JP2004532834A - ヒスタミンh3受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【技術分野】
【0001】
本発明はヒスタミンH3受容体アンタゴニストに関し、それ自体、ヒスタミンH3受容体の不活化に応答する疾患たとえば肥満症、認識障害、多動症候群などの処置に有用である。
【背景技術】
【0002】
ヒスタミンH3受容体(H3R)はシナプス前のオートレセプターおよびヘテロレセプターであり、末梢および中枢神経系に存在し、ヒスタミンおよびたとえばセロトニン、アセチルコリンのような神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンH3受容体は比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミン類の放出を阻害する。ヒスタミンH3受容体が選択的に拮抗されると脳内ヒスタミン濃度が高まり、たとえば食餌摂取のような活動を阻害する一方で非特異的な末梢事象を最小化させる。ヒスタミンH3受容体のアンタゴニストは大脳ヒスタミンおよびその他のモノアミン類の合成および放出を増加させる。この機序によってこのアンタゴニストは持続的覚醒、認知機能改善、食餌摂取量低減および前庭反射正常化を誘導する。従ってヒスタミンH3受容体はアルツハイマー病、気分および注意力の調節、認識障害、肥満症、眩暈症、統合機能障害、癲癇、睡眠障害、睡眠発作および動揺病の新治療剤のための重要な標的の一つである。
【0003】
今日までのヒスタミンH3受容体アンタゴニストは大部分、通常4(5)位が置換されたイミダゾール環を持つ点でヒスタミンに類似する(Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468)。EP 197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141、WO 96/38142など多数の特許および特許出願が対象とするアンタゴニストおよびアゴニストもそのような構造を持つ。これらイミダゾール含有化合物には血液脳関門通過能の低さ、チトクロームP‐450蛋白との相互作用、肝毒性および眼球毒性という欠陥がある。
【0004】
たとえばベータヒスタミンのような非イミダゾール系神経活性化合物(Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111: 72-84)は何らかのヒスタミンH3受容体活性を示すが、その力価は低い。2000年3月1日に公開されたEP 978512は非イミダゾール系アリールオキシアルキルアミンのH3受容体アンタゴニストを開示しているが、最近確認された下記ヒスタミン受容体GPRv53に対するこれらアンタゴニストの親和性があるかどうかは開示されていない。EP 0982300A2(2000年3月1日公告)はヒスタミンHS受容体のリガンドとして非イミダゾール系アルキルアミンを開示している。この化合物はフェノキシ骨格構造を有する点で本発明と類似であるが、本発明は中央にあるベンゼン環のオルト、メタまたはパラ位に非類似な置換基を持つ点、非酸素ベンゼン環の特定的置換基を持つ点、および場合によっては中央のベンゼン骨格に結合する飽和、縮合環のヘテロ環基が存在する点で独特である。さらに、本発明の化合物はH3受容体に対して高度に選択的であり(他のヒスタミン受容体と比較して)、顕著な薬剤ディスポジションの性質を有する(薬動力学)。
【0005】
ヒスタミンは4種の受容体サブタイプ、すなわちH1R、H2R、H3Rおよび最近確認され、命名されたGPRv53[Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275(47): 36781-6 (2000)]を介してその活性を伝達する。H1R、H2RおよびH3Rに対して比較的に選択的なリガンドが開発されているが、GRPv53からH3Rを識別できる特異的リガンドは殆どない。GRPv53はヒト白血球に高密度で見出され、広く分布している受容体である。この受容体の活性化または阻害は、H3R受容体の拮抗を標的とする時には望ましくない副作用を起こすことがある。さらに、この新たな受容体が同定されたため、ヒスタミン生理学が根本的に変わり、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストの開発に当たりこの新受容体を考慮しなければならなくなった。
【0006】
前記化合物の未解決な欠陥のために、ヒスタミンH3受容体に関連する疾患を処置するための方法および組成物の改良についての必要性が継続している。
【0007】
本発明はヒスタミンH3受容体阻害剤として有用な化合物を提供する。別の側面では、本発明はヒスタミンH3受容体の選択的アンタゴニストとして有用であるが、GPRv53の結合親和性を殆どまたは全く示さない化合物を提供する。さらに別の側面では、本発明はヒスタミンH3受容体のアンタゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【0008】
更に別な側面では、本発明は肥満症、認識障害、多動性疾患およびその他のヒスタミンH3受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
【0009】
発明の概要
本発明は式I:
【化1】
で示される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【0010】
[式中、
XはO、NR7またはSであり、
R1は水素、
ハロゲン1個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
(CHR5)n−C3〜C7−シクロアルキル、
(CHR5)n−アリール、
(CHR5)n−ヘテロアリール、または
(CHR5)n−O−(CHR5)n−アリールであり、
【0011】
R2は独立にR1であるか、またはCOR1であるか、またはR1位に結合する窒素原子とともに環化して4、5または6員炭素環を形成するが;ここにその炭素1個はO、S、NR1またはCOの1個で置換されていてもよく、また、R1とR2が形成する環はC1〜C4アルキルで1回または2回置換されていてもよい。
R3は独立にC3〜C7シクロアルキレンまたはC1〜C4アルキレンであって、置換されていてもよい。
【0012】
R4は水素、
ハロゲン、
C1〜C4アルキル、
(CHR5)n−C3〜C7シクロアルキル、
(CHR5)nアリール、
(CHR5)n−ヘテロアリール、
(CHR5)n−O−(CHR5)nアリール、または
COであるか、または
R5とともに環化してシクロプロピル環を形成する。
【0013】
R5は水素または
C1〜C4アルキルであり、
R6 は水素または
ハロであるか、または
R5位に結合する炭素原子とともに環化して5または6員の炭素環を形成するか、
R7位に結合する炭素原子とともに環化して5または6員のヘテロ環を形成する。
【0014】
R7は水素、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
(CHR5)n−C3〜C7シクロアルキル、
(CHR5)nアリール、
(CHR5)n−ヘテロアリール、
(CHR5)n−O−(CHR5)nアリール、
SO2R1または
R8の結合する炭素原子とともに環化してR9、CF3またはCNで置換さ
れていてもよく、また、該炭素がN、NR1、COで置換されていてもよい、5、
6または7員の炭素環を形成する。
R8は水素、
結合、
C1〜C8アルキル、
−SO2R9
−CO2R10、
−COR9,または
−CONHR10であり、
【0015】
R9は水素、
ハロゲン、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
C3〜C7シクロアルキル、
アリール、
CH2−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロ環、
−O(CHR5)n−アリール、
−COR1,
−CONR1R2、
−SO2R1、
−OR1、
−N(R1)2
−NR1R2、
−CH2NR1R2、
−CONR1R2、
−NHSO2R1、
−NO2、
−CO2R1
−SO2N(R1)2、
−S(O)nR1、
−OCF3、
−CH2SR5であり、
【0016】
R10は水素、
ハロゲン、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
C3〜C7シクロアルキル、
アリール、
CH2−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロ環、
−COR1,
−CONR1R2、
−SO2R1、
−N(R1)2
−NR1R2、
−CH2NR1R2、
−CONR1R2、
−CO2R1
−SO2N(R1)2、
−S(O)nR1、
−CH2SR5であり、
nは0〜4である]。
【0017】
式Iで示される態様の中で好適なものは、骨格のフェノキシ環がo−、m−またはp−ジ置換ベンゼンであり、より好ましくはp−ジ置換ベンゼンである。別の態様ではR6がR5位と双環炭素環を形成してもよい。あるいは、R6がR7位と双環ヘテロ環を形成してもよい。好ましくは、Xは窒素であり、R4およびR5は独立にHまたはCH3であり、R1およびR2は独立にC1〜C8アルキルであり、R9 はジ−C1〜C2アルキルアミノである。
【0018】
本発明は式Iで示される化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。式Iで示される医薬製剤は、本発明の式Iで示される化合物であるヒスタミンH3受容体のアンタゴニストを細胞と接触させることによって細胞内ヒスタミン濃度を選択的に増加させる方法を提供する。
【0019】
本発明はさらにヒスタミン受容体VGPRv53に対して殆どまたは全く親和性を持たないことを特徴とする、式Iで示されるアンタゴニストを提供する。そこで、式Iで示される医薬は処置または予防を必要とする対象に式Iで示される化合物を有効量投与することを含む、肥満症、認識障害、多動症候群、その他の治療または予防に有用でありうる。これに加えて、式Iで示される医薬は処置または予防を必要とする対象に式Iで示される化合物を有効量投与することを含むヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果を示す疾患または障害の処置または予防に、あるいは摂食障害の処置または予防に有用でありうる。
【0020】
本発明の詳細な説明
本出願明細書を通じて下記の用語は以下に記載の意味を有する。
用語「GPRv53」はOda, et al., (前に引用)に記載の最近確認された新規ヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名はPORT3またはH4Rである。
【0021】
用語「H3R」はヒスタミンを含むモノアミン多数の放出を阻害するヒスタミンH3受容体を意味する。
用語「H1R」はヒスタミンH1受容体サブタイプを意味する。
用語「H2R」はヒスタミンH2受容体サブタイプを意味する。
用語「選択的H3Rアンタゴニスト」はアゴニストR(−)α−メチルヒスタミンに応答してフォルスコリン刺激されるcAMPの産生を阻害する本発明の化合物の性能であると定義される。
【0022】
「アルキレン」は直鎖または分枝構造を持ち、炭素原子1個ないし4個を含む飽和炭化水素残基である。この用語の範囲内にはメチレン、1,2−エタンジイル、1,1−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,2−プロパンジイル、1,3−ブタンジイル、1,4−ブタンジイル、その他を含む。
【0023】
「C3〜C7−シクロアルキレン」は炭素原子3個から7個を含み、分枝していてもよい環状構造の飽和炭化水素−ジイル残基である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがこの用語の範囲内に含まれる。
【0024】
「アルキル」は炭素原子1個から4個または1個から8個までを含み、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルのようなものおよびその異性体である。
【0025】
「アリール」は炭素原子6個から12個を含み、たとえばフェニル、α−ナフチル、β―ナフチル、m−メチルフェニル、p−トリフルオロメチルフェニルその他のようなものである。このアリール基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモ基1個から3個で置換できる。
【0026】
「シクロアルキル」は炭素原子3個から7個を含み、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなものである。
【0027】
「ヘテロアリール」は前記のような炭素数6個から12個のアリールであって、ヘテロ原子である窒素、硫黄または酸素を含むものである。ヘテロアリールにはピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、2−キノキサリニル、1−フタラジニル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−インドリル、3−インドリル、3−インダゾリル、2−ベンズオキサゾリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、1−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1−テトラゾリル、1−インドリル、1−インダゾリル、2−イソインドリル、1−プリニル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリルを含む。
【0028】
「ヘテロ環基」は炭素数3個から12個を持つ環状脂肪族基であって、その炭素原子1個またはそれ以上が窒素、硫黄または酸素であるヘテロ原子で置換されている。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【0029】
「組成物」は医薬組成物を意味し、活性成分である式Iで示される化合物と担体をなし不活性成分を含む医薬製品とを含むものを意図する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合して製造される組成物すべてを包含する。
【0030】
用語「単位用量剤」はヒト対象およびその他の非ヒト動物対象への単位投与に適する物理的に区別された単位を意味し、各単位は所望の治療効果を発揮するように算出した所定量の活性成分を適切な医薬用担体とともに含む。
【0031】
本明細書では用語「処置」および「治療」は一般に認められている意義、すなわち本明細書に記載する病理的状態の進行または重症化を予防、抑制、寛解、改善、減速、停止、または逆転することを含む。
【0032】
本発明は一態様では詳細に上記式Iで示される化合物を提供する。他の態様ではフェノキシ骨格構造がo−、m−またはp−二置換アリールである。別の態様はR6がR7に結合する炭素原子とともに環化して縮合ベンゼン環、置換テトラヒドロイソキノリン環を形成した化合物である。他の態様ではXが窒素であり、R7とR8が環化してXとともにピロリジン環を形成し、かつ、R9がCH2−N−ピロリジニルである化合物である。
【0033】
好適なX部分は独立にOまたはNである。
好適なR9基は C1〜C8ジアルキルアミノである。さらに好適な態様ではこのジアルキルアミノはジメチルアミノである。
【0034】
本明細書では、式Iで示される化合物に言及するときはその医薬的塩類、そのエナンチオマーおよびそのラセミ体も含むことを意味するものと理解すべきである。
【0035】
本発明の化合物の中には塩基性残基(たとえばアミノ)を含むものがあるので、式Iで示される化合物は医薬的に許容される酸付加塩としても存在できる。そのような塩には次の塩を含む:硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2−ブチン−1,4−二酸塩、3−ヘキシン−2,5−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β―ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酪酸塩、メタンスルホン酪酸塩、 プロパンスルホン酪酸塩、ナフタレン−1−スルホン酪酸塩、ナフタレン−2−スルホン酪酸塩、マンデル酪酸塩、その他の塩。
【0036】
前記の通り、本発明は本化合物のタウトマー、エナンチオマーおよびその他の立体異性体も包含する。そこで、当業者が知っているようにある種のアリールはタウトマーの形で存在し得る。このような変異は本発明の範囲内にあるものと意図している。
【0037】
式Iで示される化合物は当業者によく知られている数種の工程で製造しうる。本発明の化合物は当業者に知られている標準的アルキル化または光延反応および還元的アミノ化によって、または本明細書に記載する方法に当業界で知られている方法を補足することによって製造される。一般に、この反応はたとえばハロゲン化炭化水素、トルエン、アセトニトリルのような有機溶媒中、好ましくは湿気不在下に約0℃〜100℃の範囲内の温度で溶媒中、各成分を混合し、約10分間から約48時間所定温度で攪拌することによって実施する。
【0038】
式Iで示される化合物がジアステレオマー混合物として存在する時には、たとえばメタノールまたは酢酸エチルまたはその混合物のような適切な溶媒からの分別結晶化によって、エナンチオマーのジアステレオマーペアに分割してもよい。こうして製造したエナンチオマーのペアは通常の方法、例えば分割剤として光学活性体の酸を使用することによって個々の立体異性体に分割してもよい。あるいは、この式で示される化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発物質または既知の立体構造を持つ試薬を使用するか、エナンチオマー選択的合成法を採用する立体特異的合成によっても製造できる。
【0039】
本発明をさらに例示するために下記表Iに示す実施例を提供する。これら実施例は例示のみを目的として提供するものであって、それらが本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
式Iで示す化合物の製法を下記反応式および操作法の欄に記載する。
【0040】
【化2】
反応式2
【化3】
N−{1−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−フェニル−N ', N ' −ジメチルエタン−1 , 2−ジアミンの製造
【化4】
実施例2
100mL丸底フラスコにN2雰囲気下、NaH(60%分散液、38.4mg、1.0ミリモル)および無水THF(10mL、0.1M)を入れる。次にp−ヒドロキシアセトフェノン(62mg、0.5ミリモル)のDMF溶液を0℃で加える。15分後、3−クロロ−N,N−ジエチル−N−プロピルアミン(150mg、1.0 ミリモル)のDMF溶液を加え、反応物を3時間かけて室温に戻す。水を加えて反応を停止し、エーテルで希釈し、水(3×20mL)および食塩水(2×20mL)で洗浄する。真空濃縮して灰白色固体114 mg(92%)を得る。LCMSは純度95%および質量249.1を示す。次にこの物質をエタノール(4mL、0.1M)に溶解し、1−N,N−ジメチルアミノ−2−N−メチルアミノエタン(114mg、0.45ミリモル)を加える。室温で15分後、NaCNBH3(56mg、0.9ミリモル)を加え、反応物を室温で一夜攪拌する。次に反応物に水を加え、エーテルで希釈し、水(3×20mL)と食塩水(2×20mL)で希釈する。真空濃縮して橙色油134 mg(93%)を得る。カラムクロマトグラフィー(9:1−CH2Cl2:MeOH)で橙色油を得る。LCMSは純度99%および質量321.2を示す。
【0041】
7−OHテトラヒドロイソキノリン系
【化5】
【化6】
7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1−H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルはKucznierz, et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 4983−4994に記載の操作によって製造する。MS(ES−):248.1(M−H)-。
【0042】
【化7】
実施例228
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:
操作法A:7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.0g、20ミリモル)のジオキサン100mL溶液をN2中で攪拌しつつ、これにCs2CO3(13.3g、43ミリモル)、KI(0.1g、0.6ミリモル)、続いてN−(3−クロロプロピル)ピペリジン(3.9g、24ミリモル)を順次添加する。反応混合物を90℃に10時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮して粗製の生成物を得る。クロマトグラフィー(SiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して琥珀色油として生成物(7.5g、収率100%)を得る。MS(ES+):375.3(M+H)+。
【0043】
【化8】
実施例238
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:
操作法B:7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.1g、13.8ミリモル)のCH2Cl250mL溶液をN2中、0〜10℃で攪拌しつつ、これに4N−HCl/ジオキサン(11.5mL、46ミリモル)を滴下する。滴下完了後、反応混合物をこの温度で30〜60分間攪拌し、次に室温まで温める。白色の沈殿が生成するが、乾燥MeOHを添加して透明な溶液とする。さらに4N−HCl/ジオキサン(11.0mL、44ミリモル)を滴下する。滴下完了後、反応混合物を室温で攪拌する。次に反応をTLC(SiO2プレート、CH3Cl/MeOH/NH4OH;25/5/1)で追跡して原料の消費を確認する(4〜5時間)。反応混合物を濃縮し、乾燥MeOHに溶解し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して白色固体(4.5g、収率94%)として二塩酸塩を得る。MS(ES+):275.3(M+H)+、遊離塩基。
【0044】
【化9】
実施例245
2−メチル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:LAH(150mg、4ミリモル)をTHF10mLに懸濁し、N2中、0〜10℃で攪拌しつつ、これに7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(200mg、0.53ミリモル)のTHF10mL溶液を滴下する。反応混合物を室温に戻し、90分間加熱還流し、0〜10℃とし、水と15%NaOH水で反応を止め、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。この物質をクロマトグラフィー(SiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(82mg、収率54%)を得る。MS(ES+):289.1(M+H)+。
【0045】
【化10】
実施例271
2−エチル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:
操作法C:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(658972)(2.95g、8.5ミリモル)のCH2Cl2/MeOH(9:1)80mL溶液にN2下に攪拌しつつ、これにMP−CNBH3樹脂(15g、38ミリモル)を加え、さらにこれにアセトアルデヒド(5mL、89 ミリモル)を加え、氷酢酸でpH〜4に調整し、反応混合物を室温で18〜20時間攪拌する。反応混合物を濾過し、樹脂ビーズをMeOH、次にCH2Cl2で交互に2回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH 洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2:0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して純遊離塩基を得る。
操作法D:遊離塩基(1.52g、5ミリモル)のTHF/MeOH(1:1)50mL溶液をN2下に0〜10℃で攪拌しつつ、これに1N−HCl/Et2O(11.5mL、11.5ミリモル)を添加する。添加終了後、反応混合物を室温に戻し、次に反応混合物を濃縮し、乾燥MeOHに溶解し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して白色固体(4.5g、収率94%)として二塩酸塩を得る。MS(ES+):303.3(M+H)+、遊離塩基。
【0046】
【化11】
実施例292(二塩酸塩)
実施例273(遊離塩基)
2−シクロヘキシルメチル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−シクロヘキシルメチル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは、7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(6g、17ミリモル)、 MP−CNBH3(30g、76.5 ミリモル)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(12.4mL、102ミリモル)から、操作法Cと実質的に類似の操作(但し、精製にSCXカラムを使用しない)によって製造する。生成する二塩酸塩(4.9g、収率65%)は操作法Dと実質的に類似な操作によって白色固体として分離される。MS(ES+):371.4(M+H)+、遊離塩基。
【0047】
【化12】
実施例244
2−イソプロピル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−イソプロピル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(520 mg、1.5ミリモル)、MP−CNBH3(3.2g、7.5ミリモル)およびアセトン(1.1mL、15ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の操作(但し、精製にはSCXカラムを使用しない)によって製造される。生成物(210mg、収率44%)は透明な油として分離される。MS(ES+):317.2(M+H)+。
【0048】
【化13】
実施例275
1−[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)とNEt3(0.25mL、1.7ミリモル)の5mLCH2Cl2溶液をN2下に攪拌し、塩化アセチル(0.043mL、0.6ミリモル)のCH2Cl21mL溶液を加え、反応物を室温で5〜6時間攪拌する。反応混合物にMeOHを加えて反応を止め、濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;続いて(SiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(90mg、収率58%)を得る。MS(ES+):317.1(M+H)+。
【0049】
【化14】
実施例257
[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−チオフェン−2−イルメタノン:
操作法E:CHCl3/t−BuOH/MeCN(5:1:1)7mL、7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(256mg、0.74ミリモル)、樹脂結合DCC(1.1g、0.9ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、150mg、1.1ミリモル)およびチオフェン−2−カルボン酸(118mg、0.9ミリモル)の混合物を蓋付バイアル中48時間室温で振盪する。反応混合物を濾過し、樹脂ビーズをMeOHおよびCH2Cl2で交互に2回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して純遊離塩基を固体(180mg、収率63%)として得る。MS(ES+)385.1(M+H)+。この遊離塩基(45mg、0.12ミリモル)の乾燥MeOH溶液3mLを1N−HCl/Et2O(0.18mL、0.18ミリモル) とともに5分間攪拌し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して灰白色固体(46mg)としてHCl塩を得る。MS(ES+):385.1(M+H)+、遊離塩基。
【0050】
【化15】
実施例274
2−ジメチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン:2-ジメチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、PS−DCC(800mg、1.1ミリモル)、HOBt(80mg、0.77ミリモル)、NEt3(0.21mL、1.5ミリモル)およびN,N−ジメチルグリシン(1.1mL、1.5ミリモル)から操作法Eに実質的に類似の操作(但し、過剰のHOBtおよびN,N−ジメチルグリシンを捕捉するために、後処理でPS−トリスアミン樹脂ビーズ(700mg、2.6ミリモル)を使用する)によって製造する。この遊離塩基生成物(35mg、収率19%)は油として単離される。MS(ES+):360.5(M+H)+。
【0051】
【化16】
実施例266
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸イソプロピルアミド:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(254 mg、0.73ミリモル)、NEt3(0.20mL、1.4ミリモル)、イソシアン酸イソプロピル(192mg、2.2ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.1ミリモル)のCH2Cl210mL溶液をN2中室温で18時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗浄、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2;0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して純生成物(110mg、収率42%)を得る。MS(ES+):360.2(M+H)+。
【0052】
【化17】
実施例249
2−ベンゼンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ-イソキノリン:
操作法F:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(185mg,0.53ミリモル)およびNEt3(0.22mL、1.8ミリモル)のCH2Cl25mL溶液を窒素中で攪拌しつつ、これに塩化ベンゼンスルホニル(0.08mL、0.62ミリモル)を加え、反応物を室温で5〜6時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水で洗浄し、水層をEtOAcで逆抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、0〜6%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(160 mg、収率73%)を得る。MS(ES+):415.1(M+H)+。
【0053】
【化18】
実施例268
7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175 mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)およびチオフェン−2−スルホニルクロリド(114 mg、0.63ミリモル)から操作法Fと実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造して、生成物(160 mg、収率76%)を得る。MS(ES+):421.1(M+H)+。
【0054】
【化19】
実施例267
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および塩化イソプロピルスルホニル(0.07mL、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(93mg、収率49%)を得る。MS(ES+):381.1(M+H)+。
【0055】
【化20】
実施例284
2−メタンスルホニル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩:2−メタンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩(183mg、0.52ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)、塩化メタンスルホニル(0.05mL、0.66ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、遊離塩基生成物を得る。この遊離塩基(110mg、0.31ミリモル)の乾燥MeOH5mL溶液を1N−HCl/Et2O(0.50mL、0.5ミリモル)と5分間攪拌し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、Et2Oをデカンテーションし、残渣を真空乾燥してガラス状物質(118mg、収率65%)としてHCl塩を得る。MS(ES+):353.2(M+H)+、遊離塩基。
