PT1735278E - Agentes receptores h3 de histamina, sua preparação e utilizações terapêuticas - Google Patents

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Cynthia Darshini Jesudason
Philip Arthur Hipskind
Takako Takakuwa
Lisa Selsam Beavers
Robert Alan Gadski
Richard Todd Pickard
Don Richard Finley
Terry Patrick Finn
William Joseph Hornback
Grant Mathews Vaught
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Lilly Co Eli
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Description

ΡΕ1735278 1
DESCRIÇÃO "AGENTES RECEPTORES DE HISTAMINA H3, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS" A invenção presente diz respeito a novos compostos de biarilo, e à utilização destes compostos em composições farmacêuticas, a composições farmacêuticas que incluam os compostos, a métodos de tratamento empregando estes compostos e composições, e a intermediários e métodos para fazer estes compostos.
ESTADO DOS CONHECIMENTOS À DATA DA INVENÇÃO 0 receptor H3 de histamina é relativamente especifico quanto a neurónios e inibe a libertação de diversas monoaminas, incluindo a histamina. 0 receptor H3 de histamina é um auto-receptor e hetero-receptor pré-sináptico localizado tanto no sistema nervoso central como periférico. 0 receptor H3 de histamina regula a libertação de histamina e de outros neurotransmissores, tais como a serotonina e a acetilcolina. Estes são exemplos de respostas mediadas pelo receptor H3 de histamina. Dados recentes sugerem que o receptor H3 possui uma actividade intrínseca, constitutiva, in vitro bem como in vivo (isto é, que está activo mesmo na ausência de agonistas). Os compostos que actuam a título de agonistas inversos podem 2 ΡΕ1735278 inibir a sua actividade. É portanto de esperar que um antagonista ou um agonista inverso de receptor H3 de histamina H3 aumente a libertação de neurotransmissores regulados pelo receptor H3 no cérebro. Por outro lado, um agonista do receptor H3 de histamina leva a uma inibição da biossintese da histamina e a uma inibição da libertação de histamina bem como de outros neurotransmissores tais como a serotonina e a acetilcolina. Estas constatações sugerem que os agonistas, os agonistas inversos e os antagonistas do receptor H3 possam ser mediadores importantes da actividade dos neurónios, e das actividades de outras células que possam expressar este receptor. 0 agonismo inverso ou o antagonismo selectivo do receptor H3 de histamina aumenta os teores em histamina no cérebro, bem como de outras monoaminas, e inibe actividades tais como o consumo de alimentos, enquanto minimiza as consequências periféricas não especificas. Por este mecanismo, induzem um estado vigilante prolongado, melhoram a função cognitiva, diminuem o consumo de alimentos e normalizam os reflexos vestibulares. 0 receptor H3 de histamina é portanto um alvo importante para novas aproximações terapêuticas da doença de Alzheimer, para ajustamentos da disposição e da atenção, para défices cognitivos, para a obesidade, as tonturas, a esquizofrenia, a epilepsia, as patologias do sono, a narcolepsia e o enjoo proveniente de movimentações. A actividade da histamina é mediada por intermédio de quatro subtipos de receptores, H1R, H2R, H3R e um novo tipo de receptor identificado recentemente e 3 ΡΕ1735278 designado GPRv53 [(Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)], cujos nomes alternativos são PORT3 ou H4R. Embora tenham sido desenvolvidos ligandos relativamente selectivos para o H1R, o H2R e o H3R, têm sido desenvolvidos poucos ligandos específicos que distinguem entre H3R e GPRv53. O GPRv53 é um receptor presente em muitos locais e em teores elevados nos leucócitos humanos. A activação ou a inibição deste receptor poderá originar efeitos indesejáveis quando se alveje um antagonismo do receptor H3R. A identificação do receptor H4R alterou fundamentalmente a biologia da histamina e deve ser considerada no desenvolvimento de antagonistas do receptor H3 de histamina.
Foram criados alguns antagonistas do receptor H3 de histamina que se pareciam com a histamina por possuírem um anel de imidazole substituído, em geral, na posição 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468). Inclui-se numa série de patentes e de pedidos de patente que dizem respeito a antagonistas e a agonistas com esses tipos de estrutura, a EP 197.840, a EP 494.010, o WO 97/29.092, o WO 96/38.141, e o WO 96/38.142. Estes compostos contendo imidazole têm a desvantagem de apresentar uma boa penetração da barreira sangue-cérebro, de interactuarem com proteínas do citocroma P-450, e de possuírem toxicidade hepática e ocular. Foram descritos recentemente outros ligandos contendo ou não espécies imidazole ou não que sejam ligandos do receptor H3 da histamina. Os compostos da invenção presente diferem, na 4 ΡΕ1735278 sua estrutura, dos compostos descritos na técnica. 0 WO 04/076.412 diz respeito a compostos de aminoheteroarilo a titulo de inibidores de proteína quinase. O WO 02/076.925 diz respeito a compostos não imidazólicos que são arilalquilaminas, a título de antagonistas do receptor H3 de histamina. O WO 03/064.411 diz respeito a amidas de azetidinas, pirrolidinas, piperidinas e azepanos, substituídos com aminoalquilo, que apresentam afinidade de ligação ao receptor H3 de histamina.
Permanece uma necessidade de melhores tratamentos recorrendo a agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que actuam como agonistas, agonistas inversos, ou antagonistas, para modular a actividade do receptor H3, e para tratar as doenças que pudessem beneficiar da modulação do receptor H3. A invenção presente proporciona este tipo de contribuição para a técnica, com base em ter-se verificado que uma nova classe de compostos de biarilamina possui uma afinidade elevada, selectiva, e uma actividade potente, junto do receptor H3 de histamina. A invenção em apreço é distinta das estruturas específicas e das actividades que lhes correspondem.
DESCRIÇÃO SUMÁRIA DA INVENÇÃO A invenção presente é um composto estruturalmente representado pela Fórmula I: 5 ΡΕ1735278
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico no qual: Q, T, X, e D representem independentemente carbono ou azoto, desde que não mais do que dois de entre Q, T, X, e D sejam azoto;
Rl, R2, e R3 sejam independentemente em cada caso - H, - halogéneo, -alquilo (CR-C7) , -CN, -C(0)R7, -C (0) cicloalquilo (C3-C5) , -C (0)NR7R8, -OCF3, -0R7, ΡΕ1735278 6 -νο2, -NR7R8, -NR9S02R7, -NR9C(Ο)R7, -NR9C02R7, -NR9C(Ο)NR7R8, -SR7, -S02R7, -so2cf3, -S02NR7R8, -S (0)R7, -0 (CH2) mNR7R8, - heteroaril-R9, - fenil-R9, desde que quando D for azoto, então nem RI nem R2 nem R3 se ligam a D, e desde que quando X for azoto, então nem Rl nem R2 nem R3 se ligam a X, e desde que quando T for azoto, nem Rl nem R2 nem R3 se ligam a T, e desde que quando Q for azoto, nem Rl nem R2 nem R3 se ligam a Q; e ainda desde que quando D e X forem carbono, então Rl e R2 possam combinar-se para formar um anel com 5 ou 6 membros com D e X,
ΡΕ1735278 7 em que o anel que assim se forma possa incluir opcionalmente uma ligação dupla no caso de ser um anel com cinco membros, ou duas ligações duplas no caso de ser um anel com seis membros, e em que um a três átomos do anel possam opcionalmente ser heteroátomos seleccionados independentemente de entre N, 0, ou S; em que m seja 1, 2, 3 ou 4; R4 e R5 sejam independentemente em cada sua ocorrência -H, -OH, -halogéneo, -cf2h, -cf3, -alquilo (Ci-C3) , -0-alquilo (C1-C3) , R6 seja independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo, -cf3, -alquilo (C1-C3) , -nh2, -NR7R8, ΡΕ1735278 -OH, -OR7; R7 e R8 sejam independentemente em cada sua ocorrência -H, -alquilo (Ci—C6) , em que R7 e R8 possam combinar-se com o átomo a que ambos se ligam para formar um anel com 3 a 7 membros; R9 seja independentemente em cada sua ocorrência -H, -alquilo (C1-C3) ; desde que o composto não seja a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilemetil-pirrolidin-l-il]-metanona. A invenção presente proporciona compostos que possuem uma afinidade elevada e selectiva para o receptor H3 de histamina, e os compostos são portanto úteis a titulo de antagonistas ou de agonistas inversos do receptor H3 de histamina. Noutro aspecto, a invenção presente proporciona compostos que são úteis a titulo de antagonistas ou agonistas inversos, selectivos, do receptor H3 da histamina com pouca ou nenhuma afinidade de ligação ao GPRv53. Para 9 ΡΕ1735278 além disto, a invenção presente proporciona um composto com a fórmula I, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, para utilização no tratamento de uma patologia de um sistema nervoso. A invenção presente proporciona também um composto com a fórmula I, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, para utilização no tratamento da obesidade ou de patologias do conhecimento. Num outro aspecto adicional, a invenção presente proporciona composições farmacêuticas que contenham antagonistas ou agonistas inversos do receptor H3 de histamina.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os termos gerais utilizados na descrição de compostos, composições, e métodos descritos neste documento têm os seus significados habituais. Todo ao longo deste pedido, os termos seguintes tem os seguintes significados: 0 termo "GPRv53" significa um novo receptor de histamina recentemente identificado tal como foi descrito em Oda, et al., acima. São nomes alternativos deste receptor, P0RT3 ou H4R. 0 termo "H3R" significa o receptor H3 de histamina que inibe a libertação de diversas 10 ΡΕ1735278 monoaminas, incluindo a histamina. O termo "HlR" significa o subtipo 1 de receptor de histamina. O termo "H2R" significa o subtipo 2 de receptor de histamina. A expressão "antagonistas selectivos de H3R" é definida como a capacidade de compostos da invenção presente para bloquearem a produção de cAMP estimulada por forscolina em resposta a R(-)-α-metil-histamina agonista. A expressão "agonista inverso de H3R" é definida como a capacidade de um composto da invenção presente para inibir a actividade constitutiva de H3R.
Nas fórmulas gerais deste documento, os termos químicos gerais têm os seus significados habituais. Por exemplo; "Alquilo C1-C3" são espécies com um a três átomos de carbono tais como metilo, etilo, propilo, e outros semelhantes, bem como as suas formas ramificadas ou isoméricas, e tal como são definidos neste documento podem ser opcionalmente substituídos com um a três halogéneos. "Alquilo C1-C7" são espécies com um a sete átomos de carbono tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, e outros semelhantes, bem como as suas formas ramificadas ou isoméricas, e tal como são definidos 11 ΡΕ1735278 neste documento podem ser opcionalmente substituídos com um a três halogéneos. "Cicloalquilo" significa um anel com três a sete átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo, e outros semelhantes. "Heteroarilo" significa um anel aromático monocíclico contendo cinco átomos, e contendo pelo menos um heteroátomo anelar seleccionado de entre N, 0 and S (incluindo SO e S02) . Incluem-se nos exemplos de heteroarilo pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, e outros semelhantes. "Boc" ou "BOC" referem-se a carbamato de t- butilo. "HOBt" é 1-hidroxibenzotriazole. "PS-Trisamina" é Tris-(2-aminoetil)amina poliestireno. "PS-Carbodi-imida" ou "PS-CDI" é N-Ciclohexilcarbodi-imida-N'-propiloximetil poliestireno. "PS-DIEA" é N,N-(Di-isopropil)aminometilpoliestireno (com 1 % de agente antiestático inorgânico). "PS-DMAP" é N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)piridina. 12 ΡΕ1735278 "Halogéneo" ou "halo" significa fluoro, cloro, bromo e iodo. "Composição" significa uma composição farmacêutica e pretende-se que inclua um produto farmacêutico incluindo o(s) ingrediente(s) activo(s) com a Fórmula I, e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que integram o veiculo. As composições farmacêuticas da invenção presente integram portanto qualquer composição obtida misturando um composto da invenção presente com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. A expressão "forma de unidade de dosagem" significa unidades fisicamente discretas adequadas a titulo de unidades de dosagem para sujeitos humanos e para outros animais não humanos, contendo cada unidade uma quantidade previamente determinada de material activo calculada para originar o efeito terapêutico pretendido, associado a um veiculo farmacêutico adequado.
Os termos "tratamento" e "tratar", tal como são utilizados neste documento, incluem os seus significados geralmente aceites, isto é, impedir, proibir, restringir, aliviar, melhorar, tornar mais lenta, parar, ou inverter a progressão ou a severidade de um estado patológico, descrito neste documento.
Numa concretização, a invenção presente proporciona compostos com a Fórmula I tal como se 13 ΡΕ1735278 descreveram pormenorizadamente acima. Se por um lado todos os compostos da invenção presente são úteis, alguns destes compostos são especialmente interessantes e são preferidos. Listam-se adiante diversos conjuntos de compostos preferidos. Entender-se-á que qualquer uma destas listagens poderá ser combinada com outras listagens para se criarem conjuntos adicionais de concretizações preferidas. Outras concretizações são aquelas 1. nas quais D, X, Q e T sejam carbono, 2. nas quais X seja carbono e RI se ligue a X, 3. nas quais D seja carbono e Rl se ligue a D, 4. nas quais X seja carbono e Rl se ligue a X e
Rl seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: -NR9S02R7, -SO2R7, -SO2CF3, S02NR7R8, -S(0)R7, 5. nas quais um de entre D, X, Q ou T seja azoto, 6. nas quais D seja azoto, 7. nas quais X seja azoto, 8. nas quais n Q seja azoto, ΡΕ1735278 14 9. nas quais dois de entre D, X, Q ou T sejam azoto, 10. nas quais D e T sejam azoto, 11. nas quais Q e X sejam azoto, 12. nas quais R4 seja halogéneo, 13. nas quais R4 seja halogéneo e R5 seja halogéneo, 14. nas quais um dos valores independentes de R6 seja -alquilo (Ci-C3) , 15. nas quais um dos valores independentes de R6 seja -CH3, 16. Um composto com a Fórmula (II),
R6‘ R6‘ R1 (II) ou um seu sal aceitável do ponto de vista ΡΕ1735278 15 farmacêutico no qual: Q', Τ', X', e D' representem independentemente carbono ou azoto, desde que não mais do que dois de entre Q', Τ', X', e D' sejam azoto; RI' seja o halogéneo, o alquilo (C4-C7) , o alquilo (C1-C7) , o CN, o C(0) R7 ' , o C (0) cicloalquilo (C3-C5) , o C(0)NR7'R8', o 0CF3, o 0R7', o NO2, o NR7'R8', o NR9'S02R7 ' , o NR9'C(0)R7', o NR9'C02R7 ' , o NR9'C(0)NR7'R8', o SR7', o S02R7' , o S02CF3, o S02NR7 ' R8 ' , o S(0) R7 ' , o 0 (CH2)mNR7'R8 ' , ΡΕ1735278 16 o heteroaril-R9', R2' e R3' sejam independentemente, de cada vez que ocorrem -H, -halogéneo, -alquilo (C1-C7) , -CN, -C(0) R7 ' , -C (0) cicloalquilo (C3-C5) , -C (0)NR7'R8', -OCF3, -0R7' , -NO2, -NR7'R8', -NR9'S02 R7 ' , -NR9'C(0)R7', -NR9'C02R7' , -NR9'C(0)NR7 ' R8 ' , -SR7', -S02R7', -SO2CF3, -S02 NR7'R8', -S(0)R7', -0 (CH2) mNR7 ' R8 ' , -heteroaril-R9', desde que quando D' for azoto, então RI' ou ΡΕ1735278 17 R2' ou R3' não se encontrem ligados a D', e desde que quando X' for azoto, então RI' ou R2' ou R3' não se encontrem ligados a X', e desde que quando Τ' for azoto, então RI' ou R2' ou R3' não se encontrem ligados a Τ', e desde que quando Q' for azoto, então RI' ou R2' ou R3' não se encontrem ligados a Q'; em que m seja 1, 2, 3 ou 4; R4' e R5' sejam independentemente de cada vez que ocorrem -H, -halogéneo, -cf3, -alquilo (C1-C3) , desde que quando R4' for -H, então R5' não seja -H, R6' seja independentemente de cada vez que ocorra -H, -halogéneo, -cf3, -alquilo (C1-C3) , 18 ΡΕ1735278 R7' e R8' sejam independentemente de cada vez que ocorrerem; o H, o alquilo (Ci-C6), em que R7' e R8' se possam combinar com o átomo ao qual se encontram ligados para formar um anel com 3 a 7 membros; R9' seja independentemente de cada vez que ocorre -H, -alquilo (C1-C3) ; desde que o composto não seja a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona.
Devido à sua interacção com o receptor H3 de histamina, os compostos presentes são úteis no tratamento de uma grande variedade de estados e de patologias nos quais é benéfica uma interacção com o receptor H3 de histamina. Deste modo, os compostos podem ser utilizados por exemplo para impedir, tratar e/ou aliviar doenças ou estados do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, do sistema gastrointestinal e do sistema endócrino, 19 ΡΕ1735278 diminuindo ou eliminando concomitante mente um ou mais dos efeitos colaterais indesejáveis associados aos tratamentos disponíveis hoje em dia. Incluem-se nessas doenças ou estados as que respondem à modulação do receptor H3 de histaminas, tal como as patologias do sistema nervoso nas quais se incluem mas que não se limitam à obesidade, as patologias do conhecimento, patologias de défice de atenção, de processos de memória, demência e patologias do conhecimento tais como a doença de Alzheimer e a patologia de défice de atenção e hiperactividade; a patologia bipolar, o aumento cognitivo, os défices do conhecimento em patologias psiquiátricas, os défices de memória, os défices de aprendizagem, a demência, deficiência cognitiva ligeira, enxaqueca, patologias do temperamento e da atenção, cinetose, narcolepsia, inflamação neurogénica, patologia obsessiva compulsiva, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, ataques epilépticos ou convulsões; patologias do sono tais como a narcolepsia; disfunções vestibulares tais como a doença de Meniere, enxaqueca, cinetose, dor, abuso de drogas, depressão, epilepsia, efeitos da diferença de fuso horário, estado desperto, síndrome de Tourette, vertigens, e outras semelhantes, bem como patologias cardiovasculares tais como o enfarte agudo do miocárdio; cancro tal como carcinoma cutâneo, carcinoma da medula da tiróide e melanoma; patologias respiratórias tais como a asma; patologias gastrointestinais, inflamação, e choque séptico, diabetes, diabetes do tipo II, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome poliquística do ovário, Síndrome X, e outros semelhantes. 20 ΡΕ1735278 A invenção presente também proporciona uma composição farmacêutica que inclua um composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. As formulações farmacêuticas da Fórmula I ou da Fórmula II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, podem proporcionar um método para aumentar selectivamente os teores em histamina nas células, ou para aumentar a libertação de histamina pelas células, levando ao contacto as células com um antagonista ou com um agonista inverso do receptor H3 de histamina, sendo o antagonista ou agonista inverso um composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona. Desta forma, as utilizações Deste modo, as utilizações desta invenção incluem uma administração profilática e terapêutica de um composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona. A invenção presente proporciona além disto um antagonista ou um agonista inverso com a Fórmula I ou com a Fórmula II, que se caracteriza por possuir pouca ou nenhuma afinidade de ligação ao receptor GPRv53 da histamina. 21 ΡΕ1735278
Deste modo, uma preparação farmacêutica com a Fórmula I ou com a Fórmula II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, pode ser útil no tratamento ou na prevenção da obesidade, de patologias do conhecimento, de patologias de défice de atenção, de processos de memória, demência e patologias do conhecimento tais como a doença de Alzheimer e a patologia de défice de atenção e hiperactividade; a patologia bipolar, o aumento cognitivo, os défices do conhecimento em patologias psiquiátricas, os défices de memória, os défices de aprendizagem, a demência, deficiência cognitiva ligeira, enxaqueca, patologias do temperamento e da atenção, cinetose, narcolepsia, inflamação neurogénica, patologia obsessiva compulsiva, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, ataques epilépticos ou convulsões; patologias do sono tais como a narcolepsia; disfunções vestibulares tais como a doença de Meniere, enxaqueca, cinetose, dor, abuso de drogas, depressão, epilepsia, efeitos da diferença de fuso horário, estado desperto, sindrome de Tourette, e de vertigens. Além disto, uma preparação farmacêutica com a Fórmula I ou com a Fórmula II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, pode ser útil no tratamento ou na prevenção de patologias da alimentação.
