿尔茨海默病可以是轻度至中度至重度的阿尔茨海默病。
本文中使用的化合物1是具有以下化学结构的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐：
Figure BDA0001967748280000071
本文中使用的化合物2是具有以下化学结构的N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐：
Figure BDA0001967748280000072
本文中使用的化合物3是具有以下化学结构的N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺：
Figure BDA0001967748280000073
本文中使用的术语“治疗”是指对哺乳动物中疾病的任何治疗，其包括：(a)减缓或阻止临床症状的发生；和/或(b)引起临床症状的消退。
本文中使用的术语“化合物，其用于...”包括以下任意一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)使用化合物的方法，(3)用于治疗...，(4)用于制备用于治疗...的药物组合物/药物的用途或(5)治疗/预防/减轻/抑制...的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的活性化合物。
本文中使用的术语“认知障碍”是指一组主要影响学习、记忆、感知和问题解决的精神健康障碍，并且包括健忘症、痴呆和谵妄。认知障碍可由疾病、病症、微恙(ailment)或毒性引起。认知障碍的实例包括但不限于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆(lewy body dementia，LBD)、血管性痴呆、额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)、唐氏综合征或图雷特综合征。优选地，认知障碍是阿尔茨海默病。
本文中使用的术语“辅助”或“辅助治疗”是指对已经接受至少一种用于认知障碍的其他治疗的患者的额外治疗。向患者施用用作辅助治疗的药物以使主要治疗更好地发挥作用。
实施方案
本发明涵盖本文中所述的所有组合而没有限制，然而，本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。
在一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合；其中组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和卡巴拉汀或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和加兰他敏或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和卡巴拉汀或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和加兰他敏或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和卡巴拉汀或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺和加兰他敏或其可药用盐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐和盐酸多奈哌齐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐和酒石酸卡巴拉汀的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐和氢溴酸加兰他敏的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐和盐酸多奈哌齐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐和酒石酸卡巴拉汀的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐和氢溴酸加兰他敏的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐和盐酸多奈哌齐的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐和酒石酸卡巴拉汀的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐和氢溴酸加兰他敏的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合，其比单独的组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂更有效。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐和盐酸多奈哌齐的组合，其比单独的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐和盐酸多奈哌齐更有效。
在另一个实施方案中，组胺-3受体反向激动剂的可药用盐包括但不限于二盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是二盐酸盐和酒石酸盐。更优选地，可药用盐是二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与多奈哌齐或其可药用盐组合的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的与盐酸多奈哌齐组合的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合，其用于治疗阿尔茨海默病。
在另一方面，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者中对阿尔茨海默病进行辅助治疗。
在另一方面，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者中对阿尔茨海默病进行辅助治疗。
在另一方面，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗的患者中对阿尔茨海默病进行辅助治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐，其用于在用多奈哌齐或其可药用盐进行治疗的患者中对阿尔茨海默病进行辅助治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐，其用于在用多奈哌齐或其可药用盐进行治疗的患者中对阿尔茨海默病进行辅助治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐，其用于在用多奈哌齐或其可药用盐进行治疗的患者中对阿尔茨海默病进行辅助治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途，所述认知障碍选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征或图雷特综合征。
在另一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及组胺-3受体反向激动剂在制备用于作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助来治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐在制备用于与多奈哌齐或其可药用盐组合治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在制备用于与多奈哌齐或其可药用盐组合治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐在制备用于与盐酸多奈哌齐组合治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是轻度阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是中度阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是重度阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合，其中活性成分可同时或分开施用于患者。
