BR112013021496B1 - Composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto e uso do composto - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica,processo para a preparação de um composto, método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central. a presente invenção se refere a novos compostos tendo a fórmula (i), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições contendo os mesmos. (i) a presente invenção também se refere a um´processo para a preparação dos referidos novos com,postos acima, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. os compostos da fórmula (i) são úteis no tratamento de várias desordens que são relacionados a receptores de histamina h3.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a novos compostos tendo a fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições contendo os mesmos, para o tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptores de histamina H3.
Figure img0001
Antecedentes da Invenção
[002] Um receptor de Histamina H3 é uma proteína G acoplada ao receptor (GPCR) e é um dos quatro da família dos receptores de Histamina. O receptor de Histamina H3 foi identificado em 1983 e a sua clonagem e caracterização foram realizadas em 1999. O receptor de Histamina H3 é expresso em uma maior extensão no sistema nervoso central e em menor extensão no sistema nervoso periférico.
[003] A evidência na literatura sugere que os receptores de histamina H3 podem ser usados no tratamento de desordens cognitivas (British Journal de Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181), demência (Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103), desordem de hiperatividade e déficit de atenção, epilepsia, desordens do sono, apnéia do sono, obesidade (Indian Journal of Pharmacology, 2001,33, 17-28), esquizofrenia (Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224), desordens de alimentação (Investigational drugs for eating desorders, 1997, 6(4), 427-436) e dor (Dor, 2008, 138(1), 61-69).
[004] Os pedidos de patente publicados sob os números US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO 2009/121812 e WO 2009/135842 descrevem uma série de compostos como ligantes em receptores de histamina H3. Embora alguns ligantes receptores de histamina H3 tenham sido descritos, nenhum composto até a presente data foi lançado no mercado nessa área de pesquisa, e ainda existe uma necessidade e âmbito para descobrir novos fármacos com novas estruturas químicas para o tratamento de desordens afetadas pelos receptores de histamina H3.
Sumário da Invenção
[005] A presente invenção se refere a novos compostos ligantes de receptor de Histamina H3 de fórmula (I),
Figure img0002
[006] em que,
[007] em cada ocorrência, R1 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, hidróxialquila, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano ou -C(O)-NH2
[008] L é alquila ou;
Figure img0003
[009] X é C, O ou N-R2;
[010] I é C ou N;
[011] A é -C(O)- ou -CH2;
[012] R2 é hidrogênio, alquila, -C(O)-alquila ou -S(O)2-alquila;
[013] “r” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1;
[014] “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[015] A presente invenção se refere ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto tendo a fórmula (I), para a fabricação de um medicamento no tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptores de histamina H3.
[016] Especificamente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens tais como desordens cognitivas, demência, desordem de hiperatividade e déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, desordens do sono, apnéia do sono, obesidade, desordens de alimentação e dor.
[017] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composição farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a fórmula (I), e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável.
[018] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a métodos para usar os compostos de fórmula (I).
[019] Em ainda outro aspecto, a presente invenção adicionalmente se refere ao processo para preparar os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[020] Compostos representativos da presente invenção incluem os especificados abaixo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção não deve ser construída de modo a ser limitada aos mesmos.
[021] dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida;
[022] hidrocloreto de 2-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino]-1- (morfolin-4-il) etanona;
[023] dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida;
[024] N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) benzil] morfolina-4-il amida;
[025] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[026] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirrolidin-1-il) acetamida;
[027] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin- 1-il) acetamida;
[028] N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[029] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin- 4-il) acetamida;
[030] N-[4-(1-isopropil piperidin-4-iloxi)-2-metil-fenil]-2-(pirrolidin-1-il) acetamida;
[031] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(pirrolidin-1-il) acetamida;
[032] N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida;
[033] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida;
[034] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-N-metil-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[035] N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirrolidin-1-il) acetamida;
[036] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirrolidin-1-il) acetamida;
[037] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metoxi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[038] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidróxi piperidin-1-il) acetamida;
[039] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(4-hidróxi piperidin-1-il) acetamida;
[040] dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]- 2-(morfolin-4-il) acetamida;
[041] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(pirrolidin-1-il) acetamida;
[042] N-[4-(1-isopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[043] N-[4-(1-ciclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[044] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan- 1-il) acetamida;
[045] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(2-hidróximetil morfolin-4- il) acetamida;
[046] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamida;
[047] N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida dihidrocloreto;
[048] dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (pirrolidin-1-il) acetamida;
[049] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida;
[050] dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirrolidin-1-il) acetamida;
[051] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamida;
[052] [4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amina;
[053] tartarato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(R-2- hidróximetil pirrolidin-1-il) acetamida L(+);
[054] N-[2-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamida;
[055] N-[2-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamida;
[056] N-[2-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[057] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamida;
[058] tartarato de N-[4-(1-ciclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-N-[2-(morfolin- 4-il) etil] acetamida L(+);
[059] dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamida;
[060] N-[4-(1-ciclobutil piperidina-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(4-hidróxi piperidina-1-il) acetamida;
[061] N-[4-(1-ciclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(R-2-hidróximetil pirrolidin-1-il) acetamida;
[062] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[063] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[064] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(3-hidróxi azetidin-1-il) acetamida;
[065] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoxi azetidin-1-il) acetamida;
[066] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidróximetil pirrolidin-1-il) acetamida;
[067] N-[2-cloro-4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
[068] N-[2-cloro-4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida;
[069] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloxi) acetamida;
[070] 2-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4- il) etanona; and
[071] N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-N-(2-morfolin-4-iletil) acetamida;
Descrição detalhada da presente invenção
[072] A não ser que de outro modo determinado, os termos a seguir usados na especificação e nas reivindicações têm os significados dados abaixo:
[073] O termo “halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[074] O termo “alquila” significa um radical hidrocarboneto de cadeia retilínea ou ramificada que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo nenhuma insaturação, tendo a partir de um a oito átomos de carbono, e que é fixado a o resto da molécula por uma ligação única. Exemplos de grupos “alquila” incluem metila, etila, n-propila, iso-propila e semelhante.