【0056】
【化21】
実施例286
2−(4−メトキシベンゼンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩:2−(4−メトキシベンゼンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(150mg、0.43ミリモル)、NEt3(0.21mL、1.5ミリモル)および4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(115mg、0.57ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、遊離塩基生成物を得る。この遊離塩基(131mg、0.29ミリモル)の乾燥MeOH5mL溶液を1N−HCl/Et2O(0.40mL、0.4ミリモル)と5分間攪拌し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥してHCl塩(118mg、収率57%)を得る。MS(ES+):445.2(M+H)+、遊離塩基。
【0057】
【化22】
実施例277
1−{4−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル]フェニル}エタノン:1−{4−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル]フェニル}エタノンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(131mg、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(85 mg、収率37%)を得る。MS(ES+):457.1(M+H)+。
【0058】
【化23】
実施例276
2−(4−n−ブチルベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(4−n−ブチルベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および4−n−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(140mg、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(165mg、収率70%)を得る。MS(ES+):471.1(M+H)+。
【0059】
【化24】
実施例278
2−(4−シアノベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(4−シアノベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(121mg、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(157mg、収率71%)を得る。MS(ES+):440.1(M+H)+。
【0060】
【化25】
実施例287
4−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル]ベンズアミド:K2CO3とDMSO1.4mLとの混合物を窒素中で攪拌しつつ、これに2−(4−シアノベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(75mg、0.17ミリモル)を加え、H2Oを0.2mL加え、次に30%H2O2(1.4mL、12ミリモル)を加える。反応物を室温で4時間攪拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、固体をMeOHで2回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して灰白色固体(26mg、収率26%)として生成物を得る。MS(ES+):458.2(M+H)+。
【0061】
【化26】
実施例285
2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩:2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(158mg、0.45ミリモル)、NEt3(0.21mL、1.5ミリモル)および4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(115mg、0.55ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、遊離塩基生成物140mgを得る。この遊離塩基を操作法Dと実質的に類似の操作によってHCl塩(150mg、収率71%)に変換する。MS(ES+):433.2(M+H)+:遊離塩基。
【0062】
【化27】
実施例304
2−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩 (104mg、0.3ミリモル)、NEt3(0.14mL、1.1ミリモル)および2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(80mg、0.41 ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、琥珀色の油(85mg、収率66%)として遊離塩基生成物を得る。MS(ES+):433.2(M+H)+。
【0063】
【化28】
実施例305
2−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(104mg、0.3 ミリモル)、NEt3(0.14mL、1.1ミリモル)および3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(80mg、0.41ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、灰白色固体(90mg、収率70%)として遊離塩基生成物を得る。MS(ES+):433.2(M+H)+。
【0064】
6−OHテトラヒドロイソキノリン系
【化29】
【化30】
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルはSelnick, H.G.; Smith, G. T.; Tebben, A. J.; Synth. Commun. 1995, 25, 3255 3262の記載と同様な操作で製造する。
【0065】
【化31】
実施例127
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、4.01ミリモル)、KI(599mg、4.01ミリモル)および NaH(162mg、95%乾燥、6.42ミリモル)を入れる。次にシリンジを使って乾燥DMF(20mL、0.5M)を加え、続いてN−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.85mL、5.2ミリモル)を注入する。反応物を70℃で一夜攪拌する。翌朝に水で反応を止め、EtOAc(3×20mL)で抽出し、食塩水で乾燥する。DCM:MeOH(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルを橙色油(1g、67%)として得る。質量スペクトル:hit M+1:375。LCMS>95%;@230nm、ELSD。
【0066】
同様にして実施例35、139、164を製造する。
【化32】
実施例35
6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル。M+1、335。
【0067】
【化33】
実施例139
6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル。M+1、389。
【0068】
【化34】
実施例164
6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル。M+1、361。
【0069】
【化35】
実施例128
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、2.6ミリモル)、DCM(20mL)および4M−HCl/ジオキサン(5mL)を加える。反応物を室温で3時間攪拌する。その後、反応物を濃縮し、MeOHに溶解し、再び濃縮して6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を白色固体(800 mg, 87%)として得る。質量スペクトル:hit M+1:275。LCMS:>95%、@230nm、ELSD。
同様にして実施例40、140および165を製造する:
【0070】
【化36】
実施例40
ジメチル−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−アミン二塩酸塩。M+1、235。
【0071】
【化37】
実施例140
6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩。M+1、289。
【0072】
【化38】
実施例165
6−(2−ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩。M+1、261。
【0073】
【化39】
実施例129
2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:25mL丸底フラスコに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(700mg、2.01ミリモル)、MP−CNBH3(2.5g、6.05ミリモル、2.42ミリモル/g)およびDCM/MeOH(9mL/1mL)を入れる。次にアセトアルデヒド(0.7mL、12ミリモル)を加え、反応物を一夜攪拌する。次に反応物を濾過し、DCM/MeOHで洗浄し、濃縮する。DCM:MeOH(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(493mg、71%)を粘性のある油として得る。質量スペクトル:hit M+1:303。LCMS:>95%@230nm、ELSD。この一般操作によるアレー合成を4mLバイアル中で行えば次の化合物が得られる。
【表1】
【表2】
【0074】
【化40】
実施例250
2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(5.12g、16.9ミリモル)をMeOH(50mL)に溶解し、1M−HClエーテル溶液(37.2mL、37.2ミリモル)を滴下する。混合物を10分間攪拌し、濃縮すれば二塩酸塩を白色固体(6.0g、93%)として得る。
【0075】
【化41】
実施例143
2−イソプロピル−6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:攪拌棒を入れたフラスコに6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(300mg、0.83ミリモル)、アセトン(過剰)、NaCNBH3(155mg、2.5ミリモル)のMeOH(8mL)溶液を入れ、混合物を室温で2時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。M+1、331。LCMS>98%、@2.30nm、ELSD。
同様にして実施例138を製造する:
【0076】
【化42】
実施例138
2−イソプロピル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン。M+1、317。LCMS:>100%、@230nm、ELSD。
【0077】
【化43】
実施例162
[6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2イル]チアゾール−2−イル−メタノン:4mLバイアルに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリン二塩酸塩(28mg、0.08ミリモル)、樹脂結合DCC(134mg、0.16ミリモル、1.2ミリモル/g)、HOBt(16mg、0.12ミリモル)、ピラゾールカルボン酸(13mg、0.1ミリモル)およびCHCl3:CH3CN:tBuOH(5:1:1)混合物を入れる。バイアルを実験室用振動装置で一夜攪拌する。翌朝、PS−トリスアミン(134mg、0.4ミリモル、3.0ミリモル/g)を加えて反応物を再度一夜かきまわして過剰のカルボン酸およびHOBtを捕捉する。濾過、DCM/MeOHによる洗浄、および濃縮は橙色の泡状物を与える。短いピペットカラムを通して濾過すれば、[6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2イル]チアゾール−2−イル−メタノンを橙色固体(24mg、80%)として得る。質量スペクトル:hit M+1:386。LCMS:>95%@230nm、ELSD。この一般操作によるアレー合成を4mLバイアル中で行えば次の実施例化合物を得る。
【表3】
【表4】
【表5】
【0078】
【化44】
実施例178
6−(2−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸イソプロピルアミド:4mLバイアルに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(25.0mg、0.07ミリモル)、樹脂結合ハニッヒ塩基(81mg、0.29ミリモル、3.54ミリモル/g)、樹脂結合DMAP(触媒量)、乾燥CH2Cl2およびイソシアン酸イソプロピル(16μL、0.18ミリモル)を入れる。このバイアルを実験室用振動装置で一夜攪拌する。翌朝、PS−トリスアミン(120mg、0.36ミリモル、3.0ミリモル/g)を加え、反応物を4時間かきまわして過剰のイソシアネートを捕捉する。濾過、CH2Cl2洗浄および濃縮は所望の尿素を与える。M+1、360。
同様にして実施例179を製造する:
【0079】
【化45】
実施例179
6−(2−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド。M+1、400。
【0080】
【化46】
実施例79
[3−(2−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−ジメチルアミン:4mLバイアルにジメチル−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]アミン(24.0mg、0.1ミリモル)、樹脂結合DIEA(58mg、0.2ミリモル、3.54ミリモル/g)、MsCl(12μL、0.15ミリモル)および乾燥CH2Cl2(2mL)を入れる。バイアルを一夜かきまわす。翌朝、PS−トリスアミン(136mg、0.41ミリモル、3.0ミリモル/g)を加えて反応物を4時間かきまわし過剰なMsClを捕捉する。濾過、CH2Cl2洗浄および濃縮で所望の尿素を得る。LCMS:>99%、@230nm、ELSD。M+1、360。
【0081】
【化47】
実施例302
2−ベンゼンスルホニル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−ベンゼンスルホニル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(330mg、0.95ミリモル)、NEt3(0.48mL、3.5ミリモル)および塩化ベンゼンスルホニル(0.15mL、1.17ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造して、生成物を白色固体として得る。MS(ES+):415.3(M+H)+。
【0082】
5−OH−テトラヒドロイソキノリン系
【化48】
【化47】
5−ヒドロキシ−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルはDurand S.; Lusinchi, X.; Moreau, R. C. Bull. Soc. Chim. France 1961, 207: 270; およびGeorgian, V.; Harrison, R. J.; Skaletzky, L. L.; J. Org. Chem. 1962, 27: 4571.の記載と同様な操作によって製造される。
【0083】
【化49】
実施例290
5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルは5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.69 g, 22.8 ミリモル)から実質的に操作法Aと同様な方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造される。水性後処理の後、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー[Biotage−65M−SiO2、10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH):90%(10%MeOH/CHCl3)溶離]で精製して標記化合物(5.2g、61%)を得る。MS(ES+):375.3。
【0084】
【化50】
実施例291
5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン二塩酸塩は5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(4.0g、10.7ミリモル)から操作法Bと実質的に類似の方法で灰白色固体(3.47g、93%)として標記化合物が製造される。MS(ES+):275.2。
【0085】
【化51】
実施例309
[5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−チオフェン−2−イル−メタノンは5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(0.256g、0.74ミリモル)から操作法Eと実質的に類似の方法で灰白色固体(0.109g、38%)として標記化合物が製造される。MS(ES+):415.2。
【0086】
【化52】
実施例294
2−ベンゼンスルホニル−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(150mg、0.43ミリモル)から操作法Fと実質的に類似の方法で灰白色固体(54mg、30%)として標記化合物が製造される。MS(ES+):385.2。
【0087】
【化53】
実施例306
2−エチル−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(375mg、1.1ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し黄色油(49mg、15%)として標記化合物を得る。MS(ES+):303.3。
【0088】
【化54】
実施例313
2−シアノヘキシルメチル−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(350mg、1.0ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、黄色油(0.142mg、38%)として標記化合物を得る。MS(ES+):371.4。
【0089】
8−OH−テトラヒドロイソキノリン系
【化55】
【化54】
8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンはShanker, P. S.; Subba Rao, G. S. R. Indian J. of Chemistry section B 1993, 32B, 1209-1213にしたがって製造する。
【0090】
【化56】
8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.54g、15.6ミリモル)のCH2Cl2(60mL)溶液に−78℃で三臭化ホウ素のCH2Cl2(1M、52mL、52ミリモル)溶液を約20分間にわたって滴下する。冷浴を去り、混合物を室温に戻す。4時間後、氷で反応を注意深く止める。EtOAcおよび水を加え、混合物を一夜攪拌する。両層を分離し、水相のpHが塩基性になるまで5N−NaOH溶液を加える。ジオキサン(250mL)およびジ−t−ブチルジカーボネート(6.78g、31ミリモル)を加え、反応混合物を一夜室温で攪拌する。これにEtOAcを加え、両相を分離する。EtOAc(1×)で水層を抽出し、有機層を合して食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。濾過後、真空下に溶媒を去り、標記化合物(4.84g)を得る。この化合物はさらに精製することなく使用される。MS(ES+):248.2。
【0091】
【化57】
実施例307
8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルは8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(0.84g、3.4ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但し、ジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造される。水性後処理の後に粗製物質をクロマトグラフィー [SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にBiotage−40s−SiO2;10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)/90%(10%MeOH/CHCl3)溶離]で精製して標記化合物(0.61g、48%)を得る。MS(ES+):375.3。
【0092】
【化58】
実施例308
8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.09g、8.25ミリモル)から操作法Bと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(2.63g、85%)として標記化合物を得る。MS(ES+):275.3。
【0093】
【化59】
実施例309
2−シクロヘキシルメチル−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(0.375g、1.1ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、黄色油(0.195g、48%)として標記化合物を得る。MS(ES+):371.4。
【0094】
【化60】
実施例310
2−エチル−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(0.375g、1.1ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、黄色油(0.124g、37%)として標記化合物を得る。MS(ES+):303.3。
【0095】
【化61】
実施例311
2−ベンゼンスルホニル−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(300mg、0.86ミリモル)から操作法Fと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(0.22g、63%)として標記化合物を得る。MS(ES+):415.3。
【0096】
【化62】
実施例312
[8-(3-ピペリジン-1−イル−プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン−2−イル]−メタノン:8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(300mg、0.86ミリモル)とNEt3(0.36mL、2.6ミリモル)とのCH2Cl2(10mL)混合物に2−チオフェンカルボニルクロリド(0.10mL、0.95ミリモル)を加える。室温で一夜攪拌後、混合物をEtOAcと水で分配する。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[Biotage−40s−SiO2、20%(90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)/80%CH2Cl2から100%(90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で溶離]で精製し、黄色油(0.181g、55%)として標記化合物を得る。MS(ES+):385.3。
【0097】
【化63】
実施例206
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1-オンは6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(CAS登録番号22245−98−3)(0.5g、2.9ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して白色固体(0.516g、61%)として標記化合物を得る。MS(ES+):289.1。
【0098】
【化64】
実施例207
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンは7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(CAS登録番号22246−05−5)(1.43g、8.76ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して白色固体(1.11g、44%)として標記化合物を得る。MS(ES+):289.1。
【0099】
【化65】
実施例205
7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンは7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ-2H−イソキノリン−1-オン(0.48g、2.94ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用し、N−(3−クロロプロピル)ピペリジンの代わりに1−(3−クロロプロピル)ピロリジンを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して灰白色固体(0.17g、21%)として標記化合物を得る。MS(ES+):275.1。
【0100】
【化66】
2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン:6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(0.30g、1.69ミリモル)のTHF(10mL)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁液、100mg)を加える。懸濁液を1時間還流したのち室温まで冷却する。ヨウ化エチル(1.4mL、17ミリモル)を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。混合物をEtOAcと水との間に分配する。水層をEtOAc(2×)で抽出後、有機層を集めて食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)する。溶媒を留去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離:45%EtOAc:ヘキサン〜50%EtOAc:ヘキサンの直線状勾配)で精製し、無色油状物(0.275g、78%)として2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンを得る。この物質をCH2Cl2(10mL)に溶解し、マイナス78℃に冷却する。冷却した混合物に三臭化ホウ素(1M、4.7mL、4.7ミリモル)のCH2Cl2溶液を加える。0.5時間後、温度を0℃として3時間攪拌する。氷で注意深く反応を停止させた後、EtOAcと水とを加え、混合物を一夜激しく攪拌する。両相を分離し、有機層をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(Varian−10g−SiO2カートリッジ、溶離60%EtOAc:ヘキサン)で精製して2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(0.209g、82%)を得る。MS(ES+):192.0。
【0101】
【化67】
実施例265
2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンは2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン (0.192g、1.0ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但し、ジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をクロマトグラフィー [Varian10g−SiO2カートリッジ、溶離10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)/90%(10%MeOH/CHCl3)]で精製してワックス状灰白色固体(77mg、24%)として標記化合物を得る。MS(ES+):317.1。
【0102】
【化68】
実施例303
[3−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン:
一般操作法G:(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル-ピロリジン−1−イル)メタノン(0.193g、0.66ミリモル)、Cs2CO3(0.43g、1.32ミリモル)、 KI(55mg、0.33ミリモル)およびN−(3−クロロプロピル)ピペリジン(3.9g、24ミリモル)の混合物のDMF(5mL)溶液を一夜90℃に加熱する。混合物をEtOAcと水の間に分配する。両相を分離し、水相をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を合し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー[SCX−MeOH洗、溶離2M−NH3/MeOH;次にBiotage12M、SiO2;溶離10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)−90%(10%MeOH/CHCl3)]で精製して標記化合物を黄色油(0.105g、38%)として得る。MS(ES+):418.4。
【0103】
【化69】
実施例240
{1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバミン酸ベンジルエステルは[1−(4−ヒドロキシ−フェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.21g、4.28ミリモル)、Cs2CO3(2.78g、8.55ミリモル)、KI(71mg、0.43ミリモル)、N−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.86g、5.34ミリモル)およびジオキサン(50mL)から操作法Aと実質的に類似の方法で製造し、生成物(1.16g、66%)を得る。MS(ES+):409.3。
【0104】
【化70】
実施例241
1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]シクロプロピルアミン:{1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバミン酸ベンジルエステル(1.08g、2.65ミリモル)をエタノール(50mL)に溶解し、10%Pd/C(200mg)を加える。この混合物をバルーンの水素下に3時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、所望の化合物を得る。HRMS:275.2123(M+H)+。
【0105】
【化71】
実施例247
2−モルホリン−4−イル−N−{1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]シクロプロピル}アセトアミド:1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]シクロプロピルアミン(0.195g、0.72ミリモル)およびモルホリン−4−イル酢酸(0.125g、0.86ミリモル)をDMFに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)、続いてEDC(0.165g、0.86ミリモル)およびHOBt(0.116g、0.86ミリモル)を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。残渣をクロマトグラフィー[SCX−MeOH洗、溶離2M−NH3/MeOH;次にBiotage−12M−SiO2;溶離10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)/90%(10%MeOH/CHCl3)]で精製して黄色油として標記化合物を得る。HRMS:402.2765(M+H)+。
【0106】
【化72】
実施例316