在另一方面，本发明组合中的活性成分通常通过根据标准药学实践将活性成分配制成药物组合物来施用。
在另一方面，本发明组合中的活性成分可通过经口、经鼻、局部、经皮肤或肠胃外途径施用。
在另一方面，本发明组合中的活性成分可通过相同或不同的施用途径来施用。例如，本发明的组胺-3受体反向激动剂可经口施用，并且乙酰胆碱酯酶抑制剂可经皮施用。
本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯胶、氧化镁(magnesia)、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇类(例如乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液等)或多种赋形剂的混合物。
在另一方面，本发明的活性化合物可以以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂、贴剂、植入物、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等的形式配制。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。
在另一方面，本发明的药物组合物包含按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中活性化合物或其可药用盐的量可以是约0.1mg至约100mg，或约0.1mg至约60mg，或约0.1mg至约30mg，或者在落入0.1mg至100mg的更宽范围内的任何范围内。
在另一方面，本发明组合的药物组合物可以是常规制剂(例如立即释放制剂)、修饰释放制剂(例如持续释放制剂、延迟释放制剂和延长释放制剂)或新的递送系统(例如经口崩解制剂和经皮贴剂)。
活性化合物的剂量可根据以下因素而变化，例如患者的年龄和体重、性质、施用途径和待治疗疾病的严重程度，以及这样的其他因素。因此，关于化合物1、2和3的药理学有效量的任何参考是指上述因素。
在另一方面，组胺-3受体反向激动剂可以以0.1mg至100mg(例如0.1、0.5、0.75、1、1.5、3、5、6、10、20、25、30、50、75和100mg的日剂量，优选以0.1、3、5、6、10、20、25、30或50mg的日剂量，并且最优选以0.5、3、5、10或20mg)的日剂量与乙酰胆碱酯酶抑制剂共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以以1mg至30mg(例如1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、15、16、23、24、25或30mg的日剂量，优选以1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24或25mg的日剂量，并且最优选以1.5、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23或24mg的日剂量)与组胺-3受体反向激动剂共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可以以2mg至30mg(例如2、5、10、15、23、25或30mg的日剂量，优选以2、5、10、23或25mg的日剂量，并且最优选以5、10或23mg的日剂量)与组胺-3受体反向激动剂共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀可以以0.5mg至15mg(例如0.5、1、1.5、3、4.5、5、6、9.5、10、13.3、15mg的日剂量，优选以1、1.5、3、4.5、5、6、9.5或13.3mg的日剂量，并且最优选以1.5、3、4.5、6、9.5和13.3mg的日剂量)与组胺-3受体反向激动剂共施用。
在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可以以1mg至30mg(例如1、2、4、6、8、12、16、24和30mg的日剂量，优选以2、4、6、8、12、16和24mg的日剂量，并且最优选以4、8、12、16和24mg的日剂量)与组胺-3受体反向激动剂共施用。
在另一方面，治疗包括向患者每天施用0.1mg至100mg的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一方面，治疗包括向患者每天施用0.1mg至60mg的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一方面，治疗包括向患者每天施用0.1mg至30mg的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
在另一方面，治疗包括向患者每天施用1mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。
在另一方面，治疗包括向患者每天施用5mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。
在另一方面，治疗包括向患者每天施用5、10或23mg的多奈哌齐或其可药用盐。
在另一方面，治疗包括每天一至三次、每周一至三次或每月一至三次向患者施用活性化合物。优选地，治疗包括每天一次、每天两次或每天三次向患者施用化合物。更优选地，治疗包括每天一次向患者施用化合物。
实施例
以下给出的实施例仅以举例说明的方式提供，并因此不应解释为限制本发明的范围。
缩略语：
ANOVA：方差分析
AP：前后(Anterior Posterior)
aCSF：人工脑脊液
CaCl2.2H2O：二水合氯化钙
DV：背腹(Dorsal Ventral)
DTT：二硫苏糖醇
EC50：半最大有效浓度
EDTA：乙二胺四乙酸
EEG：脑电图
GDP：鸟苷二磷酸
GPCR：G蛋白偶联受体
HCl：盐酸
h：小时
HEPES：4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
i.p.：腹膜内
i.v.：静脉内
KCl：氯化钾
Kb：结合常数
Ki：抑制常数
LC-MS/MS：液相色谱-质谱/质谱
mg：毫克
MgCl2：氯化镁
min：分钟
ML：内外(Medial Lateral)
mM：毫摩
nmol/L：纳摩尔/升
NaCl：氯化钠
NaH2PO4.2H2O：二水合磷酸二氢钠
Na2HPO4.7H2O：七水合磷酸一氢钠
NPO：脑桥嘴侧核(Nucleus Pontis Oralis)
nM：纳摩
p.o.：经口
s.c.：皮下
S.E.M.：平均值的标准误差
μM：微摩
θ：西塔(Theta)
实施例1：
对人和大鼠组胺-3受体的Ki值的确定
根据以下操作评价受试化合物以确定对人和大鼠组胺-3受体的Ki值。
材料和方法：
受体来源：大鼠脑额叶皮质或在CHO细胞中表达的重组人cDNA
放射性配体：[3H]R-α-甲基组胺
最终配体浓度：[3.0nM]
非特异性决定簇：R-α-甲基组胺(100μM)
参考化合物：R-α-甲基组胺
阳性对照：R-α-甲基组胺
孵育条件：
在室温下，将提高浓度的受试化合物或标准品与膜受体和放射性配体在5mMMgCl2和50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中孵育60分钟。通过迅速真空过滤到玻璃纤维过滤器上终止反应。确定捕获到过滤器上的放射性，并与对照值比较，以确定受试化合物与克隆的人或大鼠受体结合位点的任何相互作用。
结果：
Figure BDA0001967748280000171
ND-未进行
参考文献：
Br J Pharmacol.，2008，154(6)：1166-1181.