[075] O termo “alcóxi” significa um grupo alquila fixado por meio de uma ligação oxigênio ao resto da molécula. Exemplos de grupos “alcóxi” incluem metóxi, etóxi, propilóxi, iso-propilóxi e semelhante.
[076] O termo “haloalquila” significa radicais alquila de cadeia retilínea ou ramificada contendo de um a res átomos de carbono. Exemplos de grupos “haloalquila” incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e semelhante.
[077] O termo “haloalcóxi” significa radicais alcóxi de cadeia retilínea ou ramificada contendo de um a três átomos de carbono. Exemplos de grupos “haloalcóxi” incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, fluoroetóxi, difluoroetóxi e semelhante.
[078] O termo “hidróxialquil” significa um grupo hidróxi que é diretamente ligado a cadeia alquila. Exemplos de grupos “hidróxialquila” incluem hidróximetila, hidróxietil e semelhante.
[079] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" englobam todos os significados tais como preventivo, profilático e paliativo.
[080] A frase "sais farmaceuticamente aceitáveis" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologycamente, com os outros ingredientes compreendendo a formulação, o mamífero sendo tratado com o mesmo.
[081] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou evita a doença, condição ou desordem particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas de uma doença, condição ou desordem particular (iii) evita ou retarda o início de um ou mais sintomas de uma doença, condição ou desordem particular descrito aqui.
[082] Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Temperatura ambiente se refere a 25 - 40 oC. A não ser que de outro modo determinado, todos os espectros de massa foram realizados usando condições ESI. Os espectros de 1H-NMR foram registrados a 400 MHz em um Instrmento Bruker. Clorofórmio deuterado, metanol ou sulfóxido de dimetila foi usado como solvente. TMS foi usado como o padrão de referência interna. Os valores de desvio químico são expressos em partes por milhão (δ). As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade dos sinais NMR: s = singlet, bs = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, tt = triplet de triplets, m = multiplet. Cromatografia se refere uma coluna de cromatografia realizada usando sílica gel de malha 100 - 200 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash) condições.
Composição farmacêuticas
[083] De modo a usar os compostos de fórmula (I) em terapia, eles serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[084] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo ou diluente. Assim, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para administração oral, intranasal ou parenteral (por exemplo, intravenoso, intramuscular ou subcutâneo). As referidas composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica (The Science and Practice of Pharmaci, D.B. Troi, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006).
[085] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a via de administração, idade e peso do paciente, natureza e gravidade da doença a ser tratada e fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui a uma quantidade farmacologycamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I) se refere aos fatores acima mencionados. Uma dose proposta dos compostos ativos da presente invenção, seja para administração oral ou parenteral, a um adulto médio humano, para o tratamento das condições acima referidas.
Métodos de Preparação
[086] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelo Esquema I como mostrado abaixo.
Figure img0004
[087] Esquema I
[088] No Esquema I acima, B é OH, Cl ou Br; e todos os outros símbolos são como definidos acima.
[089] O composto tendo a fórmula (1) é acoplado com o composto tendo a fórmula (2) para formar o composto tendo a fórmula (I). A referida reação é preferivelmente realizada em solventes tais como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar diclorometano e dimetilformamida. A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio ou misturas dos mesmos e preferivelmente ao se usar carbonato de potássio e diisopropiletilamina. A reação pode ser afetada na presença de um agente de acoplamento tal como tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio. A reação é realizada a temperatura de 25 oC a 85 oC com base na escolha do solvente e da base. A duração da reação pode variar a partir de 4 a 18 horas, preferivelmente a partir de um período de 10 a 14 horas.
[090] Os compostos de fórmula (1) e fórmula (2) podem ser comercialmente oferecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando processos conhecidos.
[091] Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados ao se usar o Esquema II como mostrado abaixo
Figure img0005
[092] Esquema II
[093] No Esquema II acima, todos os símbolos são como definidos acima.
[094] O composto tendo a fórmula (1) é convertido no composto tendo a fórmula (3). O composto tendo a fórmula (3) é acoplado com o composto tendo a fórmula (4) para formar o composto tendo a fórmula (I).
[095] Na primeira etapa da preparação acima, o composto tendo a fórmula (1) é convertido no composto tendo a fórmula (3). A referida reação é preferivelmente realizada em solvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de uma base tais como trietilamina, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar trietilamina. A reação é realizada a uma temperatura de -10 oC a 10 oC com base na escolha do solvente e da base. A duração da reação pode variar a partir de 0,5 a 2 horas, preferivelmente a partir de um período de 45 minutos a 1,5 horas.
[096] Na segunda etapa da preparação acima, o composto tendo a fórmula (3) é acoplado com o composto tendo a fórmula (4) para formar o composto tendo a fórmula (I). A referida reação é preferivelmente realizada em solventes tais como tetrahidrofurano, acetonitrila, tolueno, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar acetonitrila. A reação pode ser afetada na presença de uma base tais como trietilamina, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar carbonato de potássio. A reação é realizada a uma temperatura de 25 oC a 85 oC com base na escolha do solvente e da base. A duração da reação pode variar a partir de 3 a 7 horas, preferivelmente a partir de um período de 4 a 6 horas.
[097] Os compostos de fórmula (1) e fórmula (4) podem ser comercialmente oferecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando os processos conhecidos.
[098] Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados ao se usar Esquema III como mostrado abaixo
Figure img0006
[099] Esquema III
[0100] No Esquema 111 acima, todos os símbolos são como definidos acima.