Para além disto, a invenção presente diz respeito a um composto com as Fórmulas I ou II, incluindo a [4— (6— amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1- 22 ΡΕ1735278 ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, ou a um seu sal farmacêutico, ou a uma composição farmacêutica que inclua um composto com as Fórmulas I ou II, incluindo a [4 — (6— amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, ou um seu sal farmacêutico, e um diluente, veiculo ou excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento de patologias do sistema nervoso num mamífero, as quais não se limitam a obesidade, patologias do conhecimento, patologias de défice de atenção, processos de memória, demência e patologias do conhecimento tais como a doença de Alzheimer e a patologia de défice de atenção e hiperactividade; a patologia bipolar, o aumento cognitivo, os défices do conhecimento em patologias psiquiátricas, os défices de memória, os défices de aprendizagem, a demência, deficiência cognitiva ligeira, enxaqueca, patologias do temperamento e da atenção, cinetose, narcolepsia, inflamação neurogénica, patologia obsessiva compulsiva, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, ataques epilépticos ou convulsões; patologias do sono tais como a narcolepsia; disfunções vestibulares tais como a doença de Meniere, enxaqueca, cinetose, dor, abuso de drogas, depressão, epilepsia, efeitos da diferença de fuso horário, estado desperto, síndrome de Tourette, e vertigens. Assim, as utilizações desta invenção incluem uma administração profilática e terapêutica de um composto com as Fórmulas I ou II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1—i1]-metanona. 23 ΡΕ1735278 A invenção presente relaciona-se também ainda com a utilização de um composto com as Fórmulas I ou II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, ou de um seu sal farmacêutico, ou de uma composição farmacêutica que inclua um composto com as Fórmulas I ou II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, ou de um seu sal farmacêutico, e de um diluente, veículo ou excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico; para o fabrico de um medicamento para tratar patologias do conhecimento num mamífero; e para o fabrico de um medicamento para tratar patologias do sistema nervoso num mamífero, incluindo mas não se limitando à obesidade, patologias do conhecimento, patologias de défice de atenção, processos de memória, demência e patologias do conhecimento tais como a doença de Alzheimer e a patologia de défice de atenção e hiperactividade; a patologia bipolar, o aumento cognitivo, os défices do conhecimento em patologias psiquiátricas, os défices de memória, os défices de aprendizagem, a demência, deficiência cognitiva ligeira, enxaqueca, patologias do temperamento e da atenção, cinetose, narcolepsia, inflamação neurogénica, patologia obsessiva compulsiva, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, ataques epilépticos ou convulsões; patologias do sono tais como a narcolepsia; disfunções vestibulares tais como a doença de Meniere, enxaqueca, cinetose, dor, abuso de drogas, depressão, epilepsia, 24 ΡΕ1735278 efeitos da diferença de fuso horário, estado desperto, síndrome de Tourette, e vertigens.
Para além disto, a composição farmacêutica com uma das Fórmulas I ou II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, pode ser útil no tratamento ou na prevenção de uma patologia ou doença para a qual a modulação da actividade do receptor H3 de histamina apresente um efeito benéfico. A invenção presente proporciona ainda um antagonista ou um agonista inverso com as Fórmulas I ou II, que se caracteriza por possuir uma maior afinidade para o receptor H3 de histamina em comparação com a afinidade para os receptores HlR, H2R, ou H4R da histamina. Para além das concretizações da invenção presente, inclui-se a síntese dos exemplos listados neste documento por métodos descritos neste documento, com métodos conhecidos na técnica utilizados em suplemento, para se criarem ligandos para topografia de emissão de positrões (PET) que se ligam aos receptores H3 de histamina e são úteis em imageologia por PET. A invenção inclui tautómeros, enantiómeros e também outros estereoisómeros dos compostos. Assim, tal como é do conhecimento de especialistas da técnica, determinados grupos arilo podem existir sob formas tautoméricas. Considera-se que essas variações se incluem no âmbito da invenção. Entender-se-á que, tal como se utilizam neste documento, as referências aos compostos com 25 ΡΕ1735278 a Fórmula I ou a Fórmula II se consideram incluir também os sais farmacêuticos, os seus enantiómeros e as misturas racémicas destes compostos.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "estereoisómero" refere-se a um composto contendo os mesmos átomos ligados entre si pelas mesmas ligações mas possuindo estruturas tridimensionais diferentes e que não são intercambiáveis. As estruturas tridimensionais são denominadas configurações. Tal como se utiliza neste documento, o termo "enantiómero" refere-se a dois estereoisómeros cujas moléculas são imagens num espelho umas das outras e não são sobreponiveis. 0 termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual se ligam quatro grupos diferentes. Tal como se utiliza neste documento, o termo "diastereómeros" refere-se diasetereoisómeros que não são enantiómeros. Para além disto, dois diastereómeros que apresentam configuração diferente num só centro quiral são referidos neste documento como "epímeros". Os termos "racemato", "mistura racémica" ou "modificação racémica" referem-se a uma mistura de partes iguais de enantiómeros. 0 termo "enriquecimento enantiomérico", tal como se utiliza neste documento, refere-se ao aumento da quantidade num enantiómero, em comparação com a do outro. Um método conveniente de exprimir o enriquecimento enantiomérico que se conseguiu é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee ou e.e.", que se calcula utilizando a 26 ΡΕ1735278 equação seguinte: ee =E‘-E2 X 1QQ E’ + E2 na qual E1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Deste modo, quando a razão inicial entre os dois enantiómeros for de 50:50, tal como se encontra presente numa mistura racémica, e se conseguir um enriquecimento enantiomérico suficiente para se obter uma razão final de 70:30, o valor de ee no que toca ao primeiro enantiómero é de 40 %. No entanto, se a razão final for de 90:10, o valor de ee com respeito ao primeiro enantiómero é de 80 %. Prefere-se um valor de ee maior do que 90 %, um valor de ee maior do que 95 % é o mais preferido, e um ee maior do que 99 % é especialmente mais preferido. Um indivíduo com conhecimentos médios da técnica determina facilmente o enriquecimento enantiomérico recorrendo a técnicas e procedimentos padrão, tais como cromatografia em fase gasosa ou líquida de elevado desempenho, sobre colunas quirais. A selecção de uma coluna quiral adequada, de um eluente, e das condições necessárias para se levar a cabo a separação de um par de enantiómeros, estão bem ao alcance dos indivíduos com conhecimentos médios da técnica. Para além disto, um indivíduo com conhecimentos médios da técnica pode preparar os estereoisómeros e enantiómeros específicos dos compostos com a Fórmula I ou a Fórmula II, recorrendo a técnicas e a processos que são bem conhecidos, tais como aqueles que 27 ΡΕ1735278 foram descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, e em E.L. Eliel e S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), bem como no Pedido de Patente Europeia No. EP-A-838.448, publicado a 29 de Abril de 1998. Incluem-se nos exemplos de resoluções, técnicas de recristalização ou a cromatografia quiral.
Alguns dos compostos da invenção presente têm um ou mais centros quirais e podem existir sob uma grande diversidade de configurações estereoisoméricas. Em consequência destes centros quirais, os compostos da invenção presente ocorrem sob a forma de racematos, misturas de enantiómeros e de enantiómeros individuais, bem como de diastereómeros e de misturas de diastereómeros. Todos estes racematos, enantiómeros, e diastereómeros estão incluídos no âmbito da invenção presente.
Os termos "R" e "S" são utilizados neste documento tal como são habitualmente utilizados em química orgânica para denotar configurações específicas de um centro quiral. 0 termo "R" (rectum) refere-se à configuração de um centro quiral na qual existe uma relação no sentido dos ponteiros do relógio dos grupos prioritários (do mais alto para o segundo mais baixo) quando a observação é feita ao longo da ligação entre o carbono central e em direcção ao grupo com a menor prioridade. 0 termo "S" (sinistrum) refere-se à configuração de um centro quiral na qual existe uma relação no sentido contrário ao 28 ΡΕ1735278 dos ponteiros do relógio dos grupos prioritários (do mais alto para o segundo mais baixo) quando a observação é feita ao longo da ligação entre o carbono central e em direcção ao grupo com a menor prioridade. A prioridade dos grupos baseia-se no seu número atómico (do número atómico mais elevado para o mais baixo) . Pode encontrar-se uma lista parcial das prioridades e uma descrição da estereoquimica em "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, et al., editores, 1974) nas páginas 103-120. A designação " refere-se a uma ligação que se dirige para fora do plano da página em direcção ao observador. A designação "......." refere-se a uma ligação que se dirige para for a do plano do papel e para trás. A designação " " refere-se a uma ligação para a qual a estereoquimica não é definida.
Em geral, o termo "farmacêutico/a", quando utilizado como adjectivo, significa substancialmente não tóxico para seres vivos. Por exemplo, o termo "cal farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, refere-se a sais dos compostos com a Fórmula I ou a Fórmula II que sejam substancialmente não tóxicos para seres vivos. Veja-se, por exemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 66:1, 1977.
Incluem-se nos sais farmacêuticos tipicos aqueles sais que se preparam por reacção dos compostos com a Fórmula I ou a Fórmula II com um ácido ou uma base, inorgânico ou 29 ΡΕ1735278 orgânico. Esses sais são respectivamente conhecidos como sais de adição a ácidos ou a bases. Estes sais farmacêuticos apresentam frequentemente melhores caracteristicas de solubilidade em comparação com as do composto de que eles são derivados, e são portanto mais fáceis de sofrer formulação sob formas de líquidos ou de emulsões. A expressão "sal de adição a um ácido" diz respeito a um sal de um composto com a Fórmula I ou a Fórmula II preparado por reacção de um composto com a Fórmula I ou a Fórmula II com um ácido mineral ou orgânico. Encontram-se exemplos de sais farmacêuticos de adição a ácidos em, por exemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sei., 66:1, 1977. Uma vez que os compostos desta invenção podem ter natureza básica, eles reagem de acordo com essa natureza com qualquer um de entre uma série de ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar sais farmacêuticos, de adição a ácidos.
Os sais farmacêuticos, de adição de ácido, da invenção, são tipicamente formados fazendo reagir o composto com a Fórmula I ou a Fórmula II com um excesso equimolar ou com uma quantidade em excesso, do ácido. Em geral misturam-se os reagentes num solvente tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benzeno, e outros semelhantes. Os sais normalmente separam-se por precipitação a partir da solução, ao fim de entre cerca de uma hora e cerca de dez dias, e podem ser isolados 30 ΡΕ1735278 por filtração ou por outros métodos convencionais.
Os ácidos habitualmente utilizados para se formarem sais de adição a ácido são ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, e outros semelhantes, e outros semelhantes, bem como ácidos orgânicos, tais como o ácido p-toluenossulfónico, o ácido metanossulfónico, o ácido oxálico, o ácido p- bromofenilsulfónico, o ácido carbónico, o ácido succínico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido acético e outros semelhantes. São exemplos desses sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico o sulfato, o pirossulfato, o bissulfato, o sulfito, o bissulfito, o fosfato, o monohidrogenofosfato, o dihidrogenofosfato, o metafosfato, o pirofosfato, o cloreto, o brometo, o iodeto, o acetato, o propionato, o decanoato, o caprilato, o acrilato, o formato, o isobutirato, o caproato, heptanoato, o propiolato, o oxalato, o malonato, o succinato, o suberato, o sebaceato, o fumarato, o maleato, o butino-1,4-dioato, o hexino-1,6-dioato, o benzoato, o clorobenzoato, o metilbenzoato, o dinitrobenzoato, o hidroxibenzoato, o metoxibenzoato, o ftalato, o sulfonato, o xilenossulfonato, o fenilacetato, o fenilpropionato, o fenilbutirato, o citrato, o lactato, o β-hidroxibutirato, o glicolato, o tartarato, o metanossulfonato, o propanossulfonato, o naftaleno-l-sulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o mandelato e outros semelhantes. 31 ΡΕ1735278 A expressão "sal de adição a uma base" refere-se a um sal de um composto com a Fórmula I ou a Fórmula II, preparado por reacção de um composto com a Fórmula I ou a Fórmula II com uma base inorgânica ou orgânica. Para exemplificar os sais de adição a base que são farmacêuticos, veja-se, por exemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sei., 66:1, 1977. A invenção presente também inclui sais farmacêuticos de adição a uma base dos compostos com a Fórmula I ou a Fórmula II. 0 especialista da técnica entenderá que alguns doa compostos com a Fórmula I ou com a Fórmula II podem ter natureza ácida e portanto reagirão com uma de entre diversas bases inorgânicas e orgânicas para formarem sais farmacêuticos de adição a bases. São exemplos de sais de adição a bases os sais de amónio, de litio, de potássio, de sódio, de cálcio, de magnésio, de metilamónio, de dietilamónio, com etilenodiamina, com ciclohexilamina, e com etanolamina, e outros semelhantes, de um composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II.
Os compostos com a Fórmula I ou com a Fórmula II, quando existirem sob a forma de uma mistura diastereomérica, podem ser separados em pares de enantiómeros diastereoméricos, por exemplo por cristalização fraccionada a partir de um solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etilo ou uma mistura de ambos. Pode separar-se o par de enantiómeros que assim se obteve nos estereoisómeros individuais por métodos convencionais, por exemplo recorrendo a um ácido 32 ΡΕ1735278 opticamente activo a título de agente de resolução. Em alternativa, pode obter-se qualquer um dos enantiómeros de um composto com a Fórmula I ou a Fórmula II por síntese estereoespecífica, partindo de matérias-primas ou de reagentes opticamente puros cujas configurações sejam conhecidas, ou por síntese enantio-selectiva.
Um indivíduo com conhecimentos médios da técnica pode preparar os compostos com a Fórmula I ou com a Fórmula II seguindo um de vários processos, alguns dos quais se ilustram nos processos e esquemas que se descrevem adiante. A ordem específica dos passos necessários para se produzirem os compostos com a Fórmula I ou com a Fórmula II depende do composto específico que se vai sintetizar, do composto de que se parte, e da labilidade relativa das espécies substituídas. Os reagentes e as matérias-primas encontram-se facilmente disponíveis para um indivíduo com conhecimentos da técnica, e na medida em que não se encontrem disponíveis no comércio, são facilmente sintetizados por um indivíduo com conhecimentos médios da técnica seguindo processos habituais e conhecidos na técnica, em conjunto com os diversos processos e técnicas incluídos adiante nesta especificação.
As Preparações e Exemplos que se seguem são incluídos para elucidar em mais pormenor a prática da invenção presente e não devem de modo algum ser interpretados como constituindo limitações ao âmbito dela. Os especialistas da técnica reconhecerão as várias 33 ΡΕ1735278 modificações que se podem fazer sem que exista qualquer afastamento em relação ao espirito e ao âmbito da invenção. Todas as publicações mencionadas na especificação são indicativas do nivel dos especialistas da técnica aos quais esta invenção se dirige.
Os termos e as abreviaturas que se utilizam nas Preparações e Exemplos deste documento têm os seus significados normais a não ser aonde e quando for afirmado algo em contrário. Por exemplo, tal como se utilizam neste documento, os termos seguintes têm os significados que se indicam: "eq" refere-se a equivalentes; "N" refere-se a normal ou a normalidade, "M" refere-se a molar ou a molaridade, "g " refere-se a grama ou gramas, " mg" refere- se a miligramas; "L" refere- se a litros; "mL" refere-se a mililitros; "yL" refere-se a microlitros; "mol " refere-se a moles; "mmol" refere-se a milimoles; "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "min" refere-se a minutos; "h" refere-se a horas; "°C" refere-se a graus Celsius; "CCF" refere-se a cromatografia em camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia liquida de elevado desempenho; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a periodo de retenção; "δ" refere-se a partes por Milão para campo mais baixo em relação ao tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa, Massa Observada indica (M+l) a não ser que se indique algo em contrário. "MS(FD)" refere-se a espectroscopia de massa por desorção do campo, "MS(IS)" refere-se a espectroscopia de massa por aspersão com iões, "MS(FIA)" refere-se a análise por espectrometria 34 ΡΕ1735278 de massa por injecção de caudal, "MS(FAB)" refere-se a espectroscopia de massa com bombardeamento por átomos rápidos, "MS(EI)" refere-se a espectroscopia de massa por impacto electrónico, "MS(ES)" refere-se a espectroscopia de massa por aspersão com electrões, "UV" refere-se a espectroscopia no ultravioleta, "RMN de 1E” refere-se a espectroscopia por ressonância magnética nuclear de protão. Para além disto, "IV" refere-se a espectroscopia no infravermelho, e apenas se listam os máximos de absorção dos espectros de IV que interessam, e não todos os máximos observados. "TA" refere-se a temperatura ambiente.
Preparações e Exemplos
Preparações Gerais:
Esquema Ά
No Esquema A, Ra e Ra- são cada um deles independentemente, mas não se limitando a, F, Cl, CF3, alquilo, e podem incluir compostos dissubstituídos; Rb é H, ou os seus sais correspondentes; Rc pode ser mas não se limita a alquilo, amino, hidroxilo, e Ar é qualquer anel aromático ou heteroaromático com um a três substituintes, não se limitando a fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina. No Passo 1 do Esquema 1, transformam-se ácidos 35 ΡΕ1735278 biarilcarboxí licos ou os seus sais de lítio, sódio ou potássio, em que Rb pode ser H, Li, Na ou K, nas amidas correspondentes, recorrendo a diversos métodos diferentes conhecidos da literatura. Alguns destes métodos podem ser encontrados num artigo de revisão sobre agentes de acoplamento para síntese peptídica, por Klausner & Bodansky, Synthesis, 1972, 9, 453-463.
Por exemplo, suspende-se o ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (em que Ar = 4-trifluorometilfenilo) ou o correspondente sal de lítio ou de sódio, num solvente orgânico adequado, tal como o diclorometano, DMF ou misturas de ambos. Adiciona-se um agente de acoplamento de amida adequado, isto é, EDC, DCC, TBTU, etc., e em seguida HOBt, HATU, etc., à temperatura ambiente. Adicionam-se à mistura di-isopropiletilamina e uma amina adequada, neste caso a (S) (+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante um período de 8-48 horas. Termina-se a reacção adicionando água à mistura. Pode extrair-se a mistura resultante, concentrar-se e purificar-se os extractos de acordo com metodologias bem conhecidas na técnica.
Em alternativa pode formar-se o cloreto de acilo correspondente a partir do ácido carboxílico ou de um seu sal, utilizando cloreto de tionilo e algumas gotas de DMF, e trata-se com uma amina adequada para se obter a amida pretendida. 36 ΡΕ1735278
Por exemplo, dissolve-se o ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4-carboxílico (no qual Ar = 4-ciclopropilfenil) em 10 mL de cloreto de tionilo, e agita-se ao refluxo durante um período de 1-12 horas, removendo-se em vazio o excesso de cloreto de tionilo. Dissolve-se o resíduo num solvente adequado, neste caso CH2C12, para se preparar uma solução do cloreto de acilo, que se adiciona a uma solução de uma amina adequada, neste caso a (S) ( + )-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina, bem como de um aceitador de protões, isto é a trietilamina em CH2Cl2. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante um período de entre 30 minutos e 12 horas. A mistura resultante pode ser concentrada, extraída, e purificada de acordo com os procedimentos bem conhecidos na técnica.