7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:7−(4−クロロブトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、3ミリモル)、ピペリジン(0.75mL、7.5ミリモル)およびKI(1.0g、6ミリモル)のDMF20mL混合物を窒素下に50℃で4時間攪拌し、続いて室温で16時間攪拌する。反応混合物を直接クロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、溶離2M−NH3/MeOH;次にSiO2;0〜6%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して遊離塩基(700mg、収率60%)を得る。MS(ES+):389.3(M+H)+:遊離塩基。
【0107】
【化73】
実施例314
7-(4-ピペリジン-1−イルブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩:7-(4-ピペリジン-1−イルブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩は7−(4−クロロブトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(600mg、1.5ミリモル)および4N−HCl/ジオキサン(2.5mL、10ミリモル)から操作法Bと実質的に類似の方法で生成物(490mg、収率90%)を製造する。MS(ES+):389.3(M+H)+、遊離塩基。
【0108】
【化74】
実施例315
2−エチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−エチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(252mg、0.7ミリモル)およびアセトアルデヒド(0.40mL、7ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(125mg、収率70%)として二塩酸塩生成物を得る。MS(ES+)317.2(M+H)+:遊離塩基。
【0109】
【化75】
実施例317
2−シクロヘキシルメチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−シクロヘキシルメチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.48ミリモル)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.35mL、2.9ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(105 mg、収率62%)として二塩酸塩生成物を得る。MS(ES+):385.3(M+H)+、遊離塩基。
【0110】
【化76】
実施例208
[3−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)アミン:3−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)ベンズアルデヒド(1g、4ミリモル)および3−ピロリジン−1−イルプロピルアミン(1mL、8ミリモル)にMP−CNBH3樹脂(4.5g、10.4ミリモル)で[2−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)アミンの場合と実質的に類似の操作によって還元的アミノ化を行い、生成物を黄色油(818mg、収率58%)として得る。MS(ES+):360.3(M+H)+、遊離塩基。
【0111】
【化77】
実施例202
[4−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミン:[4−(4−ブロモブトキシ)ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミン(307mg、0.86ミリモル)およびピペリジン(0.22mL、2.2ミリモル)のDMF8 mL溶液を窒素下に90℃で6時間攪拌する。反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、濾過し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0〜6%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(40mg、収率12%)を得る。MS(ES+):360.4(M+H)+、遊離塩基。
【0112】
【化78】
実施例236
N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンズアミドは4−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド(CAS登録番号106018−38−6)(0.27g、1.1ミリモル)から一般操作法Aに従って製造し、標記化合物を灰白色固体(77mg、収率19%)として得る。MS(ES+):374.3。
【0113】
【化79】
実施例237
2−フルオロ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンズアミド:2−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)安息香酸(70mg、0.25ミリモル)および1−(2−アミノエチル)ピペリジン(45μL、0.3ミリモル)をDMF(5mL)に溶かし、これにEDC(58mg、0.3ミリモル)、HOBT(40mg、0.3ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.3ミリモル)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−12M;溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して標記化合物を得た。MS(ES+):392.3。
【0114】
【化80】
実施例264
3−フルオロ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)ベンズアミドは3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド(0.1g、0.38ミリモル)から一般操作法Aに従って製造し、灰白色固体(80mg、54%)として標記化合物を得る。MS(ES+):392.2。
【0115】
【化81】
実施例256
(2−モルホリン−4−イルエチル)−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]アミン二塩酸塩:この二塩酸塩は(2−モルホリン−4−イルエチル)−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]アミン(0.307g)からTHF(6 mL)への溶解およびHCl・エーテル溶液(1M、0.85mL)の添加によって製造した。混合物が濁るまでエーテルを追加し、混合物を0℃で一夜放置した。白色固体を濾取して二塩酸塩を得た。元素分析:C21H35N3O2 2HClとして計算値:C,58.06;H,8.58;N,9.67;Cl,16.32。実験値:C,58.0;H,8.51;N,9.57;Cl,16.99。
【0116】
【化82】
(1)の合成
(R)(+)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミン(1.50g、10.0ミリモル)、N,N−ジメチルグリシン(2.06g、20.0ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.58g、20.0 ミリモル)をCH2Cl250mLに溶解し、これにPyBOP(6.78g、13.0ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応物をCH2Cl220mLで希釈し、食塩水、0.1N−HI、NaHCO3飽和食塩水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付し、純粋な生成物をEt2O/CH2Cl2から再結晶した。白色粉末、1.62g(収率69%)。C/MS:m/z237(M+1)。
(2)の合成
この化合物は(1)の製造について記載した方法に従って合成した。
【0117】
(3)の合成
化合物(1)(500mg、2.12ミリモル)をCH2Cl25.0mLに溶解し、0℃に冷却した。1.0M−BBr3のCH2Cl2溶液(10.0mL、10ミリモル)を徐々に添加し、0℃で1時間攪拌する。MeOHを加えて反応を止め、5NaOH水4.0mLを添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌した。CH2Cl2を分離した。水層をゆっくりと酸性(pH=14→2)にし、各段階についてCH2Cl2で抽出した。水層を真空濃縮し、NaClを濾去した。濾液を段階的にpH=10とし、各段階についてCH2Cl2で抽出した。これらの抽出物を全て集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物(301mg、64%)を得た。LC/MS:m/z223(M+1)。
(4)の合成
この化合物は(3)の製造に記載した方法に従って合成した。
【0118】
(5)の合成
化合物(3)(52mg、0.23ミリモル)、3−ジエチルアミノプロパノール(57mg、0.28ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(73mg、0.28ミリモル)を乾燥THF2.0mLに溶解した。空気を窒素ガスに置換した。この混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(37mg、0.28ミリモル)をTHF0.5mLに溶かして加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、SCXカラムに入れ、MeOHで洗浄した。粗製生成物を2M−NH3/MeOH溶液で溶離した。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)にかけて生成物を得た。(48mg、62%)。LC/MS:m/z336(M+1)。
(6)の合成
この化合物は(5)の製造に関して記載した方法に従って合成した。
【0119】
(7)の合成
1.0M−水素化アルミニウムリチウム/THF(3.0mL、3.0ミリモル)をフラスコに入れ、空気を窒素ガスに置換した。化合物(5)(43mg、0.13ミリモル)のTHF2.0mL溶液を徐々にフラスコに加え、還流下に2時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えて反応を止めた.有機層をデカンテーションした。水層をCH2Cl2で抽出(3回)し、全有機層を集めた。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付して生成物(19mg、46%)を得た。LC/MSm/z:322(M+1)。
(8)の合成
この化合物は(7)の調製について記載した方法に従って合成した。
【0120】
【化83】
(10)の合成:反応バイアル中で化合物(9)(100mg、0.50ミリモル)と(R)−(−)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(116mg、0.75ミリモル)を5%AcOH/CH2Cl25.0mLに溶解し、MP−水素化シアノホウ素(310mg、0.75ミリモル、2.42ミリモル/g)を加えた。バイアルにテフロン蓋を取付け、一夜60℃で振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を窒素ガス下に濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付して生成物(143mg、85%)を得た。LC/MS m/z:337(M+1)。
【0121】
実施例261の合成
化合物(10)(65mg、0.19ミリモル)とピペリジン(50mg、0.58ミリモル)とを4.0mLバイアルに入れ、THF2.0mLとNaI10mgをバイアルに加えた。バイアルにテフロン蓋を取付け、100℃に3日間加熱した。反応混合物を窒素ガス下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付して生成物(38mg、51%)を得た。LC/MS m/z:386(M+1)。
【0122】
【化84】
(15)の合成
化合物(14)(98536)(813mg、3.8ミリモル)を塩化チオニル5.0mLに溶解し、窒素ガス中、70℃で1時間攪拌した。過剰の酸塩化物を真空除去した。残渣にCH2Cl21.0mLを加えて酸塩化物を製造した。(S)−(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(643mg、4.17ミリモル)およびトリエチルアミン(421mg、4.17ミリモル)をCH2Cl210mLに溶解し、0℃に冷却した。この混合物に0℃で酸塩化物溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、食塩水で洗浄した。粗製の生成物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=10:1)に付して生成物(1.13g、85%)を得た。LC/MS m/z:351(M+1)。
実施例209の合成
この化合物は実施例261の調製に関して記載した方法に従って合成した。
【0123】
【化85】
(18)の合成
Na(1.17g、51ミリモル)をMeOH200mLに溶解し、p−ヒドロキシ安息香酸メチル(17)(6.48g、42.5ミリモル)、続いて1−ブロモ−4−クロロブタン(20.52g、119.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間および60℃で1時間攪拌した。真空下にMeOHを大部分除去した。残渣を水に溶解し、濃塩酸でpH=1.0まで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M-NH3/MeOH=20:1)に付して生成物を得た。(1.64g、17%)。NMR(DMSO):7.84(d、2H、J=5.9Hz)、6.91(d,2H,J=5.9Hz),4.02(t,2H,J=5.8Hz),3.69(t,2H,J=6.4Hz),1.85(m,4H)。
【0124】
【化86】
(20)の合成
化合物(19)(1.14g、4.44ミリモル)をMeOH15 mLに溶解し、5N−NaOH水10 mLを加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し,濃塩酸でpH=1.0まで酸性化した。この酸性溶液をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。純粋な生成物をヘキサン/CH2Cl2から再結晶した。829mg(77%)。NMR(DMSO):8.05(d,2H,J=8.9Hz),6.93(d,2H,J=8.9Hz),4.05(t,2H,J=6.3Hz),3.57(t,2H,J=6.8Hz),1.86(m,4H),1.65(m,2H)。
【0125】
【化87】
4 mLバイアルに化合物(101)(28.5mg,0.1ミリモル)、樹脂結合DCC(170mg、0.16ミリモル、0.94ミリモル/g)、HOBt(16mg、0.12ミリモル)、アミン(13μL、0.08ミリモル)およびCHCl3:CH3CN:t−BuOH(5:1:1)混合物を入れた。このバイアルを実験室用振動攪拌機で一夜振り混ぜた。翌朝、PS−トリスアミン(134mg、0.4ミリモル、3.0ミリモル/g)を加えて、反応物を一夜かきまわして過剰なカルボン酸とHOBtを捕捉した。濾過、DCM/MeOH洗浄、および濃縮で橙色泡状物を得た。短いピペットカラムを通して黄色固体(25mg、83%)として化合物629304を得た。質量スペクトル:hit M+1:386。LCMS:>95%;@230nm、ELSD。実質的に同様な操作を採用して次表実施例のアレイ合成を行った。
【0126】
【表6】
【化88】
1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−ブタン−1−オン:20mLバイアルにケトフェノール(500mg、3ミリモル)、CsCO3(1.98g、6ミリモル)、KI(454mg、3ミリモル)およびクロロプロピルピペリジン(64mg、3.3ミリモル)を入れた。ジオキサンを加え、J−KEMヒーター/シェーカーブロック上で反応物を一夜90℃に加熱した。次に反応を水で停止し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥した。この物質をEtOAc:MeOH(4:1)を用いてBiotageで精製して、橙色油状物(880mg、99%)として化合物(201)を得た。質量スペクトル:hit M+1:290。LCMS>95%@230nm/ELSD。
【0127】
【化89】
実施例94および実施例192
20mLバイアルに化合物(102)(300mg、1ミリモル)、ジアミン(120mg、1.14ミリモル)、MP−CNBH3(2.4g、6.22ミリモル)およびCHCl3:HOAc(9:1)混液を入れた。反応物をJ−KEMヒーター/シェーカーブロック上、50℃に一夜加熱した。反応物を濾過し、DCM/MeOHで洗浄した。次にこの物質を分取HPLCで精製して白色固体として分析純の実施例94(29 mg、3%)を得た。質量スペクトル:hit M+1:362。LCMS>98%、@230nm、ELSD。実施例192は実質的に類似の操作で製造できる。検出質量360。次表実施例は実質的に類似の操作で製造する。
【表7】
【0128】
【化90】
実施例135、14、126 6
10mL丸底フラスコに化合物(102)(280mg、0.96ミリモル)および乾燥MeOH(5mL)を加えた。次にNaBH4(74mg、1.93ミリモル)を室温で加えた。1時間後、水で反応を停止し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥した。この物質をEtOAc:MeOH(4:1)を用いるBiotageで精製して白色固体(270mg、98%)を得た。質量スペクトル:hit M+1:292。LCMS:>98%、@230nm、ELSD。実施例14および126は実質的に類似な操作で製造する。観測質量:実施例14=321;実施例126=375.
【0129】
【化91】
実施例142
攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに化合物(103)(300mg、1.03ミリモル)、KI(230mg、1.54ミリモル)および水素化ナトリウム(78mg、95%乾燥品、3.09ミリモル)を入れた。次にシリンジを用いて乾燥DMF(20mL、0.5M)、続いてクロロエチルピペリジン(285mg、1.54ミリモル)を添加した。反応物を50℃で一夜攪拌した。翌朝、水で反応を停止し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、食塩水で乾燥した。DCM:MeOH=9:1を用いるカラムクロマトグラフィーに付して黄色油状物(300mg、79%)として化合物631934を得た。質量スペクトル:hit M+1:404。LCMS>95%、@230nm、ELSD。
【0130】
実施例246
【化92】
3−ピペリジニルプロパノール(3.56g、25ミリモル)のDMF4mL溶液に0℃で水素化ナトリウムのDMF10mLスラリーを加え、反応物を0℃で0.5時間攪拌した。6mL中の4−フルオロベンゾニトリルを0℃で加えた。反応物を0℃で1時間および室温で一夜攪拌した。水とエーテルを注意深く添加した。エーテル層を分離し、水で5回抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して6.0g(0.0246ミリモル、収率98.4%)を得た。LCMS:1.61min、@254.0nm、95.2%、@230.0nm、89.5%;ELSD、1.71min、100%。MS:1.59min、M+1:245。生成物(104)に適合。
【0131】
【化93】
ニトリル(104)(6.0g、0.0246ミリモル)の2B−EtOH250mL溶液にRaNi2.5gを添加し、80℃で8時間水素化した。濾過および濃縮によって油(5.4g、収率88.4%)を得た。
【0132】
【化94】
実施例217
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(13.5mg、0.1ミリモル)、1−ピペリジンプロピオン酸(18.1mg、0.115 ミリモル)、アミン (248mg、0.1ミリモル)、ポリスチレンカルボジイミド(12.5mg、0.15ミリモル)および(5:1:1)クロロホルム、アセトニトリル、t−ブタノール混合物2.5mLを4mLバイアルに入れて、4日間かきまわした。ポリスチレントリスアミン(93.7mg、0.4ミリモル)を加え、反応物を一夜かきまわした。反応物をフィルターカートリッジで濾過し、濃縮して実施例217(37.5mg、0.0967 ミリモル、収率96.7%)を得た。LCMS:ELSD1.42min、100%。MS:1.21min、M+1=388、生成物に適合。
【表8】
【0133】
【化95】
実施例15
4−ヒドロキシアセトフェノン(2.18g、16ミリモル)、3−ジエチルアミノプロパノール(2.23mL、15ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(4.98g、19 ミリモル)を無水THF50mLに溶解し、冷時攪拌しつつ、この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.93mL、20ミリモル)の無水THF20 mL溶液を45分間にわたって滴下した。反応物を氷浴上で1時間および室温で18時間攪拌した。溶媒を留去してエーテルを加えた。この溶液を希HCl(1.0N)で4回抽出した。酸抽出物を集め、エーテルで抽出し、NaOH溶液で塩基性化し、エーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物3.41gを得た。LCMS:1.53min、@254.0nm、97.4%;ELSD1.59min、91.1%:MS、1.58min、M+1=250;生成物(105)に適合。
【化96】
7 mL蓋付バイアル中に4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)アセトフェノン(0.47g、0.19ミリモル)、N−(2−アミノエチル)モルホリン(0.039ミリモル)および多孔性水素化シアノホウ素(169mg、0.4ミリモル)、ジクロロメタン2mL、氷酢酸0.2mLを入れて振盪機上、55℃に18時間加熱した。水3mLで加水した3mLエキストレルートカートリッジで精製した。反応溶液を加え、カートリッジをジクロロメタン(5mL)で洗浄した。生成物は10%トリエチルアミン/ジクロロメタンで溶離した。LCMS:1.14min、@254.0nm、95.6%;@230.0nm、95.3%;1.20min、ELSD、95.3%。MS:1.14min、M+1=364、生成物に適合。
【表9】
【0134】
実施例62
【化97】
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.95g、16ミリモル)、3−ジエチルアミノプロパノール(2.23mL、15ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(4.98g、19ミリモル)を無水THF50 mLに溶解し、冷時攪拌しつつ、この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.93mL、20ミリモル)の無水THF20mL溶液を45分間にわたって滴下した。反応物を氷浴上で1時間および室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発し、エーテルを加えた。この溶液を希HCl(1.0N)で4回抽出した。酸性抽出物を集めてエーテルで抽出し、NaOH溶液で塩基性化し、エーテルで3回抽出した。このエーテル抽出液を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物3.71gを得た。LCMS:1.47min、@254.0nm、97.0%;ELSD、1.53min、95.4%。MS1.48min、M+1=236、生成物(105)に適合。
【化98】
7mL蓋付バイアルに4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)ベンズアルデヒド(0.59g、0.25ミリモル)、N−(2−アミノエチル)モルホリン(0.049mL、0.375ミリモル)および多孔性水素化シアノホウ素(210mg、0.5ミリモル)、3mLジクロロメタンおよび0.3mL氷酢酸を入れ、短時間シェーカー上で40℃に加熱した。水3mLで水和した3mLエキストレルートカートリッジで精製した。反応液を加えてカートリッジをジクロロメタン(5mL)で洗浄した。生成物を10%トリエチルアミン/ジクロロメタンで溶離した。LCMS:1.14min、ELSD、95.3%。MS:1.09min、M+1=350、生成物実施例62に適合。
【表10】
【0135】
実施例45
【化99】
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.44g、20ミリモル)、N−(3−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩、炭酸セシウム(19.7g、60ミリモル)、ヨウ化カリウム、ジオキサン14mLおよび水0.7mLの混合物を85℃で8時間および室温で16時間攪拌した。デカンテーションで得た上澄液を濃縮し、双方(蒸発した上清液および固体)に水を加え、エーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を集めて水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物7.8gを得た。LCMS:1.48min、@254.0nm、99.4%;@230.0nm、89.6%;1.51min、ELSD、99.4%、MS:1.49min、M+1=248;生成物に適合。300mHzNMR(CDCl3):構造(107)に適合。
【0136】
【化100】
7mL蓋付バイアル中で4−[(3−N−ピペリジニル)プロピルオキシ]ベンズアルデヒド(0.062g、0.25ミリモル)、N−(2−アミノエチル)モルホリン(0.049mL、0.375ミリモル)、多孔性水素化シアノホウ素(210mg、0.5ミリモル)、ジクロロメタン3mLおよび氷酢酸0.3mLの混合物をシェーカー上で40℃に加熱した。反応物を室温で16時間および40℃で1時間振盪した。水3mLで水和した3mLエキストレルートカートリッジで精製した。反応溶液を加え、カートリッジをジクロロメタン(5mL)で洗浄した。生成物を10%トリエチルアミン/ジクロロメタンで溶離した。LCMS:1.13min、@230.0nm、97.3%、1.19min、ELSD、98.5%。MS:1.13min、M+1=362、生成物実施例45に適合。
【表11】
【0137】
実施例100
【化101】
N,N−ジメチル−N−(3−{4−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)エチル]フェノキシ}プロピル)アミン:20mLバイアルに化合物(108)(42mg、0.19ミリモル)、アミン(37mg、0.29ミリモル)、MP−CNBH3(190mg、0.45ミリモル、2.37ミリモル/g)、およびCHCl3:HOAc(9:1)溶液を入れた。反応物はJ−KEMヒーター/シェーカーブロック上、50℃に一夜加熱した。反応物を濾過し、DCM/MeOHで洗浄した。この物質を分取HPLC で精製して透明な油状物(5.8mg、9%)として実施例化合物100を得た。質量スペクトル:hit M+1:334。LCMS:>89%、@214nm。
実施例100の合成と実質的に類似の操作で以下の各実施例を製造する。
【表12】
【0138】
【化102】
実施例29
N−{1−[4−(3−ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]エチル}−N−(2−ジメチルアミノエチル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド:N−{1−[4−(3−ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]エチル}−N',N'−ジメチルエタン−1,2ジアミン(22mg、0.07ミリモル)、フェニルメタンスルホニルクロリド(27mg、0.14ミリモル)、PS−DMAP(93mg、1.48ミリモル/g)、およびCH2Cl2(1.5mL)を4mLバイアルに入れた。バイアルを実験用振動シェーカーで4時間振盪した。溶液にPS−トリスアミン(100mg、3.3ミリモル、3.0ミリモル/g)を加え、反応物を一夜振盪して過剰の塩化メタンスルホニルを捕捉した。濾過、CH2Cl2洗浄および濃縮はN−{1−[4−(3−ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]エチル}N−(2−ジメチルアミノエチル)−C−フェニルメタンスルホンアミドを与えた。質量スペクトル:hit M+1:476。LCMS:>93%@230nm、ELSD。
【表13】
当業界で知られている方法に加えて本明細書に記載の操作を使用して、式Iおよび式IIで示される化合物を合成した。式Iおよび式IIで示される化合物の中で代表的なものの構造式を以下の頁に列挙する。
実施例の表
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】
【表47】
【表48】
【表49】
【表50】
【表51】
【表52】
【表53】
【表54】
【表55】
【表56】
【表57】
【表58】
【表59】
【表60】
【表61】
【表62】
【表63】
【表64】
【表65】
【表66】
【表67】
【表68】
【表69】
【表70】
【表71】
【0139】
式Iで示される化合物は好ましくは投与前に製剤化して単位用量剤型にする。それ故、本発明のさらに別の態様は式Iで示される化合物および1種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤を含む医薬組成物である。
【0140】
本発明の医薬組成物はよく知られており、容易に入手できる成分を使用して、公知の操作法によって製造される。本発明の製剤を製造するには、通常活性成分(式Iで示される化合物)を担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体内に封入するが、その担体はカプセル、分包包装剤、紙またはその他の容器であってもよい。その担体が希釈剤である時には、その担体は固体、半固体、または液体の物質であってもよく、活性成分の賦型剤、添加剤または媒体として作用する。そこで、本組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳液剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体内で)、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤および無菌包装粉末剤はの剤型であることができる。
【0141】
適当な担体、添加剤および希釈剤の例には乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。この製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料または着香剤を含むことができる。本発明の組成物を患者に投与後、活性成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤化してもよい。
【0142】
本発明の組成物は持続放出製剤に製剤化してもよい。たとえば、抗ヒスタミン作用など治療効果を最適化するために成分または活性成分の1種またはそれ以上の律速的放出を提供する。持続放出のために適当な用量剤型には重層錠剤が含まれるが、これらの層には様々な崩壊速度を持つ層、または活性成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックス層が含まれる。この製剤は錠剤の剤型を持つか、または該含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを入れたカプセル剤の剤型を持ってもよい。
【0143】
液体製剤には液剤、懸濁剤および乳剤を含む。非経口注射用には水または水―プロピレングリコール液剤を、また、経口用液剤、経口用懸濁剤および経口用乳剤では甘味料および不透明化剤の添加も例示できる。液剤製剤には鼻内投与用液剤も含む。
【0144】
吸入に適するエアロゾル製剤には液剤および粉末剤型における固型剤を含むが、これはたとえば窒素など不活性高圧ガスのような医薬的に許容される担体との結合であってもよい。
【0145】
坐剤を製造するにはたとえばカカオ脂など脂肪酸グリセリドのような低融点ワックスを最初に溶融し、これに攪拌などの混合方法によって活性成分を均一に分散する。次に溶融した均質混合物を標準的な大きさの鋳型に注入し、冷却して固化させる。
【0146】
また、使用直前に 経口投与用または非経口投与用の液剤の剤型に変換することを意図した固体製剤も含まれる。このような液剤剤型には溶液剤、懸濁液剤および乳液剤が含まれる。
【0147】