[0101] O composto tendo a fórmula (5) é acoplado com o composto tendo a fórmula (4) para formar o composto tendo a fórmula (6). O composto tendo a fórmula (6) é convertido no composto tendo a fórmula (I).
[0102] Na primeira etapa da preparação acima, o composto tendo a fórmula (5) é acoplado com o composto tendo a fórmula (4) para formar o composto tendo a fórmula (6). A referida reação é preferivelmente realizada em solventes tais como acetonitrila, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar acetonitrila. A reação pode ser afetada na presença de uma base tais como trietilamina, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar carbonato de potássio. A reação é realizada a uma temperatura de 25 oC a 70 oC com base na escolha do solvente e da base. A duração da reação pode variar a partir de 3 a 7 horas, preferivelmente a partir de um período de 4 a 6 horas.
[0103] Na segunda etapa da preparação acima, o composto tendo a fórmula (6) é submetido a desproteção seguido por cicloalquilação redutiva para formar o composto tendo a fórmula (I). A reação de desproteção é preferivelmente realizada em solventes tais como acetonitrila, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar solvente alcoólico ou diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de um ácido tais como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido perclórico, ácido hidroclorídrico, e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar ácido trifluoroacético. A reação é realizada a 25 oC a 60 oC. A duração da reação pode variar a partir de 4 a 10 horas, preferivelmente a partir de um período de 4 a 8 horas. Após a desproteção a base isolada é tratada com um composto carbonila tal como acetona, ciclobutanona ou ciclopentanona na presença de solventes tais como tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano, dicloroetano e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar dicloroetano na presença de ácido acético. A reação é efetuada na presença de um agente de redução tais como borohidreto triacetóxi de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio, borohidreto de sódio e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar borohidreto triacetóxi de sódio. A reação é realizada a uma temperatura de 10 oC a 40 oC. A duração da reação pode variar a partir de 4 a 16 horas.
[0104] Os compostos de fórmula (4) e fórmula (5) podem ser comercialmente oferecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando os processos conhecidos.
[0105] Se necessário, qualquer um ou mais do que uma das etapas a seguir pode ser realizada,
[0106] converter um composto tendo a fórmula (I) em outro composto tendo a fórmula (I) ou
[0107] formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[0108] O processo (i) pode ser realizado por modificações químicas adicionais usando as reações bem conhecidas tais como oxidação, redução, proteção, desproteção, rearranjo, halogenação, hidroxilação, alquilação, alquiltiolação, demetilação, O-alquilação, O-acilação, N-alquilação, N-alquenilação, N-acilação, N-cianação, N- sulfonilação, acoplamento e semelhante.
[0109] No processo (ii) os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de modo convencional por reação com o ácido ou derivado ácido apropriado.
[0110] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes para aqueles versados na técnica e incluem os descritos em J. Pharm. Sci., 1977, 66, 119, tais como os sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico e ácidos orgânicos tais como succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p-toluico, p- toluenosulfônico, metanosulfônico ou benzenosulfônico.
[0111] Exemplos
[0112] os novos compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais a seguir, usando os materiais apropriados e as condições apropriadas.
[0113] Preparação 1: Preparação de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]anilina
[0114] Etapa (i): Preparação de 1-ciclobutil-4-piperidinol
[0115] Uma solução de 4-piperidinol (80 g, 0,792 moles) e ciclobutanona (67,2 g, 0,96 moles) em dicloreto de etileno (1 L) foi tratada com borohidreto triacetóxi de sódio (251,1 g, 1,184 moles) porção a porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi rapidamente resfriada em água resfriada (1 L) e a massa resultante foi basificada com solução de desinfecção. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o composto de título 100 g (Rendimento: 81,46 %).
[0116] 1H - NMR (δ ppm): 1,55 - 2,02 (13H, m), 2.64 - 2.74 (2H, m), 3,68 - 3,70 (1H, m);
[0117] Massa (m/z): 155.9 (M+H)+.
[0118] Etapa (ii): Preparação de 1-ciclobutil-4-(4-nitrofenoxi) piperidina
[0119] A uma solução agitada de hidreto de sódio (24.76 g, 60 % em óleo mineral, 0,619 moles) em dimetilformamida (100 mL) foi adicionado 1-ciclobutil-4- piperidinol (80 g, 0,516 moles, obtido na etapa acima) em dimetilformamida (300 mL) a 10 oC sob uma atmosfera de nitrogênio. A massa foi agitada por 1 hora. Uma solução de 4- fluoronitrobenzeno (87,3 g, 0,619 moles) em dimetilformamida (300 mL) foi adicionada gota a gota à massa de reação acima a temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa foi rapidamente resfriada em água resfriada (2 L) e agitada por 1 hora. Os sólidos obtidos foram separados e dissolvidos em acetato de etila (1 L). A camada de acetato de etila resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia flash (metanol: clorofórmio, 2:8) para proporcionar o composto de título 99.7 g (Rendimento: 70 %).
[0120] 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1,71 (2H, m), 1.83 - 1.91 (4H, m), 2,00 - 2,08 (4H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.51 - 2.60 (2H, m), 2.71 - 2.78 (1H, m), 4.44 - 4.46 (1H, m), 6.93 - 6.95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,17 - 8,20 (2H, d, J = 9,2 Hz);
[0121] Massa (m/z): 277,3 (M+H)+.
[0122] Etapa (iii): Preparação de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]anilina
[0123] Gás hidrogênio foi borbulhado através da solução de 1-ciclobutil-4- (4-nitrofenoxi) piperidina (94,9 g, 0,344 moles, obtido na etapa acima) sobre 10 % de Pd/C (95 g) em metanol (2 L) a temperatura ambiente, por 5 horas. A mistura foi filtrada através de um acolchoamento de celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter o composto de título 81 g (Rendimento: 95.7 %).