Esquema B
No Esquema B, Ra, Ra.,
Rb, Rc e Ar são tal como se 37 ΡΕ1735278 definiram anteriormente. Rd pode ser H, alquilo ou cicloalquilo; Re pode ser, e não se limita a, H ou os correspondentes ésteres de Me, Et e Bz. No Esquema B (passo 1), fazem-se reagir ésteres ou ácidos benzóicos (em que Re= Me, Et, H), substituídos com o halogéneo X, em que X pode ser Cl, Br, ou I, com um ácido alquilborónico (no qual Rd= H) ou com um éster (no qual Rd= pinacol) , transformando-os nos biarilos correspondentes. Em alternativa, no Esquema B (passo 1), podem combinar-se cloretos, brometos ou iodetos de arilo com boronatos substituídos com ácido benzóico ou ésteres seus (em que Rd= pinacol) ou com ácidos borónicos (em que Rd= H) , para se obterem os biarilos correspondentes. Ambas as vias para acesso a estes biarilos podem ser conseguidas recorrendo a diversos métodos reaccionais de Suzuki com catálise por paládio, tal como se descreve na Secção IV-14 da seguinte revisão (Hassan, Jwanro; Sevignon, Marc; Gozzi, Christel; Schulz, Emmanuelle; Lemaire, Marc; Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews (Washington, D. C.) (2002), 102(5), 1359-1469). Por exemplo, dissolvem-se 1-(6-cloro-piridin-3-il)-etanona e ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico num solvente orgânico adequado tal como o dioxano, o acetonitrilo, o DME, o THF, o EtOH, ou misturas destes. Adiciona-se um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0), complexo de dicloreto de paládio(II) (dppf), com diclorometano, dicloropaládio-di-trifenilfosfina, etc., e em seguida uma base adequada tal como carbonato de sódio ou de potássio, fluoreto de césio 38 ΡΕ1735278 ou de potássio anidros, carbonato de césio ou de potássio anidros, etc. Aquece-se a mistura reaccional a uma temperatura de entre 70 a 100°C durante um período de entre 4 e 24 horas. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
Em alternativa, pode também levar-se a cabo a formação do biarilo (passo 1) recorrendo a acoplamentos de Suzuki assistidos por micro-ondas. Por exemplo, dissolvem-se ácido piridina-3-borónico e 4-bromobenzoato num solvente orgânico adequado, tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH, ou misturas destes. Adiciona-se então um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) , complexo de dicloreto de paládio (II) (dppf), com diclorometano, dicloropaládio-di-trifenilfosfina, etc., e em seguida uma base adequada tal como carbonato de sódio ou de potássio, fluoreto de césio ou de potássio anidros, carbonato de césio ou de potássio anidros, etc. Leva-se a cabo a reacção num reactor de micro-ondas CEM ou MARS durante entre 10 e 40 minutos, a entre 90 e 120 °C, com uma potência de 75 W e controlo do arrefecimento para se manter a gama de temperaturas. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
No Passo 2 do Esquema B, podem saponificar-se os ésteres resultantes (nos quais Re = Me, Et, Bz, etc, ), utilizando as condições habituais, para se obterem os ácidos biarilcarboxílicos correspondentes ou os sais de 39 ΡΕ1735278 lítio, sódio ou potássio do ácido, em que Rb pode ser H, Li, Na ou K. Por exemplo, dissolve-se o éster metilico do ácido 4-piridin-3-il-benzóico num solvente adequado tal como MeOH ou dioxano, e adiciona-se-lhe NaOH 1 M. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, ou pode aquecer-se a 50°C durante entre 30 min e 18 horas. Remove-se o solvente em vazio e isola-se o sal ou o ácido seguindo procedimentos bem conhecidos na técnica.
No Esquema B (passo 3), transformam-se os ácidos carboxilicos ou os correspondentes sais de litio, sódio ou potássio (em que Rb=H, Li, Na, K) , nas pirrolidinilmetilpirrolidina-amidas pelos métodos descritos no Esquema A (passo 1) .
No Esquema C, Ra, Ra-, Rc, Ar e X são tal como se definiram acima. No Esquema C (passo 1), transformam-se os ácidos carboxilicos nas pirrolidinilmetilpirrolidina-amidas pelos métodos descritos no Esquema A (passo 1). 40 ΡΕ1735278
Por exemplo, adiciona-se ao éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ílico do ácido 4-bromobenzóico (3,5 g, 11,7 mmol), [que se pode preparar a partir de ácido 4-bromobenzóico e de N-hidroxissuccinamida nas condições habituais (C. Mitsos, Chem Pharm Buli 48(2),211-214(2000)] num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, uma amina adequada tal como neste caso a (S) — (+)—1— (2 — pirrolidinilmetil)pirrolidina, e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante um período de 1-12 horas. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se o produto pelos procedimentos habituais bem conhecidos na técnica.
No Esquema C (passo 2) podem obter-se estes biarilos por uma série de processos envolvendo reacçâo de Suzuki catalisada por catalisadores de paládio, tal como descritas no Esquema B. Por exemplo, dissolvem-se (4-bromo-fenil)- (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona e ácido 4-metilsulfonilfenilorónico num solvente orgânico adequado, tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH, ou misturas destes. Adiciona-se um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis- (trifenilfosfina)paládio(0), complexo de dicloreto de paládio(II) (dppf), com diclorometano, dicloropaládio-di-trifenilfosfina, etc., e em seguida uma base adequada tal como carbonato de sódio ou de potássio, fluoreto de césio ou de potássio anidros, carbonato de césio ou de potássio anidros, etc. Aquece-se a mistura reaccional a uma temperatura de entre 70 e 100°C durante um período de entre 4 e 24 horas. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se o produto pelos 41 ΡΕ1735278 procedimentos habituais bem conhecidos na técnica.
Em alternativa, pode também levar-se a cabo a formação do biarilo (passo 1) recorrendo a acoplamentos de Suzuki assistidos por micro-ondas. Por exemplo, dissolvem-se (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il) metanona (na qual Ra = F) e ácido 4- metanosulfonilfenilborónico nu reactor de micro-ondas, num solvente orgânico apropriado tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH, ou misturas destes. Adiciona-se um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0), complexo de dicloreto de paládio(II) (dppf), com diclorometano, dicloropaládio-di-trifenilfosfina, etc., e em seguida uma base adequada tal como carbonato de sódio ou de potássio, fluoreto de césio ou de potássio anidros, carbonato de césio ou de potássio anidros, etc. Leva-se a cabo a reacção num reactor de micro-ondas CEM ou MARS durante entre 10 e 40 minutos, a entre 90 e 120 °C, com uma potência de 75 W e controlo do arrefecimento para se manter a gama de temperaturas. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
Esquema D 42 ΡΕ1735278
No Esquema D, Ra, Ra·, Rc e Rd e Ar são tal como se definiram acima. No Esquema D (passo 1), podem preparar-se pirrolidinilmetilpirrolidina-amidas do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico comercialmente disponível (Aldrich) pelo método de Kaminski (Tetrahedron Lett., 26, 2901-2904, 1985). Por exemplo, dissolve-se ácido (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico num solvente adequado tal como CH2C12, acetonitrilo, THF, ou misturas destes. Adiciona-se uma base adequada tal como N-metilmorfolina, trietilamina, di-isopropiletilamina, etc., a entre 0°C e a temperatura ambiente, e em seguida adiciona-se 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazeno e agita-se durante entre 20 e 45 minutos. Adiciona-se então à mistura reaccional (S) ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina, e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante entre 2 e 6 horas. Lava-se a mistura reaccional com solução aquosa de bicarbonato de sódio e purifica-se recorrendo aos procedimentos habituais bem conhecidos na técnica. 43 ΡΕ1735278
No Esquema D (passo 2) pode transformar-se o éster borónico que se formou no Esquema D (passo 1) num biarilo, recorrendo aos métodos de acoplamento de Suzuki descritos nos Esquemas B e C. Por exemplo, dissolvem-se (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona e 5-iodo-piridin-2-ilamina num solvente orgânico adequado tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH, ou misturas destes. Adiciona-se um catalisador de paládio adequado, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0), complexo de dicloreto de paládio(II) (dppf), com diclorometano, dicloropaládio-di-trifenilfosfina, etc., e em seguida uma base adequada tal como carbonato de sódio ou de potássio, fluoreto de césio ou de potássio anidros, carbonato de césio ou de potássio anidros, etc. Leva-se a cabo a reacção num reactor de micro-ondas CEM ou MARS durante entre 10 e 40 minutos, a entre 90 e 120 °C, com uma potência de 75 W e controlo do arrefecimento para se manter a gama de temperaturas. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
Esquema E Rc Rc
No Esquema E, Ra, Ra., e Rc são tal como definidos 44 ΡΕ1735278 anteriormente. Rf é qualquer grupo funcional que possa ser mais modificado a Rg por alquilação, acilação, oxidação, redução, sulfonilação, etc. No Esquema E (passo 1), em que Rf= amino, pode transformar-se o Rf numa sulfonamida utilizando condições sulfonilantes conhecidas. Por exemplo, dissolve-se a [4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]- (2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona num solvente adequado, tal como CH2CI2, acetonitrilo, ou misturas de ambos, em conjunto com 20 a 50 % de piridina, em volume. Adiciona-se à mistura reaccional um reagente sulfonilante adequado tal como cloreto de metanossulfonilo, de etanossulfonilo ou de fenilsulfonilo, e agita-se à temperatura ambiente durante um período de entre 24 e 48 horas. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
Esquema F
No Esquema F, Ra, Ra-, Rc e Ar são tal como se definiram acima. No Passo 1 do Esquema F, pode transformar-se o álcool num grupo de saída, isto é, mesilato, tosilato, iodeto (em que Rh= OMs, OTs, I), etc., utilizando os 45 ΡΕ1735278 procedimentos habituais na literatura. Por exemplo, arrefece-se uma mistura de (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona (em que Ar = 4-trifluorofenil) com uma base adequada, neste caso a trietilamina, num solvente aprótico tal como o diclorometano, a 0°C, e trata-se com cloreto de metanossulfonilo. Deixa-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante entre 2 e 8 h. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica, ou utiliza-se em bruto na reacção seguinte.
No passo 2, trata-se este álcool activado com excesso de amina num solvente adequado, para se obterem as aminas pretendidas. Por exemplo, dissolve-se o éster 1—(4'— trifluorometil-bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetilico do ácido metanossulfónico em bruto (em que Ar = 4- trifluorofenilo) num solvente adequado, tal como THF, e adicionam-se-lhe 2-10 equivalentes de metilpirrolidina (em que Rc= Me) . Agita-se a mistura à temperatura ambiente ou aquece-se durante um período de 8 a 48 h, a 70°C.
Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica.
Uma concretização adicional da invenção é constituída por todas as preparações de novos intermediários, descritas neste documento, que são úteis para preparar os antagonistas ou agonistas inversos do
receptor H3 de histamina com a fórmula I, ou a II, ou as XI ΡΕ1735278 46 a X115.
Preparação do Intermediário 1 Éster metílico do ácido 4'-trifluorometil-bifeni1-4-carboxí1ico
O
F
Processo A' : Aquece-se ao refluxo durante 24 h uma suspensão de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (7,3 g, 38,4 mmol), 4-bromobenzoato de metilo (7,44 g, 36,4 mmol), trifenilfosfina (1,21 g, 4,6 mmol), fluoreto de césio (11,7 g, 76,8 mmol) e acetato de paládio (0,26 g, 1,15 mmol) em DME e metanol desgaseificados. Arrefece-se a suspensão até à temperatura ambiente, filtra-se, e concentra-se o filtrado obtido em vazio até se obter um sólido escuro. Retoma-se este material em acetona e adsorve-se sobre silicagel, purificando-se por filtração rápida utilizando 500 mL de acetato de etilo/hexanos em que o primeiro dos solventes começa por estar a 2 %, e vai até 20 % em incrementos de 2 %. Combinam-se as fracções que contêm o produto para se obter o composto em titulo com um rendimento de 92 %. RMN (CDC13) 8,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,4Hz, 2H) , 7,83 (d, 8,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H). 47 ΡΕ1735278
Preparação do Intermediário 2
Sal de litio do ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico
Dissolve-se éster metílico do ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (8,9 g, 31,8 mmol) em dioxano (300 mL) e adiciona-se-lhe monohidrato de hidróxido de litio (1,46 g, 34,9 mmol), e em seguida água (75 mL) . Sonica-se a mistura reaccional para se dissolver o hidróxido de litio, e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro . Remove-se o solvente g, 100 %) em vazio para . MS (ES") 265, se obter o composto em titulo (8,8 1
Exemplo 1 (2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluororne til-bifenil-4-il)-metanona ΡΕ1735278 48 F.
F
Processo B': Suspende-se ácido 4'-trifluorometil- bifenil-4-carboxílico (2,7 g, 10,1 mmol) em diclorometano (100 mL) e DMF (100 mL). Adicionam-se então por esta ordem EDC (2,33 g, 12,2 mmol) e HOBt (1,64 g, 12,2 mmol) à temperatura ambiente. Adicionam-se à mistura DIEA (4,4 mL, 25,3 mmol) e (S) ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,56 g, 10,1 mmol). Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionam-se à mistura água e acetato de etilo. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano (2X), e em seguida com acetato de etilo (2X) . Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura (3X), seca-se sobre Na2S04 evapora-se. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: 100 % de CH2C12 a 10 % de NH3 2M em Me OH/ CH2Cl2) para se obter o produto. MS (ES+) 403,2
Preparação do Intermediário 3 Ácido 2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico
O
49 ΡΕ1735278
Processo C': Suspende-se 2'-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído (Array 4PNL-S04-0) (0,63 g, 2,5 mmol) em ácido fórmico (3,5 mL), e coloca-se a solução dentro de um banho de gelo. Adiciona-se peróxido de hidrogénio (0,875 mL, 7,5 mmol), e coloca-se o balão reaccional no frigorifico aonde se deixa repousar durante 1-2 dias. Separa-se por filtração o sólido amarelo que precipita, lava-se com água fria e seca-se numa estufa de vazio para se obter o composto em titulo (0,45 g, 69 %) . MS (ES") 265,1.
Exemplo 2 (2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)- (2' -trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
Prepara-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir de 2'-ácido trifluorometil-bifenil-4-carboxilico. MS (ES+) 403,2
Exemplo 3 (4'-Cloro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 50 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo aos Processos C' & B', a partir de 4'-cloro-bifenil-4-carbaldeído (Array 4PNL-Q02-0) . MS (ES+) 369,2
Exemplo 4 (2'-Cloro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo aos Processos C' & B', a partir de 2'-cloro-bifenil-4-carbaldeído (Array 4PNL-S02-0). MS (ES+) 369,2
Exemplo 5 [4-(6-Metil-piridin-2-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 51 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir de ácido 4-(6-metil-2-piridinil)-benzóico [CAS 582325-11-9]. MS (ES+) 350,2
Exemplo 6 [4'-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bifenil-4-il]-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Processo D' : Colocam-se num reactor de micro-ondas, 2-(4-cloro-fenil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazole (1,0 mmol; CAS (22815-98-1), (2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona (Veja-se a Preparação do Intermediário 23) (2,5 mmol), acetato de paládio (II) (0,025 mmol), triciclohexilfosfina (0,05 mmol), 52 ΡΕ1735278 carbonato de potássio (5,0 mmol) e etanol (0,10 M). Leva-se a cabo a reacção num reactor de micro-ondas CEM durante quatro horas a 90 °C com uma potência de 80 W e sob arrefecimento. Passado este tempo, lava-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, decanta-se e concentra-se em vazio. Purifica-se o composto em título por cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e): 417,3 (M+l)
Exemplo 7
Trifluoroacetato de (3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir de ácido 3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico [CAS 505082-76-8] e purifica-se por cromatografia para se obter o sal trifluoroacetato. MS (ES+) 353,4
Exemplo 8 53 ΡΕ1735278
Trifluoroaceto de (3,2'-difluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir do ácido 2',3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico [CAS 505082-83-7] e purifica-se por cromatografia em fase reversa para se obter o sal trifluoroacetato. MS (ES+) 371,4.
Exemplo 9
Trifluoroacetato de (2'-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir do ácido 2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico [CAS 365-12-8] e purifica-se por cromatografia em fase reversa para se obter o sal trifluoroacetato. MS (ES+) 353,4. 54 ΡΕ1735278
Exemplo 10
Trifluoroacetato de (4'-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
F
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir do ácido 4'-difluoro-[1,1'-Bifenil]-4-carboxílico [CAS 5731-10-2] e purifica-se por cromatografia em fase reversa para se obter o sal trifluoroacetato. MS (ES+) 353,2.
Exemplo 11 (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)- (3' -chloro-bifenil-4-il)-metanona
Processo E': Dissolve-se ácido 3'-cloro-bifenil-4-carboxílico (CAS 5728-43-8) (0,5 g, 2,15 mmol) em dimetilformamida (8 mL) com agitação e à temperatura 55 ΡΕ1735278 ambiente. Adicionam-se à mistura TBTU (0,69 g, 2,15 mmol), trietilamina (1 mL) e (S) ( + )-1-(2- pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,33 g, 2,15 mmol)e agita-se esta mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionam-se-lhe água e acetato de etilo. Extrai-se a fase aquosa por diversas vezes com acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgS04 e evapora-se. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: de 100 % de CH2CI2 a 10 % de NH3 2 M em MeOH/CH2Cl2) para se obter o composto em titulo. MS (FIA) 369/371 (MH+) .
Exemplo 12 (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-(3'-tri fluorometil-bifenil-4-il)-metanona
Prepara-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo E', a partir do ácido 3'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (CAS 195457-70-6). MS (FIA) 403, 1 (MH+) .
Exemplo 13 56 ΡΕ1735278 (4-Pirimidin-5-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo E', a partir do ácido 4-pirimidin-5-il-benzóico (CAS 216959-91-0). MS (FIA) 337,4 (MH+) .
Exemplo 14 (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)]-metanona
Processo F' : Suspendem-se 5-bromo-2- trifluorometilpiridina (Eur. J. Org. Chem. (2003), 1559) (0,85 g, 3,7 mmol), ácido metoxicarbonilfenil-4-borónico (0,44 g, 2,4 mmol) e carbonato de sódio (1 g, 9,4 mmol) em dioxano/água (a 9:1) (25 mL) . Desgaseifica-se a mistura 57 ΡΕ1735278 durante 20 minutos com uma corrente de azoto, adiciona-se tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0,05 g, 0,04 mmol) e aquece-se a mistura ao refluxo sob azoto de um dia para o outro. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida e retoma-se entre água e acetato de etilo. Extrai-se a fase aquosa diversas vezes com acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgS04 e evapora-se. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente de 10 % de acetato de etilo em ciclohexano a 10 % de ciclohexano em acetato de etilo) para se obter o éster metilico do ácido 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzóico. MS (FIA) 282,0 (MH+) .
Processo G' : Dissolve-se éster metilico do ácido 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzóico em tetrahidrofurano/água (a 9:1) (25 mL), adiciona-se monohidrato de hidróxido de litio (0,9 g, 2,2 mmol) e aquece-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida e retoma-se em água e acetato de etilo. Acidifica-se a fase aquosa e recolhe-se o precipitado resultante por filtração para se obter o ácido 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzóico. MS (FIA) 267 (MH').