实施例2
对组胺-3受体的IC50值的确定
根据以下操作评价受试化合物以确定IC50值。
材料和方法：
受体来源：人重组体(CHO-K1细胞)
放射性配体：[35S]-GTPγS
最终配体浓度：[0.3nM]
参考化合物：噻普酰胺(Thioperamide)
阳性对照：噻普酰胺
孵育条件：
将提高浓度的受试化合物和/或载剂与膜(0.09mg/mL)和10μM GDP在改良的HEPESpH 7.4缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，1mM DTT，1mM EDTA)中预孵育20分钟，并随后在30℃下添加SPA珠再进行60分钟。通过0.3nM[35S]GTPγS引发反应进行另外的30分钟孵育期。相对于3μM R(-)-α-甲基组胺应答，受试化合物诱导[35S]GTPγS结合提高50％或更多(≥50％)表明可能的组胺-3受体激动剂活性。受试化合物诱导将0.03μM R(-)-α-甲基组胺诱导的[35S]GTPγS结合应答提高抑制50％或更多(≥50％)表明受体拮抗剂活性。使用如上所述的标准放射性配体结合技术进行这些研究并在Eurofins PanlabsTaiwan Ltd，Taiwan分析数据。
结果：
化合物1在对人重组组胺-3受体进行的GTPγS测定中显示出反向激动剂样特性，其中IC50值为20nM。
参考文献：
J.Neurochem.，1998，71(2)：808-816.
实施例3
物体识别任务模型
使用该模型来评估本发明化合物的认知增强特性。
使用雄性Wistar大鼠(8至10周龄)作为实验动物。在每个笼中饲养四只动物。从实验之前一天开始，使动物保持20％的食物剥夺。在整个实验过程中不限量提供水。在受控温度和湿度的室内将动物维持12小时的光/暗循环。该实验在由丙烯酸类制成的开放场地中进行。在第1天，在没有任何物体的情况下，使大鼠适应单独场地(开放场地)。
在熟悉(T1)和选择(T2)试验之前，在适应当天使大鼠接受载剂、多奈哌齐、或受试化合物和AChEI(多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀)。在熟悉阶段(T1)期间，将大鼠单独放置在场地中3分钟，在该场地中两个相同的物体(a1和a2)放置在离壁10em处。在T1之后24小时，评估用于长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在其在T1试验中放置的相同场地中。在选择阶段(T2)期间，允许大鼠在存在熟悉物体的复制品(a3)和一个新物体(b)的情况下探索场地3分钟。在T1和T2试验期间，使用秒表记录对每个物体的探索(限定为嗅、舔、咀嚼或移动触须，同时以小于1cm的距离将鼻子指向物体)。
T1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。
如Behavioral Brain Research，1988，31，47-59中所述进行物体识别测试。
结果：
经载剂或受试化合物或AChEI处理的动物花费几乎相等的时间来探索新物体和熟悉物体。用受试化合物和AChEI(多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀)的组合处理的组花费了显著更多的时间来探索新物体并且区分新物体与熟悉物体。这种促认知作用表明受试化合物相对于单独AChEI(多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀)之促认知作用的增强作用。该研究的结果在图1a、1b、1c和2中提供。
实施例4
对雄性Wistar大鼠的内侧前额皮质中乙酰胆碱调节的评价
在异氟烷麻醉下，在雄性Wistar大鼠(240g至300g体重)的内侧前额皮质中立体定位植入微透析引导插管(mPFC；AP：+3.2mm，ML：-0.5mm，DV：-3.0mm)。根据大鼠脑的图谱(Paxinos和Watson2004)获取坐标，其中参考点取自前囟并且与头颅骨垂直。使大鼠在圆底树脂玻璃(Plexiglas)碗中单独恢复4天，同时自由获取饲料和水。
在手术恢复4天之后，将雄性Wistar大鼠连接到平衡杠杆臂上的双石英内衬的双通道液体旋轴(Instech，UK)上，这允许动物不受限制地运动。在研究开始之前16小时，通过引导插管将预平衡的微透析探针(2mm透析膜)插入到mPFC中。在研究当天，用人工脑脊液(aCSF；NaCl 147mM，KCl 2.7mM，MgCl2 1mM，CaCl2.2H2O1.2mM，pH 7.4)以1.5μL/分钟的流量灌注探针并维持2小时的稳定期。在受试化合物(3或10mg/kg，p.o.)或载剂处理之前，以20分钟的间隔收集五个基础样品。在施用受试化合物之后30分钟施用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)或卡巴拉汀(0.5mg/kg，s.c.)。在受试化合物处理之后收集透析液样品持续另外的4小时时间。在分析之前，将透析液储存在低于-50℃。
乙酰胆碱的量化
使用基于LC-MS/MS的方法量化透析液中的乙酰胆碱浓度。
统计分析：
将乙酰胆碱的所有微透析数据绘制为相对于平均透析液基础浓度的百分比变化，其中100％限定为五个给药前值的平均值。使用双因素方差分析(时间和处理)将组合处理后乙酰胆碱水平的百分比变化与多奈哌齐或卡巴拉汀进行比较，然后进行Bonferroni事后检验。计算乙酰胆碱水平的百分比变化的曲线下面积(area under the curve，AUC)值，并使用未配对“t”检验相对于单独多奈哌齐或卡巴拉汀处理之后的AUC值比较组合处理之后平均AUC值之间的统计学显著性。在p值小于0.05时，认为具有统计学显著性。不正确的探针放置被认为是拒绝来自动物的数据的标准。