[0124] 1H - NMR (δ ppm): 1.62 - 2,07 (12H, m), 2.62 - 2.76 (3H, m), 3.43 - 3.47 (2H, m), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 - 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz);
[0125] Massa (m/z): 247,5 (M+H)+.
[0126] Preparação 2: Preparação de 4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzilamina
[0127] Etapa (i): Preparação de éster terc-butílico de ácido 4-(4-Ciano fenoxi) piperidina-1-carboxílico
[0128] Uma solução de 4-hidróxi benzonitrila (15 g, 0,126 moles), carbonato de potássio (28,89 g, 0,208 moles) e éster terc-butílico de ácido 4-(Tolueno-4- sulfoniloxi) piperidina-1-carboxílico (57,62 g, 0,162 moles) em dimetilformamida (150 mL) foi agitada a 100 oC ao mesmo tempo em que se monitora o progresso da reação por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi rapidamente resfriada em água (400 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). A camada de acetato de etila resultante foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando (acetato de etila: hexano, 1:9) para proporcionar o composto de título 21,25 g (Rendimento: 55,8 %).
[0129] 1H - NMR (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.96 (2H, m) 3,33 - 3.40 (2H, m), 3,66 - 3,72 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7,57 - 7,59 (2H, d, J = 8.76 Hz);
[0130] Massa (m/z): 303.4 (M+H)+.
[0131] Etapa (ii): Preparação de 4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzonitrila
[0132] A uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido 4-(4-Ciano fenoxi) piperidina-1-carboxílico (21,25 g, 0,0704 moles) em diclorometano (300 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (81,4 g, 0,714 moles) e agitada a massa de reação durante a noite a temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo, assim obtido, foi basificado com 10 % de solução de desinfecção cáustica. A massa de reação foi extraída com acetato de etila por duas vezes, a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto, assim obtido, foi tratado com ciclobutanona (5,18 g, 0,074 moles), ácido acético (4,89 g, 0,0815 moles) em dicloreto de etileno (100 mL), e agitado por 4 horas a temperatura ambiente. Borohidreto triacetóxi de sódio (35,06 g, 0,165 moles) foi adicionado à massa de reação em um único lote e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi rapidamente resfriada em água e basificada com solução de desinfecção. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano por duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob vácuo e a massa residual foi adicionalmente purificada por cromatografia flash (diclorometano: trietilamina, 9,5: 0,5) para se obter o composto de título 10,92 g (Rendimento: 60,5 %).
[0133] 1H - NMR (δ ppm): 1.67 - 1,76 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2,04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m), 2.85 - 2,91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 - 6.94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 - 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz);
[0134] Massa (m/z): 257.4 (M+H)+.
[0135] Etapa (iii): Preparação de 4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzilamina
[0136] Uma solução de 4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzonitrila (8,22 g, 0,032 moles) em tetrahidrofurano seco (50 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de alumínio lítio (3,74 g, 0,098 moles) em tetrahidrofurano seco (30 mL), a 10 a 15 oC sob uma atmosfera de nitrogênio. A massa resultante foi adicionalmente agitada por 20 minutos a temperatura ambiente e então refluída por 4 horas. Após a conclusão da reação, a massa foi resfriada a 10 - 15 oC, rapidamente resfriada com água e basificada com solução de 4N de hidróxido de sódio. A massa de reação foi filtrada através de celite e massa foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto de título 7.17 g (Rendimento: 86.2 %).
[0137] 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1,72 (2H, m), 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2,05 (4H, m), 2.14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3,79 (2H, m), 4.29 - 4,31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7,20 - 7,21 (2H, d, J = 8.5 Hz);
[0138] Massa (m/z): 261,4 (M+H)+.
[0139] Preparação 3: Preparação de 4-[4-(2-cloro acetilamino)-3-fluoro fenoxi] piperidina-1-carboxilato terc-butílico
[0140] Etapa (i): Preparação de 4-(3-fluoro-4-nitro fenoxi) piperidina-1- carboxilato terc-butílico
[0141] 3-Fluoro-4-nitro fenol (5 g, 0,032 moles), carbonato de potássio (6,34 g, 0,047 moles) e 4-(tolueno-4-sulfoniloxi) piperidina-1-carboxilato terc-butílico (14 g, 0,04 moles) em dimetilformamida (50 mL) foram agitadas a 100 oC. Após a conclusão da reação, a massa foi rapidamente resfriada em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando (acetato de etila: hexano, 0,5:9,5) para proporcionar o composto de título 9,23 g (Rendimento: 85 %).
[0142] 1H - NMR (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3,35 - 3.41(2H, m), 3,67 - 3,73 (2H, m), 4.54 - 4.59(1H, m), 6.72 - 6.77(2H, m), 8.07 - 8,11 (1H, m);
[0143] Massa (m/z): 341.3 (M+H)+.
[0144] Etapa (ii): Preparação de terc-Butil 4-(4-amino-3-fluoro fenoxi) piperidina-1-carboxilato
[0145] 4-(3-fluoro-4-nitro fenoxi) piperidina-1-carboxilato terc-butílico (9,22 g, 0,027 moles) foi hidrogenado sobre 10 % de Pd/C (9,22 g) em metanol (92,2 mL) por borbulhar gás hidrogênio por 5 horas a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um acolchoamento de celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter o composto de título 7,54 g (Rendimento: 90 %). O produto foi usado como tal na próxima etapa sem purificação adicional.
[0146] 1H - NMR (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,75 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 1.99 (2H, m), 3,35 - 3.41 (2H, m), 3,67 - 3,73 (2H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 6.23 - 6,35 (3H, m);
[0147] Massa (m/z): 311.6 (M+H)+.