Prepara-se a (2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)]-metanona de um modo substancialmente análogo ao Processo E', a partir de ácido 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzóico. MS (FIA) 404,5 (MH+) . Dissolve-se este produto em metanol, adiciona- 58 ΡΕ1735278 se ácido L-tartárico (1 equivalente) e aquece-se a mistura para se dissolverem todos os sólidos. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e recristaliza-se o sólido adesivo resultante a partir de 2-propanol, filtrando-se em sequida para se obter o sal.
Exemplo 15 (3-Cloro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao do Exemplo 14, através dos Processos F', G' & E', a partir do éster metilico do ácido 2-cloro-4-bromobenzóico (CAS 185312-82-7) e de ácido 4-metanossulfonilbenzenoborónico (CAS 149104-88-1). MS (FIA) 447/449 (MH+) .
Preparação do Intermediário 4 Éster metilico do ácido 4-piridin-3-il-benzóico. 59 ΡΕ1735278
Processo Η' : Colocam-se no balão reaccional 750 mg de ácido piridina-3-borónico (6,14 mmol) e 1,34 g de 4- bromobenzoato de metilo (6,22 mmol), com 25 mL de DME:água:EtOH = 7:3:2). Adiciona-se 6,25 mL de solução aquosa 2 M de Na2C03 à mistura e também 250 mg de tetraquis(trifenilfosfina). Sela-se o reactor e aquece-se a 110 °C durante 40 min na Máquina de Micro-ondas (MARS). Depois de se arrefecer, adicionam-se água e CH2CI2. Separa-se a fase em CH2C12, lava-se com salmoura, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se. Coloca-se o produto em bruto sobre uma coluna de cromatografia em silicagel e corre-se (Hexano:AcOEt = 3:1) para se obter o éster metílico do ácido 4-piridin-3-il-benzóico. Rendimento de 50 %: espectro de massa (m/e) : 214 (M+l); RMN de (CDC13) : 8,92 (m, 1H) , 8,68 (m, 1H), 8,18 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,95 (m, 1H) , 7,69 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,43 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H).
Preparação do Intermediário 5 Éster metilico do ácido 4'-Ciclopropanocarbonil-bi£eni1-4-carboxí1ico ΡΕ1735278 60 Ο
Ο
Processo I': Colocam-se num reactor 1,8 g de (4- bromofenil)ciclopropilmetano (8,0 mmol), 1,80 g de ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico (10,0 mmol) com 8,0 mL de solução aquosa 2 M de K2CO3 e 90 mL de tolueno:EtOH=20:1. Desoxigena-se a mistura e agita-se à temperatura ambiente sob N2 durante 30 minutos. Adiciona-se 280 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paládio. Agita-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Separa-se a fase orgânica da fase aquosa e extrai-se a fase aquosa com CH2CI2. Juntam-se todas as fases orgânicas e seca-se sobre Na2S04, e evapora-se. Aplica-se o produto em bruto sobre uma coluna de cromatografia em silicagel e corre-se (Hexano:AcOEt de 8:1 a 3:1). Recristaliza-se o éster metilico do ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4-carboxílico a partir de hexano/AcOEt (849 mg, 38 %). Espectro de massa (m/e): 214 (M+l).
Preparação do Intermediário 6 Ácido 4-piridin-3-il-benzóico
O
'0 61 ΡΕ1735278
Processo J': Dissolve-se 648 mg do éster metílico do ácido 4-piridin-3-il-benzóico (3,04 mmol) em 15 mL de MeOH e adiciona-se 10 mL de NaOH 1 N. Agita-se a mistura reaccional a 50°C durante 30 min e à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remove-se o MeOH em vazio e acidifica-se o resíduo a pH=4,0 com HC1 1 N. Separam-se os cristais por filtração e lavam-se com água, secando-se para se obterem 578 mg de ácido 4-piridin-3-il-benzóico (96 %). RMN de 1R (DMSO): 13,1 dg, 1H), 8,98 (m, 1H) , 8,64 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,07 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,57 (m, 1H) .
Preparação do Intermediário 7 Ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4- carboxílico
O
0 0
Prepara-se o ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4-carboxílico de um modo substancialmente análogo ao Processo J', a partir do éster metílico correspondente. RMN de 2H (DMSO) : 13,0 (lg, 1H) , 8,14 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,04 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,8 Hz), 2,94 (m, 1H), 1,06 (m, 4H). 62 ΡΕ1735278
Exemplo 16 (4-Piridin-3-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Processo K' : Colocam-se 377 mg de ácido 4- piridin-3-il-benzóico (1,89 mmol), 433 mg de EDCI (2,27 mmol), 306 mg de HOBt (2,27 mmol) em 20 mL de DMF a 10 % em CH2C12. Adiciona-se 610 mg de DIEA (4,73 mmol) e 292 mg de (S) ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,89 mmol) à mistura. Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionam-se água e CH2C12 à mistura.
Separou-se a fase de CH2C12 e secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. Aplica-se o produto em bruto sobre uma coluna de cromatografia em silicagel e eluiu-se (CH2C12: NH3 2 M em MeOH = 20:1) para se obter o produto (82 %). Cristaliza-se o produto a partir de Et20 para se melhorar a purificação (rendimento obtido 76 %) . Espectro de massa (m/e): 336 (M+l); RMN de ΧΗ (CDCl3) : 8,88 (m, 1H) , 8,65 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,52 (m, 2H) , 2,92 (m, 1H) , 2,64 (m, 3H) , 2,04 (m, 4H) , 1,82 (m, 4H) , 1,67 (m, 2H) . 63 ΡΕ1735278
Exemplo 17 (4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Processo L': Dissolve-se 317 mg de ácido 4'-ciclopropanocarbonil-bifenil-4-carboxílico (1,19 mmol) em 10 mL de cloreto de tionilo, e agita-se ao refluxo durante 1 h, removendo-se em vazio o acesso de cloreto de tionilo. Dissolve-se o residuo em 1 mL de CH2CI2 para se obter uma solução do cloreto de acilo. Dissolvem-se 275 mg de (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,8 mmol) e 182 mg de trietilamina em 3 mL de CH2CI2, e adiciona-se solução de cloreto de acilo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Concentra-se a mistura reaccional e coloca-se sobre uma coluna de cromatografia em silicagel (CH2Cl2:NH3 2 M em MeOH=20:l) para se obter o composto em titulo. 287 mg, rendimento de 66 %. Espectro de massa (m/e): 403 (M+l).
Exemplo 18 4'- (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l- 64 ΡΕ1735278 carbonil)-bifenil-4-carbonitrilo
Processo M': Colocam-se 223 mg de ácido 4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (CAS 5728-46-1) (1,0 mmol) bem como 185 mg de (S) ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,2 mmol) e 909 mg de PS-carbodi-imida (1,2 mmol) num frasco de 10 mL, com 8,9 mL de 10 % de DMF em CH2CI2. Coloca-se uma tampa em teflon sobre o frasco e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtra-se a mistura reaccional, concentra-se e coloca-se sobre uma coluna de cromatografia em silicagel (CH2Cl2:NH3 2 M em MeOH=20:l) para se obter o composto em titulo. 65 mg. Rendimento de 18 %; espectro de massa (m/e): 360 (M+l).
Exemplo 19 (4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
65 ΡΕ1735278
Processo Ν': Dissolvem-se 185 mg de (S) ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,2 mmol) em 2,0 mL de THF e adiciona-se 0,6 mL de trimetilaluminio (uma solução 2,0 M em tolueno, 1,2 mmol). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 min. Adiciona-se à mistura 213 mg de éster metilico do ácido 4-piridin-2-il-benzóico (CAS 98061-21-3) (1,0 mmol) em 2,0 mL de THF e agita-se à temperatura ambiente durante 4 dias. Adicionam-se água e CH2CI2 e separa-se a fase de CH2C12, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se. Aplica-se o produto em bruto sobre uma coluna de cromatografia em silicagel que se elui (CH2C12:NH3 2 M em MeOH=20:l) para se obter o composto em título. 295 mg. Rendimento de 88 %; espectro de massa (m/e): 336 (M+l).
Exemplo 20 (4-Piridin-4-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se a (4-piridin-4-il-fenil)-(2 S— pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona de um modo substancialmente análogo aos Processos H' , J' e K' . Espectro de massa (m/e): 336 (M+l). ΡΕ1735278 66
Exemplo 21
Dimetilamida do ácido 4'-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico
Processo 0': Desgaseifica-se uma solução em 10-12 mL de MeCN de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamida (CAS 486422-04-2) (349 mg, 1,12 mmol) e (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (337 mg, 1,0 mmol) (vazio/ purga com N2, 3 vezes), e depois adicionam-se triciclohexilfosfina (85 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2 (79 mg, 0,35 mmol), e CsF (529 mg, 3,5 mmol). Agita-se a mistura reaccional sob N2 ao refluxo até ter sido consumido todo o material bromado (habitualmente entre três e seis horas). Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, filtra-se através de Celite e concentra-se. Purifica-se o resíduo em bruto por cromatografia SCX (lavagem com MeOH, depois eluição com NH3 2 M em MeOH para se obter um material parcialmente purificado. Purifica-se então o material por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: 100 % de CH2C12 a 10 67 ΡΕ1735278 % de NH3 2 M em MeOH/CH2Cl2) para se obter o composto em título (100 mg, rendimento de 23 %) . MS (ES+) 442,2 (M+ H) + .
Preparação do Intermediário 8 N-terc-Butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamida
Processo P' : Agita-se uma mistura de 25 mL de DMSO com 4-bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (CAS 93281-65-3) (2.000 mg, 6,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (2.090 mg, 8,21 mmol), [1,1 complexo de bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com CH2C12 (a 1:1) (175 mg, 240 mmol), e KOAc (2.020 mg, 20,5 mmol) sob N2 a 90°C durante 7,5 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, dilui-se com H20 e extrai-se com CH2CI2. Lava-se o extracto em CH2CI2 com H20 e com salmoura, seca-se (Na2SC>4) e evapora-se. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: de 100 % de CH2C12 a 5 % de EtOAc/CH2Cl2) para se obter o intermediário N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamida (2.000 mg, rendimento de 86 %). (MS (ES“) 256 (ácido borónico).
Exemplo 22 68 ΡΕ1735278 terc-Butilamida do ácido 4'- (2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico
Prepara-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo 0' utilizando N-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamida) (373 mg, 1,10 mmol) e (4-bromo-fenil)-(2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (337 mg, 1,0 mmol), triciclohexilfosfina (85 mg, 0,3 mmol), Pd(0Ac)2 (79 mg, 0,35 mmol), e CsF (529 mg, 3,5 mmol) para se obter o composto em titulo. (175 mg, rendimento de 37 %) . MS (ES+) 470,2 (M+H)+ .
Exemplo 23
Amida do ácido 4'-(2S-pirrolidin-l-ilmetil- pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico 69 ΡΕ1735278
Processo Q' : Agita-se uma solução de 1 mL de CH2CI2 com terc-butilamida do ácido 4'- (2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico (141 mg, 0,30 mmol), anisole (0,33 mL, 3 mmol), e ácido trifluoroacético (1 mL, 13 mmol) a 50-60° C sob N2 durante 5-6 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional e concentra-se. Purifica-se 0 residuo em bruto por cromatografia SCX (lavagem com MeOH, depois eluição com NH3 2 M em MeOH para se obter um material parcialmente purificado. Purifica-se então este material por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: de 100 % de CH2C12 a 10 % de NH3 2 M em MeOH/CH2Cl2) para se obter o composto em titulo (94 mg, 76 % de rendimento). MS (ES+) 414,2 (M+H) +.
Preparação do Intermediário 9 4-Bromo-N-terc-butil-N-metil-benzenossulfonamida
70 ΡΕ1735278
Processo R': Agita-se uma mistura de 15 mL de DMF com 4-bromo-N-terc-butil-benzenossulfonamida (1.022 mg, 3,5 mmol) , iodometano (0,44 mL, 7 mmol) , e K2CO3 (987 mg, 7 mmol) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adiciona-se água e acetato de etilo à mistura. Extrai-se a fase aquosa diversas vezes com acetato de etilo. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com H20 e com salmoura, depois seca-se sobre Na2S04 e evapora-se. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: de 100 % de CH2CI2 a 20 % de EtOAc/CH2Cl2) para se obter o intermediário 4-bromo-N-terc-butil-N-metilbenzenossulfonamida (1.040 mg, 97 % de rendimento). MS (ES+) 251,9 (M-tBu)+, RMN (CDC13) .
Preparação do Intermediário 10 Éster metilico do ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoíl)-bifenil-4-carboxílico
Processo S': Prepara-se o éster metilico do ácido 4 ' - (terc-jbutil-metil-sulfamoíl) -bifenil-4-carboxílico de um modo substancialmente análogo ao Processo O', partindo de 4-bromo-N-terc-butil-N-metil-benzenossulfonamida (459 mg, 1,5 mmol), éster metilico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (CAS 17136-80-0) (490 mg, 1,87 mmol), triciclohexilfosfina (65 mg, 0,23 mmol), 71 ΡΕ1735278
Pd(OAc)2 (34 mg, 0,15 mmol), e CsF (906 mg, 6 mmol) para se obter o intermediário éster metilico do ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoíl)-bifenil-4-carboxílico (350 mg, 65 % de rendimento). MS (ES+) 384,1 (M+Na)+.
Preparação do Intermediário 11 Ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoíl)-bifenil-4-carboxílico
Processo Τ' : Agita-se uma mistura de 15 mL de dioxano/H20 (a 2:1) com éster metilico do ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoíl)-bifenil-4-carboxílico (318 mg, 0,88 mmol) e LiOH-H20 (46 mg, 1,1 mmol) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se a mistura reaccional, dilui-se com EtOAc, agita-se com HC1 1 N, e separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com EtOAc e lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, depois seca-se sobre Na2S04 e evapora-se para se obter o intermediário, ácido 4'-(terc-butil-metilsulfamoíl)-bifenil-4-carboxílico (270 mg, rendimento de 88 %) . MS (ES‘) 346,1 (M-H)'.
Exemplo 24 terc-Butil-amida do ácido 4'-(2S-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico 72 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo B', em 10 mL de 10 % de DMF/diclorometano, partindo de ácido 4'-(terc-butil-metil-sulfamoíl)-bifenil-4-carboxílico (243 mg, 0,70 mmol) , EDC-HC1 (201 mg, 1,05 mmol), HOBt (142 mg, 1,05 mmol), DIEA (0,31 mL, 1,75 mmol) e (S) ( + )-1-(2- pirrolidinilmetil)pirrolidina (92 mg, 0,60 mmol) para se obter o composto em titulo (220 mg, rendimento de 76 %). MS (ES+) 484,3 (M+H)+.
Exemplo 25
Metilamida do ácido 4'- (2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico
73 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo Q', em 3 mL de diclorometano, partindo de terc-butil-metil-amida do ácido 4'- (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico (208 mg, 0,43 mmol), anisole (0,5 mL, 4,3 mmol), e ácido trifluoroacético (1,5 mL, 20 mmol) para se obter o produto (130 mg, rendimento de 70) . MS (ES+) 428,2 (M+ H)+.
Preparação do intermediário 12 Éster metílico do ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)-benzóico
Processo U': Adiciona-se a uma solução agitada de 1-(6-cloro-piridin-3-il)-etanona (1,0 mmol, CAS # 55676-22-7) e ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (1,2 mmol) em dioxano (0,15 M), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0,044 mmol) e solução aquosa 2 M de carbonato se sódio (5,0 mmol). Aquece-se a mistura reaccional a 90°C durante três horas. Em seguida remove-se a fonte de calor e concentra-se em vazio. Purifica-se composto em título por cromatografia radial eluindo com metanol e diclorometano. MS (m/e): 256,1 (M+l).
Preparação do intermediário 13 74 ΡΕ1735278
Sal sódico do ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)- benzóico
Na
Processo V: Adiciona-se a uma solução agitada de éster metílico do ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)-benzóico (1,0 mmol) em tetrahidrofurano/etanol a 1:1 (0,20 M) , hidróxido de sódio 2 N, e aquece-se ao refluxo durante três horas. Em seguida concentra-se a mistura reaccional em vazio. Lava-se o sólido com diclorometano e decanta-se. O composto em titulo, que é o sólido remanescente, não necessita de purificação adicional. MS (m/e): 242,1 (M+l).
Exemplo 26 l-{6-[4- (2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-il}-etanona
O
Processo W': Adiciona-se a uma solução agitada de sal sódico do ácido 4-(5-acetil-piridin-2-il)-benzóico (1,0 75 ΡΕ1735278 mmol) e N-metilmorfolina (1,0 mmol) em diclorometano (0,10 M) sobre um banho de gelo a 0°C, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1,0 mmol). Remove-se o banho de gelo e agita-se durante 45 minutos. Em seguida, adiciona-se (S)-( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,0 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante três horas. Em seguida, lava-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio extraindo-se com 10 % de isopropanol/diclorometano (3 X). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio. Purifica-se o composto em titulo por cromatografia eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e) : 378,3 (M+l).
Preparação do intermediário 14 (4-Bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona
Processo X': Adiciona-se a uma solução agitada de éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ílico do ácido 4-bromobenzóico (3,5 g, 11,7 mmol), [que se pode preparar a partir de ácido 4-bromobenzóico e N-hidroxi-succinamida pelo método de C. Mitsos, Chem Pharm Buli 48(2),211-214(2000), ou adquirir junto da Ambinter, CAS# 80586-82-9], em tetrahidrofurano 76 ΡΕ1735278 (0,15 M), (S)- (+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina e aquece-se ao refluxo durante quatro horas. Em seguida, remove-se a fonte de calor e lava-se a mistura reaccional com água extraindo-se com 10 % de isopropanol/diclorometano. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio. Purifica-se numa coluna de silicagel eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano para se obter a (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil- pirrolidinil)metanona (rendimento de 93 % com uma pureza de 80 %). MS (m/e): 337,1 (M+l).
Preparação do intermediário 15
Metilamida do ácido 4'- (2-(S)-Pirrolidin-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico
^NH
O
Processo Z': Adiciona-se a uma solução agitada de 4-bromofenilmetilamida (1,0 mmol, CAS # 27466-83-7), bis-(pinacolato)diboro (1,1 mmol) e acetato de potássio (3,0 mmol) em sulfóxido de dimetilo (0,10 M), adiciona-se complexo de dicloreto de paládio(II) (dppf) com diclorometano (a 1:1) (0,08 mmol). Aquece-se a mistura 77 ΡΕ1735278 reaccional a 100°C durante 1,5 horas. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adiciona-se-lhe (4-bromo-fenil)- (2-(S)-pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-il)metanona (o produto da preparação 14) (1,0 mmol), solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (3,0 mmol) e complexo de dicloreto de paládio (II) (dppf) com diclorometano (a 1:1) (0,08 mmol). Aquece-se a mistura reaccional a 100°C durante 18 horas. Em seguida, remove-se a fonte de calor e lava-se a mistura reaccional com água, extraindo-se com 10 % de isopropanol/diclorometano. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio. Purifica-se o composto em titulo cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e): 392,3 (M+l).
Exemplo 27
Sal cloridrato da metilamida do ácido 4'—(2—(S)— pirrolidin-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico
C
Processo AA: Dissolve-se metilamida do ácido 4'- 78 ΡΕ1735278 (2-(S)-pirrolidin-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico na quantidade mínima de diclorometano e adiciona-se ácido clorídrico 1 M em éter até a solução turvar. Adiciona-se éter/hexanos a 1:1 e concentra-se em vazio para se obter o composto em título. MS (m/e) : 392,3 (M+l).