本発明の化合物は経皮的に投与してもよい。経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および/または乳液剤の型を取ってもよく、この目的のために当業界で通常用いられるマトリックスまたはレザーバー型における経皮パッチ剤に含めることもできる。
【0148】
好ましくは本発明の化合物は経口的に投与される。
好ましくは本医薬製剤は単位用量剤型である。このような剤型では、製剤をたとえば所望の目的を達成するための有効量など活性成分を適当量含む適切なサイズの単位用量に分割する。
【0149】
単位用量製剤中の本発明活性組成物の量は一般に個々の適用によって約0.01mgから約1000mg、好ましくは約0.01mgから約950ミリグラム、より好ましくは約0.01mgから約500mg、典型的には約1から約250ミリグラムに変化させまたは調整する。実際に採用する用量は患者の年齢、性別、体重および処置する病状の重篤度に依存して変化させてもよい。このような技術は当業者によく知られている。一般に、本活性成分を含むヒト用経口投与用量剤は毎日1〜2回投与できる。
【0150】
有用性
式Iで示される化合物はヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして有効である。殊に、これらの化合物は選択的ヒスタミンH3受容体アンタゴニストであるが、ヒスタミン受容体GPRv53(H4R)には殆どまたは全く親和性を示さない。選択的アンタゴニストとして式Iで示される化合物は、これに限定するものではないが、肥満症その他の食餌関連疾患を含むヒスタミンH3受容体の不活性化に応答する疾患、障害または病状の処置に有用である。H3Rの選択的アンタゴニストは末梢の価値を低減する一方で脳内ヒスタミン濃度およびおそらく食餌消費の阻害を起こす他のモノアミン濃度を高めると主張されている。当業界ではH3Rアンタゴニストが多数知られているが、どれも肥満症用薬剤として満足なものは、まだ証明されていない。ヒスタミンがエネルギーの生体内恒常性に重要な役割を演じているとの証拠が増加している。脳下垂体で神経伝達因子として作用するヒスタミンは、食欲を低下させた。ヒスタミンは多数の細胞型に見られ、ほとんど遍在性と云えるアミンであって、一群のG蛋白質結合受容体(GPCR)に結合する。この群は受容体分布に基づいてヒスタミンが細胞の明瞭な応答を導くことができる機構を提供する。H1RおよびH2Rはともに広範に分布する。H3Rは主に脳内、特に視床および有尾核に発現される。H3Rの高密度な発現は脳の食中枢に見出される。新規なヒスタミン受容体GPRv53が最近確認された。GPRv53は末梢白血球に高濃度で存在する。脳内には何人かの研究者が低濃度で確認したが、他の研究者は検出できなかった。しかしながら、H3Rを巡って開始される薬剤探求の研究ではGPRv53ならびにその他のサブタイプを考慮しなければならない。
【0151】
本発明の化合物は、リガンドとして[3H]−α−メチルヒスタミンを使用するH3R結合検定法に基づいて競合的な阻害のシンチレーション・プロキシミティ検定法(SPA)を使用すれば容易に評価できる。これに限定するものではないがHEKを含む安定な細胞系列にH3RをコードするcDNAをトランスフェクトすれば結合検定に使用する膜を製造できる。ヒスタミン受容体の各サブタイプについてはこの技術を本明細書(実施例3)に例示する。
【0152】
実施例3に記載のようにして分離した膜を[35S]GTPχS機能検定法に使用した。膜への[35S]GTPχSの結合はアゴニスト活性を示す。式Iで示される本発明化合物をアゴニストの存在下において膜への結合を阻害する性能を検定した。あるいは、cAMP検定に同じ形質移入細胞系列をアゴニスト存在下に使用したが、ここではH3Rアゴニストはフォルスコリン活性化cAMP合成を阻害した。フォルスコリンが刺激するcAMP合成を可能にする性能について式Iで示される化合物を検定した。
【0153】
ヒスタミン受容体の各サブタイプ膜の調製
A._H1R膜の調製
ヒトのヒスタミンI受容体(H1R)のcDNAをCMVプロモーター含有哺乳類発現ベクター(pcDNA3.1(+)、Invitrogen)にクローニングし、FuGENEトランスフェクション試薬(Roche Diagnostic Corporation)を使用してHEK293細胞にトランスフェクトした。遺伝子移入された細胞をG418(500 μ/mL)を使用して選択した。選択条件に生存したコロニーを増殖させ、96穴ウェル皿内で増殖した細胞へのヒスタミンの結合についてシンチレーション・プロキシミティー検定法(SPA)に基づく放射性リガンド結合検定法を使用して検定した。略述すれば、96穴ウェル皿(Costar Clear Bottom Plates #3632)中で各ウェルに25000個の細胞を接種して48時間密集単層まで培養(37℃、5%CO2)することによって選択した各クローンを発現する細胞を増殖させた。増殖培地を去り、各ウェルをPBS(マイナスCa2+またはMg2+)で洗浄した。総結合については、細胞を50mM−トリスHCl(検定緩衝液)、pH7.6含有、1 mg麦芽アグルチニンSPAビーズ(American Pharmacia Biotech #RPNQ0001)、および0.8nM−3H−ピリルアミン(Net−594、NEN)(ウェル当り全容積=200μL)を含むSPA反応で検定した。適当なウェルにアステミゾール(10μm, Sigma #A6424)を加えて非特異的結合を測定した。プレートをFasCalでカバーし、室温で120分間インキュベーションした。インキュベーションの後、プレートを室温下に10分間1000rpm(〜800g)で遠心分離した。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで計数した。結合に対して陽性のクローン数個を選択し、単一のクローン(H1R40)を使用して結合研究用の膜を製造した。〜10gを示す細胞ペレットを30mL検定緩衝液に再懸濁し、ふりまぜて混合し、10分間遠心分離 (40000g、4℃) した。細胞ペレットを再懸濁し、ふりまぜ、さらに2回遠心分離した。最終細胞ペレットを30mLに再懸濁し、Polytron Tissue Homogenizerでホモゲナイズした。蛋白質の定量はクーマジー・プラス蛋白質検定試薬 (Pierce)を使用して行った。このSPA受容体結合検定法ではウェル当り蛋白質5μgを使用した。
【0154】
B._H2R膜の製造
ヒトのヒスタミン2受容体のcDNAを前記のようにクローニングし、発現し、 HEK293細胞に遺伝子移入した。細胞へのヒスタミン結合は前記の通りSPAで検定した。総結合の検定には、細胞を500mM−トリスHCl(検定緩衝液)pH7.6、麦芽アグルチニンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech #RPNQ0001)1mgおよび6.2nM−3H−チオチジン(Net-688, NEN)(ウェル当り総容積=200μL)を含むSPA反応で検定した。シメチジン(10μM、Sigma #C4522)を適当なウェルに添加して非特異的結合を測定した。
【0155】
結合に陽性な数クローンを選択し、クローン1種(H2R10)を用いて結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質5μgをSPA受容体結合検定に使用した。
【0156】
C._H3R膜の製造
前記実施例1に記載のようにヒトのヒスタミン3受容体のcDNAをクローニングし、発現させた。遺伝子移入した細胞をG418(500μ/mL)を用いて選択し、増殖し、前記SPAによってヒスタミン結合を試験した。総結合の検定には、細胞を50mM−トリスHCl(検定緩衝液)pH7.6、麦芽アグルチニンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001)1mg、 および1nM(3H)−N−α−メチルヒスタミン(NEN, Net-1027)(ウェル当り総容積= 200μL)を含む前記SPA反応中で検定した。チオペリミドを加えて非特異的結合を測定した。結合に陽性な数クローンを選択し、クローン1種(H3R8)を用いて前記結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質5μgをSPA受容体結合の検定に使用した。
【0157】
実施例1から322に記載する化合物は全て1μMまたはそれ以上でH3受容体に対する親和性を示した。本発明の好適な化合物は200nMまたはそれ以上でH3受容体に親和性を示した。本発明の最も好適な化合物は20nMまたはそれ以上でH3受容体に親和性を示した。
【0158】
D._GPRv53膜の製造
ヒトのGPRv53受容体のcDNAを前記実施例1に記載のようにクローニングし、発現した。遺伝子移入した細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。HEK293 GPRv53細胞50個を5%FBSと500μg/MLのG418を加えたDMEM/F12(Gibco)中で増殖させて全面増殖とした。これをダルベッコのPBS(Gibco)で洗浄し、掻き取って収集した。全細胞を結合緩衝液50 mM−トリスpH7.5中、Polytron tissuemizerで均質化する。細胞溶解物50μgを96穴ウェル中で3nM−(3H)ヒスタミンと各化合物の存在下に結合緩衝液中、室温で2時間インキュベーションした。細胞溶解物をグラスファイバーフィルター(Perkin Elmer)でTomtec細胞収集機を用いて濾過した。濾板を溶融シンチレーションシート(Perkin Elmer)を用いてWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで5分間計数した。
【0159】
薬理学的結果
cAMP/ELISA
HEK293 H3R8細胞を前記の通りに調製し、これを50000細胞/ウェルの密度で接種し、5%FBSと500μg/mLのG418を添加したDMEM/F12(Gibco)で一夜増殖させた。翌日、組織培養培地を除き、4mM−3−イソブチル−1−メチルキサンチン(Sigma)を含有する細胞培養培地50μLに置換し、20分間室温でインキュベーションした。アンタゴニストを細胞培養培地50μLに加え、室温で20分間インキュベーションした。アゴニストR(−)−α−メチルヒスタミン(RBI)を1×10-10から1×10-5Mの用量反応で加え、次に50μL細胞培養培地に溶かして各ウェルに加え、室温で5分間インキュベーションした。次に20μM−フォルスコリン(Sigma)を含む細胞培養培地50μLを各ウェルに加え、室温で20分間インキュベーションした。組織培養培地を去り、細胞を0.1M−HClで溶解し、ELISA(Assay Designs Inc)でcAMPを測定した。
【0160】
[35S]GTPγ[S]結合検定
選択した化合物のアンタゴニスト活性はH3R膜への[35S]GTPγ[S]の結合に対するアゴニストの存在下での阻害について試験した。検定は室温で20mM−HEPES、100mM−NaCl、5mM−MgCl2および10μM−GDP、pH7.4中、96ウェルCostarプレートのウェル最終容積200μLで行った。H3R8発現HEK293細胞系列(20μg/ウェル)から分離した膜とGDPとを検定緩衝液50μL容中で各ウェルに加えた。次にアンタゴニストを検定緩衝液50μL容に溶かして各ウェルに加え、室温で15分間インキュベーションした。アゴニスト、R(−)−α−メチルヒスタミン(RBI)、を用量応答1×10-10から1×10-5Mまで、または固定濃度100nMにおいて検定緩衝液50μL容でウェルに加え、室温で5分間インキュベーションした。GTPγ[35S]を検定緩衝液50μLにとかして各ウェルに加えて、最終濃度200pMとし、続いて20mg/mLWGAをコーティングしたSPAビーズ(Amersham)50μLを添加した。プレートをWallaqc Trilux 1450 Microbeta シンチレーションカウンターで1分間計数した。放射性リガンドの受容体への特異的結合を50%以上阻害した化合物を順次に希釈してK[i](nM)を測定した。所定化合物での結果を以下に記載する。
【0161】
【表72】
アンタゴニストのヒスタミン受容体に対する選択性を研究するために、前記の競合的結合検定を行った。実施例131および実施例250(構造前記)がH3R、H1R、H2およびH4Rへの結合を選択的に阻害する性能を測定した。重要なことは、新たに確認されたH4Rに結合するH3R特異的アンタゴニストが確認されたことである。本発明までは、既知のH3Rアンタゴニストは殆どH4Rにも結合した。表2に示す通り、実施例131および実施例250はH3Rに比較してH4Rとの結合を阻害しない。我々の知るところによれば、表2に示す研究はH3R特異的なアンタゴニストの最初の証明である。
表2
Ki(nm)
【表73】
【0162】
文献記載のイミダゾール不含ヒスタミンH3受容体アンタゴニストは一般に薬動力学的性質が非常に弱い(J. Apelt, et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 1128-1141参照)。この発明の化合物は予期に反して薬動力学的性質が顕著に良好である。 雄性スプラークドーリーラット(用量当りn=3)に実施例化合物131および271(媒体:各々5%エタノール/水または水;投与容積:1mL/kg静注、10mL/kg経口)を別々に3mg/kg静注または10mg/kg 経口を投与した。実施例131および271について、各々8〜24時間にわたって多回血液約0.5mLを採取し、ヘパリン採血チューブに入れた。各採血標品はLC/MS/MSを用いて分析した。こうして、実施例131化合物は経口投与で生物学的利用能58%(AUC:0〜24 時間;経口/静注比)および経口半減期10.4±4.2時間(±SEM)を示した。化合物実施例271は経口投与で生物的利用能69%(AUC:0〜24時間;経口/静注比)、経口半減期71.9±3.3時間(±SEM)を示した。
【0163】
如上の記載から、当業者は本発明の本質的な特性を確認でき、また本発明の意図と範囲を離れずに、様々な使用および条件に適合させるために本発明に様々な変化および修飾を行うことができる。そこで他の態様も本件請求項の範囲内にある。
【0001】
本発明はヒスタミンH3受容体アンタゴニストに関し、それ自体、ヒスタミンH3受容体の不活化に応答する疾患たとえば肥満症、認識障害、多動症候群などの処置に有用である。
【背景技術】
【0002】
ヒスタミンH3受容体(H3R)はシナプス前のオートレセプターおよびヘテロレセプターであり、末梢および中枢神経系に存在し、ヒスタミンおよびたとえばセロトニン、アセチルコリンのような神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンH3受容体は比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミン類の放出を阻害する。ヒスタミンH3受容体が選択的に拮抗されると脳内ヒスタミン濃度が高まり、たとえば食餌摂取のような活動を阻害する一方で非特異的な末梢事象を最小化させる。ヒスタミンH3受容体のアンタゴニストは大脳ヒスタミンおよびその他のモノアミン類の合成および放出を増加させる。この機序によってこのアンタゴニストは持続的覚醒、認知機能改善、食餌摂取量低減および前庭反射正常化を誘導する。従ってヒスタミンH3受容体はアルツハイマー病、気分および注意力の調節、認識障害、肥満症、眩暈症、統合機能障害、癲癇、睡眠障害、睡眠発作および動揺病の新治療剤のための重要な標的の一つである。
【0003】
今日までのヒスタミンH3受容体アンタゴニストは大部分、通常4(5)位が置換されたイミダゾール環を持つ点でヒスタミンに類似する(Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468)。EP 197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141、WO 96/38142など多数の特許および特許出願が対象とするアンタゴニストおよびアゴニストもそのような構造を持つ。これらイミダゾール含有化合物には血液脳関門通過能の低さ、チトクロームP‐450蛋白との相互作用、肝毒性および眼球毒性という欠陥がある。
【0004】
たとえばベータヒスタミンのような非イミダゾール系神経活性化合物(Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111: 72-84)は何らかのヒスタミンH3受容体活性を示すが、その力価は低い。2000年3月1日に公開されたEP 978512は非イミダゾール系アリールオキシアルキルアミンのH3受容体アンタゴニストを開示しているが、最近確認された下記ヒスタミン受容体GPRv53に対するこれらアンタゴニストの親和性があるかどうかは開示されていない。EP 0982300A2(2000年3月1日公告)はヒスタミンHS受容体のリガンドとして非イミダゾール系アルキルアミンを開示している。この化合物はフェノキシ骨格構造を有する点で本発明と類似であるが、本発明は中央にあるベンゼン環のオルト、メタまたはパラ位に非類似な置換基を持つ点、非酸素ベンゼン環の特定的置換基を持つ点、および場合によっては中央のベンゼン骨格に結合する飽和、縮合環のヘテロ環基が存在する点で独特である。さらに、本発明の化合物はH3受容体に対して高度に選択的であり(他のヒスタミン受容体と比較して)、顕著な薬剤ディスポジションの性質を有する(薬動力学)。
【0005】
ヒスタミンは4種の受容体サブタイプ、すなわちH1R、H2R、H3Rおよび最近確認され、命名されたGPRv53[Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275(47): 36781-6 (2000)]を介してその活性を伝達する。H1R、H2RおよびH3Rに対して比較的に選択的なリガンドが開発されているが、GRPv53からH3Rを識別できる特異的リガンドは殆どない。GRPv53はヒト白血球に高密度で見出され、広く分布している受容体である。この受容体の活性化または阻害は、H3R受容体の拮抗を標的とする時には望ましくない副作用を起こすことがある。さらに、この新たな受容体が同定されたため、ヒスタミン生理学が根本的に変わり、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストの開発に当たりこの新受容体を考慮しなければならなくなった。
【0006】
前記化合物の未解決な欠陥のために、ヒスタミンH3受容体に関連する疾患を処置するための方法および組成物の改良についての必要性が継続している。
【0007】
本発明はヒスタミンH3受容体阻害剤として有用な化合物を提供する。別の側面では、本発明はヒスタミンH3受容体の選択的アンタゴニストとして有用であるが、GPRv53の結合親和性を殆どまたは全く示さない化合物を提供する。さらに別の側面では、本発明はヒスタミンH3受容体のアンタゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【0008】
更に別な側面では、本発明は肥満症、認識障害、多動性疾患およびその他のヒスタミンH3受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
【0009】
発明の概要
本発明は式I:
【化1】
で示される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【0010】
[式中、
XはO、NR7またはSであり、
R1は水素、
ハロゲン1個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
(CHR5)n−C3〜C7−シクロアルキル、
(CHR5)n−アリール、
(CHR5)n−ヘテロアリール、または
(CHR5)n−O−(CHR5)n−アリールであり、
【0011】
R2は独立にR1であるか、またはCOR1であるか、またはR1位に結合する窒素原子とともに環化して4、5または6員炭素環を形成するが;ここにその炭素1個はO、S、NR1またはCOの1個で置換されていてもよく、また、R1とR2が形成する環はC1〜C4アルキルで1回または2回置換されていてもよい。
R3は独立にC3〜C7シクロアルキレンまたはC1〜C4アルキレンであって、置換されていてもよい。
【0012】
R4は水素、
ハロゲン、
C1〜C4アルキル、
(CHR5)n−C3〜C7シクロアルキル、
(CHR5)nアリール、
(CHR5)n−ヘテロアリール、
(CHR5)n−O−(CHR5)nアリール、または
COであるか、または
R5とともに環化してシクロプロピル環を形成する。
【0013】
R5は水素または
C1〜C4アルキルであり、
R6 は水素または
ハロであるか、または
R5位に結合する炭素原子とともに環化して5または6員の炭素環を形成するか、
R7位に結合する炭素原子とともに環化して5または6員のヘテロ環を形成する。
【0014】
R7は水素、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
(CHR5)n−C3〜C7シクロアルキル、
(CHR5)nアリール、
(CHR5)n−ヘテロアリール、
(CHR5)n−O−(CHR5)nアリール、
SO2R1または
R8の結合する炭素原子とともに環化してR9、CF3またはCNで置換さ
れていてもよく、また、該炭素がN、NR1、COで置換されていてもよい、5、
6または7員の炭素環を形成する。
R8は水素、
結合、
C1〜C8アルキル、
−SO2R9
−CO2R10、
−COR9,または
−CONHR10であり、
【0015】
R9は水素、
ハロゲン、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
C3〜C7シクロアルキル、
アリール、
CH2−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロ環、
−O(CHR5)n−アリール、
−COR1,
−CONR1R2、
−SO2R1、
−OR1、
−N(R1)2
−NR1R2、
−CH2NR1R2、
−CONR1R2、
−NHSO2R1、
−NO2、
−CO2R1
−SO2N(R1)2、
−S(O)nR1、
−OCF3、
−CH2SR5であり、
【0016】
R10は水素、
ハロゲン、
ハロゲン1 個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、
C3〜C7シクロアルキル、
アリール、
CH2−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロ環、
−COR1,
−CONR1R2、
−SO2R1、
−N(R1)2
−NR1R2、
−CH2NR1R2、
−CONR1R2、
−CO2R1
−SO2N(R1)2、
−S(O)nR1、
−CH2SR5であり、
nは0〜4である]。
【0017】
式Iで示される態様の中で好適なものは、骨格のフェノキシ環がo−、m−またはp−ジ置換ベンゼンであり、より好ましくはp−ジ置換ベンゼンである。別の態様ではR6がR5位と双環炭素環を形成してもよい。あるいは、R6がR7位と双環ヘテロ環を形成してもよい。好ましくは、Xは窒素であり、R4およびR5は独立にHまたはCH3であり、R1およびR2は独立にC1〜C8アルキルであり、R9 はジ−C1〜C2アルキルアミノである。
【0018】
本発明は式Iで示される化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。式Iで示される医薬製剤は、本発明の式Iで示される化合物であるヒスタミンH3受容体のアンタゴニストを細胞と接触させることによって細胞内ヒスタミン濃度を選択的に増加させる方法を提供する。
【0019】
本発明はさらにヒスタミン受容体VGPRv53に対して殆どまたは全く親和性を持たないことを特徴とする、式Iで示されるアンタゴニストを提供する。そこで、式Iで示される医薬は処置または予防を必要とする対象に式Iで示される化合物を有効量投与することを含む、肥満症、認識障害、多動症候群、その他の治療または予防に有用でありうる。これに加えて、式Iで示される医薬は処置または予防を必要とする対象に式Iで示される化合物を有効量投与することを含むヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果を示す疾患または障害の処置または予防に、あるいは摂食障害の処置または予防に有用でありうる。
【0020】
本発明の詳細な説明
本出願明細書を通じて下記の用語は以下に記載の意味を有する。
用語「GPRv53」はOda, et al., (前に引用)に記載の最近確認された新規ヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名はPORT3またはH4Rである。
【0021】
用語「H3R」はヒスタミンを含むモノアミン多数の放出を阻害するヒスタミンH3受容体を意味する。
用語「H1R」はヒスタミンH1受容体サブタイプを意味する。
用語「H2R」はヒスタミンH2受容体サブタイプを意味する。
用語「選択的H3Rアンタゴニスト」はアゴニストR(−)α−メチルヒスタミンに応答してフォルスコリン刺激されるcAMPの産生を阻害する本発明の化合物の性能であると定義される。
【0022】
「アルキレン」は直鎖または分枝構造を持ち、炭素原子1個ないし4個を含む飽和炭化水素残基である。この用語の範囲内にはメチレン、1,2−エタンジイル、1,1−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,2−プロパンジイル、1,3−ブタンジイル、1,4−ブタンジイル、その他を含む。
【0023】
「C3〜C7−シクロアルキレン」は炭素原子3個から7個を含み、分枝していてもよい環状構造の飽和炭化水素−ジイル残基である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがこの用語の範囲内に含まれる。
【0024】
「アルキル」は炭素原子1個から4個または1個から8個までを含み、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルのようなものおよびその異性体である。
【0025】
「アリール」は炭素原子6個から12個を含み、たとえばフェニル、α−ナフチル、β―ナフチル、m−メチルフェニル、p−トリフルオロメチルフェニルその他のようなものである。このアリール基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはブロモ基1個から3個で置換できる。
【0026】
「シクロアルキル」は炭素原子3個から7個を含み、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなものである。
【0027】
「ヘテロアリール」は前記のような炭素数6個から12個のアリールであって、ヘテロ原子である窒素、硫黄または酸素を含むものである。ヘテロアリールにはピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、2−キノキサリニル、1−フタラジニル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−インドリル、3−インドリル、3−インダゾリル、2−ベンズオキサゾリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、1−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1−テトラゾリル、1−インドリル、1−インダゾリル、2−イソインドリル、1−プリニル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリルを含む。
【0028】
「ヘテロ環基」は炭素数3個から12個を持つ環状脂肪族基であって、その炭素原子1個またはそれ以上が窒素、硫黄または酸素であるヘテロ原子で置換されている。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【0029】
「組成物」は医薬組成物を意味し、活性成分である式Iで示される化合物と担体をなし不活性成分を含む医薬製品とを含むものを意図する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合して製造される組成物すべてを包含する。
【0030】
用語「単位用量剤」はヒト対象およびその他の非ヒト動物対象への単位投与に適する物理的に区別された単位を意味し、各単位は所望の治療効果を発揮するように算出した所定量の活性成分を適切な医薬用担体とともに含む。
【0031】
本明細書では用語「処置」および「治療」は一般に認められている意義、すなわち本明細書に記載する病理的状態の進行または重症化を予防、抑制、寛解、改善、減速、停止、または逆転することを含む。
【0032】
本発明は一態様では詳細に上記式Iで示される化合物を提供する。他の態様ではフェノキシ骨格構造がo−、m−またはp−二置換アリールである。別の態様はR6がR7に結合する炭素原子とともに環化して縮合ベンゼン環、置換テトラヒドロイソキノリン環を形成した化合物である。他の態様ではXが窒素であり、R7とR8が環化してXとともにピロリジン環を形成し、かつ、R9がCH2−N−ピロリジニルである化合物である。
【0033】
好適なX部分は独立にOまたはNである。
好適なR9基は C1〜C8ジアルキルアミノである。さらに好適な態様ではこのジアルキルアミノはジメチルアミノである。
【0034】
本明細書では、式Iで示される化合物に言及するときはその医薬的塩類、そのエナンチオマーおよびそのラセミ体も含むことを意味するものと理解すべきである。
【0035】
本発明の化合物の中には塩基性残基(たとえばアミノ)を含むものがあるので、式Iで示される化合物は医薬的に許容される酸付加塩としても存在できる。そのような塩には次の塩を含む:硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2−ブチン−1,4−二酸塩、3−ヘキシン−2,5−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β―ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酪酸塩、メタンスルホン酪酸塩、 プロパンスルホン酪酸塩、ナフタレン−1−スルホン酪酸塩、ナフタレン−2−スルホン酪酸塩、マンデル酪酸塩、その他の塩。
【0036】
前記の通り、本発明は本化合物のタウトマー、エナンチオマーおよびその他の立体異性体も包含する。そこで、当業者が知っているようにある種のアリールはタウトマーの形で存在し得る。このような変異は本発明の範囲内にあるものと意図している。
【0037】
式Iで示される化合物は当業者によく知られている数種の工程で製造しうる。本発明の化合物は当業者に知られている標準的アルキル化または光延反応および還元的アミノ化によって、または本明細書に記載する方法に当業界で知られている方法を補足することによって製造される。一般に、この反応はたとえばハロゲン化炭化水素、トルエン、アセトニトリルのような有機溶媒中、好ましくは湿気不在下に約0℃〜100℃の範囲内の温度で溶媒中、各成分を混合し、約10分間から約48時間所定温度で攪拌することによって実施する。
【0038】
式Iで示される化合物がジアステレオマー混合物として存在する時には、たとえばメタノールまたは酢酸エチルまたはその混合物のような適切な溶媒からの分別結晶化によって、エナンチオマーのジアステレオマーペアに分割してもよい。こうして製造したエナンチオマーのペアは通常の方法、例えば分割剤として光学活性体の酸を使用することによって個々の立体異性体に分割してもよい。あるいは、この式で示される化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発物質または既知の立体構造を持つ試薬を使用するか、エナンチオマー選択的合成法を採用する立体特異的合成によっても製造できる。
【0039】
本発明をさらに例示するために下記表Iに示す実施例を提供する。これら実施例は例示のみを目的として提供するものであって、それらが本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
式Iで示す化合物の製法を下記反応式および操作法の欄に記載する。
【0040】
【化2】
反応式2
【化3】
N−{1−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−フェニル−N ', N ' −ジメチルエタン−1 , 2−ジアミンの製造
【化4】
実施例2
100mL丸底フラスコにN2雰囲気下、NaH(60%分散液、38.4mg、1.0ミリモル)および無水THF(10mL、0.1M)を入れる。次にp−ヒドロキシアセトフェノン(62mg、0.5ミリモル)のDMF溶液を0℃で加える。15分後、3−クロロ−N,N−ジエチル−N−プロピルアミン(150mg、1.0 ミリモル)のDMF溶液を加え、反応物を3時間かけて室温に戻す。水を加えて反応を停止し、エーテルで希釈し、水(3×20mL)および食塩水(2×20mL)で洗浄する。真空濃縮して灰白色固体114 mg(92%)を得る。LCMSは純度95%および質量249.1を示す。次にこの物質をエタノール(4mL、0.1M)に溶解し、1−N,N−ジメチルアミノ−2−N−メチルアミノエタン(114mg、0.45ミリモル)を加える。室温で15分後、NaCNBH3(56mg、0.9ミリモル)を加え、反応物を室温で一夜攪拌する。次に反応物に水を加え、エーテルで希釈し、水(3×20mL)と食塩水(2×20mL)で希釈する。真空濃縮して橙色油134 mg(93%)を得る。カラムクロマトグラフィー(9:1−CH2Cl2:MeOH)で橙色油を得る。LCMSは純度99%および質量321.2を示す。
【0041】
7−OHテトラヒドロイソキノリン系
【化5】
【化6】