[0148] Etapa (iii): Preparação de 4-[4-(2- cloro acetilamino)-3-fluoro fenoxi] piperidina-1-carboxilato terc-butílico
[0149] 4-(4-amino-3-fluoro fenoxi) piperidina-1-carboxilato terc-butílico (7,54 g, 0,024 moles) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e adicionado trietilamina (3,6 g, 0,036 moles) a temperatura ambiente. À massa resultante, uma solução de cloro acetil cloreto (2,9 g, 0,026 moles) em diclorometano (15 mL) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida para se obter o resíduo bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando (acetato de etila: hexano, 1: 5) para proporcionar o composto de título 5.94 g (Rendimento: 64 %).
[0150] 1H - NMR (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,72 - 1,76 (2H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 3,31 - 3,37 (2H, m), 3,65 - 3,71 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m), 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 - 8.07 (1H, t, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s);
[0151] Massa (m/z): 387,2 (M+H)+, 389.1 (M+H)+.
[0152] Exemplo 1: Preparação de Dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il)-acetamida
[0153] Etapa (i): Preparação de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] acetamida
[0154] Trietilamina (66,5 g, 0,658 moles) foi adicionada à solução de 4-[(1- ciclobutil-4-piperidinil)oxi]anilina (81 g, 0,329 moles, obtida na preparação 1) em diclorometano (1 L), a 0 oC sob atmosfera de nitrogênio. Então a massa resultante foi tratada com umaa solução de cloro acetil cloreto (44,6 g, 0,395 moles) em diclorometano (1 L) gota a gota a 0 oC e agitada a 0 oC por 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo e o composto bruto assim obtido foi purificado por cromatografia flash (metanol: clorofórmio, 2:8) para se obter o composto de título 76,1 g (Rendimento: 72 %).
[0155] 1H - NMR (δ ppm): 1,55 - 1.99 (12H, m), 2.49 - 2.67 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10,13 (1H, s);
[0156] Massa (m/z): 323.2 (M+H)+.
[0157] Etapa (ii): Preparação de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida
[0158] A mistura de 2-cloro-N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] acetamida (76,0 g, 0,236, obtido na etapa acima), morfolina (30,8 g, 0,353 moles) e carbonato de potássio (98 g, 0,71 moles) em acetonitrila (1,5 L) foi agitada for 5 horas a temperatura de refluxo. A mistura foi dividida entre acetato de etila (1 L) e água (1 L). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água por duas vezes, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash usando (metanol: clorofórmio, 2:8) para proporcionar o composto de título 71 g (Rendimento: 80%).
[0159] 1H - NMR (δ ppm): 1,53 - 1.99 (12H, m), 2.46 - 2.68 (7H, m), 3.06 (2H, s), 3,60 - 3,63 (4H, m), 4.24 - 4.28 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 - 7,50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9,5 (1H, s);
[0160] Massa (m/z): 374.2 (M+H)+.
[0161] Etapa (iii): Preparação de Dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
[0162] A uma solução agitada de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida (70 g, 0,187 moles) em éter dietílico (2,3 L) e metanol (350 mL) foi tratada com 31,5 % peso/volume ácido hidroclorídrico metanólico (54,36 mL, 0,469 moles). A massa de reação foi adicionalmente agitada 2-3 horas a temperatura ambiente. O solvente foi decantado e a massa sólida resultante foi lavada com éter (3 x 250 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título 70 g (Rendimento: 83.9 %).
[0163] IR (cm-1): 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830;
[0164] 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1,75 (2H, m), 1.89 - 2,01 (2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m), 2,34 - 2,39 (2H, m), 2.80 - 2,90 (2H, m), 3,17 - 3.20 (2H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.43 - 3.57 (2H, m), 3,69 - 3,73 (1H, m), 3.90 - 3.92 (2H, m), 4.15 - 4.16 (2H, m), 4.20 - 4.22 (2H, m), 4.48 - 4.50 (1H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m), 10,57 (1H, bs), 10,78 (1H, bs), 11,11 (1H, bs);
[0165] Massa (m/z): 374.2 (M+H)+ ;
[0166] HPLC: 99,54 %; M.P: 249,2 - 251,5 oC; teor de sal: 16,09 % (as dihidrocloreto);
[0167] Exemplo 2: Preparação de hidrocloreto de 2-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona
[0168] Etapa (i): Preparação de 2-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona
[0169] A mistura de 4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) anilina (0,5 g, 0,002 moles), 2-cloro-1-(morfolin-4-il) etanona (0,5 g, 0,003) e carbonato de potássio (0,56 g, 0,004 moles) em dimetilformamida (25 mL) foi agitada a temperatura de refluxo. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (250 mL) e água (250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (clorofórmio: trietilamina, 9,5:0,5) para se obter o composto de título 0,3 g (Rendimento: 40 %).
[0170] Etapa (ii): Preparação de hidrocloreto de 2-[4-(1-ciclobutil piperidin- 4-iloxi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona
[0171] A uma solução agitada de 2-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil amino]-1-(morfolin-4-il) etanona (0,3 g, 0,804 mmoles) em éter dietílico (20 mL) foi tratada com 15 % hidrocloreto metanólico (0,23 mL, 0,965 mmoles). A massa de reação foi agitada adicionalmente por 1 hora a temperatura ambiente. O solvente foi decantado, os sólidos resultantes foram lavados com éter (2 x 10 mL) e secos sob pressão reduzida para se obter o composto de título 0,28 g (Rendimento: 85 %).
[0172] 1H - NMR (δ ppm): 1.65 - 1,75 (2H, m), 1.96 - 2,01 (2H, m), 2,08 - 2.17 (4H, m), 2,36 - 2,37 (2H, m), 2.80 - 2,90 (2H, m), 3,15 - 3,19 (1H, m), 3,34 - 3.48 (5H, m), 3.55 - 3,67 (4H, m), 4.22 - 4.26 (3H, m), 4.45 - 4.48 (1H, m), 4,64 - 4,68 (1H, m), 6.99 - 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7,21 (2H, m), 11,15 (1H, bs);
[0173] Massa (m/z): 374.4 (M+H)+.