Exemplo 28
Sal cloridrato da dimetilamida do ácido 4'(2—(S)— pirrolidin-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico
Parte-se de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona e de ácido 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilborónico levando-se a cabo um processo significativamente análogo ao que se descreve nos Processos U' e AA. MS (m/e): 406,3 (M+l).
Exemplo 29 4'-(Metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona 79 ΡΕ1735278
Processo BB: Adiciona-se a uma solução agitada de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (l.Ommol) e ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (1,5 mmol) em acetonitrilo (0,20 M), dicloropaládiodi-trifenilfosfina (0,2 mmol) e fluoreto de césio (10,0 mmol). Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante 18 horas. Em seguida, remove-se a fonte de calor e lava-se a mistura reaccional com água, extraindo-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio. Purifica-se o composto em titulo por cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e): 413,2 (M+l).
Exemplo 30 [4'-(Pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-il]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 80 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título partindo de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona e ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico levando a cabo processos significativamente semelhantes aos descritos nos Processos BB, V, W' (usando pirrolidina em vez de (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina) e Q. MS (m/e): 432,4 (M+l).
Preparação do intermediário 16
Cloreto do ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico
F
Processo CC: Adiciona-se a uma solução agitada de o ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (1,0 mmol) e cloreto de oxalilo (2,0 mmol) em diclorometano (0,10 M) , adicionam-se duas gotas de dimetilformamida a título de catalisador. Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, concentra-se a mistura reaccional em vazio.
Assume-se que a transformação no cloreto de acilo foi ΡΕ1735278 81 completa .
Preparação do intermediário 17 (4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona.
F
Processo DD: Adiciona-se lentamente a uma solução agitada de (S)- ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,0 mmol) e N-metilmorfolina (1,0 mmol) em diclorometano (0.10 M) , cloreto do ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (1,0 mmol) diluído em diclorometano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida lava-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio para se obter o composto em título. MS (m/e): 355,1/357,1 (M+l).
Exemplo 31 (3-Fluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 82 ΡΕ1735278
Processo EE: A um reactor de micro-ondas adicionam-se (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (1,0 mmol), ácido 4-metanossulfonilfenilborónico (2,5 mmol), dicloropaládiodi-trifenilfosfina (0,2 mmol), fluoreto de césio (9,0 mmol) e acetonitrilo (0,20 M) e leva-se a reacção a cabo num reactor de micro-ondas CEM durante 10 minutos a 120°C com uma potência de 75W e o arrefecimento ligado. Em seguida, lava-se a mistura reaccional com água e extrai-se com 10 % de isopropanol/diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio. Purifica-se o composto em título por cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e): 431,2 (M+l).
Exemplo 32 N-[4'-(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanossulfonamida 83 ΡΕ1735278
Processo FF: Colocam-se num vaso de um reactor de micro-ondas, (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (1,0 mmol), ácido 4-metilsulfonamidafenilborónico (1,5 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0,044 mmol), dioxano (0,10 M) e solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (5,0 mmol) e leva-se a cabo a reacção num reactor de micro-ondas CEM durante 30 minutos a 90°C com uma potência de 20 W e com o arrefecimento ligado. Em seguida, concentra-se a mistura reaccional em vazio. Purifica-se o composto em titulo cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e): 428,2 (M+l).
Exemplo 33 N-[4'-(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-bifenil-3-il]-metanossulfonamida
Prepara-se o composto em título partindo de (4- 84 ΡΕ1735278 bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona e ácido 3-metilsulfonamidafenilborónico e seguindo um processo significativamente análogo ao Processo FF. MS (m/e) : 428,2 (M+l) .
Preparação do intermediário 18 Éster metilico do ácido 3'-metilsulfanil-bifenil-4-carboxílico
—S
Prepara-se o composto em título partindo de ácido 3-tioanisoleborónico e de 4-iodobenzoateo de metilo e seguindo um processo significativamente análogo ao descrito no Processo U'.
Preparação do intermediário 19 Éster metilico do ácido 3'-metanossulfonil-bifenil-4-carboxílico
O
Processo GG: Adiciona-se a uma solução agitada de éster metilico do ácido 3'-metilsulfanil-bifenil-4- 85 ΡΕ1735278 carboxílico (1,0 mmol) em diclorometano (0,15 M) num banho de gelo a 0°C, adiciona-se ácido metacloroperoxibenzóico a 80 % (1,9 mmol). Remove-se o banho de gelo e agita-se durante 30 minutos. Lava-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica em vazio e purifica-se o composto em titulo por cromatografia radial eluindo com acetato de etilo e hexano. MS (m/e): 291,1 (M+l).
Preparação do intermediário 20 Ácido 3'-metanossulfonil-bifenil-4-carboxílico
Processo HH: Adiciona-se a uma solução agitada de éster metilico do ácido 3'-metanossulfonil-bifenil-4-carboxílico (1,0 mmol) em metanol/tetrahidrofurano a 1:1 (0,15 M), hidróxido de sódio 2 N (3,0 mmol), e aquece-se ao refluxo durante 1 hora. Em seguida, remove-se a fonte de calor e concentra-se em vazio. Lava-se com ácido clorídrico 1 N e com água e extrai-se com 10 % de isopropanol/diclorometano. Concentra-se a fase orgânica em vazio para se obter o composto em título. MS (m/e): 275,1 (Μ—1). 86 ΡΕ1735278
Exemplo 34 (3'-Metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título partindo de ácido 3'-metanossulfonil-bifenil-4-carboxílico seguindo processos significativamente análogos aos descritos nos Processos CC e DD. Purifica-se por cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e): 413,2 (M+l).
Preparação do intermediário 21 5-Cloro-2-etilsulfanil-piridina.
Processo II: Adiciona-se a uma solução de 2,5-dicloropiridina (1,0 mmol) (Aldrich# 19,376-3) em etanol (0,33 M) , etanotiolato de sódio (0,95 mmol) e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 18 horas. Em seguida, remove-se a fonte de calor e concentra-se em vazio. Lava-se com água e com solução aquosa saturada de bicarbonato de 87 ΡΕ1735278 sódio e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio. Purifica-se o composto em título numa coluna de silicagel eluindo com acetato de etilo e hexano.
Preparação do intermediário 22 5-Cloro-2-etanossulfonil-piridina
Processo JJ: Adiciona-se a uma solução de 5-cloro-2-etilsulfanil-piridina (1,0 mmol) em etanol (0,2 M), ácido m-cloroperoxibenzóico (2,95 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas. Em seguida, concentra-se a mistura reaccional em vazio. Dilui-se em acetato de etilo e lava-se com hidróxido de sódio 0,5 N. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, decanta-se, e concentra-se em vazio. Purifica-se o composto em titulo por cromatografia radial eluindo com acetato de etilo e hexano. MS (m/e): 205,9 (M+l).
Preparação do intermediário 23 (2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título partindo de 4-ácido (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzóico e seguindo um processo significativamente análogo ao descrito no Processo W', com excepção de que não se leva a cabo nenhuma cromatografia. MS (m/e): 385,3 (M+l) .
Preparação do intermediário 24 [4-(6-Etanossulfonil-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Processo KK: Coloca-se 5-cloro-2-etanossulfonil-piridina (l,0mmol), (2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil]-metanona (1,1 mmol), etanol (0,10 M) , carbonato de potássio (3,0 mmol) e dihidrogeno-di-y-clorotetraquis(di-terc-butilfosfino-kP) dipaladato (2“) (0,01 mmol, também denominado como POPdl) num recipiente de um reactor de micro-ondas, em conjunto com uma barra de agitação. Leva-se a cabo a reacção num reactor de micro-ondas CEM durante 1 89 ΡΕ1735278 hora a 90°C e com uma potência de 65 W com o arrefecimento ligado. Em seguida, concentra-se a mistura reaccional em vazio. Purifica-se o composto em titulo por cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M e diclorometano. MS (m/e): 428,2 (M+l).
Exemplo 35
Sal dicloridrato de [4-(6-etanossulfonil-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título partindo de [4-(6-etanossulfonil-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e seguindo um processo significativamente análogo ao descrito em Processo AA. MS (m/e): 428,2 (M+l).
Exemplo 36
Sal dicloridrato de [4-(6-etanossulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 90 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título partindo de 5-cloro-2-etanossulfonil-piridina e de ácido 4-carboxi-3-fluorofenilborónico e seguindo processos significativamente análogos aos descritos nos Processos KK, CC, DD, e AA. MS (m/e): 446,2 (M+l).
Preparação do intermediário 25 [4- (6-Amino-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em titulo partindo de 5-iodo-piridin-2-ilamina e de (2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona, seguindo um processo significativamente análogo ao Processo FF. MS (m/e): 351,2 (M+l). ΡΕ1735278 91
Preparação do intermediário 26 N-{5-[4-(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida
Processo LL: Adiciona-se a uma solução agitada de [4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (1,0 mmol) em diclorometano/piridina a 3:1 (0,10 M), cloreto de metanossulfonilo (1,3 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 48 horas. Em seguida, lava-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Adiciona-se hidróxido de sódio 2 N para tornar básica a solução aquosa, e extrai-se esta solução com 10 % de isopropanol/diclorometano. O produto permanece na fase aquosa durante o processo de purificação ácido/base. Concentra-se a fase aquosa em vazio e purifica-se o composto em título por cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M e diclorometano. MS (m/e): 429,2 (M+l).
Exemplo 37 92 ΡΕ1735278
Sal dicloridrato de N-{5-[4-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-2-il}-methanossulfonamida
Prepara-se o composto em título partindo de N-{5-[4-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida seguindo um processo significativamente análogo ao Processo AA. MS (m/e): 429,2 (M+l).
Preparação do intermediário 27 N-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-metanossulfonamida
F
Processo MM: Adiciona-se a uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoroanilina (1,0 mmol) em diclorometano/piridina a 3:1, cloreto de metanossulfonilo (1,5 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida, lava-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Purifica-se o 93 ΡΕ1735278 composto em título por cromatografia radial eluindo com acetato de etilo e hexano.
Exemplo 39 N-[3-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-il]-metanossulfonamida
O
Prepara-se o composto em título partindo de (2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona e de N-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metanossulfonamida seguindo um processo significativamente análogo ao Processo FF. MS (m/e): 446,2 (M+l).
Exemplo 40 (4'-Etanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 94 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título partindo de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona e de ácido 4-etanossulfonilfenilborónico e levando a cano um processo análogo ao Processo FF. MS (m/e): 427,2 (M+l).
Exemplo 41 (S)-(4'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Processo NN: Coloca-se 200 mg de ácido 4'-nitro-bifenil-4-carboxílico (0,82 mmol), 152 mg de (S) ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,99 mmol), 515 mg de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio (PyBOP) (0,99 mmol) e 100 mg de trietilamina (0,99 mmol) em 5 mL de diclorometano e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Dilui-se a mistura reaccional com 95 ΡΕ1735278 diclorometano, lava-se com salmoura, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se. Aplica-se o produto em bruto sobre uma coluna de cromatografia em silicagel e elui-se (CH2Cl2:NH3 2 M em MeOH = 20:1), seguindo-se uma eluição numa coluna SCX para se obter o produto. 163 mg (52 %) Massa observada; 380 (M+l).
Exemplo 42 (S)-(4'-Amino-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmeti1-pirrolidin-l-il)-me tanona
Processo 00: Coloca-se 160 mg de (4'-Nitro-bifenil-4-il)- (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (0,43 mmol) numa solução de 485 mg de SnCl2.2H20 (2,15 mmol) em 1,0 mL de EtOH. Adiciona-se à mistura 1,0 mL de HCl concentrado e aquece-se a 60°C durante 30 min. Remove-se o EtOH em vazio e leva-se o pH da solução a 12,0 com solução aquosa de NaOH. Extrai-se esta mistura com diclorometano, seca-se sobre Na2S04 e evapora-se. Aplica-se o produto em bruto sobre uma coluna SCX e lava-se com MeOH e elui-se o produto pretendido com NH3 2 M em MeOH. Concentra-se o eluido e aplica-se sobre uma coluna de 96 ΡΕ1735278 cromatografia em silicagel eluindo-se (CH2CI2: NH3 2 M em MeOH =20:1) para se obter 0 composto em título. 77 mg (51 %). Massa observada; 350 (M+l).
Exemplo 43 (S)-(4'-Metoxi-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir de ácido 4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 365.
Exemplo 44 (S)-(4'-Bromo-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir de ácido 97 ΡΕ1735278 4'-bromo[1,1'-bifenil]-4-carboxílico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 414 .
Exemplo 45 (S)-(2'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir do ácido 2'-nitro-bifenil-4-carboxílico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 380.
Exemplo 46 (S)-(4'-Etil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir de ácido 4'-etil-4-bifenilcarboxílico de um modo substancialmente 98 ΡΕ1735278 semelhante ao Processo M'. Massa observada 363. Exenqplo 47 (S)-Bifenil-4-il-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir de ácido 4-bifenilcarboxílico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 335.
Exemplo 48 (S)-(4'-Propil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir do ácido 4-(4-N-propylfenil)benzóico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 377. ΡΕ1735278 99
Exemplo 49 (S)-[4'-(2-Piperidin-l-il-etoxi)-bifenil-4-il]-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir de ácido 4(2-Piperidin-l-il-etoxi)-bifenil-4-carboxílico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 462.
Exemplo 50 (S)-(4'-terc-Butil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir do ácido 4-(4-t-butilfenil)benzóico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 391. 100 ΡΕ1735278
Exemplo 51 (S)-(4'-Hexil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Prepara-se o composto em título a partir do ácido 4-n-hexilbifenil-4'-carboxílico de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 419.
Exemplo 52 (S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[1,1';3',1"]terfenil-4-il-metanona
Prepara-se o composto em título a partir do ácido [1,1';3',1"]terfenil-4-carboxílico (CAS 5731-09-9) de um modo substancialmente semelhante ao Processo M'. Massa observada 411. ΡΕ1735278 101
Preparação do intermediário 28 (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona
F
Processo PP: Dissolve-se ácido 4-bromo-3- fluorobenzóico (CAS 153556-42-4) (0,5 g, 2,28 mmol) em diclorometano (25 mL) contendo dimetilformamida (200 yL), sob agitação e à temperatura ambiente. Adiciona-se cloreto de oxalilo (0,5 mL, 5,7 mmol) e deixa-se a mistura reaccional a agitar de um dia para o outro. Remove-se o solvente sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo em diclorometano (15 mL) , adicionando-se gota a gota a uma solução de trietilamina (1 mL) e (S) ( + )-1-(2- pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,36 g, 2,3 mmol), agitando-se esta mistura à temperatura ambiente durante duas horas. Adiciona-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio à mistura e recolhe-se a fase orgânica, seca-se sobre MgS04 e evapora-se para se obter o produto. MS (FIA) 354/356 (MH+) .
Exemplo 53 3-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 102 ΡΕ1735278
Processo QQ: Suspendem-se (2S-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-l-il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il) -metanona (0,3 g, 0,845 mmol), ácido piridina-4-borónico (0,11 g, 0,89 mmol) e carbonato de sódio (0,46 g, 4,2 mmol) em dioxano/água (a 9:1) (25 mL) . Desgaseifica-se a mistura durante 20 minutos com um caudal de azoto, adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,05 g, 0,04 mmol) e aquece-se a mistura ao refluxo sob azoto de um dia para o outro. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida, retoma-se em metanol e coloca-se sobre uma coluna SCX-2, lava-se com metanol e elui-se com NH3 2 M em metanol e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: de 100 % de CH2CI2 a 10 % de NH3 2 M em MeOH/CH2Cl2) para se obter o produto. MS (FIA) 354 (MH+) . Dissolveu-se este produto em metanol, adicionou-se ácido L-tartárico (1 equivalente) e aqueceu-se a mistura para se dissolverem todos os sólidos. Deixou-se arrefecer a mistura e adicionou-se-lhe éter dietilico até a mistura turvar. Deixou-se repousar a mistura de um dia para o outro e depois filtrou-se para se recolher o sal. ΡΕ1735278 103
Exemplo 54 (2-Fluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se de um modo substancialmente análogo ao Processo QQ, partindo de (2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-(4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona e ácido 4-metilsulfonilbenzenoborónico. MS (FIA) 431 (MH+) .
Exemplo 55 [4-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Processo SS: Adiciona-se a uma solução agitada de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona (100 mg, 0,297 mmol), carbonato de sódio (94,4 mg, 0,890 mmol) e ácido 2-metoxi-5-pirimidinaborónico (230 104 ΡΕ1735278 mg, 1,48 mmol) em tolueno (5 mL), água (1 mL) e etanol (1,5 mL) sob azoto, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (34,3 mg, 0,030 mmol). Aqueceu-se então a mistura reaccional ao refluxo durante 48 h. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional e depositou-se numa coluna empacotada SCX-2 (5 g). Lavou-se a coluna com dois volumes de coluna de dimetilformamida e um volume de metanol. Eluiu-se o produto utilizando amoníaco 2 M em metanol. Evaporou-se a solução de amoníaco/metanol num Genevac HT4. Purificou-se mais a amostra por LCMS preparativa. Combinaram-se as fracções resultantes de acetonitrilo/água e evaporou-se num Genevac para se obterem 51 mg de um óleo incolor (47 %) . MS (ES+) 367,3.
Exemplo 56 [4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS partindo de ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico e de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona. MS (ES+) 366,4. ΡΕ1735278 105
Exemplo 57 (4-Benzo [1,3]dioxol-5-il-fenil) — (2—(S) — pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, partindo de ácido 3,4-metilenedioxibenzenoborónico e de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona. MS (ES+) 379,4
Exemplo 58 [4-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS a partir do ácido 106 ΡΕ1735278 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilborónico e de (4-bromo-fenil)- (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona. MS (ES+) 393,2.
Exemplo 59 (2-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo aos Processos FF, Τ' e B', a partir de ácido 4-piridinaborónico e de éster metílico do ácido 4-bromo-2-fluoro-benzóico. MS (ES+) 354,2.
Preparação do intermediário 29 (2-(S)-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-(4'-tri fluoremetil-bifenil-4-il)-metanona
107 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir do sal de lítio do ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico, utilizando (S)-2-pirrolidinametanol a título de amina. MS (ES+) 350,2.
Exemplo 60 (isómero 1) & Exemplo 61 (isómero 2) [2-(S)-(2-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona,
Processo RR: Arrefece-se uma mistura de (2—(S)— Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona (1,0 g, 2,9 mmol) e trietilamina (0,48 mL, 3,4 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C. Adiciona-se cloreto de metanossulfonilo (0,28 mL, 3,6 mmol), remove-se o banho de gelo e deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 2 h. <remove-se então o solvente e utiliza-se o material nas reacções seguintes sem qualquer purificação adicional.
Dissolve-se o mesilato em bruto (0,57 mmol) em THF (10 mL) e adiciona-se metilpirrolidina (0,97 g, 5,7 mmol). Aquece-se a mistura durante 48 h a 70°C. Remove-se 108 ΡΕ1735278 então o solvente em vazio, e retoma-se o resíduo em bruto em acetato de etilo, lavando-se diversas vezes com água, e em seguida com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre Na2S04, e purifica-se a mistura reaccional em bruto por cromatografia rápida (10 % de MeOH/CH2Cl2) para se obterem 25 mg de cada diastereómero. MS (ES+) 417,2 (ambos os isómeros).
Exemplo 62 (2-Fluoro-3-piridin-4-il-fenil)-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo FF, a partir do ácido 3-piridinaborónico e de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona. MS (ES+) 354,2.
Preparação do intermediário 30 (4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 109 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo E', a partir do ácido 2-trifluorometil-4 bromobenzóico (CAS 320-31-0). MS (FIA) 373/375 (MH+) .