7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1−H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルはKucznierz, et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 4983−4994に記載の操作によって製造する。MS(ES−):248.1(M−H)-。
【0042】
【化7】
実施例228
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:
操作法A:7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.0g、20ミリモル)のジオキサン100mL溶液をN2中で攪拌しつつ、これにCs2CO3(13.3g、43ミリモル)、KI(0.1g、0.6ミリモル)、続いてN−(3−クロロプロピル)ピペリジン(3.9g、24ミリモル)を順次添加する。反応混合物を90℃に10時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮して粗製の生成物を得る。クロマトグラフィー(SiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して琥珀色油として生成物(7.5g、収率100%)を得る。MS(ES+):375.3(M+H)+。
【0043】
【化8】
実施例238
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:
操作法B:7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.1g、13.8ミリモル)のCH2Cl250mL溶液をN2中、0〜10℃で攪拌しつつ、これに4N−HCl/ジオキサン(11.5mL、46ミリモル)を滴下する。滴下完了後、反応混合物をこの温度で30〜60分間攪拌し、次に室温まで温める。白色の沈殿が生成するが、乾燥MeOHを添加して透明な溶液とする。さらに4N−HCl/ジオキサン(11.0mL、44ミリモル)を滴下する。滴下完了後、反応混合物を室温で攪拌する。次に反応をTLC(SiO2プレート、CH3Cl/MeOH/NH4OH;25/5/1)で追跡して原料の消費を確認する(4〜5時間)。反応混合物を濃縮し、乾燥MeOHに溶解し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して白色固体(4.5g、収率94%)として二塩酸塩を得る。MS(ES+):275.3(M+H)+、遊離塩基。
【0044】
【化9】
実施例245
2−メチル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:LAH(150mg、4ミリモル)をTHF10mLに懸濁し、N2中、0〜10℃で攪拌しつつ、これに7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(200mg、0.53ミリモル)のTHF10mL溶液を滴下する。反応混合物を室温に戻し、90分間加熱還流し、0〜10℃とし、水と15%NaOH水で反応を止め、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。この物質をクロマトグラフィー(SiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(82mg、収率54%)を得る。MS(ES+):289.1(M+H)+。
【0045】
【化10】
実施例271
2−エチル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:
操作法C:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(658972)(2.95g、8.5ミリモル)のCH2Cl2/MeOH(9:1)80mL溶液にN2下に攪拌しつつ、これにMP−CNBH3樹脂(15g、38ミリモル)を加え、さらにこれにアセトアルデヒド(5mL、89 ミリモル)を加え、氷酢酸でpH〜4に調整し、反応混合物を室温で18〜20時間攪拌する。反応混合物を濾過し、樹脂ビーズをMeOH、次にCH2Cl2で交互に2回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH 洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2:0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して純遊離塩基を得る。
操作法D:遊離塩基(1.52g、5ミリモル)のTHF/MeOH(1:1)50mL溶液をN2下に0〜10℃で攪拌しつつ、これに1N−HCl/Et2O(11.5mL、11.5ミリモル)を添加する。添加終了後、反応混合物を室温に戻し、次に反応混合物を濃縮し、乾燥MeOHに溶解し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して白色固体(4.5g、収率94%)として二塩酸塩を得る。MS(ES+):303.3(M+H)+、遊離塩基。
【0046】
【化11】
実施例292(二塩酸塩)
実施例273(遊離塩基)
2−シクロヘキシルメチル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−シクロヘキシルメチル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは、7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(6g、17ミリモル)、 MP−CNBH3(30g、76.5 ミリモル)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(12.4mL、102ミリモル)から、操作法Cと実質的に類似の操作(但し、精製にSCXカラムを使用しない)によって製造する。生成する二塩酸塩(4.9g、収率65%)は操作法Dと実質的に類似な操作によって白色固体として分離される。MS(ES+):371.4(M+H)+、遊離塩基。
【0047】
【化12】
実施例244
2−イソプロピル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−イソプロピル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(520 mg、1.5ミリモル)、MP−CNBH3(3.2g、7.5ミリモル)およびアセトン(1.1mL、15ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の操作(但し、精製にはSCXカラムを使用しない)によって製造される。生成物(210mg、収率44%)は透明な油として分離される。MS(ES+):317.2(M+H)+。
【0048】
【化13】
実施例275
1−[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)とNEt3(0.25mL、1.7ミリモル)の5mLCH2Cl2溶液をN2下に攪拌し、塩化アセチル(0.043mL、0.6ミリモル)のCH2Cl21mL溶液を加え、反応物を室温で5〜6時間攪拌する。反応混合物にMeOHを加えて反応を止め、濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;続いて(SiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(90mg、収率58%)を得る。MS(ES+):317.1(M+H)+。
【0049】
【化14】
実施例257
[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−チオフェン−2−イルメタノン:
操作法E:CHCl3/t−BuOH/MeCN(5:1:1)7mL、7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(256mg、0.74ミリモル)、樹脂結合DCC(1.1g、0.9ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、150mg、1.1ミリモル)およびチオフェン−2−カルボン酸(118mg、0.9ミリモル)の混合物を蓋付バイアル中48時間室温で振盪する。反応混合物を濾過し、樹脂ビーズをMeOHおよびCH2Cl2で交互に2回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して純遊離塩基を固体(180mg、収率63%)として得る。MS(ES+)385.1(M+H)+。この遊離塩基(45mg、0.12ミリモル)の乾燥MeOH溶液3mLを1N−HCl/Et2O(0.18mL、0.18ミリモル) とともに5分間攪拌し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥して灰白色固体(46mg)としてHCl塩を得る。MS(ES+):385.1(M+H)+、遊離塩基。
【0050】
【化15】
実施例274
2−ジメチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノン:2-ジメチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]エタノンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、PS−DCC(800mg、1.1ミリモル)、HOBt(80mg、0.77ミリモル)、NEt3(0.21mL、1.5ミリモル)およびN,N−ジメチルグリシン(1.1mL、1.5ミリモル)から操作法Eに実質的に類似の操作(但し、過剰のHOBtおよびN,N−ジメチルグリシンを捕捉するために、後処理でPS−トリスアミン樹脂ビーズ(700mg、2.6ミリモル)を使用する)によって製造する。この遊離塩基生成物(35mg、収率19%)は油として単離される。MS(ES+):360.5(M+H)+。
【0051】
【化16】
実施例266
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸イソプロピルアミド:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(254 mg、0.73ミリモル)、NEt3(0.20mL、1.4ミリモル)、イソシアン酸イソプロピル(192mg、2.2ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.1ミリモル)のCH2Cl210mL溶液をN2中室温で18時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗浄、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2;0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して純生成物(110mg、収率42%)を得る。MS(ES+):360.2(M+H)+。
【0052】
【化17】
実施例249
2−ベンゼンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ-イソキノリン:
操作法F:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(185mg,0.53ミリモル)およびNEt3(0.22mL、1.8ミリモル)のCH2Cl25mL溶液を窒素中で攪拌しつつ、これに塩化ベンゼンスルホニル(0.08mL、0.62ミリモル)を加え、反応物を室温で5〜6時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水で洗浄し、水層をEtOAcで逆抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、0〜6%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(160 mg、収率73%)を得る。MS(ES+):415.1(M+H)+。
【0053】
【化18】
実施例268
7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175 mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)およびチオフェン−2−スルホニルクロリド(114 mg、0.63ミリモル)から操作法Fと実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造して、生成物(160 mg、収率76%)を得る。MS(ES+):421.1(M+H)+。
【0054】
【化19】
実施例267
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン:7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および塩化イソプロピルスルホニル(0.07mL、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(93mg、収率49%)を得る。MS(ES+):381.1(M+H)+。
【0055】
【化20】
実施例284
2−メタンスルホニル−7−(3-ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩:2−メタンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩(183mg、0.52ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)、塩化メタンスルホニル(0.05mL、0.66ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、遊離塩基生成物を得る。この遊離塩基(110mg、0.31ミリモル)の乾燥MeOH5mL溶液を1N−HCl/Et2O(0.50mL、0.5ミリモル)と5分間攪拌し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、Et2Oをデカンテーションし、残渣を真空乾燥してガラス状物質(118mg、収率65%)としてHCl塩を得る。MS(ES+):353.2(M+H)+、遊離塩基。
【0056】
【化21】
実施例286
2−(4−メトキシベンゼンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩:2−(4−メトキシベンゼンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(150mg、0.43ミリモル)、NEt3(0.21mL、1.5ミリモル)および4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(115mg、0.57ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、遊離塩基生成物を得る。この遊離塩基(131mg、0.29ミリモル)の乾燥MeOH5mL溶液を1N−HCl/Et2O(0.40mL、0.4ミリモル)と5分間攪拌し、濃縮し、Et2O中でかきまぜ、濾過し、真空乾燥してHCl塩(118mg、収率57%)を得る。MS(ES+):445.2(M+H)+、遊離塩基。
【0057】
【化22】
実施例277
1−{4−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル]フェニル}エタノン:1−{4−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル]フェニル}エタノンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(131mg、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(85 mg、収率37%)を得る。MS(ES+):457.1(M+H)+。
【0058】
【化23】
実施例276
2−(4−n−ブチルベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(4−n−ブチルベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および4−n−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(140mg、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(165mg、収率70%)を得る。MS(ES+):471.1(M+H)+。
【0059】
【化24】
実施例278
2−(4−シアノベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(4−シアノベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.5ミリモル)、NEt3(0.25mL、1.8ミリモル)および4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(121mg、0.60ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、生成物(157mg、収率71%)を得る。MS(ES+):440.1(M+H)+。
【0060】
【化25】
実施例287
4−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル]ベンズアミド:K2CO3とDMSO1.4mLとの混合物を窒素中で攪拌しつつ、これに2−(4−シアノベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(75mg、0.17ミリモル)を加え、H2Oを0.2mL加え、次に30%H2O2(1.4mL、12ミリモル)を加える。反応物を室温で4時間攪拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、固体をMeOHで2回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にSiO2、0〜10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して灰白色固体(26mg、収率26%)として生成物を得る。MS(ES+):458.2(M+H)+。
【0061】
【化26】
実施例285
2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩:2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩は7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(158mg、0.45ミリモル)、NEt3(0.21mL、1.5ミリモル)および4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(115mg、0.55ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、遊離塩基生成物140mgを得る。この遊離塩基を操作法Dと実質的に類似の操作によってHCl塩(150mg、収率71%)に変換する。MS(ES+):433.2(M+H)+:遊離塩基。
【0062】
【化27】
実施例304
2−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩 (104mg、0.3ミリモル)、NEt3(0.14mL、1.1ミリモル)および2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(80mg、0.41 ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、琥珀色の油(85mg、収率66%)として遊離塩基生成物を得る。MS(ES+):433.2(M+H)+。
【0063】
【化28】
実施例305
2−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−(3−フルオロベンゼンスルホニル)−7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(104mg、0.3 ミリモル)、NEt3(0.14mL、1.1ミリモル)および3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(80mg、0.41ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造し、灰白色固体(90mg、収率70%)として遊離塩基生成物を得る。MS(ES+):433.2(M+H)+。
【0064】
6−OHテトラヒドロイソキノリン系
【化29】
【化30】
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルはSelnick, H.G.; Smith, G. T.; Tebben, A. J.; Synth. Commun. 1995, 25, 3255 3262の記載と同様な操作で製造する。
【0065】
【化31】
実施例127
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、4.01ミリモル)、KI(599mg、4.01ミリモル)および NaH(162mg、95%乾燥、6.42ミリモル)を入れる。次にシリンジを使って乾燥DMF(20mL、0.5M)を加え、続いてN−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.85mL、5.2ミリモル)を注入する。反応物を70℃で一夜攪拌する。翌朝に水で反応を止め、EtOAc(3×20mL)で抽出し、食塩水で乾燥する。DCM:MeOH(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルを橙色油(1g、67%)として得る。質量スペクトル:hit M+1:375。LCMS>95%;@230nm、ELSD。
【0066】
同様にして実施例35、139、164を製造する。
【化32】
実施例35
6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル。M+1、335。
【0067】
【化33】
実施例139
6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル。M+1、389。
【0068】
【化34】
実施例164
6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル。M+1、361。
【0069】
【化35】
実施例128
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−−カルボン酸t−ブチルエステル(1g、2.6ミリモル)、DCM(20mL)および4M−HCl/ジオキサン(5mL)を加える。反応物を室温で3時間攪拌する。その後、反応物を濃縮し、MeOHに溶解し、再び濃縮して6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を白色固体(800 mg, 87%)として得る。質量スペクトル:hit M+1:275。LCMS:>95%、@230nm、ELSD。
同様にして実施例40、140および165を製造する:
【0070】
【化36】
実施例40
ジメチル−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−アミン二塩酸塩。M+1、235。
【0071】
【化37】
実施例140
6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩。M+1、289。
【0072】
【化38】
実施例165
6−(2−ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩。M+1、261。
【0073】
【化39】
実施例129
2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:25mL丸底フラスコに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(700mg、2.01ミリモル)、MP−CNBH3(2.5g、6.05ミリモル、2.42ミリモル/g)およびDCM/MeOH(9mL/1mL)を入れる。次にアセトアルデヒド(0.7mL、12ミリモル)を加え、反応物を一夜攪拌する。次に反応物を濾過し、DCM/MeOHで洗浄し、濃縮する。DCM:MeOH(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(493mg、71%)を粘性のある油として得る。質量スペクトル:hit M+1:303。LCMS:>95%@230nm、ELSD。この一般操作によるアレー合成を4mLバイアル中で行えば次の化合物が得られる。
【表1】
【表2】
【0074】
【化40】
実施例250
2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(5.12g、16.9ミリモル)をMeOH(50mL)に溶解し、1M−HClエーテル溶液(37.2mL、37.2ミリモル)を滴下する。混合物を10分間攪拌し、濃縮すれば二塩酸塩を白色固体(6.0g、93%)として得る。
【0075】
【化41】
実施例143
2−イソプロピル−6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:攪拌棒を入れたフラスコに6−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(300mg、0.83ミリモル)、アセトン(過剰)、NaCNBH3(155mg、2.5ミリモル)のMeOH(8mL)溶液を入れ、混合物を室温で2時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。M+1、331。LCMS>98%、@2.30nm、ELSD。
同様にして実施例138を製造する:
【0076】
【化42】
実施例138
2−イソプロピル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン。M+1、317。LCMS:>100%、@230nm、ELSD。
【0077】
【化43】
実施例162
[6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2イル]チアゾール−2−イル−メタノン:4mLバイアルに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリン二塩酸塩(28mg、0.08ミリモル)、樹脂結合DCC(134mg、0.16ミリモル、1.2ミリモル/g)、HOBt(16mg、0.12ミリモル)、ピラゾールカルボン酸(13mg、0.1ミリモル)およびCHCl3:CH3CN:tBuOH(5:1:1)混合物を入れる。バイアルを実験室用振動装置で一夜攪拌する。翌朝、PS−トリスアミン(134mg、0.4ミリモル、3.0ミリモル/g)を加えて反応物を再度一夜かきまわして過剰のカルボン酸およびHOBtを捕捉する。濾過、DCM/MeOHによる洗浄、および濃縮は橙色の泡状物を与える。短いピペットカラムを通して濾過すれば、[6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2イル]チアゾール−2−イル−メタノンを橙色固体(24mg、80%)として得る。質量スペクトル:hit M+1:386。LCMS:>95%@230nm、ELSD。この一般操作によるアレー合成を4mLバイアル中で行えば次の実施例化合物を得る。
【表3】
【表4】
【表5】
【0078】
【化44】
実施例178
6−(2−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸イソプロピルアミド:4mLバイアルに6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(25.0mg、0.07ミリモル)、樹脂結合ハニッヒ塩基(81mg、0.29ミリモル、3.54ミリモル/g)、樹脂結合DMAP(触媒量)、乾燥CH2Cl2およびイソシアン酸イソプロピル(16μL、0.18ミリモル)を入れる。このバイアルを実験室用振動装置で一夜攪拌する。翌朝、PS−トリスアミン(120mg、0.36ミリモル、3.0ミリモル/g)を加え、反応物を4時間かきまわして過剰のイソシアネートを捕捉する。濾過、CH2Cl2洗浄および濃縮は所望の尿素を与える。M+1、360。
同様にして実施例179を製造する:
【0079】
【化45】
実施例179
6−(2−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド。M+1、400。
【0080】
【化46】
実施例79
[3−(2−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−ジメチルアミン:4mLバイアルにジメチル−[3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]アミン(24.0mg、0.1ミリモル)、樹脂結合DIEA(58mg、0.2ミリモル、3.54ミリモル/g)、MsCl(12μL、0.15ミリモル)および乾燥CH2Cl2(2mL)を入れる。バイアルを一夜かきまわす。翌朝、PS−トリスアミン(136mg、0.41ミリモル、3.0ミリモル/g)を加えて反応物を4時間かきまわし過剰なMsClを捕捉する。濾過、CH2Cl2洗浄および濃縮で所望の尿素を得る。LCMS:>99%、@230nm、ELSD。M+1、360。
【0081】
【化47】
実施例302
2−ベンゼンスルホニル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン:2−ベンゼンスルホニル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは6−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(330mg、0.95ミリモル)、NEt3(0.48mL、3.5ミリモル)および塩化ベンゼンスルホニル(0.15mL、1.17ミリモル)から操作法Fに実質的に類似の操作(但し、SCXカラムによる精製の段階を追加する)によって製造して、生成物を白色固体として得る。MS(ES+):415.3(M+H)+。
【0082】
5−OH−テトラヒドロイソキノリン系
【化48】
【化47】
5−ヒドロキシ−3、4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルはDurand S.; Lusinchi, X.; Moreau, R. C. Bull. Soc. Chim. France 1961, 207: 270; およびGeorgian, V.; Harrison, R. J.; Skaletzky, L. L.; J. Org. Chem. 1962, 27: 4571.の記載と同様な操作によって製造される。
【0083】
【化49】
実施例290
5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルは5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.69 g, 22.8 ミリモル)から実質的に操作法Aと同様な方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造される。水性後処理の後、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー[Biotage−65M−SiO2、10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH):90%(10%MeOH/CHCl3)溶離]で精製して標記化合物(5.2g、61%)を得る。MS(ES+):375.3。
【0084】
【化50】
実施例291
5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン二塩酸塩は5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(4.0g、10.7ミリモル)から操作法Bと実質的に類似の方法で灰白色固体(3.47g、93%)として標記化合物が製造される。MS(ES+):275.2。
【0085】
【化51】
実施例309
[5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−チオフェン−2−イル−メタノンは5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(0.256g、0.74ミリモル)から操作法Eと実質的に類似の方法で灰白色固体(0.109g、38%)として標記化合物が製造される。MS(ES+):415.2。
【0086】
【化52】
実施例294
2−ベンゼンスルホニル−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(150mg、0.43ミリモル)から操作法Fと実質的に類似の方法で灰白色固体(54mg、30%)として標記化合物が製造される。MS(ES+):385.2。
【0087】
【化53】
実施例306