[0174] Exemplo 3: Preparação de Dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
[0175] Etapa (i): Preparação de terc-Butil 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoxi] piperidina-1-carboxilato
[0176] A mistura de 4-[4-(2-cloro acetilamino)-3-fluoro fenoxi] piperidina-1- carboxilato terc-butílico (3,31 g, 0,0085 moles, obtido na preparação 3), morfolina (0,89 g, 0,01 moles) e carbonato de potássio (1,75 g, 0,012 moles) em acetonitrila (30 mL) foi agitada for 5 horas a temperatura de refluxo. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo, assim obtido, foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila: hexano, 3:7) para se obter o composto de título 3,1 g (Rendimento: 83,5 %).
[0177] 1H - NMR (δ ppm): 1,47 (9H, s), 1,71 - 1,75 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, t, J = 4 Hz), 3,16 (2H, s), 3,30 - 3,36 (2H, m), 3,65 - 3,71 (2H, m), 3,77 - 3,79 (4H, t, J = 4 Hz), 4,39 - 4.42 (1H, m), 6.69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz), 8,14 - 8,18 (1H, t, J = 8 Hz), 9,27 (1H, s);
[0178] Massa (m/z): 438,2 (M+H)+.
[0179] Etapa (ii): Preparação de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
[0180] A uma solução agitada de 4-[3-fluoro-4-(2-(morfolin-4-il) acetilamino) fenoxi] piperidina-1-carboxilato terc-butílico (3,1 g, 0,007 moles, obtido na etapa acima) em diclorometano (25 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (8,1 g, 0,071 moles) e agitada a massa de reação durante a noite a temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo, assim obtido, foi basificado com 10 % solução de desinfecção cáustica. Extraída a massa de reação com acetato de etila por duas vezes, a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto, assim obtido, foi tratado com ciclobutanona (0,6 g, 0,008 moles), em dicloreto de etileno (30 mL), e agitado por 4 horas a temperatura ambiente. Borohidreto triacetóxi de sódio (3 g, 0,014 moles) foi adicionado à massa de reação em um único lote e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi rapidamente resfriada em água e basificada com solução de desinfecção. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano por duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob vácuo e a massa residual foi adicionalmente purificada por cromatografia flash (diclorometano: trietilamina, 9,5: 0,5) para se obter o composto de título 1,52 g (Rendimento: 55 %).
[0181] 1H - NMR (δ ppm): 1.64 -1.68 (3H, m), 1,70 - 1,73 (2H, m), 1.82 - 1.91 (4H, m), 1.96 - 2,05 (4H, m), 2.14 - 2.15 (2H, m), 2.62 - 2.64 (4H, m), 3,16 (2H, s), 3,77 - 3,79 (4H, t, J = 4.0 Hz), 4.25 - 4.26 (1H, m), 6.68 - 6.70 (2H, m), 8,12 - 8,16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9,20 (1H,bs);
[0182] Massa (m/z): 392,2 (M+H)+.
[0183] Etapa (iii): Preparação de Dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida
[0184] hidrocloreto metanólico (2,08 ml, 0,009 moles, 15 % peso/volume) foi adicionado a uma solução agitada de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]- 2-(morfolin-4-il) acetamida (1,52 g, 0,004 moles) em éter dietílico (5 vol) e a massa de reação foi adicionalmente agitada por 2-3 horas a temperatura ambiente. O solvente foi decantado; os sólidos resultantes foram lavados com éter (2 x 10 mL) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título 1.6 g (Rendimento: 86.2 %).
[0185] 1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1,72 (2H, m), 1.92 - 2,02 (2H, m), 2.13 - 2,21 (4H, m), 2,35 - 2,36 (3H, m), 2.80 - 2.89 (2H, m), 3,15 - 3.26 (4H, m), 3.56 - 3,70 (2H, m), 3,77 - 3.80 (2H, m), 3.90 - 3.91 (2H, m), 3.93 - 4.21 (2H, m), 4.55 - 4.76 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7,58 - 7,60 (1H, m), 10,39 (1H, bs), 10,55 (1H, bs), 11.05 (1H, bs);
[0186] Massa (m/z): 392,2 (M+H)+ .
[0187] Exemplo 4: Preparação de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) benzil] morfolina-4-il amida
[0188] Uma solução de morfolina-4-carbonil cloreto (0,45 g, 0,003 moles), 4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzil amina (0,5 g, 0,002 moles, obtida na preparação 2) e trietilamina (0,4 g, 0,004 moles) em diclorometano (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi rapidamente resfriada em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (acetato de etila: metanol, 98:2) para proporcionar o composto de título 0,45 g (Rendimento: 60 %).
[0189] 1H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1,78 (2H, m), 1,75 - 1,78 (2H, m), 2,07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2,93 - 2,97 (1H, m), 3,34 - 3,36 (4H, t, J = 4,8), 3,67 - 3,69 (4H, t, J = 4.5) 4,35 - 4,36 (2H, d, J = 5,14), 4.41(1H, bs) 4,66 (1H, bs), 6.84 - 6.86 (2H, d, J = 8.4) 7,21 - 7,23 (2H, d, J = 8.4);
[0190] Massa (m/z): 374,3 (M+H)+.
[0191] Exemplos 5 - 39:
[0192] Os compostos dos Exemplos 5 - 39 foram preparados ao se seguiros procedimentos como descritos nos Exemplos 1 a 4, com algumas variações não fundamentais.
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Exemplos -40 - 51:Aqueles versados na técnica podem preparar os compostos deExemplos - 40 - 51 ao seguir os procedimentos descritos acima.
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[0193] Teste Biológico
[0194] Exemplo 52: Testes funcionais e de ligação para receptor deHistamina H3 de ser humano ou de rato
[0195] Os compostos podem ser avaliados de acordo com osprocedimentos a seguir.