Preparação do intermediário 31 (4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo E', a partir do ácido 2,6-difluoro-4-bromobenzóico (CAS 183065-68-1). MS (FIA) 373/375 (MH+) .
Exemplo 63 (4'-Metanossulfonil-4-trifluorometil-bifenil-3-il) -(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 110 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14, pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 4-metanossulfonilbenzenoborónico (CAS 149104-88-1) . MS (FIA) 481 (MH+) .
Exemplo 64 (5-Piridin-4-il-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
O O. 0 O. Ό
O
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14, pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -(2-(S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido piridina-4-borónico. MS (FIA) 404 (MH+) . ΡΕ1735278 111
Exemplo 65 (3,5-Difluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14, pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 4-metanossulfonilbenzenoborónico (CAS 1491 04-88-1). MS (FIA) 489 (MH+) .
Exemplo 66 (2,6-Difluoro-4-pyridin-4-il-fenil)—(2—(S)— pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo 112 ΡΕ1735278 substancialmente análogo ao Exemplo 14, pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido piridina-4-borónico. MS (FIA) 372 (MH+) .
Exemplo 67 [2,6-Difluoro-4-(2-metoxo-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14, pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 2-metoxipirimidina-5-borónico (CAS 628692-15-9) . MS (FIA) 403 (MH+) .
Intermediário 32 Ácido 3-fluoro-4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-carboxilico 113 ΡΕ1735278
Prepara-se o composto em título partindo de ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico e de ácido 4- metilsulfonamidafenilborónico seguindo um processo significativamente análogo ao Processo FF. Purifica-se por separações em fase aquosa. MS (m/e): 308,1 (Μ—1).
Exemplo 68 N-[3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-il]-metanossulfonamida
Prepara-se o composto em título partindo de ácido 3-fluoro-4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-carboxílico (Veja-se a Preparação do intermediário 32) e seguindo processos significativamente análogos aos Processos CC, e DD. Purifica-se o composto em título por cromatografia radial eluindo com amoníaco 2 M em metanol e diclorometano. MS (m/e): 446,2 (M+l). ΡΕ1735278 114
Intermediário 33 Éster metilico do ácido 3-fluoro-4'-(metanossulfonil-metil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Processo TT: Adiciona-se lentamente a uma solução agitada de ácido 3-fluoro-4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-carboxílico (Veja-se a Preparação do intermediário 32) (l.Ommol) e carbonato de potássio (2,2 mmol) em dimetilformamida (0,10 M), iodeto de metilo (2,0 mmol). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos antes de se aquecer (a cerca de 60°C) e agitar durante mais 30 minutos. Em seguida, purifica-se em fase aquosa e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, decanta-se e concentra-se em vazio. Purifica-se por cromatografia radial eluindo com acetato de etilo e hexano. MS (m/e): 338,1 (M+l).
Intermediário 34 Ácido 3-fluoro-4'-(metanossulfonil-metil-amino)-bifenil-4-carboxilico 115 ΡΕ1735278
Processo OU: Adiciona-se a uma solução agitada de éster metilico do ácido 3-fluoro-4'-(metanossulfonil-metil-amino)-bifenil-4-carboxílico (veja-se a Preparação do intermediário 33) (1,0 mmol) em metanol/tetrahidrofurano a 1:1, adiciona-se hidróxido de sódio 2 N (3,0 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida lava-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, decanta-se, e concentra-se em vazio. MS (m/e): 322,1 (M-l).
Exemplo 69 N-[3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-il]-N-metil-metanossulfonamida
Prepara-se o composto em título partindo de ácido 3-fluoro-4'-(metanossulfonil-metil-amino)-bifenil-4- 116 ΡΕ1735278 carboxílico (Veja-se a Preparação do intermediário 34) e por um processo significativamente análogo aos Processos CC, DD, e AA. MS (m/e): 460,2 (M+l).
Exemplo 70 [2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil) -pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
Obteve-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo RR, a partir de (2-(S)-Hydroxymetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona e de (R)-metilpirrolidina a titulo de amina. MS (ES+) 417,2.
Exemplo 71 (3-Fluoro-3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 117 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 3- trifluorometilbenzenoborónico. MS (M+H) 421,2.
Exemplo 72 (3-Fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 3- trifluorometilbenzenoborónico. MS (M+H) 421,1. 118 ΡΕ1735278
Exemplo 73 3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-3-carbonitrilo
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 3- cianobenzenoborónico. MS (M+H) 378,2.
Exemplo 74 (3-Fluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
119 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 3- trifluorometoxibenzenoborónico. MS (M+H) 437,1.
Exemplo 75 (3-Fluoro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 4- trifluorometoxibenzenoborónico. MS (M+H) 437,1.
Exemplo 76 (3-Fluoro-2',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 120 ΡΕ1735278
O composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)- (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 2,4-dimetoxibenzenoborónico. MS (M+H) 413,2.
Exemplo 77 (3-Fluoro-4'-metoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 4- metoxibenzenoborónico. MS (M+H) 383,2.
Exemplo 78 121 ΡΕ1735278 (3-Fluoro-3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilme til-pirrolidin-1-il)-metanona
0 composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 3,4-dimetoxibenzenoborónico. MS (M+H) 413.2
Exemplo 79 (3,4'-Difluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4- 122 ΡΕ1735278 bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 4- fluorobenzeneoborónico. MS (M+H) 371,2.
Exemplo 80 (4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fluoro-fenil)—(2—(S)— pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 3,4- metilenodioxibenzenoborónico. MS (M+H) 397,2.
Exemplo 81 [4- (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-fluoro-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 123 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-ilborónico. MS (M+H) 411,2.
Exemplo 82 (3-Fluoro-3'-pirrolidin-l-il-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
F O ^
6 ò
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 3-pirrolidinabenzenoborónico. MS (M+H) 422,2. 124 ΡΕ1735278
Exemplo 83 (3-Fluoro-3'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 3- metilsulfonilbenzenoborónico. MS (M+H) 431,1.
Exemplo 84 (4'-Etanossulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo 125 ΡΕ1735278 substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e de 4- etilsulfonilbenzenoborónico. MS (M+H) 445,2.
Exemplo 85 (3-Fluoro-4'-metanossulfinil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 4- metilsulfinilbenzenoborónico. MS (M+H) 415,1.
Exemplo 86 (2-Fluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona 126 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 5-pirimidinaborónico. MS (M+H) 355,2.
Exemplo 87 [2-Fluoro-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
N
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 2-metoxi-5-pirimidinaborónico. MS (M+H) 385,2.
Exemplo 88 127 ΡΕ1735278 [2-Fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico. MS (M+H) 384,2.
Exemplo 89 [2-Fluoro-4-(lH-indol-5-il)-fenil]-(2-(S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4- 128 ΡΕ1735278 bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 5-indoleborónico. MS (M+H) 392,2.
Exemplo 90 (2-Fluoro-4-quinolin-3-il-fenil) -(2-(S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo SS, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e do ácido 2-quinolinaborónico. MS (M+H) 404,2.
Preparação do intermediário 35 2-(R)-Metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina 129 ΡΕ1735278
Acopla-se a (S)-BOC-prolina (CAS 15761-39-4) com cloridrato de 2-(R)-metil-pirrolidina (CAS 135324-85-5) de um modo substancialmente análogo ao Processo B', em diclorometano, para se obter o éster terc-butílico do ácido 2(S)-(2(R)-metil-pirrolidina-l-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico. Desprotege-se o material agitando-o em diclorometano a 5-10°C enquanto se adiciona ácido trifluoroacético (10 eq.) e depois agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentra-se a mistura reaccional, dissolve-se em H20, ajusta-se o seu pH a 8-9 com K2CO3, e extrai-se diversas vezes com CH2CI2. Combinam-se os extractos, seca-se (Na2S04) e concentra-se em vazio para se obter (2(R)-metil-pirrolidin-l-il)-pirrolidin-2-il-metanona. Dilui-se uma solução 1 M de hidreto de alumínio e lítio em THF (3 eq.) com igual volume de THF e agita-se sob N2 enquanto se lhe adiciona gota a gota uma solução em THF de (2(R)-metil-pirrolidin-l-il)-pirrolidin-2-il-metanona, permitindo que a mistura reaccional aqueça ligeiramente. Agita-se a mistura reaccional a 40°C durante 45 minutos, e depois à temperatura ambiente 18 horas. Arrefece-se a mistura num banho de gelo e termina-se adicionando-lhe H20 (3 eq.), NaOH 4 N (3 eq.), e depois H20 (9 eq.) enquanto se mantém a temperatura da mistura reaccional inferior a 15°C. Agita-se a mistura de um dia para o outro, filtra-se e lava-se o precipitado três vezes com THF. Misturam-se o 130 ΡΕ1735278 filtrado com as lavagens e concentra-se para se obter a 2- (R) -metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (ES+) 169,3 (M+H)+. Utiliza-se o composto em titulo tal e qual ou purifica-se por cromatografia SCX ou por destilação.
Exemplo 91 (3-Fluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-[2- (S) -(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona
Obteve-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo aos Processos A', Τ' e B' a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzóico, ácido 4- metanossulfonilfenilborónico e 2-(R)-Metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (M+H) 445,2. Em alternativa, pode preparar-se o composto em titulo por metilação do ácido 3'-fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina-1-carbonil]-bifenil-4-sulfínico utilizando NaH e iodometano a 0°C.
Exemplo 92 131 ΡΕ1735278 (4'-Etanossulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo aos Processo A', Τ' e B', a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzóico, ácido 4-etanossulfonlfenilborónico e 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (M+H) 459,2.
Exemplo 93 [2-(2,5-trans-Dimetil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo RR, a partir de (2-(S)-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluorometil- 132 ΡΕ1735278 bifenil-4-il)-metanona e trans-2,5-dimetil-pirrolidina. MS (M+H) 431,2.
Exemplo 94 [2-(2,5-cis-Dimetil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo RR, a partir de (2-(S)-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona e de uma mistura de cis e trans-2,5-dimetil-pirrolidina. MS (M+H) 431,2.
Preparação do intermediário 36 (2-(R)-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)- (4' -tri fluororneti1-bi fenil-4-il)-metanona
133 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir do sal lítico do ácido 4'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico, utilizando o (R)-2-pirrolidinametanol a título de amina. MS (ES+) 350,2.
Exemplo 95 (2-(R)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)- (4' -tri fluorometil-bifenil-4-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo RR, a partir de (2-(R)-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona e pirrolidina. MS (M+H) 403,2.
Exemplo 96 [2-(S)-(2-(R)-Etil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona 134 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo RR, a partir de (2-(S)-hiydroximetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona e de 2-(R)-etil-pirrolidina (CAS 460748-80-5) MS (M+H) 431,3.
Exemplo 97 [2-(S)-(2-(S)-Fluorometil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo RR, a partir de (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona e de 2-(S)-fluorometil-pirrolidina (CAS 460748-85-0) MS (M+H) 435,2. 135 ΡΕ1735278
Exemplo 98 (4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo B', a partir de ácido 4'-metanossulfonil-bifenil-4-carboxílico (CAS 16734-98-8) e de 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (M+H) 427,2.
Exemplo 99 (4'-Ciclopropanocarbonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
136 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo aos Processos P' e FF, a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidinil)metanona e da (4-bromo-fenil)-ciclopropil-metanona comercialmente disponível, e de e bis(pinacolato)diboro. MS (M+H) 421,3.
Exemplo 100
Ciclopropil-{3'-fluoro-4'-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidina-l-carbonil]-bifenil-4-il}-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo aos Processos QQ e B', a partir da (4-bromo-fenil)-ciclopropil-metanona comercialmente disponível, e de ácido (4-carboxi-3-fluorofenil)borónico (CAS# 120153-08-4), e em seguida 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (M+H) 435,2.
Preparação do intermediário 37 137 ΡΕ1735278 (4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo E', a partir de ácido 2, 6-difluoro-4-bromobenzóico (CAS 183065-68-1) e de 2-(R)-Metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (FIA) 387/389 (MH+) .
Exemplo 101 (3,5-Difluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14 pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 138 ΡΕ1735278 4-metanossulfonilbenzenoborónico (CAS 149104-88-1). MS (FIA) 463, 0 (MH+) .
Preparação do intermediário 38 (4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo PP, a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzóico (CAS 112704-79-7) e de 2-(R) -metil-1- (2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (FIA) 369/371 (MH+) .
Exemplo 102 L-Tartarato de (2-Fluoro-4-[2-metoxi-pirimidin-5-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
139 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14 pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S) -pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 2-metoxipirimidina-5-borónico (CAS 628692-15-9). Dissolve-se a base livre em metanol com um equivalente de ácido L-tartárico. Remove-se o solvente sob pressão reduzida e substitui-se por propan-2-ol. Aquece-se a mistura até ocorrer uma dissolução complete, e depois deixa-se arrefecer. Recolhe-se o L-tartarato de (2-fluoro-4-[2-metoxi-pirimidin-5-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S) -pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona por filtração. MS (FIA) 399 (MH+) .
Exemplo 103 (2-Fluoro-4-[6-metosi-piridin-3-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14 pelo Processo F', a 140 ΡΕ1735278 partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 2-methoxipiridina-5-borónico (CAS 163105-89-3) . MS (FIA) 398 (MH+) .
Exemplo 104 (2-Fluoro-4-piridin-3-il-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14 pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido piridina-3-borónico (CAS 1692-25-7). MS (FIA) 368 (MH+) .
Exemplo 105 (3-Fluoro-4'-metiltio-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona 141 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Exemplo 14 pelo Processo F', a partir de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona e de ácido 4-(metiltio)benzenoborónico (CAS 98546-51-1). MS (FIA) 413 (MH+) .
Exemplo 106 (3-Fluoro-4'-metanossulfinil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
Dissolve-se (3-fluoro-4'-rnetilthio-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il) -metanona em dioxano e agita-se à temperatura ambiente. Adiciona-se-lhe gota a gota uma solução aquosa de Oxone™ e monitoriza-se a reacção por CCF até a maior parte da 142 ΡΕ1735278 matéria-prima haver sido consumida. Concentra-se a mistura reaccional. Purifica-se o residuo em bruto por cromatografia SCX (lavagem com MeOH, e depois eluição com NH3 2 M em MeOH para se obter um material parcialmente purificado. Purifica-se então este material por cromatografia em coluna sobre silicagel (gradiente: de 100 % de CH2CI2 a 10 % de NH3 2 M em MeOH/CH2Cl2) para se obter o composto em titulo (94 mg, 76 % de rendimento) . MS (FIA) 429 (MH+) .
Preparação do intermediário 39 Ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico
F O
Agita-se ácido 3-fluoro-4-carboxi-fenilborónico (CAS 120153-08-4) (1,0 g, 5,4 mmol) com pinacol (0,645 g, 5,4 mmol) em tolueno/EtOH (a 1:1) (30 mL) sob aquecimento, para se obter uma suspensão branca espessa. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida, adiciona-se tolueno (30 mL) e volta a concentrar-se a mistura sob pressão reduzida, a um sólido branco. Uma LCMS (em modo ião -ve) denota apenas um único pico a 265 (M-H RP) . Secou-se o material de um dia para o outro sob alto vácuo para se obterem 1,42 g. 143 ΡΕ1735278
Preparação do intermediário 40 2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo PP, a partir de ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico e de 2-(R)-Metil-1-(2-(S)- pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (FIA) 417 (MH+) .
Exemplo 107 Ácido 3'-fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2—(S)— pirrolidinilmetil)pirrolidina-l-carbonil]-bifenil-4-sulfínico
144 ΡΕ1735278
Dissolvem-se 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona (0,782 g, 1,88 mmol) e 4-bromobenzenossulfinato de etilo (CAS 6517-41-5) (0,75 g, 3,0 mmol) em THF seco (50 mL) e adiciona-se fosfato de potássio seco (1,9 g, 8,95 mmol). Desgaseifica-se a mistura com um caudal de azoto, durante 30 minutos, adiciona-se Pd(P<|)3)4 (75 mg) e aquece-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Deixa-se arrefecer a mistura, filtra-se (Celite) e concentra-se sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em MeCN e carrega-se sobre um sistema SCX (estojos de 2x10 g), lava-se com MeCN e elui-se com 25 % de EtsN em MeCN. Uma LCMS deste material aluído denuncia que o RP é uma mistura do éster (MH+ 459) e do ácido sulfínico (MH+ 431) devido a hidrólise no eluente da LCMS). Concentra-se o material eluído sob pressão reduzida a 682 mg de óleo. Dissolve-se o óleo em MeOH/água (a 4:1), adiciona-se NaHCCó (400 mg, 4,76 mmol) e aquece-se a mistura a 90°C durante 40 minutos. Uma MS por FIA mostra que já não existe éster e portanto concentra-se a mistura sob pressão reduzida e retoma-se em água e EtOAc. Leva-se o pH da fase aquosa a 7 com solução aquosa diluída de HC1 e liofiliza-se de um dia para o outro. Retoma-se o resíduo liofilizado em EtOH, filtra-se e concentra-se para se obter o ácido 3'-fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2-(S)- pirrolidinilmetil)pirrolidina-l-carbonil]-bifenil-4-sulfínico sob a forma de um sólido bege (440 mg). MS (FIA) 431 (MH+) . ΡΕ1735278 145
Preparação do intermediário 41 Ácido 4-(6-etanossulfonol-piridin-3-il)-2-fluoro- benzóico
F
,0 0
Processo W: Adiciona-se a uma solução agitada de 2-etanossulfonil-5-iodo-piridina (1,0 mmol) e ácido (4-carboxi-3-fluorofenil)borónico (1,3 mmol) em dioxano (0,1 M) , complexo de dicloro[1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio com diclorometano (0,03 mmol) e solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (3,0 mmol). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas. Em seguida, remove-se a fonte de calor e concentra-se em vazio. Lava-se com diclorometano e extrai-se com água. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com 10 % de isopropanol/diclorometano quatro vezes. Combinam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, decanta-se e concentra-se em vazio. MS (m/e) : 310.3 (M+l) .
Exemplo 108
Sal dicloridrato de [4-(6-etanossulfonil-piridin- 3-il)-2-fluoro-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona 146 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo aos Processos CC, DD e AA, a partir de ácido 4-(6-etanossulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-benzóico e de 2-(R)-metil-1-(2-(S)- pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (m/e): 460,2 (M+l).
Exemplo 109 (2,6-Difluoro-4-piridin-3-il-fenil)-((S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
O
Processo WW: Adiciona-se a uma solução agitada de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (100 mg, 0,268 mmol), carbonato de sódio (85 mg, 0,802 mmol) e ácido 3-piridinaborónico (164 mg, 1,34 mmol) em tolueno (5 mL), água (1 mL) e etanol (1,5 mL) sob azoto, e adiciona-se em seguida tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (31,0 mg, 0,027 mmol). 147 ΡΕ1735278
Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 48 h. Deixa-se a arrefecer a mistura reaccional e liga-se a um estojo de SCX-2 (10 g) . Lava-se o dispositivo com um volume de estojo de dimetilformamida e dois volumes de metanol. Elui-se o produto usando uma solução 2 M de amoniaco em metanol. Evapora-se a solução de amoniaco em metanol num Genevac HT4. Purifica-se adicionalmente a amostra por LCMS preparativa. Combinam-se as fracções em acetonitrilo/água resultantes e evapora-se num Genevac para se obterem 2,2 mg de um óleo incolor (2 %). MS (ES+) 372,2 m/z.
Exemplo 110 (2,6-Difluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo WW, a partir de ácido 5-pirimidinaborónico e de (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona para se obterem 8 mg (8 %). MS (ES+) 373 m/z.