2−エチル−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは5−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(375mg、1.1ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し黄色油(49mg、15%)として標記化合物を得る。MS(ES+):303.3。
【0088】
【化54】
実施例313
2−シアノヘキシルメチル−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(350mg、1.0ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、黄色油(0.142mg、38%)として標記化合物を得る。MS(ES+):371.4。
【0089】
8−OH−テトラヒドロイソキノリン系
【化55】
【化54】
8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンはShanker, P. S.; Subba Rao, G. S. R. Indian J. of Chemistry section B 1993, 32B, 1209-1213にしたがって製造する。
【0090】
【化56】
8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.54g、15.6ミリモル)のCH2Cl2(60mL)溶液に−78℃で三臭化ホウ素のCH2Cl2(1M、52mL、52ミリモル)溶液を約20分間にわたって滴下する。冷浴を去り、混合物を室温に戻す。4時間後、氷で反応を注意深く止める。EtOAcおよび水を加え、混合物を一夜攪拌する。両層を分離し、水相のpHが塩基性になるまで5N−NaOH溶液を加える。ジオキサン(250mL)およびジ−t−ブチルジカーボネート(6.78g、31ミリモル)を加え、反応混合物を一夜室温で攪拌する。これにEtOAcを加え、両相を分離する。EtOAc(1×)で水層を抽出し、有機層を合して食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。濾過後、真空下に溶媒を去り、標記化合物(4.84g)を得る。この化合物はさらに精製することなく使用される。MS(ES+):248.2。
【0091】
【化57】
実施例307
8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステルは8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(0.84g、3.4ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但し、ジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造される。水性後処理の後に粗製物質をクロマトグラフィー [SCX−MeOH洗、2M−NH3/MeOH溶離;次にBiotage−40s−SiO2;10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)/90%(10%MeOH/CHCl3)溶離]で精製して標記化合物(0.61g、48%)を得る。MS(ES+):375.3。
【0092】
【化58】
実施例308
8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.09g、8.25ミリモル)から操作法Bと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(2.63g、85%)として標記化合物を得る。MS(ES+):275.3。
【0093】
【化59】
実施例309
2−シクロヘキシルメチル−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(0.375g、1.1ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、黄色油(0.195g、48%)として標記化合物を得る。MS(ES+):371.4。
【0094】
【化60】
実施例310
2−エチル−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(0.375g、1.1ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、黄色油(0.124g、37%)として標記化合物を得る。MS(ES+):303.3。
【0095】
【化61】
実施例311
2−ベンゼンスルホニル−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(300mg、0.86ミリモル)から操作法Fと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(0.22g、63%)として標記化合物を得る。MS(ES+):415.3。
【0096】
【化62】
実施例312
[8-(3-ピペリジン-1−イル−プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン−2−イル]−メタノン:8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(300mg、0.86ミリモル)とNEt3(0.36mL、2.6ミリモル)とのCH2Cl2(10mL)混合物に2−チオフェンカルボニルクロリド(0.10mL、0.95ミリモル)を加える。室温で一夜攪拌後、混合物をEtOAcと水で分配する。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[Biotage−40s−SiO2、20%(90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)/80%CH2Cl2から100%(90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で溶離]で精製し、黄色油(0.181g、55%)として標記化合物を得る。MS(ES+):385.3。
【0097】
【化63】
実施例206
6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1-オンは6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(CAS登録番号22245−98−3)(0.5g、2.9ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して白色固体(0.516g、61%)として標記化合物を得る。MS(ES+):289.1。
【0098】
【化64】
実施例207
7−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンは7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(CAS登録番号22246−05−5)(1.43g、8.76ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して白色固体(1.11g、44%)として標記化合物を得る。MS(ES+):289.1。
【0099】
【化65】
実施例205
7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンは7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ-2H−イソキノリン−1-オン(0.48g、2.94ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但しジオキサンの代わりにDMFを使用し、N−(3−クロロプロピル)ピペリジンの代わりに1−(3−クロロプロピル)ピロリジンを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して灰白色固体(0.17g、21%)として標記化合物を得る。MS(ES+):275.1。
【0100】
【化66】
2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン:6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(0.30g、1.69ミリモル)のTHF(10mL)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁液、100mg)を加える。懸濁液を1時間還流したのち室温まで冷却する。ヨウ化エチル(1.4mL、17ミリモル)を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。混合物をEtOAcと水との間に分配する。水層をEtOAc(2×)で抽出後、有機層を集めて食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)する。溶媒を留去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−40M−SiO2、溶離:45%EtOAc:ヘキサン〜50%EtOAc:ヘキサンの直線状勾配)で精製し、無色油状物(0.275g、78%)として2−エチル−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンを得る。この物質をCH2Cl2(10mL)に溶解し、マイナス78℃に冷却する。冷却した混合物に三臭化ホウ素(1M、4.7mL、4.7ミリモル)のCH2Cl2溶液を加える。0.5時間後、温度を0℃として3時間攪拌する。氷で注意深く反応を停止させた後、EtOAcと水とを加え、混合物を一夜激しく攪拌する。両相を分離し、有機層をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(Varian−10g−SiO2カートリッジ、溶離60%EtOAc:ヘキサン)で精製して2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(0.209g、82%)を得る。MS(ES+):192.0。
【0101】
【化67】
実施例265
2−エチル−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンは2−エチル−6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン (0.192g、1.0ミリモル)から操作法Aと実質的に類似の方法(但し、ジオキサンの代わりにDMFを使用)で製造する。水性後処理の後に、粗製の物質をクロマトグラフィー [Varian10g−SiO2カートリッジ、溶離10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)/90%(10%MeOH/CHCl3)]で精製してワックス状灰白色固体(77mg、24%)として標記化合物を得る。MS(ES+):317.1。
【0102】
【化68】
実施例303
[3−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン:
一般操作法G:(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル-ピロリジン−1−イル)メタノン(0.193g、0.66ミリモル)、Cs2CO3(0.43g、1.32ミリモル)、 KI(55mg、0.33ミリモル)およびN−(3−クロロプロピル)ピペリジン(3.9g、24ミリモル)の混合物のDMF(5mL)溶液を一夜90℃に加熱する。混合物をEtOAcと水の間に分配する。両相を分離し、水相をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を合し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー[SCX−MeOH洗、溶離2M−NH3/MeOH;次にBiotage12M、SiO2;溶離10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)−90%(10%MeOH/CHCl3)]で精製して標記化合物を黄色油(0.105g、38%)として得る。MS(ES+):418.4。
【0103】
【化69】
実施例240
{1−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバミン酸ベンジルエステルは[1−(4−ヒドロキシ−フェニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.21g、4.28ミリモル)、Cs2CO3(2.78g、8.55ミリモル)、KI(71mg、0.43ミリモル)、N−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.86g、5.34ミリモル)およびジオキサン(50mL)から操作法Aと実質的に類似の方法で製造し、生成物(1.16g、66%)を得る。MS(ES+):409.3。
【0104】
【化70】
実施例241
1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]シクロプロピルアミン:{1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバミン酸ベンジルエステル(1.08g、2.65ミリモル)をエタノール(50mL)に溶解し、10%Pd/C(200mg)を加える。この混合物をバルーンの水素下に3時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、所望の化合物を得る。HRMS:275.2123(M+H)+。
【0105】
【化71】
実施例247
2−モルホリン−4−イル−N−{1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−フェニル]シクロプロピル}アセトアミド:1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]シクロプロピルアミン(0.195g、0.72ミリモル)およびモルホリン−4−イル酢酸(0.125g、0.86ミリモル)をDMFに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)、続いてEDC(0.165g、0.86ミリモル)およびHOBt(0.116g、0.86ミリモル)を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。残渣をクロマトグラフィー[SCX−MeOH洗、溶離2M−NH3/MeOH;次にBiotage−12M−SiO2;溶離10%(25/5/1−CHCl3/MeOH/NH4OH)/90%(10%MeOH/CHCl3)]で精製して黄色油として標記化合物を得る。HRMS:402.2765(M+H)+。
【0106】
【化72】
実施例316
7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル:7−(4−クロロブトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、3ミリモル)、ピペリジン(0.75mL、7.5ミリモル)およびKI(1.0g、6ミリモル)のDMF20mL混合物を窒素下に50℃で4時間攪拌し、続いて室温で16時間攪拌する。反応混合物を直接クロマトグラフィー(SCX−MeOH洗、溶離2M−NH3/MeOH;次にSiO2;0〜6%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して遊離塩基(700mg、収率60%)を得る。MS(ES+):389.3(M+H)+:遊離塩基。
【0107】
【化73】
実施例314
7-(4-ピペリジン-1−イルブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩:7-(4-ピペリジン-1−イルブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩は7−(4−クロロブトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(600mg、1.5ミリモル)および4N−HCl/ジオキサン(2.5mL、10ミリモル)から操作法Bと実質的に類似の方法で生成物(490mg、収率90%)を製造する。MS(ES+):389.3(M+H)+、遊離塩基。
【0108】
【化74】
実施例315
2−エチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−エチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(252mg、0.7ミリモル)およびアセトアルデヒド(0.40mL、7ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(125mg、収率70%)として二塩酸塩生成物を得る。MS(ES+)317.2(M+H)+:遊離塩基。
【0109】
【化75】
実施例317
2−シクロヘキシルメチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩:2−シクロヘキシルメチル−7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩は7−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩(175mg、0.48ミリモル)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.35mL、2.9ミリモル)から操作法Cと実質的に類似の方法で製造し、灰白色固体(105 mg、収率62%)として二塩酸塩生成物を得る。MS(ES+):385.3(M+H)+、遊離塩基。
【0110】
【化76】
実施例208
[3−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)アミン:3−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)ベンズアルデヒド(1g、4ミリモル)および3−ピロリジン−1−イルプロピルアミン(1mL、8ミリモル)にMP−CNBH3樹脂(4.5g、10.4ミリモル)で[2−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)アミンの場合と実質的に類似の操作によって還元的アミノ化を行い、生成物を黄色油(818mg、収率58%)として得る。MS(ES+):360.3(M+H)+、遊離塩基。
【0111】
【化77】
実施例202
[4−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミン:[4−(4−ブロモブトキシ)ベンジル]−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミン(307mg、0.86ミリモル)およびピペリジン(0.22mL、2.2ミリモル)のDMF8 mL溶液を窒素下に90℃で6時間攪拌する。反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、濾過し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0〜6%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH勾配)で精製して生成物(40mg、収率12%)を得る。MS(ES+):360.4(M+H)+、遊離塩基。
【0112】
【化78】
実施例236
N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンズアミドは4−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド(CAS登録番号106018−38−6)(0.27g、1.1ミリモル)から一般操作法Aに従って製造し、標記化合物を灰白色固体(77mg、収率19%)として得る。MS(ES+):374.3。
【0113】
【化79】
実施例237
2−フルオロ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンズアミド:2−フルオロ−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)安息香酸(70mg、0.25ミリモル)および1−(2−アミノエチル)ピペリジン(45μL、0.3ミリモル)をDMF(5mL)に溶かし、これにEDC(58mg、0.3ミリモル)、HOBT(40mg、0.3ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.3ミリモル)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage−12M;溶離90/10/1−CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して標記化合物を得た。MS(ES+):392.3。
【0114】
【化80】
実施例264
3−フルオロ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)ベンズアミドは3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド(0.1g、0.38ミリモル)から一般操作法Aに従って製造し、灰白色固体(80mg、54%)として標記化合物を得る。MS(ES+):392.2。
【0115】
【化81】
実施例256
(2−モルホリン−4−イルエチル)−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]アミン二塩酸塩:この二塩酸塩は(2−モルホリン−4−イルエチル)−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンジル]アミン(0.307g)からTHF(6 mL)への溶解およびHCl・エーテル溶液(1M、0.85mL)の添加によって製造した。混合物が濁るまでエーテルを追加し、混合物を0℃で一夜放置した。白色固体を濾取して二塩酸塩を得た。元素分析:C21H35N3O2 2HClとして計算値:C,58.06;H,8.58;N,9.67;Cl,16.32。実験値:C,58.0;H,8.51;N,9.57;Cl,16.99。
【0116】
【化82】
(1)の合成
(R)(+)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミン(1.50g、10.0ミリモル)、N,N−ジメチルグリシン(2.06g、20.0ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.58g、20.0 ミリモル)をCH2Cl250mLに溶解し、これにPyBOP(6.78g、13.0ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応物をCH2Cl220mLで希釈し、食塩水、0.1N−HI、NaHCO3飽和食塩水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製の生成物を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付し、純粋な生成物をEt2O/CH2Cl2から再結晶した。白色粉末、1.62g(収率69%)。C/MS:m/z237(M+1)。
(2)の合成
この化合物は(1)の製造について記載した方法に従って合成した。
【0117】
(3)の合成
化合物(1)(500mg、2.12ミリモル)をCH2Cl25.0mLに溶解し、0℃に冷却した。1.0M−BBr3のCH2Cl2溶液(10.0mL、10ミリモル)を徐々に添加し、0℃で1時間攪拌する。MeOHを加えて反応を止め、5NaOH水4.0mLを添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌した。CH2Cl2を分離した。水層をゆっくりと酸性(pH=14→2)にし、各段階についてCH2Cl2で抽出した。水層を真空濃縮し、NaClを濾去した。濾液を段階的にpH=10とし、各段階についてCH2Cl2で抽出した。これらの抽出物を全て集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物(301mg、64%)を得た。LC/MS:m/z223(M+1)。
(4)の合成
この化合物は(3)の製造に記載した方法に従って合成した。
【0118】
(5)の合成
化合物(3)(52mg、0.23ミリモル)、3−ジエチルアミノプロパノール(57mg、0.28ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(73mg、0.28ミリモル)を乾燥THF2.0mLに溶解した。空気を窒素ガスに置換した。この混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(37mg、0.28ミリモル)をTHF0.5mLに溶かして加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、SCXカラムに入れ、MeOHで洗浄した。粗製生成物を2M−NH3/MeOH溶液で溶離した。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)にかけて生成物を得た。(48mg、62%)。LC/MS:m/z336(M+1)。
(6)の合成
この化合物は(5)の製造に関して記載した方法に従って合成した。
【0119】
(7)の合成
1.0M−水素化アルミニウムリチウム/THF(3.0mL、3.0ミリモル)をフラスコに入れ、空気を窒素ガスに置換した。化合物(5)(43mg、0.13ミリモル)のTHF2.0mL溶液を徐々にフラスコに加え、還流下に2時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えて反応を止めた.有機層をデカンテーションした。水層をCH2Cl2で抽出(3回)し、全有機層を集めた。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付して生成物(19mg、46%)を得た。LC/MSm/z:322(M+1)。
(8)の合成
この化合物は(7)の調製について記載した方法に従って合成した。
【0120】
【化83】
(10)の合成:反応バイアル中で化合物(9)(100mg、0.50ミリモル)と(R)−(−)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(116mg、0.75ミリモル)を5%AcOH/CH2Cl25.0mLに溶解し、MP−水素化シアノホウ素(310mg、0.75ミリモル、2.42ミリモル/g)を加えた。バイアルにテフロン蓋を取付け、一夜60℃で振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を窒素ガス下に濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付して生成物(143mg、85%)を得た。LC/MS m/z:337(M+1)。
【0121】
実施例261の合成
化合物(10)(65mg、0.19ミリモル)とピペリジン(50mg、0.58ミリモル)とを4.0mLバイアルに入れ、THF2.0mLとNaI10mgをバイアルに加えた。バイアルにテフロン蓋を取付け、100℃に3日間加熱した。反応混合物を窒素ガス下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=20:1)に付して生成物(38mg、51%)を得た。LC/MS m/z:386(M+1)。
【0122】
【化84】
(15)の合成
化合物(14)(98536)(813mg、3.8ミリモル)を塩化チオニル5.0mLに溶解し、窒素ガス中、70℃で1時間攪拌した。過剰の酸塩化物を真空除去した。残渣にCH2Cl21.0mLを加えて酸塩化物を製造した。(S)−(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(643mg、4.17ミリモル)およびトリエチルアミン(421mg、4.17ミリモル)をCH2Cl210mLに溶解し、0℃に冷却した。この混合物に0℃で酸塩化物溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、食塩水で洗浄した。粗製の生成物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M−NH3/MeOH=10:1)に付して生成物(1.13g、85%)を得た。LC/MS m/z:351(M+1)。
実施例209の合成
この化合物は実施例261の調製に関して記載した方法に従って合成した。
【0123】
【化85】
(18)の合成
Na(1.17g、51ミリモル)をMeOH200mLに溶解し、p−ヒドロキシ安息香酸メチル(17)(6.48g、42.5ミリモル)、続いて1−ブロモ−4−クロロブタン(20.52g、119.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間および60℃で1時間攪拌した。真空下にMeOHを大部分除去した。残渣を水に溶解し、濃塩酸でpH=1.0まで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:2M-NH3/MeOH=20:1)に付して生成物を得た。(1.64g、17%)。NMR(DMSO):7.84(d、2H、J=5.9Hz)、6.91(d,2H,J=5.9Hz),4.02(t,2H,J=5.8Hz),3.69(t,2H,J=6.4Hz),1.85(m,4H)。
【0124】
【化86】
(20)の合成
化合物(19)(1.14g、4.44ミリモル)をMeOH15 mLに溶解し、5N−NaOH水10 mLを加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し,濃塩酸でpH=1.0まで酸性化した。この酸性溶液をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。純粋な生成物をヘキサン/CH2Cl2から再結晶した。829mg(77%)。NMR(DMSO):8.05(d,2H,J=8.9Hz),6.93(d,2H,J=8.9Hz),4.05(t,2H,J=6.3Hz),3.57(t,2H,J=6.8Hz),1.86(m,4H),1.65(m,2H)。
【0125】
【化87】
4 mLバイアルに化合物(101)(28.5mg,0.1ミリモル)、樹脂結合DCC(170mg、0.16ミリモル、0.94ミリモル/g)、HOBt(16mg、0.12ミリモル)、アミン(13μL、0.08ミリモル)およびCHCl3:CH3CN:t−BuOH(5:1:1)混合物を入れた。このバイアルを実験室用振動攪拌機で一夜振り混ぜた。翌朝、PS−トリスアミン(134mg、0.4ミリモル、3.0ミリモル/g)を加えて、反応物を一夜かきまわして過剰なカルボン酸とHOBtを捕捉した。濾過、DCM/MeOH洗浄、および濃縮で橙色泡状物を得た。短いピペットカラムを通して黄色固体(25mg、83%)として化合物629304を得た。質量スペクトル:hit M+1:386。LCMS:>95%;@230nm、ELSD。実質的に同様な操作を採用して次表実施例のアレイ合成を行った。
【0126】
【表6】
【化88】
1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−ブタン−1−オン:20mLバイアルにケトフェノール(500mg、3ミリモル)、CsCO3(1.98g、6ミリモル)、KI(454mg、3ミリモル)およびクロロプロピルピペリジン(64mg、3.3ミリモル)を入れた。ジオキサンを加え、J−KEMヒーター/シェーカーブロック上で反応物を一夜90℃に加熱した。次に反応を水で停止し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥した。この物質をEtOAc:MeOH(4:1)を用いてBiotageで精製して、橙色油状物(880mg、99%)として化合物(201)を得た。質量スペクトル:hit M+1:290。LCMS>95%@230nm/ELSD。
【0127】
【化89】
実施例94および実施例192
20mLバイアルに化合物(102)(300mg、1ミリモル)、ジアミン(120mg、1.14ミリモル)、MP−CNBH3(2.4g、6.22ミリモル)およびCHCl3:HOAc(9:1)混液を入れた。反応物をJ−KEMヒーター/シェーカーブロック上、50℃に一夜加熱した。反応物を濾過し、DCM/MeOHで洗浄した。次にこの物質を分取HPLCで精製して白色固体として分析純の実施例94(29 mg、3%)を得た。質量スペクトル:hit M+1:362。LCMS>98%、@230nm、ELSD。実施例192は実質的に類似の操作で製造できる。検出質量360。次表実施例は実質的に類似の操作で製造する。
【表7】
【0128】
【化90】
実施例135、14、126 6
10mL丸底フラスコに化合物(102)(280mg、0.96ミリモル)および乾燥MeOH(5mL)を加えた。次にNaBH4(74mg、1.93ミリモル)を室温で加えた。1時間後、水で反応を停止し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥した。この物質をEtOAc:MeOH(4:1)を用いるBiotageで精製して白色固体(270mg、98%)を得た。質量スペクトル:hit M+1:292。LCMS:>98%、@230nm、ELSD。実施例14および126は実質的に類似な操作で製造する。観測質量:実施例14=321;実施例126=375.