参考文献：
1.Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York.
结果：
化合物1
用多奈哌齐处理产生了基线皮质乙酰胆碱水平的提高，并且达到基础水平的933±74％的最大值。与多奈哌齐组合的化合物1产生了乙酰胆碱水平的显著提高，并且峰水平达到高至给药前水平的1676±150％(图3(a))。与单独的多奈哌齐相比，在化合物1和多奈哌齐的组合处理之后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高(图3(b))。
用卡巴拉汀处理产生了基线皮质乙酰胆碱水平的提高，并且达到基础水平的612±104％的最大值。与卡巴拉汀组合的化合物1产生了乙酰胆碱水平的显著提高，并且峰水平达到高至给药前水平的1276±213％(图4(a))。与单独的卡巴拉汀相比，在化合物1和卡巴拉汀的组合处理之后计算的平均曲线下面积值(AUC)更高(图4(b))。
化合物2
多奈哌齐处理产生了基线皮质乙酰胆碱水平的提高，并且达到基础水平的1459±146％的最大值。与多奈哌齐组合的化合物2产生了乙酰胆碱水平的显著提高，并且峰水平达到高至给药前水平的3057±468％(图5(a))。与单独的多奈哌齐相比，在化合物2和多奈哌齐的组合处理之后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高(图5b)。
化合物3
用多奈哌齐处理产生了基线皮质乙酰胆碱水平的提高，并且达到基础水平的1170±161％的最大值。与多奈哌齐组合的化合物3产生了乙酰胆碱水平的显著提高，并且峰水平达到高至给药前水平的1874±184％(图6(a))。与单独的多奈哌齐相比，在化合物3和多奈哌齐的组合处理之后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高(图6(b))。
实施例5
对经麻醉雄性Wistar大鼠的背侧海马中θ调制的评价
通过腹膜内施用乌拉坦(urethane)(1.2至1.5g/kg)麻醉雄性Wistar大鼠(240至320g)，以在左股静脉中植入导管。将动物放置在立体定位框架中，以将电极(不锈钢丝，Plastics One)植入到背侧海马中(AP，-3.8mm；ML，+2.2mm；DV，-2.5mm；Paxinos和Watson，2004)。将双极刺激电极(无捻不锈钢丝，其尖端间隔0.75mm至1.0mm，Plastics One)植入脑桥嘴侧核中(NPO；AP，-7.8mm；ML，1.8mm；DV，-6.0mm；Paxinos和Watson，2004)。另外，将一个电极植入到小脑中，将这用作参考。用Grass S88刺激器和PSIU6刺激隔离装置(GrassMedical Instruments，Quincy，MA)通过以0.01串/秒的速率递送至NPO的6-s电刺激串(20μA至160μA，0.3ms脉冲持续时间，250Hz)诱发海马θ节律。使用Ponemah(版本5.2)软件以1000Hz的速率记录EEG，并存储用于使用NeuroScore(版本3.0)进行离线分析。通过在对照条件下使用将θ节律引发至最大幅度的50％所需的电流来实现基线振幅水平。在1小时的稳定期之后，进行基线记录30分钟，然后进行载剂或化合物1(1mg/kg，i.v.)处理。在化合物1处理之后30分钟施用多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)并继续记录另外1小时。
统计学分析：
计算在30分钟基线期期间的刺激期中θ节律频率的功率，并计算处理之后这些量度的变化％。使用双因素方差分析(时间和处理)将组合处理后相对θ功率的百分比变化与多奈哌齐进行比较，然后进行Bonferroni事后检验。在p值小于0.05时，认为具有统计学显著性。
参考文献：
1.Paxinos G.and WatsonC.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York
结果：
用多奈哌齐处理产生了海马θ功率的提高。与多奈哌齐组合的化合物1产生了θ功率水平的显著提高，并且峰水平达到高至给药前水平的163±15％(图7(a))。
与多奈哌齐相比，在化合物1和多奈哌齐的处理之后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高(图7(b))。

Claims (20)

1.用于在患者中治疗认知障碍的组合产品，其包含组胺-3受体反向激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂；其中所述组胺-3受体反向激动剂选自：
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；以及
N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
或其可药用盐；
其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的组合产品，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
3.如权利要求1所述的组合产品，其中所述组胺-3受体反向激动剂的可药用盐是：
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐；
N-[4-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐；或