Exemplo 111 148 ΡΕ1735278 (3,5-Difluoro-4'-metanossulfinil-bifenil-4-il)-((S)-2-pirrolidin-l-il metil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo WW, a partir de ácido 4-(metilsulfinil)fenilborónico e de (4-bromo-2,6-difluorofenil)-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona, para se obterem 2 mg (2 %). MS (ES+) 433 m/z.
Exemplo 112 ([2,6-Difluoro-4-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo WW, a partir de ácido 3-methoxipiridina-5-borónico e de (4-bromo-2,6-difluorofenil) - ( (S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona, para se obterem 20 mg (19 %). MS (ES+) 402 m/z. ΡΕ1735278 149
Exemplo 113 [2- (S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil]-(4-pirimidin-2-il-fenil)-metanona
Obteve-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo Geral F', partindo de [2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona (319 mg, 0,8 mmol) e de 2-bromo-pirimidina (CAS 4595-60-2) (127 mg, 0,8 mmol), para se obterem 137 mg (49 % de rendimento). MS (ES+) 351,0 (M+ H)+.
Intermediário 42 Ácido 4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzóico
O
Obtém-se o intermediário em título de um modo substancialmente análogo ao Processo Geral C', partindo de 150 ΡΕ1735278 4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzaldeído (CAS 618092-16-3), e confirma-se por RMN. RMN (DMSO) 13,05 (S, 1H) , 8,35-7,65 (m, 6H), 6,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
Exemplo 114 [4-(6-Metoxi-piridin-2-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona
Obteve-se o composto em titulo de um modo
substancialmente análogo ao Processo Geral B', partindo de ácido 4-(6-metoxi-piridin-2-il)-benzóico (573 mg, 2,5 mmol) e de 2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina (337 mg, 2,0 mmol), para se obterem 580 mg (rendimento de 76 %) . MS (ES+) 380,2 (M+ H)V
Exemplo 115 [2-Fluoro-4-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]- metanona 151 ΡΕ1735278
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo Geral F', partindo de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(R) -metil-1-(2-(S) -pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona (454 mg, 1,23 mmol) e de ácido 2-fluoro-5-piridinaborónico (CAS 351019-18-6) (207 mg, 1,47 mmol), para se obterem 386 mg (rendimento de 81 %). MS (ES+) 386,2 (M+ H)+.
Intermediário 43 (4-Bromo-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona
Br O /
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo Geral PP, partindo de ácido 4-bromobenzóico comercialmente disponível, de 2-(R)-metil-1- (2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina, e de cloreto de tionilo em vez de cloreto de oxalilo. (MS (ES+) 352,3 (M+H) +. 152 ΡΕ1735278
Exemplo 116 [4-(6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona
Obteve-se o composto em título de um modo substancialmente análogo ao Processo Geral F', partindo de (4-bromo-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona e de ácido (2-fluoro-5-piridinaborónico (CAS 351019-18-6), para se obterem 324 mg (rendimento de 63 %) . MS (ES+) 368,3 (M+ H)++-
Intermediário 44 [2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil) -pirrolidin-l-il]-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona
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Prepara-se o intermediário em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo Geral PP, excepto que se utilize cloreto de tionilo em vez de cloreto de oxalilo, se parte de 2-(R)-metil-1-(2-(S)- pirrolidinilmetil)pirrolidina e de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (CAS 180516-87-4) . MS (ES+) 399,5 (M+H) + .
Exemplo 117 [4-(6-Metil-piridazin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona
Obteve-se o composto em titulo de um modo substancialmente análogo ao Processo Geral F', partindo de [2- (S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil]-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanona (399 mg, 1,0 mmol) e de 3-iodo-6-metilpiridazina (CAS 1618—47— 9)(220 mg, 1,0 mmol), para se obterem 125 mg (rendimento de 34 %) . MS (ES+) 365,2 (M+ H)+.
Incluem-se em concretizações adicionais da invenção os compostos com as fórmulas XI a X37 e X39 a ΡΕ1735278 154 Χ115.
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Os sais farmacêuticos da invenção são tipicamente formados fazendo reagir um composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II com uma quantidade equimolar ou uma quantidade em excesso de ácido ou de base. Os reagentes são em geral combinados num solvente de ambos tal como o éter dietilico, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benzeno, e outros semelhantes para os sais de adição a ácidos, ou água, um álcool ou um solvente clorado tal como diclorometano para sais de adição a ácidos. Os sais precipitam normalmente da solução entre cerca de uma hora e cerca de dez dias depois, e podem ser isolados por filtração ou por outros métodos convencionais.
Os ácidos que habitualmente se utilizam para formar sais farmacêuticos de adição a ácidos são ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, e outros semelhantes, e ácidos orgânicos tais 173 ΡΕ1735278 como o ácido p-toluenossulfónico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido oxálico, o ácido p-bromofenilsulfónico, o ácido carbónico, o ácido succínico, o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido benzóico, o ácido acético, e outros semelhantes. São sais farmacêuticos preferidos de adição a ácidos os formados com ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, e o ácido sulfúrico, bem como os formados com ácidos orgânicos tais como o ácido maleico, o ácido tartárico e o ácido metanossulfónico.
As bases habitualmente utilizadas para formar sais farmacêuticos de adição a base são bases inorgânicas, tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, e outros semelhantes, de amónio, de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, e outros semelhantes. Incluem-se portanto nestas bases úteis para se prepararem os sais desta invenção o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de amónio, o carbonato de potássio o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o bicarbonato de potássio, o hidróxido de cálcio, o carbonato de cálcio, e outros semelhantes. As formas envolvendo sais sódicos e potássicos são especialmente preferidas.
Deve entender-se que o contra-ião específico que faz parte de qualquer sal desta invenção, não é um factor com uma natureza crítica, desde que o sal no seu conjunto seja aceitável do ponto de vista farmacológico e desde que o contra-ião não contribua qualidades indesejáveis para o 174 ΡΕ1735278 sal no seu conjunto. As concretizações desta invenção incluem todos os compostos descritos na Tabela 1 sob a forma de um sal com cada um dos contra-iões formadores de sal quimicamente compatíveis tal como se descrevem neste documento. A altura ideal para se levarem a cabo as reacções dos Esquemas, Preparações, e Processos, pode ser determinada monitorizando o progresso da reacção através de técnicas convencionais de cromatografia. Para além disto, prefere-se levar a cabo as reacções da invenção sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, sob árgon, ou, em especial, sob azoto. A escolha do solvente é em geral um factor não crítico desde que o solvente empregue seja inerte face à reacção que decorre e que dissolva suficientemente os reagentes, de modo a que se desenvolva a reacção pretendida. De preferência isolam-se os compostos e purificam-se, antes de se utilizarem em reacções subsequentes. Alguns compostos podem separar-se das soluções em que existam por precipitação durante a sua formação, e portanto podem ser recolhidos por filtração, ou pode remover-se o solvente reaccional por extracção, evaporação, ou decantação. Os intermediários e os produtos finais com a Fórmula I ou a Fórmula II podem ser também mais purificados, caso tal se pretenda, por processos habituais tais como a recristalização ou a cromatografia sobre suportes sólidos, tais como a silicagel ou a alumina. 0 especialista da técnica entenderá que nem todos 175 ΡΕ1735278 os substituintes são compatíveis com todas as condições reaccionais. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados numa altura conveniente da sua síntese, por métodos bem conhecidos na técnica.
De preferência formula-se o composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II sob uma forma de unidade de dosagem antes de se administrar. Portanto, uma outra concretização da invenção presente é uma composição farmacêutica incluindo um composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II, incluindo a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Preparam-se as composições farmacêuticas presentes por processos conhecidos partindo de ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis. Ao fabricar as formulações da invenção presente, misturar-se-á em geral o ingrediente activo (composto com a Fórmula I ou com a Fórmula II) com um veículo, ou diluir-se-á com um diluente, ou incluir-se-á num veículo que pode assumir a forma de uma cápsula, uma saqueta, um contentor em papel ou outro contentor. Quando o veículo serve também de diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como veículo, excipiente, ou meio, para o ingrediente activo. Deste modo, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, 176 ΡΕ1735278 aerossóis (sob a forma de um sólido ou num meio liquido), cápsulas em gelatina dura ou mole, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós estéreis empacotados.
Alguns exemplos de veiculos, excipientes, e diluentes incluem a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, os amidos, a goma-arábica, o fosfato de cálcio, alginatos, a goma de tragacanto, a gelatina, o silicato de cálcio, a celulose microcristalina, a polivinilpirrolidona, a celulose, a água, xarope, metilcelulose, os hidroxibenzoatos de metilo e de propilo, o talco, o estearato de magnésio e o óleo mineral. As formulações podem também incluir agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes conservantes, agentes edulcorantes ou agentes saborizantes. Podem formular-se as composições da invenção de modo a proporcionarem uma libertação rápida, prolongada ou a termo do ingrediente activo, após a sua administração ao paciente. Podem formular-se as composições da invenção presente sob uma forma de libertação prolongada para proporcionarem uma taxa de libertação controlada de uma ou de mais das suas componentes ou ingredientes activos, para optimizar os efeitos terapêuticos, isto é, a actividade anti-histamínica e outras semelhantes. Incluem-se nas formas de dosagem adequadas para a libertação prolongada, os comprimidos em camadas contendo camadas com taxas de desintegração variáveis, ou matrizes poliméricas impregnadas com as componentes activas para libertação controlada, às quais se confere a forma de um comprimido ou 177 ΡΕ1735278 de cápsulas contendo as referidas matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.
Incluem-se nas preparações sob forma liquida as soluções, suspensões e emulsões. Pode mencionar-se como exemplo a água ou soluções em água e propilenoglicol para injecções parentéricas ou a adição de edulcorantes e opacificadores a soluções, suspensões e emulsões para administração oral. Também se podem incluir nas preparações sob forma liquida as soluções para administração intranasal.
Incluem-se nas preparações de aerossóis adequadas para inalação as soluções e os sólidos sob a forma de pós, que se podem combinar com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico tal como um gás inerte comprimido, por exemplo azoto.
Para se prepararem supositórios, funde-se em primeiro lugar uma cera com um ponto de fusão pequeno, tal como uma mistura de triacilgliceróis de ácidos gordos tais manteiga de cacau, e dispersa-se o ingrediente activo de forma homogénea nesse material, agitando ou com um dispositivo de mistura equivalente. Verte-se então a mistura fundida homogénea em moldes com dimensões convenientes, deixa-se arrefecer e portanto solidificar.
Também se incluem formas de preparação sólidas que se destinam a ser transformadas, logo antes da sua 178 ΡΕ1735278 utilização, em preparações sob forma liquida para administração que pode ser oral ou parenteral. Essas formas liquidas podem ser soluções, suspensões ou emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser libertáveis por via transdérmica. As composições transdérmicas podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões, e podem ser incluídas em pachos transdérmicos do tipo matricial, ou de reservatório, tal como são habituais na técnica para estes objectivos. 0 composto é preferivelmente administrado por via oral. A preparação farmacêutica assume preferivelmente forma de uma unidade de dosagem. Numa tal forma, a preparação encontra-se subdividida em unidades de dose contendo quantidades apropriadas das componentes activas, por exemplo, uma quantidade eficaz para se conseguir o objectivo pretendido. A quantidade da composição activa da invenção sob a forma de uma unidade de dose de preparação pode em geral ser alterada ou ajustada desde cerca de 0,01 miligramas e cerca de 1.000 miligramas, preferivelmente entre cerca de 0,01 e cerca de 950 miligramas, mais preferivelmente entre cerca de 0,01 e cerca de 500 miligramas, e tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 250 miligramas, de acordo com a aplicação específica. A dosagem que de facto se emprega 179 ΡΕ1735278 pode variar de acordo com a idade do paciente, o seu sexo, o seu peso e a severidade do estado que se pretende tratar. Este tipo de actuações é conhecido dos especialistas da técnica. Em geral, a forma de dosagem oral para seres humanos que contém os ingredientes activos pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.
Utilidade
Os compostos com a Fórmula I ou a Fórmula II são eficazes como antagonistas ou como agonistas inversos do receptor H3 de histamina, e portanto inibem a actividade do receptor H3. Mais especificamente, estes compostos são antagonistas selectivos ou agonistas inversos selectivos do receptor H3 de histamina. Na sua qualidade de antagonistas selectivos ou agonistas inversos selectivos, os compostos com a Fórmula I ou a Fórmula II são úteis no tratamento de doenças, patologias, ou estados que respondam à inactivação do receptor H3 de histamina, incluindo mas não se limitando à obesidade e a outras patologias relacionadas com a alimentação, e patologias do conhecimento. Postula-se que os antagonistas ou agonistas inversos de H3R farão aumentar os teores de histamina no cérebro e possivelmente também os de outras monoaminas, dando origem a uma diminuição do consumo de alimentos enquanto minimizam as consequências periféricas. Embora seja conhecida uma série de antagonistas de H3R na técnica, nenhuns destes provaram ser fármacos satisfatórios contra a obesidade ou em doenças do conhecimento. Existe uma quantidade crescente de dados 180 ΡΕ1735278 dando a entender que a histamina desempenha um papel importante na homeostase da energia. A histamina, actuando no hipotálamo como neurotransmissor, suprimia o apetite. A histamina é uma amina que existe em quase toda a parte em muitos tipos de células, e liga-se a uma família de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Esta família proporciona um mecanismo através do qual a histamina consegue originar respostas celulares distintas em função da distribuição dos receptores. Tanto o H1R como o H2R se encontram amplamente distribuídos. O H3R está sobretudo expresso no cérebro, nomeadamente no tálamo e no núcleo caudado. Verificou-se que existia uma densidade de expressão elevada do H3R na parte do cérebro relacionada com a alimentação. Foi recentemente identificado um novo receptor de histamina, GPRv53. O GPRv53 existe em teores elevados nas células brancas do sangue periférico; alguns investigadores detectaram pequenas concentração deste receptor no cérebro, mas outros não conseguiram detectá-lo no cérebro. xxxNo entanto, qualquer esforço para se desenvolver um fármaco novo que actue sobre o H3R tem que levar forçosamente em consideração o GPRv53 bem como os outros subtipos.
Os compostos da invenção presente pode ser facilmente avaliados utilizando uma Ensaio de inibição competitiva da Cintilação na Proximidade (SPA) baseada num ensaio de ligação ao H3R utilizando [3H]-a-metil-histamina a título de ligando. Podem transfectar-se linhas de células estáveis, incluindo mas não se limitando a HEK, com cADN 181 ΡΕ1735278 que codifique para H3R, para se prepararem membranas para o ensaio de ligação. A técnica é ilustrada adiante (Preparação de Membranas com os Subtipos de Receptor de Histamina) para os diversos subtipos de receptor de histamina.
Utilizaram-se membranas isoladas tal como se descreve em (Preparação de Membranas com os Subtipos de Receptor de Histamina) num ensaio de funcionalidade com [35S]GTPxS. A ligação de [35S]GTPxS às membranas indica actividade agonista. Tstaram-se os compostos da invenção com a Fórmula I ou a Fórmula II quanto à sua capacidade inibitória da ligação, na presença de agonistas. Em alternativa, usaram-se as mesmas linhas de células transfectdads para um ensaio de cAMP no qual agonistas de H3R inibiam a sintese de cAMP activada por forscolina. Testaram-se os compostos com a Fórmula I ou a Fórmula II quanto à sua capacidade de permitir a sintese de cAMP estimulada por forscolina, na presença de um agonista.
Preparação de Membranas com os Subtipos de Receptor de Histamina
A. Preparação de membranas com HlR
Clonou-se ADN de mamíferos para o receptor humano de histamina 1 (HlR) num vector de expressão de mamíferos contendo o promotor CMV (pcDNA3.1(+), Invitrogen) e transfectou-se para dentro de células HEK293 utilizando o 182 ΡΕ1735278
Reagente de Transfecção FuGENE (Roche Diagnostics Corporation). Seleccionaram-se as células transfectadas utilizando G418 (500 yg/mL). Cultivaram-se as colinias que sobreviveram ao processo de selecção, e nelas testou-se a ligação a histamina em cultivos feitos em placas de 96 poços recorrendo a um ensaio de proximidade de cintilação (SPA) com base na ligação a um radioligando. Em suma, cultivaram-se células que representava, clones seleccionados individuais, até monocamadas confluentes, em placas de 96 poços (Costar Clear Bottom Plates, #3632), semeando cada poço com 25.000 células e cultivando durante 48 horas (a 37°C, sob 5% de CO2) . Removeu-se o meio de crescimento e lavaram-se os poços duas vezes com PBS (isento de Ca2+ e de Mg2+) . Para determinar a ligação total, ensaiaram-se as células iniciando-se uma mistura reaccional para SPA contendo Tris-HCL 50mM (tampão de ensaio) , a pH 7,6, com 1 mg de pérolas para SPA em aglutinina de gérmen de trigo pura (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), e 0,8 nM em 3H-pirilamina (Net-594, NEN) (volume total por poço = 200 pL) . Adicionou-se astemizole (10 μΜ, Sigma #A6424) aos poços adequados para se determinar a ligação não especifica. Recobriram-se as placas com FasCal e incubaram-se à temperatura ambiente durante 120 minutos. Após a incubação, centrifugaram-se as placas a 1.000 rpm (~ 800 g) durante 10 minutos à temperatura ambiente.
Contaram-se as placas num contador de cintilação Wallac Trilux 1450 Microbeta. Seleccionaram-se diversos clones 183 ΡΕ1735278 como sendo positivos quanto à ligação, e utilizou-se um clone único (H1R40) para preparar membranas para os estudos de ligação. Voltaram a suspender-se as pastilhas de células, representando ~10 gramas, em 30 mL de tampão do ensaio, misturou-se bem agitando com vortexes, e centrifugou-se (40.000 g a 4°C) durante 10 minutos.
Repetiu-se mais duas vezes o conjunto de operações de suspender de novo, agitar em vortex, e centrifugar. Voltou a suspender-se a pastilha de células final em 30 ml homogeneizando-se com um Homogeneizador de Tecidos
Polytron. As determinações de proteína foram feitas recorrendo ao Reagente de Ensaio Coomassie Plus Protein (Pierce). Utilizaram-se cinco microgramas de proteína por poço no ensaio de ligação ao receptor por.
B. Preparação de membranas com H2R
Clonou-se cADN para o receptor humano 2 de histamina, expressou-se e transfectou-se para células HEK 293 tal como se descreveu acima. Determinou-se a histamina ligada a células pelo ensaio de SPA descrito acima. Para a ligação total, testaram-se as células num meio reaccional para SPA contendo Tris-HCl 50mM (tampão de ensaio) a pH 7,6, 1 mg de pérolas para SPA em aglutinina de gérmen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), e 6,2 nM em 3H-tiotidina (Net-688, NEN) (volume total por poço = 200 yL) . Adicionou-se cimetidina (10 μΜ, Sigma #C4522) aos 184 ΡΕ1735278 poços adeqaudos para se determinar a ligação não especifica.
Seleccionaram-se diversos clones a titulo de serem positivos quanto à ligação, ae utilizou-se um único clone (H2R10) para se prepararem membranas para so estudos de ligação Utilizaram-se cinco microgramas de proteína por poço no ensaio de igação ao receptor por SPA.