【0129】
【化91】
実施例142
攪拌棒とセプタムを装備した丸底フラスコに化合物(103)(300mg、1.03ミリモル)、KI(230mg、1.54ミリモル)および水素化ナトリウム(78mg、95%乾燥品、3.09ミリモル)を入れた。次にシリンジを用いて乾燥DMF(20mL、0.5M)、続いてクロロエチルピペリジン(285mg、1.54ミリモル)を添加した。反応物を50℃で一夜攪拌した。翌朝、水で反応を停止し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、食塩水で乾燥した。DCM:MeOH=9:1を用いるカラムクロマトグラフィーに付して黄色油状物(300mg、79%)として化合物631934を得た。質量スペクトル:hit M+1:404。LCMS>95%、@230nm、ELSD。
【0130】
実施例246
【化92】
3−ピペリジニルプロパノール(3.56g、25ミリモル)のDMF4mL溶液に0℃で水素化ナトリウムのDMF10mLスラリーを加え、反応物を0℃で0.5時間攪拌した。6mL中の4−フルオロベンゾニトリルを0℃で加えた。反応物を0℃で1時間および室温で一夜攪拌した。水とエーテルを注意深く添加した。エーテル層を分離し、水で5回抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して6.0g(0.0246ミリモル、収率98.4%)を得た。LCMS:1.61min、@254.0nm、95.2%、@230.0nm、89.5%;ELSD、1.71min、100%。MS:1.59min、M+1:245。生成物(104)に適合。
【0131】
【化93】
ニトリル(104)(6.0g、0.0246ミリモル)の2B−EtOH250mL溶液にRaNi2.5gを添加し、80℃で8時間水素化した。濾過および濃縮によって油(5.4g、収率88.4%)を得た。
【0132】
【化94】
実施例217
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(13.5mg、0.1ミリモル)、1−ピペリジンプロピオン酸(18.1mg、0.115 ミリモル)、アミン (248mg、0.1ミリモル)、ポリスチレンカルボジイミド(12.5mg、0.15ミリモル)および(5:1:1)クロロホルム、アセトニトリル、t−ブタノール混合物2.5mLを4mLバイアルに入れて、4日間かきまわした。ポリスチレントリスアミン(93.7mg、0.4ミリモル)を加え、反応物を一夜かきまわした。反応物をフィルターカートリッジで濾過し、濃縮して実施例217(37.5mg、0.0967 ミリモル、収率96.7%)を得た。LCMS:ELSD1.42min、100%。MS:1.21min、M+1=388、生成物に適合。
【表8】
【0133】
【化95】
実施例15
4−ヒドロキシアセトフェノン(2.18g、16ミリモル)、3−ジエチルアミノプロパノール(2.23mL、15ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(4.98g、19 ミリモル)を無水THF50mLに溶解し、冷時攪拌しつつ、この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.93mL、20ミリモル)の無水THF20 mL溶液を45分間にわたって滴下した。反応物を氷浴上で1時間および室温で18時間攪拌した。溶媒を留去してエーテルを加えた。この溶液を希HCl(1.0N)で4回抽出した。酸抽出物を集め、エーテルで抽出し、NaOH溶液で塩基性化し、エーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物3.41gを得た。LCMS:1.53min、@254.0nm、97.4%;ELSD1.59min、91.1%:MS、1.58min、M+1=250;生成物(105)に適合。
【化96】
7 mL蓋付バイアル中に4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)アセトフェノン(0.47g、0.19ミリモル)、N−(2−アミノエチル)モルホリン(0.039ミリモル)および多孔性水素化シアノホウ素(169mg、0.4ミリモル)、ジクロロメタン2mL、氷酢酸0.2mLを入れて振盪機上、55℃に18時間加熱した。水3mLで加水した3mLエキストレルートカートリッジで精製した。反応溶液を加え、カートリッジをジクロロメタン(5mL)で洗浄した。生成物は10%トリエチルアミン/ジクロロメタンで溶離した。LCMS:1.14min、@254.0nm、95.6%;@230.0nm、95.3%;1.20min、ELSD、95.3%。MS:1.14min、M+1=364、生成物に適合。
【表9】
【0134】
実施例62
【化97】
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.95g、16ミリモル)、3−ジエチルアミノプロパノール(2.23mL、15ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(4.98g、19ミリモル)を無水THF50 mLに溶解し、冷時攪拌しつつ、この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.93mL、20ミリモル)の無水THF20mL溶液を45分間にわたって滴下した。反応物を氷浴上で1時間および室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発し、エーテルを加えた。この溶液を希HCl(1.0N)で4回抽出した。酸性抽出物を集めてエーテルで抽出し、NaOH溶液で塩基性化し、エーテルで3回抽出した。このエーテル抽出液を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物3.71gを得た。LCMS:1.47min、@254.0nm、97.0%;ELSD、1.53min、95.4%。MS1.48min、M+1=236、生成物(105)に適合。
【化98】
7mL蓋付バイアルに4−(3−ジエチルアミノプロピルオキシ)ベンズアルデヒド(0.59g、0.25ミリモル)、N−(2−アミノエチル)モルホリン(0.049mL、0.375ミリモル)および多孔性水素化シアノホウ素(210mg、0.5ミリモル)、3mLジクロロメタンおよび0.3mL氷酢酸を入れ、短時間シェーカー上で40℃に加熱した。水3mLで水和した3mLエキストレルートカートリッジで精製した。反応液を加えてカートリッジをジクロロメタン(5mL)で洗浄した。生成物を10%トリエチルアミン/ジクロロメタンで溶離した。LCMS:1.14min、ELSD、95.3%。MS:1.09min、M+1=350、生成物実施例62に適合。
【表10】
【0135】
実施例45
【化99】
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.44g、20ミリモル)、N−(3−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩、炭酸セシウム(19.7g、60ミリモル)、ヨウ化カリウム、ジオキサン14mLおよび水0.7mLの混合物を85℃で8時間および室温で16時間攪拌した。デカンテーションで得た上澄液を濃縮し、双方(蒸発した上清液および固体)に水を加え、エーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を集めて水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物7.8gを得た。LCMS:1.48min、@254.0nm、99.4%;@230.0nm、89.6%;1.51min、ELSD、99.4%、MS:1.49min、M+1=248;生成物に適合。300mHzNMR(CDCl3):構造(107)に適合。
【0136】
【化100】
7mL蓋付バイアル中で4−[(3−N−ピペリジニル)プロピルオキシ]ベンズアルデヒド(0.062g、0.25ミリモル)、N−(2−アミノエチル)モルホリン(0.049mL、0.375ミリモル)、多孔性水素化シアノホウ素(210mg、0.5ミリモル)、ジクロロメタン3mLおよび氷酢酸0.3mLの混合物をシェーカー上で40℃に加熱した。反応物を室温で16時間および40℃で1時間振盪した。水3mLで水和した3mLエキストレルートカートリッジで精製した。反応溶液を加え、カートリッジをジクロロメタン(5mL)で洗浄した。生成物を10%トリエチルアミン/ジクロロメタンで溶離した。LCMS:1.13min、@230.0nm、97.3%、1.19min、ELSD、98.5%。MS:1.13min、M+1=362、生成物実施例45に適合。
【表11】
【0137】
実施例100
【化101】
N,N−ジメチル−N−(3−{4−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)エチル]フェノキシ}プロピル)アミン:20mLバイアルに化合物(108)(42mg、0.19ミリモル)、アミン(37mg、0.29ミリモル)、MP−CNBH3(190mg、0.45ミリモル、2.37ミリモル/g)、およびCHCl3:HOAc(9:1)溶液を入れた。反応物はJ−KEMヒーター/シェーカーブロック上、50℃に一夜加熱した。反応物を濾過し、DCM/MeOHで洗浄した。この物質を分取HPLC で精製して透明な油状物(5.8mg、9%)として実施例化合物100を得た。質量スペクトル:hit M+1:334。LCMS:>89%、@214nm。
実施例100の合成と実質的に類似の操作で以下の各実施例を製造する。
【表12】
【0138】
【化102】
実施例29
N−{1−[4−(3−ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]エチル}−N−(2−ジメチルアミノエチル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド:N−{1−[4−(3−ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]エチル}−N',N'−ジメチルエタン−1,2ジアミン(22mg、0.07ミリモル)、フェニルメタンスルホニルクロリド(27mg、0.14ミリモル)、PS−DMAP(93mg、1.48ミリモル/g)、およびCH2Cl2(1.5mL)を4mLバイアルに入れた。バイアルを実験用振動シェーカーで4時間振盪した。溶液にPS−トリスアミン(100mg、3.3ミリモル、3.0ミリモル/g)を加え、反応物を一夜振盪して過剰の塩化メタンスルホニルを捕捉した。濾過、CH2Cl2洗浄および濃縮はN−{1−[4−(3−ジエチルアミノプロポキシ)フェニル]エチル}N−(2−ジメチルアミノエチル)−C−フェニルメタンスルホンアミドを与えた。質量スペクトル:hit M+1:476。LCMS:>93%@230nm、ELSD。
【表13】
当業界で知られている方法に加えて本明細書に記載の操作を使用して、式Iおよび式IIで示される化合物を合成した。式Iおよび式IIで示される化合物の中で代表的なものの構造式を以下の頁に列挙する。
実施例の表
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】
【表47】
【表48】
【表49】
【表50】
【表51】
【表52】
【表53】
【表54】
【表55】
【表56】
【表57】
【表58】
【表59】
【表60】
【表61】
【表62】
【表63】
【表64】
【表65】
【表66】
【表67】
【表68】
【表69】
【表70】
【表71】
【0139】
式Iで示される化合物は好ましくは投与前に製剤化して単位用量剤型にする。それ故、本発明のさらに別の態様は式Iで示される化合物および1種またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤を含む医薬組成物である。
【0140】
本発明の医薬組成物はよく知られており、容易に入手できる成分を使用して、公知の操作法によって製造される。本発明の製剤を製造するには、通常活性成分(式Iで示される化合物)を担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体内に封入するが、その担体はカプセル、分包包装剤、紙またはその他の容器であってもよい。その担体が希釈剤である時には、その担体は固体、半固体、または液体の物質であってもよく、活性成分の賦型剤、添加剤または媒体として作用する。そこで、本組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳液剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体内で)、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤および無菌包装粉末剤はの剤型であることができる。
【0141】
適当な担体、添加剤および希釈剤の例には乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。この製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料または着香剤を含むことができる。本発明の組成物を患者に投与後、活性成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤化してもよい。
【0142】
本発明の組成物は持続放出製剤に製剤化してもよい。たとえば、抗ヒスタミン作用など治療効果を最適化するために成分または活性成分の1種またはそれ以上の律速的放出を提供する。持続放出のために適当な用量剤型には重層錠剤が含まれるが、これらの層には様々な崩壊速度を持つ層、または活性成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックス層が含まれる。この製剤は錠剤の剤型を持つか、または該含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを入れたカプセル剤の剤型を持ってもよい。
【0143】
液体製剤には液剤、懸濁剤および乳剤を含む。非経口注射用には水または水―プロピレングリコール液剤を、また、経口用液剤、経口用懸濁剤および経口用乳剤では甘味料および不透明化剤の添加も例示できる。液剤製剤には鼻内投与用液剤も含む。
【0144】
吸入に適するエアロゾル製剤には液剤および粉末剤型における固型剤を含むが、これはたとえば窒素など不活性高圧ガスのような医薬的に許容される担体との結合であってもよい。
【0145】
坐剤を製造するにはたとえばカカオ脂など脂肪酸グリセリドのような低融点ワックスを最初に溶融し、これに攪拌などの混合方法によって活性成分を均一に分散する。次に溶融した均質混合物を標準的な大きさの鋳型に注入し、冷却して固化させる。
【0146】
また、使用直前に 経口投与用または非経口投与用の液剤の剤型に変換することを意図した固体製剤も含まれる。このような液剤剤型には溶液剤、懸濁液剤および乳液剤が含まれる。
【0147】
本発明の化合物は経皮的に投与してもよい。経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および/または乳液剤の型を取ってもよく、この目的のために当業界で通常用いられるマトリックスまたはレザーバー型における経皮パッチ剤に含めることもできる。
【0148】
好ましくは本発明の化合物は経口的に投与される。
好ましくは本医薬製剤は単位用量剤型である。このような剤型では、製剤をたとえば所望の目的を達成するための有効量など活性成分を適当量含む適切なサイズの単位用量に分割する。
【0149】
単位用量製剤中の本発明活性組成物の量は一般に個々の適用によって約0.01mgから約1000mg、好ましくは約0.01mgから約950ミリグラム、より好ましくは約0.01mgから約500mg、典型的には約1から約250ミリグラムに変化させまたは調整する。実際に採用する用量は患者の年齢、性別、体重および処置する病状の重篤度に依存して変化させてもよい。このような技術は当業者によく知られている。一般に、本活性成分を含むヒト用経口投与用量剤は毎日1〜2回投与できる。
【0150】
有用性
式Iで示される化合物はヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして有効である。殊に、これらの化合物は選択的ヒスタミンH3受容体アンタゴニストであるが、ヒスタミン受容体GPRv53(H4R)には殆どまたは全く親和性を示さない。選択的アンタゴニストとして式Iで示される化合物は、これに限定するものではないが、肥満症その他の食餌関連疾患を含むヒスタミンH3受容体の不活性化に応答する疾患、障害または病状の処置に有用である。H3Rの選択的アンタゴニストは末梢の価値を低減する一方で脳内ヒスタミン濃度およびおそらく食餌消費の阻害を起こす他のモノアミン濃度を高めると主張されている。当業界ではH3Rアンタゴニストが多数知られているが、どれも肥満症用薬剤として満足なものは、まだ証明されていない。ヒスタミンがエネルギーの生体内恒常性に重要な役割を演じているとの証拠が増加している。脳下垂体で神経伝達因子として作用するヒスタミンは、食欲を低下させた。ヒスタミンは多数の細胞型に見られ、ほとんど遍在性と云えるアミンであって、一群のG蛋白質結合受容体(GPCR)に結合する。この群は受容体分布に基づいてヒスタミンが細胞の明瞭な応答を導くことができる機構を提供する。H1RおよびH2Rはともに広範に分布する。H3Rは主に脳内、特に視床および有尾核に発現される。H3Rの高密度な発現は脳の食中枢に見出される。新規なヒスタミン受容体GPRv53が最近確認された。GPRv53は末梢白血球に高濃度で存在する。脳内には何人かの研究者が低濃度で確認したが、他の研究者は検出できなかった。しかしながら、H3Rを巡って開始される薬剤探求の研究ではGPRv53ならびにその他のサブタイプを考慮しなければならない。
【0151】
本発明の化合物は、リガンドとして[3H]−α−メチルヒスタミンを使用するH3R結合検定法に基づいて競合的な阻害のシンチレーション・プロキシミティ検定法(SPA)を使用すれば容易に評価できる。これに限定するものではないがHEKを含む安定な細胞系列にH3RをコードするcDNAをトランスフェクトすれば結合検定に使用する膜を製造できる。ヒスタミン受容体の各サブタイプについてはこの技術を本明細書(実施例3)に例示する。
【0152】
実施例3に記載のようにして分離した膜を[35S]GTPχS機能検定法に使用した。膜への[35S]GTPχSの結合はアゴニスト活性を示す。式Iで示される本発明化合物をアゴニストの存在下において膜への結合を阻害する性能を検定した。あるいは、cAMP検定に同じ形質移入細胞系列をアゴニスト存在下に使用したが、ここではH3Rアゴニストはフォルスコリン活性化cAMP合成を阻害した。フォルスコリンが刺激するcAMP合成を可能にする性能について式Iで示される化合物を検定した。
【0153】
ヒスタミン受容体の各サブタイプ膜の調製
A._H1R膜の調製
ヒトのヒスタミンI受容体(H1R)のcDNAをCMVプロモーター含有哺乳類発現ベクター(pcDNA3.1(+)、Invitrogen)にクローニングし、FuGENEトランスフェクション試薬(Roche Diagnostic Corporation)を使用してHEK293細胞にトランスフェクトした。遺伝子移入された細胞をG418(500 μ/mL)を使用して選択した。選択条件に生存したコロニーを増殖させ、96穴ウェル皿内で増殖した細胞へのヒスタミンの結合についてシンチレーション・プロキシミティー検定法(SPA)に基づく放射性リガンド結合検定法を使用して検定した。略述すれば、96穴ウェル皿(Costar Clear Bottom Plates #3632)中で各ウェルに25000個の細胞を接種して48時間密集単層まで培養(37℃、5%CO2)することによって選択した各クローンを発現する細胞を増殖させた。増殖培地を去り、各ウェルをPBS(マイナスCa2+またはMg2+)で洗浄した。総結合については、細胞を50mM−トリスHCl(検定緩衝液)、pH7.6含有、1 mg麦芽アグルチニンSPAビーズ(American Pharmacia Biotech #RPNQ0001)、および0.8nM−3H−ピリルアミン(Net−594、NEN)(ウェル当り全容積=200μL)を含むSPA反応で検定した。適当なウェルにアステミゾール(10μm, Sigma #A6424)を加えて非特異的結合を測定した。プレートをFasCalでカバーし、室温で120分間インキュベーションした。インキュベーションの後、プレートを室温下に10分間1000rpm(〜800g)で遠心分離した。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで計数した。結合に対して陽性のクローン数個を選択し、単一のクローン(H1R40)を使用して結合研究用の膜を製造した。〜10gを示す細胞ペレットを30mL検定緩衝液に再懸濁し、ふりまぜて混合し、10分間遠心分離 (40000g、4℃) した。細胞ペレットを再懸濁し、ふりまぜ、さらに2回遠心分離した。最終細胞ペレットを30mLに再懸濁し、Polytron Tissue Homogenizerでホモゲナイズした。蛋白質の定量はクーマジー・プラス蛋白質検定試薬 (Pierce)を使用して行った。このSPA受容体結合検定法ではウェル当り蛋白質5μgを使用した。
【0154】
B._H2R膜の製造
ヒトのヒスタミン2受容体のcDNAを前記のようにクローニングし、発現し、 HEK293細胞に遺伝子移入した。細胞へのヒスタミン結合は前記の通りSPAで検定した。総結合の検定には、細胞を500mM−トリスHCl(検定緩衝液)pH7.6、麦芽アグルチニンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech #RPNQ0001)1mgおよび6.2nM−3H−チオチジン(Net-688, NEN)(ウェル当り総容積=200μL)を含むSPA反応で検定した。シメチジン(10μM、Sigma #C4522)を適当なウェルに添加して非特異的結合を測定した。
【0155】
結合に陽性な数クローンを選択し、クローン1種(H2R10)を用いて結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質5μgをSPA受容体結合検定に使用した。
【0156】
C._H3R膜の製造
前記実施例1に記載のようにヒトのヒスタミン3受容体のcDNAをクローニングし、発現させた。遺伝子移入した細胞をG418(500μ/mL)を用いて選択し、増殖し、前記SPAによってヒスタミン結合を試験した。総結合の検定には、細胞を50mM−トリスHCl(検定緩衝液)pH7.6、麦芽アグルチニンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001)1mg、 および1nM(3H)−N−α−メチルヒスタミン(NEN, Net-1027)(ウェル当り総容積= 200μL)を含む前記SPA反応中で検定した。チオペリミドを加えて非特異的結合を測定した。結合に陽性な数クローンを選択し、クローン1種(H3R8)を用いて前記結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質5μgをSPA受容体結合の検定に使用した。
【0157】
実施例1から322に記載する化合物は全て1μMまたはそれ以上でH3受容体に対する親和性を示した。本発明の好適な化合物は200nMまたはそれ以上でH3受容体に親和性を示した。本発明の最も好適な化合物は20nMまたはそれ以上でH3受容体に親和性を示した。
【0158】
D._GPRv53膜の製造
ヒトのGPRv53受容体のcDNAを前記実施例1に記載のようにクローニングし、発現した。遺伝子移入した細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。HEK293 GPRv53細胞50個を5%FBSと500μg/MLのG418を加えたDMEM/F12(Gibco)中で増殖させて全面増殖とした。これをダルベッコのPBS(Gibco)で洗浄し、掻き取って収集した。全細胞を結合緩衝液50 mM−トリスpH7.5中、Polytron tissuemizerで均質化する。細胞溶解物50μgを96穴ウェル中で3nM−(3H)ヒスタミンと各化合物の存在下に結合緩衝液中、室温で2時間インキュベーションした。細胞溶解物をグラスファイバーフィルター(Perkin Elmer)でTomtec細胞収集機を用いて濾過した。濾板を溶融シンチレーションシート(Perkin Elmer)を用いてWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで5分間計数した。
【0159】
薬理学的結果
cAMP/ELISA
HEK293 H3R8細胞を前記の通りに調製し、これを50000細胞/ウェルの密度で接種し、5%FBSと500μg/mLのG418を添加したDMEM/F12(Gibco)で一夜増殖させた。翌日、組織培養培地を除き、4mM−3−イソブチル−1−メチルキサンチン(Sigma)を含有する細胞培養培地50μLに置換し、20分間室温でインキュベーションした。アンタゴニストを細胞培養培地50μLに加え、室温で20分間インキュベーションした。アゴニストR(−)−α−メチルヒスタミン(RBI)を1×10-10から1×10-5Mの用量反応で加え、次に50μL細胞培養培地に溶かして各ウェルに加え、室温で5分間インキュベーションした。次に20μM−フォルスコリン(Sigma)を含む細胞培養培地50μLを各ウェルに加え、室温で20分間インキュベーションした。組織培養培地を去り、細胞を0.1M−HClで溶解し、ELISA(Assay Designs Inc)でcAMPを測定した。
【0160】
[35S]GTPγ[S]結合検定
選択した化合物のアンタゴニスト活性はH3R膜への[35S]GTPγ[S]の結合に対するアゴニストの存在下での阻害について試験した。検定は室温で20mM−HEPES、100mM−NaCl、5mM−MgCl2および10μM−GDP、pH7.4中、96ウェルCostarプレートのウェル最終容積200μLで行った。H3R8発現HEK293細胞系列(20μg/ウェル)から分離した膜とGDPとを検定緩衝液50μL容中で各ウェルに加えた。次にアンタゴニストを検定緩衝液50μL容に溶かして各ウェルに加え、室温で15分間インキュベーションした。アゴニスト、R(−)−α−メチルヒスタミン(RBI)、を用量応答1×10-10から1×10-5Mまで、または固定濃度100nMにおいて検定緩衝液50μL容でウェルに加え、室温で5分間インキュベーションした。GTPγ[35S]を検定緩衝液50μLにとかして各ウェルに加えて、最終濃度200pMとし、続いて20mg/mLWGAをコーティングしたSPAビーズ(Amersham)50μLを添加した。プレートをWallaqc Trilux 1450 Microbeta シンチレーションカウンターで1分間計数した。放射性リガンドの受容体への特異的結合を50%以上阻害した化合物を順次に希釈してK[i](nM)を測定した。所定化合物での結果を以下に記載する。
【0161】
【表72】
アンタゴニストのヒスタミン受容体に対する選択性を研究するために、前記の競合的結合検定を行った。実施例131および実施例250(構造前記)がH3R、H1R、H2およびH4Rへの結合を選択的に阻害する性能を測定した。重要なことは、新たに確認されたH4Rに結合するH3R特異的アンタゴニストが確認されたことである。本発明までは、既知のH3Rアンタゴニストは殆どH4Rにも結合した。表2に示す通り、実施例131および実施例250はH3Rに比較してH4Rとの結合を阻害しない。我々の知るところによれば、表2に示す研究はH3R特異的なアンタゴニストの最初の証明である。
表2
Ki(nm)
【表73】
【0162】
文献記載のイミダゾール不含ヒスタミンH3受容体アンタゴニストは一般に薬動力学的性質が非常に弱い(J. Apelt, et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 1128-1141参照)。この発明の化合物は予期に反して薬動力学的性質が顕著に良好である。 雄性スプラークドーリーラット(用量当りn=3)に実施例化合物131および271(媒体:各々5%エタノール/水または水;投与容積:1mL/kg静注、10mL/kg経口)を別々に3mg/kg静注または10mg/kg 経口を投与した。実施例131および271について、各々8〜24時間にわたって多回血液約0.5mLを採取し、ヘパリン採血チューブに入れた。各採血標品はLC/MS/MSを用いて分析した。こうして、実施例131化合物は経口投与で生物学的利用能58%(AUC:0〜24 時間;経口/静注比)および経口半減期10.4±4.2時間(±SEM)を示した。化合物実施例271は経口投与で生物的利用能69%(AUC:0〜24時間;経口/静注比)、経口半減期71.9±3.3時間(±SEM)を示した。
【0163】
如上の記載から、当業者は本発明の本質的な特性を確認でき、また本発明の意図と範囲を離れずに、様々な使用および条件に適合させるために本発明に様々な変化および修飾を行うことができる。そこで他の態様も本件請求項の範囲内にある。
Claims (26)
- 式I:
[式中、XはO、NR7またはSであり、