[0196] Materiais e Métodos:
[0197] Fonte Receptora: córtex frontal de cérebro de rato ou cDNA humano recombinante expresso em células CHO α
[0198] Radioligante: [3H] R-α-metilhistamina
[0199] Concentração final do ligante - [3.0 nM]
[0200] Determinante não específico: R-α-metilhistamina (100 uM)
[0201] Composto de Referência: R-α-metilhistamina
[0202] Controle Positivo: R-α-metilhistamina
[0203] Condições de Incubação:
[0204] Crescentes concentrações dos compostos de teste ou padrão foram incubadas com receptores de membrana e radioligante em 5 mM de MgCl2 e 50 mM de TRIS-HCl (pH 7.4) por 60 minutos a temperatura ambiente. A reação foi terminada por rápida filtragem a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle de modo a se certificar de quaisquer interações do(s) composto(s) de teste seja com campo de ligação de receptor de humano clonado ou de rato.
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[0205] Referência na Literatura: Planilha de dados Millipore.
[0206] Exemplo 53: Estudo Farmacocinético em Roedores
[0207] Ratos machos Wistar (230 - 280 gramas) obtidos da NIN (National Institute of Nutrition, Hiderabad, India) foram usados como um animal experimental. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em jejum durante a noite e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Três ratos foram dosados com New chemical entiti (NCE) por via oral (3 ou 10 mg/kg) e por via intravenosa (1 ou 5 mg/kg) no dia 0 e dia 2.
[0208] Em cada ponto no tempo sangue foi coletado pela veia jugular. Sangue foi armazenado a 2 - 8 °C até a análise. As concentrações do composto NCE no sangue foram determinadas usando o método LC-MS/MS. Programa de pontos no tempo: Pré dose 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dosagem (n = 3). Os compostos NCE foram quantificados em sangue por método LC-MS/MS parcialmente validado usando técnica de precipitação de acetonitrila. Os compostos NCE foram quantificados na faixa de calibragem de 1-2000 ng/mL no sangue. Amostras de estudo foram analisadas usando as amostras de calibragem no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote.
[0209] Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por um modelo não compartimentalizado usando software WinNonlin versões 5,0,1.
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[0210] Exemplo 54: Estudo de Penetração em Cérebro de Roedor.
[0211] Ratos Machos Wister (230 - 280 gramas) obtidos a partir de NIN (National Institute of Nutrition, Hiderabad, India) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais receberam água e alimento à vontade através do experimento, e foram mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro.
[0212] New chemical entiti (NCE) foi dissolvido em veículo adequado e administrado por via oral (3 ou 10 mg/kg). Em torno Tmax (isto é, 0,5 hora, 1,0 hora e 2,0 horas) os animais foram sacrificados. Sangue e tecido cerebral foram coletados e o cérebro foi homogeneizado ao rendimento 20% peso/volume. Sangue foi armazenado a 2 - 8 °C e homogenado cerebral foi congelado a -20 °C até a análise. As concentrações de NCE no sangue e cérebro foram quantificadas usando o método LC-MS/MS.
[0213] O NCE foi quantificado no sangue e homogenado cerebral pelo método LC-MS/MS parcialmente validado usando técnica de precipitação de acetonitrila. Os compostos NCE foram quantificados na faixa de calibragem de 1-500 ng/mL no sangue e homogenado cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibragem no lote e nas amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote. Extensões da relação de cérebro-sangue foram calculadas (Ccérebro/Csangue)
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[0214] Exemplo 55: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto
[0215] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas ao se usar esse modelo.
[0216] Ratos Macho Wister (230 - 280 gramas) obtidos a partir de N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hiderabad, India) foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20 % de privação de alimento antes do dia um e oferecidos água à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Também os ratos foram habituados a arenas individuais por 1 hora na ausência de quaisquer objetos.
[0217] Um grupo de 12 ratos recebeu o veículo (1 mL/Kg) por via oral e o outro conjunto de animais recebeu o composto tendo a fórmula (I) seja por via oral ou i.p., antes de uma hora do familiar (T1) e teste de escolha (T2).
[0218] O experimento foi realizado em um campo aberto de 50 x 50 x 50 cm produzido de acrílico. Na fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente no campo aberto por 3 minutos, no qual dois objetos idênticos (garrafas de plástico, 12,5 cm altura x 5.5 cm diâmetro) cobertas de uma fita de mascaramento amarela isoladamente (a1 e a2) foram posicionadas em dois cantos adjacentes, 10 cms a partir das paredes. Após 24 horas do teste para teste de memoria a longo prazo (T1), os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena na qual foram dispostos no teste T1. Os ratos da fase de escolha (T2) foram permitidos explorar o campo aberto por 3 minutos na presença de um objeto familiar (a3) e um objeto novo (b) (garrafa de plástico de cor âmbar, 12 cm de altura e 5 cm de diâmetro). Os objetos familiares apresentaram textura, cores e tamanhos similares. Durante os testes T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou tendo vibrissas móveis enquanto se orienta o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registrados separadamente por cronometro. Se sentar em um objeto não foi observado como atividade exploratória, entretanto, isso foi raramente observado.
[0219] T1 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares (a1 + a2).
[0220] T2 é o tempo total gasto explorando o objeto familiar e novos objetos (a3 + b).
[0221] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito porEnnaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memori in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
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[0222] Exemplo 56: Labirinto de água Morris
[0223] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas ao se usar esse modelo.