C. Preparação de membranas com H3R
Clonou-se e expressou-se cADN humano para o receptor 3 de histamina 3, tal como se descreveu em A. acima, (Preparação de membranas com HlR). Seleccionaram-se as células transfectadas utilizando G418 (a 500 pg/mL), cultivaram-se, e testou-se a ligação a histamina pelo teste de SPA descrito acima. Para a ligação total, testaram-se as células num meio reaccional para SPA como se dscreveu acima, contendo Tris-HCL 50 mM (tampão do ensaio) a pH 7,6, 1 mg de pérolas para SPA em aglutinina de gérmen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), e (3H)-n-alfa-metil-histamina 1 nM (NEN, NET1027) (volume total por célula = 200 pL) . Adicionou-se tioperimida para se determinar a ligação não específica. Seleccionaram-Se diversos clones como sendo positivos para a ligação, mas apenas se utilizou um clone (H3R8) para se prepararem membranas para os estudos de ligação descritos acima. Utilizaram-se cinco microgramas de proteína por poço no ensaio de ligação ao receptor por SPA. 185 ΡΕ1735278
Todos os compostos que são objecto dos exemplos exibem uma afinidade para o receptor H3 superior a 1 uM. Os compostos preferidos da invenção apresentamm afinidades para o receptor H3 maiores que 200 nM. Os compostos mais preferidos da invenção exibem afinidades para o receptor H3 maiores do que 20 nM. D. Preparação de membranas com GPRv53
Clonou-se cADN para o receptor humano GPRv53 e expressou-se, tal como se descreveu acima (em A. Preparação de membranas com H1R). Seleccionaram-se células transfectadas, testou-se a ligação a histamina, e seleccionaram-se. Cultivaram-se células HEK293 GPRv53 50 à confluência em DMEM/F12 (Gibco) suplementado com 5 % de FBS e 500 μς/ηΜΙ de G418 e lavaram-se com PBS da Dulbecco (Gibco) e recolheram-se por raspagem. Homogeneizaram-se as células inteiras num homegeneizador de tecidos Polytron em tampão de ligação, Tris 50 mM a pH 7,5. Inclubaram-se lisados celulares de 50 μς, em placas de 96 poços com (3H)-Histamina 3 nM, e com os compostos em tampão de ligação durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtraram-se os lisados através de filtros em fibra de vidro (Perkin Elmer) usando um dispositivo Tomtec para recolha de células. Contaram-se os filtros com folhas de cintilação com deposição de fundidos (Perkin Elmer), num contador de cintilação a Wallac Trilux 1450 Microbeta, durante 5 minutos. 186 ΡΕ1735278
Resultados Farmacológicos
Determinação de cAMP por ELISA
Semearam-se células HEK293 H3R8 preparadas tal como se descreveu acima a uma densidade de 50.000 células/poço e deixaram-se incubar de um dia para o outro em DMEM/F12 (Gibco) suplementado com 5 % de FBS e com 500 pg/mL de G418. No dia seguinte removeu-se o meio de cultura de tecidos e substituiu-se por 50 yL de um meio de cultura de células contendo 3-isso-butil-l-metilxantina 4 mM (Sigma) e incubou-se durante 20 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se antagonista em 50 pL de meio de cultura de células e incubou-se durante 20 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então o agonista R(-)a-metil-histamina (RBI) para uma resposta à dose de entre lxlO-10 e lxlO"5 M em 50 pL de meio de cultura de células, e incubou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se a cada poço 50 pL de meio de cultura d células contendo Forscolina 20 pM (Sigma), e incubou-se durante 20 minutos à temperatura ambiente. Removeu-se o meio de cultura de tecidos e lisaram-se as células em HC1 0,1 M quantificando-se o cAMP por ELISA (Assay Designs, Inc.) .
Ensaio de ligação com [35S]GTPy[S]
Testou-se a actividade de antagonista de 187 ΡΕ1735278 compostos seleccionados usando a inibição de ligação de [35S] GTPy[S] a membranas com H3R na presença de agonistas. Levaram-se a cabo os ensaios à temperatura ambiente em HEPES 20 mM com NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM e GDP 10 μΜ a pH 7,4, num volume final de 200 pL em placas Costar de 96 poços. Adicionaram-se a cada poço membranas isoladas a partir de uma linha de células HEK293 expressando H3R8 (20 pg/poço) e GDP, num volume de 50 pL de tampão do ensaio. Adicionou-se então antagonista aos poços, num volume de 50 pL de tampão do ensaio, e incubou-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se o agonista R(-)alfa-metil-histamina (RBI) quer a uma dose de respeosta da entre lxlO-10 e lxl0‘5, quer a uma concentração fixa de 100 nM, aos poços, num volume de 50 pL de tampão de ensaio, e incubou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se a cada poço GTPy[35S] num volume de 50 pL de tampão de ensaio, a uma concentração final de 200 pM, e em seguida adicionou-se 50 pL de pérolas para SPA revestidas com 20 mg/mL de WGA (Amersham) . Contaram-se as placas num contador de cintilação Wallac Trilux 1450 Microbeta durante 1 minuto. Diluiram-se em série os compostos que inibiam mais do que 50 % da ligação especifica do ligando radioactivo ao receptor, para se determinar um valor de Kti] (nM). Apresentam-se os rossultados adiante, para o composto indicado.
Tabela 2: 188 ΡΕ1735278
Exemplo Ki (nM) Chirai 1 rO (ί^Υ^ιNÁ o ir70 32 0 -Ό JjO \í>N 4,9
Lisboa, 3 de Março de 2010

Claims (10)

  1. ΡΕ1735278 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto estruturalmente representado pela Fórmula I
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico no qual: Q, T, X, e D representem independentemente carbono ou azoto, desde que não mais do que dois de entre Q, T, X, e D sejam azoto; Rl, R2, e R3 sejam independentemente em cada caso - H, - halogéneo, -alquilo (Ci-C7), -CN, -C (0)R7, ΡΕ1735278 2 -C (0) cicloalquilo (C3-C5) , -C (0)NR7R8, -ocf3, -0R7, -NO2, -NR7R8, -NR9S02R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C(0)NR7R8, -SR7, -S02R7, -so2cf3, -S02NR7R8, -S(0)R7, -0 (CH2) mNR7R8, - heteroaril-R9, - fenil-R9, desde que quando D for azoto, então nem RI nem R2 nem R3 se ligam a D, e desde que quando X for azoto, então nem RI nem R2 nem R3 se ligam a X, e desde que quando T for azoto, nem RI nem R2 nem R3 se ligam a T, e desde que quando Q for azoto, nem RI nem R2 nem R3 se ligam a Q; e ainda desde que quando D e X forem carbono, então Rl e R2 possam combinar-se para formar um anel com 5 ou 6 membros com D e X, ΡΕ1735278 3 c D / II X, \ em que o anel que assim se forma possa incluir opcionalmente uma ligação dupla no caso de ser um anel com cinco membros, ou duas ligações duplas no caso de ser um anel com seis membros, e em que um a três átomos do anel possam opcionalmente ser heteroátomos seleccionados independentemente de entre N, 0, ou S; em que m seja 1, 2, 3 ou 4; R4 e R5 sejam independentemente em cada sua ocorrência -H, -OH, -halogéneeo, -CF2H, -cf3, -alquilo (C1-C3) , -0-alquilo (C1-C3) , R6 seja independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo, ΡΕ1735278 4 -cf3, -alquilo (C1-C3) , -nh2, -NR7R8, -OH, -OR7 ; R7 e R8 sejam independentemente em cada sua ocorrência -H, -alquilo (Ci—Οβ) i em que R7 e R8 possam combinar-se com o átomo a que ambos se ligam para formar um anel com 3 a 7 membros; R9 seja independentemente em cada sua ocorrência -H, -alquilo (C4-C3) ; desde que o composto não seja a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilemetil-pirrolidin-l-il]-metanona.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, estruturalmente representado pela Fórmula II 5 ΡΕ1735278
    (II) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, no qual: Q', Τ', X', e D' representem independentemente carbono ou azoto, desde que não mais do que dois de entre Q', Τ', X', e D' sejam azoto; Rl' seja o halogéneo, o alquilo (C1-C7) , o alquilo (C4-C7) , o CN, o C(0) R7 ' , o C (0) cialoalquilo (C3-C5) , o C(0)NR7'R8', o OCF3, o 0R7', o NO2, o NR7'R8', o NR9'S02R7 ' , ΡΕ1735278 6 o NR9' C (Ο) R7 ' , o NR9'C02R7', o NR9'C(Ο)NR7'R8', ο SR7', ο S02R7', ο S02CF3, ο S02NR7 ' R8 ' , ο S(Ο) R7 ' , ο Ο (CH2) mNR7 ' R8 ' , ο heteroaril-R9', R2' e R3' sejam independentemente, de cada vez que ocorrem -H, -halogéneo, -alquilo (C1-C7) , -CN, -C(0) R7 ' , -C (0) cicloalquilo (C3-C5) , -C (0)NR7'R8', -ocf3, -0R7' , -no2, -NR7'R8', -NR9'S02 R7 ' , -NR9'C(0)R7', -NR9'C02R7' , -NR9'C(0)NR7 ' R8 ' , ΡΕ1735278 7 -SR7', -S02R7', -SO2CF3, -S02 NR7'R8', -S(0)R7', -0 (CH2) mNR7 ' R8 ' , -heteroaril-R9', desde que quando D' for azoto, então RI' ou R2' ou R3' não se encontrem ligados a D', e desde que quando X' for azoto, etão Rl' ou R2' ou R3' não se encontrem ligados a X', e desde que quando Τ' for azoto, então Rl' ou R2' ou R3' não se encontrem ligados a Τ', e desde que quando Q' for azoto, então Rl' ou R2' ou R3' não se encontrem ligados a Q'; em que m seja 1, 2, 3 ou 4; R4' e R5' sejam independentemente de cada vez que ocorrem -H, -halogéneo, -CF3, -alquilo (C1-C3) , desde que quando R4' for -H, então R5' não seja -H, ΡΕ1735278 R6' seja independentemente de cada vez que ocorra -H, -halogéneo, -cf3, -alquilo (C1-C3) , R7' e R8' sejam independentemente de cada vez que ocorrerem; o H, o alquilo (Ci-Cô) , em que R7' e R81 se possam combiner com o átomo ao qual se encontram ligados para formar um anel com 3 a 7 membros; R9' seja independentemente de cada vez que ocorre -H, -alquilo (C1-C3) ; desde que o composto não seja a [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il]-metanona. 9 ΡΕ1735278 3. 0 composto da reivindicação 1, no qual D, X, Q e T sejam carbono. 4. 0 composto da reivindicação 1, no qual um de entre D, X, Q ou T seja azoto. 5. 0 composto da reivindicação 1, no qual dois de entre D, X, Q or T sejam azoto. 6. 0 composto da reivindicação 1, no qual X seja carbono e Rl se ligue a X. 7. 0 composto da reivindicação 6, no qual R4 seja halogéneo. 8. 0 composto da reivindicação 7, no qual numa ocorrência, independente, R6 seja -CH3, e na sua segunda ocorrência, independente, R6 seja H.
  3. 9. O composto da reivindicação 1, seleccionado de entre o conjunto constituído pleas fórmulas XI a X37 e X39 a X115: Fórmula Estrutura ΡΕ1735278 10
    ΡΕ1735278 11
    ΡΕ1735278 12
    13 ΡΕ1735278 Fórmula Estrutura X21 X22 X23 H?N'S\\ 0 X24 ^irO "N'S\\ X25 ^N'S\\ 0 ΡΕ1735278 14 Fórmula Estrutura X26
    X27
    X28
    X29
    0
    ΡΕ1735278 15 Fórmula Estrutura X32
    X33
    X34
    X35
    X36
    X37
    o ΡΕ1735278 16
    ΡΕ1735278 17
    ΡΕ1735278 18 Fórmula Estrutura X54
    X55
    X56 X57
    X58
    X59
    X60
    ΡΕ1735278 19
    ΡΕ1735278 20
    ΡΕ1735278 21
    ΡΕ1735278 22 Fórmula Estrutura X79
    X80
    X81
    X82
    X83
    0
    ΡΕ1735278 23
    ΡΕ1735278 24
    ΡΕ1735278 25
    ΡΕ1735278 26
    ΡΕ1735278 27
    28 ΡΕ1735278
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  4. 10. O composto da reivindicação 1, seleccionado de entre o conjunto constituído por (2- (S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) — (4' — trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; (2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)—(2'— trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; (4'-Cloro-bifenil-4-il)-(2- (S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2'-Cloro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [4-(6-Metil-piridin-2-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [4'-(5-Metil-[1,3,4-]oxadiazol-2-il)-bifenil-4-il]- (2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-l-il)-metanona; 29 ΡΕ1735278 Trifluoroacetato de (3-fluoro-bifenil-4-il)-(2 (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Trifluoroacetato de (3,2'-difluoro-bifenil-4-il) (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Trifluoroacetato de (2'-fluoro-bifenil-4-il)-(2 (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Trifluoroacetato de (4'-fluoro-bifenil-4-il)-(2 (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)—(3'— chloro-bifenil-4-il)-metanona; (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)—(3'— trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; (4-Pirimidin-5-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) — [4 —(6 — trifluorometil-piridin-3-il)]-metanona; (3-Cloro-4'-methanossulfonil-bifenil-4-il)- (2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (4-Piridin-3-il-fenil)- (2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; 4 ' - (2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-carbonitrilo; (4-Piridin-2-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (4-Piridin-4-il-fenil)-(2S-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Dimetilamida do ácido 4' - (2S-pirrolidin-l 30 ΡΕ1735278 ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico; terc-Butilamida do ácido 4'-(2S-pirrolidin-l ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico; Amida do ácido 4'- (2S-pirrolidin-l-ilmetil pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico; terc-Butil-metil-amida do ácido 4'-(2S pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico; Metilamida do ácido 4'-(2S-pirrolidin-l-ilmetil pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-sulfónico; 1-{6-[4-(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-il}-etanona; Sal cloridrato da metilamida do ácido 4'—(2—(S) pirrolidin-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico; Sal cloridrato da dimetilamida do ácido 4'(2—(S) Pirrolidin-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico; 4'-(Metanossulfonil-bifenil-4-il)—(2—(S)— pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [4'- (Pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-il]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; N-[4'- (2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-bifenil-4-il]-metanossulfonamida; N- [4'- (2- (S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-bifenil-3-il]-metanossulfonamida; (3'-Metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)- 31 ΡΕ1735278 pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Sal dicloridrato da [4-(6-etanossulfonil-piridin 3-il)-fenil]- (2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Sal dicloridrato da [4-(6-etanossulfonil-piridin 3-il)-2-fluoro-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Sal dicloridrato da N-{5-[4-(2-(S)-Pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-piridin-2-il}-metanossulfonamida; N- [3-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil )-bifenil-4-il]-metanossulfonamide; (4'-Etanossulfonil-bifenil-4-il)—(2—(S)— pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (S)- (4'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)-(4'-Amino-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)-(4'-Methoxi-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)-(4'-Bromo-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)- (2'-Nitro-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)- (4'-Etil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)-Bifenil-4-il-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)- (4'-Propil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-1- 32 ΡΕ1735278 ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)- [4'- (2-Piperidin-l-il-ethoxi)-bifenil-4-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)-(4'-terc-Butil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)- (4'-Hexil-bifenil-4-il)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[1,1'; 3 ' , 1"]terfenil-4-il-metanona; 3-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2S-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Fluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il) — (2 S — pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [4-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)—(2—(S)— pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [4 - (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Fluoro-4-piridin-4-il-fenil)-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [2- (S)-(2-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-1-il]- (4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanonaisomerl; [2- (S)-(2-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-1-il]- (4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanonaisomer2; (2-Fluoro-3-piridin-4-il-fenil)-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; ΡΕ1735278 33 (4'-Metanossulfonil-4-trifluorometil-bifenil-3-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (5-Piridin-4-il-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3,5-Difluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2,6-Difluoro-4-piridin-4-il-fenil)—(2—(S)— pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [2, 6-Difluoro-4-(2-methoxi-pirimidin-5-il)-fenil]- (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; N- [3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-il]-metanossulfonamida; N-[3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin--ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-4-il]-N-metil-metanossulfonamida; [2- (S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmthil)-pirrolidin-lil]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; (3-Fluoro-3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S) pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-(2-(S) pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; 3'-Fluoro-4'-(2-(S)-pirrolidin-lilmetil-pirrolidina-lcarbonil)-bifenil-3-carbonitrilo ; (3-Fluoro-3'-trifluoromethoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-trifluoromethoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-2',4'-dimethoxi-bifenil-4-il)-(2-(S)- 34 ΡΕ1735278 pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-methoxi-bifenil-4-il)—(2—(S)— pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-3', 4 '-dimethoxi-bifenil-4-il)—(2—(S)— pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3,4'-Difluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [4- (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-fluoro-fenil]- (2- (S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (3-Fluoro-3'-pirrolidin-1-il-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-3'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-lilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (4'-Etanossulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il) -(2-(S) pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-metanossulfinil-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Fluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [2-Fluoro-4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [2-Fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [2-Fluoro-4-(lH-indol-5-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Fluoro-4-quinolin-3-il-fenil)-(2-(S)- 35 ΡΕ1735278 pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona; (4'-Etanossulfonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona; [2-(2,5-trans-Dimetil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]- (4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; [2-(2,5-cís-Dimetil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; (2-(R)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) — (4' — trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; [2- (S)-(2-(R)-Etil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; [2- (S)-(2-(S)-Fluorometil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanona; (4'-Metanossulfonil-bifenil-4-il)—[2—(S)—(2—(R)— metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona; (4'-Ciclopropanocarbonil-3-fluoro-bifenil-4-il)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Ciclopropil-{3'-fluoro-4'-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil) -pirrolidina-l-carbonil]-bifenil-4-il}-metanona; (3, 5-Difluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona; L-tartarato de (2 — fluoro-4-[2-metoxi-pirimidin-5-il]-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S) - 36 ΡΕ1735278 pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Fluoro-4-[6-metoxi-piridin-3-il]-fenil)-(2-(R)-meti1-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Fluoro-4-piridin-3-il-fenil)-(2-(R)-metil-1- (2- (S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-metilthio-bifenil-4-il)—(2—(R)— metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona; (3-Fluoro-4'-metanossulfinil-bifenil-4-il)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-il)-metanona; 3'-Fluoro-4-[(2-(R)-metil-1-(2 —(S) — pirrolidinilmetil)pirrolidina-l-carbonil]-bifenil-4-sulfinicacid; Sal dicloridrato de [ 4-(6-etanossulfonil-piridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona; (2,6-Difluoro-4-piridin-3-il-fenil)-((S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2,6-Difluoro-4-pirimidin-5-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (3,5-Difluoro-4'-metanossulfinil-bifenil-4-il)-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; ([2,6-Difluoro-4-(5-methoxi-piridin-3-il)-fenil]-( (S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [2- (S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil]-(4-pirimidin-2-il-fenil)-metanona; [4-(6-Methoxi-piridin-2-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona; 37 ΡΕ1735278 [2-Fluoro-4-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il] -metanona; [4- (6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona; e [4-(6-Metil-piridazin-3-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-Metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-metanona, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  5. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, estruturalmente representado pela fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  6. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto seja a (3-Fluoro-4'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilemetil)-pirrolidin-l-il]-metanona, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 38 ΡΕ1735278
  7. 13. Uma composição farmacêutica que inclua um composto de qualquer uma das reivindicações 1-11 ou [4 — (6— amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-l-ilemtil-pirrolidin-l-il]-metanona, ou um seu sal, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  8. 14. Uma composição farmacêutica que inclua um composto ou um sal de qualquer uma das reivindicações 10-11, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  9. 15. Um composto com a fórmula I tal como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1-11 ou [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilemtil-pirrolidin-l-il]-metanona, ou um seu sal, para utilização em terapia.
  10. 16. Um compostocom a fórmula I tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11 ou [4-(6-amino-5-hidroxi-piridin-3-il)-fenil]-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilemtil-pirrolidin-l-il]-metanona, ou um seu sal, para utilização no tratamento de uma patologia do sistema nervoso. Lisboa, 3 de Março de 2010
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