R1は水素、ハロゲン1〜4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、(CHR5)n−C3〜C7−シクロアルキル、(CHR5)n−アリール、(CHR5)n−ヘテロアリール、または (CHR5)n−O−(CHR5)n−アリールであり、
R2は独立してR1であるか、またはCOR1であるか、または結合するR1位の窒素原子とともに環化して4、5または6員炭素環を形成するが、但し、その炭素1個はO、S、NR1またはCOの1個で置き換わっていてもよく、またR1およびR2が形成する環はC1〜C4アルキルで1回か2回置換されていてもよい、
R3は独立にC3〜C7−シクロアルキレンまたはC1〜C4アルキレンであって、置換されていてもよく、
R4は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、(CHR5)n−C3〜C7−シクロアルキル、(CHR5)n−アリール、(CHR5)n−ヘテロアリール、(CHR5)n−O−(CHR5)n−アリール、またはCOであるか、またはR5とともに環化してシクロプロピル環を形成し、
R5は水素またはC1〜C4−アルキルであり、
R6は水素またはハロであるか、または結合するR5位の炭素原子とともに環化して5員または6員炭素環を形成するか、または結合するR7位の炭素原子とともに環化して5または6員ヘテロ環を形成し、
R7は水素、ハロゲン1個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、(CHR5)n−C3〜C7−シクロアルキル、(CHR5)n−アリール、(CHR5)n−ヘテロアリール、(CHR5)n−O−(CHR5)n−アリール、またはSO2R1であるか、またはR8に結合する炭素原子とともに環化して5、6または7員の炭素環を形成し、この環はR9、CF3またはCNで置換されていてもよく、またはその炭素の1個はN、NR1、COで置き換わっていてもよく、
R8は水素、結合、C1〜C8アルキル、SO2R9、CO2R10、COR9、または CONHR10であり、
R9は水素、ハロゲン、ハロゲン1個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−O−(CHR5)n−アリール、−COR1、−OCONR1R2、−SO2R1、−OR1、−N(R1)2、−NR1R2、−CH2NR1R2、−CONR1R2、−NHSO2R1、−NO2、−CO2R1、−SO2N(R1)2、−S(O)nR1、−OCF3、または−CH2SR5であり、
R10は水素、ハロゲン、ハロゲン1個から4個で置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、CH2−アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−COR1、−OCONR1R2、−SO2R1、−N(R1)2、−NR1R2、−CH2NR1R2、−CONR1R2、−CO2R1、−SO2N(R1)2、−S(O)nR1、または−CH2SR5であり、そして
nは0〜4である]。 - 式II:
[式中、
XはO、NまたはSであり、
R1'は水素、C1〜C8−アルキル(1個から4個のハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで置換されていてもよい)、(CHR5')n−C3〜C7−シクロアルキル、(CHR5')n−アリール、(CHR5')n−ヘテロアリール、または(CHR5')n−O−(CHR5')n−アリールであり、
R2'は独立にR1'であるか、または結合するR1'位の窒素原子とともに環化して5から6員炭素環を形成する(炭素1個はO、SまたはNの1個で置換されていてもよい);
R3'は独立してC1〜C4−アルキルであり、
R4'は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、(CHR5')n−C3〜C7−シクロアルキル、(CHR5')n−アリール、(CHR5')n−ヘテロアリール、(CHR5')n−O−(CHR5)n−アリール、またはカルボニルであり、
R5'は水素またはC1〜C4−アルキルであり、
R6'は水素であるか、または結合するR5'位の炭素原子とともに環化して5〜6員炭素環を形成するか、または結合するR7'位の炭素原子とともに環化して5〜6員ヘテロ環を形成し、
R7'は水素、C1〜C8−アルキル(1個から4個のハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで置換されていてもよい)、(CHR5')n−C3〜C7−シクロアルキル、(CHR5')n−アリール、(CHR5')n−ヘテロアリール、または(CHR5')n−O−(CHR5')n−アリールであり、
R8'は水素、ハロゲン、C1〜C8−アルキル(1個から4個のハロゲンまたはC1〜C4−アルキルで置換されていてもよい)、C3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O(CHR5')n−アリール、−COR1、−SO2R1、−OR1、−CN、−CF3、−N(R1')2、−NHSO2R1'、−NO2、−CO2R1'、−SO2N(R1')2、−S(O)nR1'、または−OCF3であり、そして
nは0〜4である]。 - Xが窒素である請求項1に記載の化合物。
- 化合物がパラジ置換ベンゼンである請求項1または3に記載の化合物。
- R6が、R7に結合する炭素原子とともに環化して、縮合ベンゼン環を含む置換テトラヒドロイソキノリン環を形成する請求項1または請求項3〜4のいずれかに記載の化合物。
- Xが窒素であり、R7およびR8がXとともに環化してピロリジン環を形成し、R9が−CH2−N−ピロリジニルである請求項1または請求項3〜4のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 細胞とヒスタミンH3受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項1〜14のいずれかに記載の化合物である方法。
- 細胞とヒスタミンH3受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項2に記載の化合物である方法。
- 細胞とヒスタミンH3受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項7に記載の化合物である方法。
- 細胞とヒスタミンH3受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項9に記載の化合物である方法。
- 細胞とヒスタミンH3受容体のアンタゴニストとを接触させることによって細胞内のヒスタミン濃度を選択的に高める方法であって、該アンタゴニストが請求項11に記載の化合物である方法。
- 該アンタゴニストがヒスタミン受容体H4Rに対して結合親和性を殆どまたは全く持たないことによって特徴付けられる請求項15に記載の方法。
- 肥満症を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項1〜14のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- ヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項1〜14のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- ヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項2に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- ヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項7に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- ヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項9に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- ヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害または疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必要な対象に請求項11に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008533150A (ja) * | 2005-03-17 | 2008-08-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | ヒスタミンh3受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 |
JP2008539218A (ja) * | 2005-04-29 | 2008-11-13 | ビオポロジェ | 新規のヒスタミンh3−受容体リガンドおよびそれらの治療的応用 |
JP2009500335A (ja) * | 2005-07-01 | 2009-01-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | ヒスタミンh3受容体薬剤、製剤及び治療的使用 |
JP2009517357A (ja) * | 2005-11-24 | 2009-04-30 | サノフイ−アベンテイス | イソキノリンおよびベンゾ[h]イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンh3受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用 |
JP2014508761A (ja) * | 2011-02-23 | 2014-04-10 | スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド | ヒスタミンh3レセプターリガンドとしての新規な化合物 |
JP2016504992A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-18 | プロウス、インスティテュート、フォー、バイオメディカル、リサーチ、ソシエダッド、アノニマProus Institute For Biomedical Research,S.A. | ヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル誘導体 |
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Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1617865A (zh) | 2001-12-10 | 2005-05-18 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 苯炔 |
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GB0224083D0 (en) * | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0224084D0 (en) * | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2003274053A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Glaxo Group Limited | Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands |
GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN100558718C (zh) | 2002-10-23 | 2009-11-11 | 詹森药业有限公司 | 哌嗪基和二氮杂环庚基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺 |
WO2004037257A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators |
SI1615909T1 (sl) | 2003-04-23 | 2008-12-31 | Glaxo Group Ltd | Derivati piperazina in njihova uporaba za zdravljenje nevroloĺ kih in psihiatriäśnih bolezni |
DE10325258B4 (de) | 2003-06-03 | 2008-08-21 | Diehl Aerospace Gmbh | Luftfahrzeugkabinengerätesteuerung |
US7547693B2 (en) | 2003-09-22 | 2009-06-16 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Piperidine derivative |
WO2005082893A2 (en) | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Eli Lilly And Company | Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
PT1735278E (pt) * | 2004-04-01 | 2010-03-09 | Lilly Co Eli | Agentes receptores h3 de histamina, sua preparação e utilizações terapêuticas |
US20070203139A1 (en) * | 2004-04-14 | 2007-08-30 | Astrazeneca Ab | Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors |
EP1593679A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-09 | Warner-Lambert Company LLC | 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands |
US7456164B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-25 | Pfizer, Inc | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands |
DE602005022062D1 (de) * | 2004-05-07 | 2010-08-12 | Warner Lambert Co | Als h3-liganden geeignete 3- oder 4-monosubstituierte phenol- und thiophenol-derivate |
CN1980896A (zh) | 2004-05-07 | 2007-06-13 | 詹森药业有限公司 | 咪唑衍生物的可放大合成 |
US20050256309A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Altenbach Robert J | Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
EP1595881A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
FR2870846B1 (fr) * | 2004-05-25 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
ES2299074T3 (es) | 2004-06-02 | 2008-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de naftaleno utiles como ligandos del receptor 3 de la histamina. |
CN1956952B (zh) | 2004-06-02 | 2013-12-11 | 伊莱利利公司 | 组胺h3受体药剂、制备和治疗学用途 |
US20060014733A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Pfizer Inc | Histamine-3 agonists and antagonists |
BRPI0513777A (pt) | 2004-07-26 | 2008-05-13 | Lilly Co Eli | composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal do mesmo |
BRPI0514553A (pt) | 2004-08-23 | 2008-06-17 | Lilly Co Eli | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir o receptor de histamina h3 em um mamìfero, para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso, para o tratamento de obesidade e para o tratamento de um distúrbio ou doença, e, uso de um composto ou um sal do mesmo |
DK1805169T3 (da) | 2004-10-18 | 2009-03-16 | Lilly Co Eli | Histamin H3-receptorinhibitorer, deres fremstilling og terapeutiske anvendelser |
RU2391338C2 (ru) | 2004-10-19 | 2010-06-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные хинолина |
CA2602234C (en) | 2005-04-01 | 2014-01-14 | Eli Lilly And Company | Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses |
EP1707204A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-04 | Bioprojet | Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands |
EP1717233A1 (en) | 2005-04-29 | 2006-11-02 | Bioprojet | Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application |
WO2007035425A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor |
US8158673B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-04-17 | Pfizer Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
CA2624625A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivative |
WO2007069053A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor |
WO2007099423A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Pfizer Products Inc. | 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists |
US20080186971A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
AU2008223145A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tetrahydroisoquinoline compounds as modulators of the histamine H3 receptor |
MX2010002760A (es) | 2007-09-12 | 2010-04-01 | Wyeth Llc | Derivados de isoquinolinilo e isoindolinilo como antagonistas de la histamina-3. |
WO2010026113A1 (en) * | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Evotec Neurosciences Gmbh | Acyl- and sufonyl tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists |
WO2010052222A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Evotec Neurosciences Gmbh | (dihydro)naphthyridinone derivatives as histamine h3 receptor antagonists |
AR080374A1 (es) | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparcion de 2-(ciclohexilmetil)-n-(2-((2s)-1-metilpirrolidin-2-il) etil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- sulfonamida |
WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
EP2647377A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-09 | Sanofi | Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease |
MY193524A (en) | 2014-01-24 | 2022-10-18 | Turning Point Therapeutics Inc | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
KR102599788B1 (ko) | 2015-07-02 | 2023-11-07 | 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. | 단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클 |
CN106995410B (zh) * | 2016-01-26 | 2021-03-02 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种内酰胺类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2810719A (en) * | 1954-10-19 | 1957-10-22 | Abbott Lab | Morpholino alkyl ethers of hydroxybenzoic acid esters |
HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
EP1777214A3 (en) * | 1997-10-15 | 2007-05-09 | Wyeth | Novel aryloxy-alkyl-dialkylamines |
EP0982300A3 (en) * | 1998-07-29 | 2000-03-08 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications |
MXPA03001268A (es) * | 2000-08-08 | 2004-09-06 | Johnson & Johnson | Ariloxipiperidinas sin imidazol. |
CA2448729A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Biovitrum Ab | Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds |
-
2002
- 2002-03-21 AU AU2002254114A patent/AU2002254114A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-21 WO PCT/US2002/006644 patent/WO2002076925A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 EP EP02723329A patent/EP1379493A2/en not_active Withdrawn
- 2002-03-21 CA CA002441080A patent/CA2441080A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-21 JP JP2002576188A patent/JP2004532834A/ja not_active Withdrawn
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008533150A (ja) * | 2005-03-17 | 2008-08-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | ヒスタミンh3受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 |
JP2008539218A (ja) * | 2005-04-29 | 2008-11-13 | ビオポロジェ | 新規のヒスタミンh3−受容体リガンドおよびそれらの治療的応用 |
JP2009500335A (ja) * | 2005-07-01 | 2009-01-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | ヒスタミンh3受容体薬剤、製剤及び治療的使用 |
JP2009517357A (ja) * | 2005-11-24 | 2009-04-30 | サノフイ−アベンテイス | イソキノリンおよびベンゾ[h]イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンh3受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用 |
JP2014508761A (ja) * | 2011-02-23 | 2014-04-10 | スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド | ヒスタミンh3レセプターリガンドとしての新規な化合物 |
JP2016504992A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-18 | プロウス、インスティテュート、フォー、バイオメディカル、リサーチ、ソシエダッド、アノニマProus Institute For Biomedical Research,S.A. | ヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル誘導体 |
WO2017131149A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
JPWO2017131149A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2018-11-22 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
US10730830B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-08-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydronaphthalene derivative |
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