[0224] O aparelho de labirinto de água consistiu de uma piscina circular (1,8 m diâmetro, 0,6 m de altura) construída em Perspex preto (TSE sistems, Germani) preenchido com água (24 ± 2 oC) e posicionado sob uma câmera de vídeo grande angular para rastrear o animal. A plataforma de 10 cm2 de perspex, se encontrando 1 cm abaixo da superfície da água, foi disposta no centro de um dos quatro quadrantes imaginários, o que permaneceu constante para todos os ratos. O Perspex preto usado na construção do labirinto e da platform ofereceu pistas intra labirinto para guiar o comportamento de escapar. Por contraste, a sala de treinamento ofereceu diversas pistas visuais extra labirinto fortes para ajudar a formação do mapa espacial necessário para o aprendizado do escape. Um sistema de leitura automatizado, [Videomot 2 (5.51), TSE sistems, Germani] foi empregado. Esse programa analisa as imagens de vídeo adquiridas por meio de uma câmera digital e uma placa de aquisição de imagem que determinaram a extensão do trajeto, a velocidade do nado e o número de entradas e a duração de do tempo do nado gasto em cada quadrante do labirinto de água.
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[0225] Exemplo 57: Inhibição de Ingesta de Alimento
[0226] As propriedades anti-obesidade dos compostos da presente invenção foram estimadas usando o presente modelo.
[0227] O experimento consistiu de 6 dias. Os ratos foram adaptados a um padrão de alimentação de 18 horas jejum e 6 horas alimentação. Os animais foram alojados em um grupo de três nas gaiolas proporcionadas com as grades de jejum e foi deixados em jejum por 18 horas. Após as 18 horas jejum os ratos foram separados e dispostos individualmente na gaiola. Uma quantidade pesada de alimentação foi proporcionada aos ratos por 6 horas e a ingesta de alimento em 1 hora, 2 horas, 4 horas e 6 horas foi medida.
[0228] Mais uma vez os ratos foram reagrupados e jejuaram por 18 horas. O procedimento acima foi seguido por 5 dias. A ingesta alimentar cumulativa média para os ratos nos últimos 3 dias foi calculada. Os animais foram aleatorizados com base de seus três dias anteriores de ingesta alimentar. No dia do experimento os ratos foram tratados por via oral com os compostos de teste ou veículo. Após 60 minutos, a alimentação foi proporcionada aos ratos e a ingesta alimentar em 1 hora, 2 horas, 4 horas e 6 horas foi medida. A ingesta alimentar para os ratos tratados com o composto de teste foi comparado com o grupo tratado com veículo ao se usar o teste Unpaired Student’s t.
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Claims (11)

1. Composto tendo a fórmula geral (I):
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caracterizado pelo fato que,em cada ocorrência, RI é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidroxi, hidroxialquila, halogênio, alquila, alcoxi, haloalquila, haloalcoxi, ciano ou -C(O)-NH2; L é alquila ou
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X é C, O ou N-R2; Y é C ou N; A é -C(O)- ou -CH2; R2 é hidrogênio, alquila, -C(O)-alquila ou -S(O)2-alquila; “r” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1; “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que RI representa hidrogênio, halogênio, haloalquila, hidroxi ou alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo que consiste em: dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; hidrocloreto de 2-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilamino]-1- (morfolin-4-il) etanona; dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi) benzil] morfolina-4-il amida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-3-fluoro fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(3,3-difluoro pirrolidin- 1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-isopropil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(pirrolidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(pirrolidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-n-metil-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(r-2-metil pirrolidin-1- il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(r-2-metil pirrolidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metoxi fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(4-hidroxi piperidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(4-hidroxi piperidin-1-il) acetamida; dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(pirrolidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-isopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(4-isopropil[1,4]diazepan-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(2-hidroximetil morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-3-(morfolin-4-il) propionamida; dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(piperidin-1- il) acetamida; dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(pirrolidin-1- il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida; dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-trifluorometil fenil]- 2-(pirrolidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-n-(2-morfolin-4-il etil) acetamida; [4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-(2-morfolin-4-il etil) amina; l(+) tartarato de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(r-2- hidroximetil pirrolidin-1-il) acetamida; N-[2-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-n-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamida; N-[2-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-2-(piperidin-1-il) acetamida; N-[2-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-n-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamida; l(+) tartarato de N-[4-(1-ciclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-n-[2-(morfolin- 4-il) etil] acetamida; dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(1-acetil piperazin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidine-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(4-hidroxi piperidine- 1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(r-2-hidroximetil pirrolidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(3-hidroxi azetidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoxi azetidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-2-(2-hidroximetil pirrolidin-1-il) acetamida; N-[2-cloro-4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida; N-[2-cloro-4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(piperidin-1-il) acetamida; N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(tetrahidro piran-4-iloxi) acetamida; 2-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona; e N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil]-n-(2-morfolin-4-il etil) acetamida, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições clínicas mediadas pelo receptor H3, tais como distúrbios cognitivos, demência, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios do sono, apneia do sono, obesidade, distúrbios alimentares e dor.
6. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende: (a) acoplar o composto tendo a fórmula (1) com o composto tendo afórmula (2)
Figure img0029
Para formar um composto tendo a fórmula (I), em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1, (b) opcionalmente converter o composto tendo a fórmula (I) aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende:(a) o composto tendo a fórmula (1) conforme reivindicado na reivindicação 6
Figure img0030
é convertido ao composto tendo a fórmula (3),
Figure img0031
(b) acoplar o composto tendo a fórmula (3) com o composto tendo afórmula (4)
Figure img0032
Para formar um composto tendo a fórmula (I), em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1, (c) opcionalmente converter o composto tendo a fórmula (I) aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende: (a) acoplar o composto tendo a fórmula (5) com o composto tendo a fórmula (4)
Figure img0033
Para formar um composto tendo a fórmula (6),
Figure img0034
(b) conversão do composto tendo a fórmula (6) para formar o composto tendo a fórmula (I), em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1, (c) opcionalmente converter o composto tendo a fórmula (I) aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. Uso do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento.
10. Uso do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições clínicas, tais como distúrbios cognitivos, demência, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios do sono, apneia do sono, obesidade, distúrbios alimentares e dor.
11. Uso do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado a ou afetado pelo receptor H3.
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