N-[4-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺酒石酸盐。
4.如权利要求1、2或3所述的组合产品，其中所述组胺-3受体反向激动剂是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
5.如权利要求1所述的组合产品，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其可药用盐。
6.如权利要求1或5所述的组合产品，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是盐酸多奈哌齐。
7.用于在患者中治疗认知障碍的组合产品，其包含N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐和盐酸多奈哌齐。
8.如权利要求1或权利要求7所述的组合产品，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征和图雷特综合征。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合产品在制备用于在有此需要的患者中治疗认知障碍的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的组合产品的用途，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞痴呆、唐氏综合征和图雷特综合征。
11.组合产品，其包含用于在患者中治疗阿尔茨海默病的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂；其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏，或其可药用盐。
12.如权利要求11所述的组合产品，(a)其中所述N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂组合施用以在患者中进行治疗，或者；
(b)其中所述N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐作为用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行稳定治疗的患者中的辅助治疗而进行施用；其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏，或其可药用盐。
13.如权利要求11或权利要求12所述的组合产品，其用于制备用于在患者中治疗阿尔茨海默病的药物；(a)其中所述治疗包括向所述患者每天施用0.1mg至100mg的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，或者；
(b)其中所述治疗包括向所述患者每天施用0.1mg至60mg的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，或者；
(c)其中所述治疗包括向所述患者每天施用0.1mg至30mg的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐，并且
(d)其中所述治疗包括向所述患者每天施用1mg至30mg的多奈哌齐或其可药用盐。
14.药物组合物，其包含如权利要求1或权利要求7所述的组合产品、以及可药用赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆的认知障碍。
16.如权利要求14所述的药物组合物，(a)其中所述N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐以0.1mg至100mg的量存在，或者；
(b)其中所述N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐以0.1mg至60mg的量存在，或者；
(c)其中所述N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐以0.1mg至30mg的量存在，并且
(d)其中所述多奈哌齐或其可药用盐以2mg至30mg的量存在。
17.如权利要求11或权利要求12所述的组合产品在制备用于在患者中治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述治疗包括通过经口或肠胃外途径向所述患者施用N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
18.如权利要求17所述的组合产品的用途，其中所述治疗包括通过局部途径向所述患者施用N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
19.如权利要求17所述的组合产品的用途，其中所述治疗包括通过经鼻或经皮肤途径向所述患者施用N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
20.如权利要求11或权利要求12所述的组合产品在制备用于在患者中治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述治疗包括每天一至三次、每周一至三次或每月一至三次向所述患者施用N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
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