JP2008509962A - ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、5-HT7受容体に対する薬理活性を有する式(I)の化合物に関し、より詳細には、いくつかのテトラヒドロイソキノリンプロピルスルホンアミド化合物、そのような化合物の調製法、それらを含む薬学的組成物、およびCNS障害のような、5-HTが関連した疾患の処置および/または予防におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、5-HT7受容体に対する、薬理学的活性を有する化合物に関し、より詳細にはいくつかのテトラヒドロイソキノリン置換されたスルホンアミド化合物、そのような化合物の調製法、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらの治療における、特に5-HT7が関連した疾患、例えばCNS障害の処置または予防における使用に関する。
発明の背景
新規治療薬の探求は、近年、標的疾患に関連したタンパク質および他の生体分子の構造のより良い理解により大きく助けられている。広範囲な試験の対象であるタンパク質のひとつの重要なクラスは、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン、5-HT)受容体ファミリーである。1993年に発見された5-HT7受容体は、このファミリーに属し、価値のある新規薬物標的として大きな関心を呼んでいる(Terron、J.A. Idrugs, 1998, vol.1, no.3, pages 302-310: "The 5HT7 receptor: A target for novel therapeutic avenues?"(非特許文献1))。
5-HT7受容体は、ラット、マウス、モルモットおよびヒトcDNAからクローニングされ、ならびに高度の種間相同性を示す(約95％)が、しかし他の5-HT受容体とは低い配列相同性を有する点(40％未満)が独特である。その発現パターンは、中枢神経系(CNS)(視床下部(特に視交叉上核)および視床において最高)および他の末梢組織(脾臓、腎臓、小腸、心臓および冠動脈)の特定の構造において、様々な機能および病理における5-HT7受容体に関与している。この考えは、いくつかの治療薬、例えば三環系抗うつ薬、定型および非定型抗精神病薬ならびに一部の5-HT2受容体アンタゴニストなどは、組換え型および機能的の両方の5-HT7受容体に中等度から高度の親和性を発揮するという事実により補強される。
機能的に、5-HT7受容体は、哺乳類の概日リズムの調節に関与している(Lovenberg, T.W. et al., Neuron, 1993, 11:449-458, "A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT7) implicated in the regulation of circadian rhythms"(非特許文献2))。概日リズムの破壊は、特にうつ病、季節性情動障害、睡眠障害、交代勤務症候群および時差ぼけを含む、多くのCNS障害に関係していることはわかっている。
分布および初期の薬理学的データは、5-HT7受容体は、血管の拡張に関与していることも示唆している。これは、インビボにおいて明らかにされている(Terron, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 "Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat"(非特許文献3))。従って選択的5-HT7受容体アゴニストは、新規昇圧物質としての可能性を有する。
5-HT7受容体は、脳血管の平滑筋弛緩を介して、片頭痛の病態生理にも関連している(Schoeffter, P. et al., 1996, Br J Pharmacol, 117:993-994 (非特許文献4)； Terron, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol, 439:1-11, "Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?"(非特許文献5))。同様の様式で、小腸および結腸組織の平滑筋弛緩における5-HT7の関与から、この受容体は、過敏性腸症候群の処置のための標的となっている(De Ponti, F. et al., 2001, Drugs, 61:317-332, "Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes"(非特許文献6))。最近になって、これは尿失禁にも関連づけられた(British J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1):53-60: "Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats"(非特許文献7))。
5HT7受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの可能性のある治療的適用の観点において、選択的リガンドを発見するために多くの努力が払われている。この分野の集中的な研究の努力にもかかわらず、選択的5-HT7アンタゴニスト活性を伴う非常に少ない化合物が報告されている(Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol, 2002, 54:327-341, "In the search for selective ligands of 5-HT5, 5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors"(非特許文献8))。
国際公開公報第97/48681号(特許文献1)は、CNS障害の処置のための、5-HT7受容体アンタゴニストであるスルホンアミド誘導体を開示している。イオウ原子は、芳香族基へ、および任意に酸素またはイオウから選択された更なるヘテロ原子を含むN-含有ヘテロ環基へ結合される。
国際公開公報第97/29097号(特許文献2)は、5-HT7受容体の拮抗作用が有益である障害の処置のためのスルホンアミド誘導体を開示している。イオウ原子は、芳香族基およびC1-C6アルキル置換されたN原子へ結合されている。
国際公開公報第97/49695号(特許文献3)は、イオウ原子に結合されたNが、同じく完全に置換されている例えばピペリジンの一部を形成しているスルホンアミド誘導体を更に開示している。
国際公開公報第03/048118号(特許文献4)は、5HT7受容体アンタゴニストの別の群を開示している。この場合、スルホンアミド基が、追加的にアミノ置換基を持つシクロアルカンまたはシクロアルケン環上の置換基であるアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド誘導体である。イオウ原子に結合されたNは、完全に置換されている。
国際公開公報第99/24022号(特許文献5)は、CNS障害に対し使用され、およびセロトニン受容体、特に5-HT7に結合する、テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。
国際公開公報第00/00472号(特許文献6)は、5-HT7受容体アンタゴニストである化合物に言及している。これらの化合物は、テトラヒドロイソキノリンのような、N-含有融合ヘテロ環を含む。
欧州特許第21580号(特許文献7)および欧州特許第76072号(特許文献8)は、式R2N(CH2)n-NH-SO2R1に対応している、抗不整脈活性を有するスルホンアミド化合物について記述している。5-HT7活性については言及されていない。
有効かつ選択的の両方であり、ならびに良好な「薬らしさ(drugability)」特性、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関連した良好な薬学的特性を有する、受容体5-HT7に対する薬理学的活性を有する化合物を見い出す必要性が、依然存在している。
国際公開公報第97/48681号 国際公開公報第97/29097号 国際公開公報第97/49695号 国際公開公報第03/048118号 国際公開公報第99/24022号 国際公開公報第00/00472号 欧州特許第21580号 欧州特許第76072号 Terron、J.A. Idrugs, 1998, vol.1, no.3, pages 302-310: "The 5HT7 receptor: A target for novel therapeutic avenues?" Lovenberg, T.W. et al., Neuron, 1993, 11:449-458, "A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT7) implicated in the regulation of circadian rhythms" Terron, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 "Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat" Schoeffter, P. et al., 1996, Br J Pharmacol, 117:993-994 Terron, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol, 439:1-11, "Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?" De Ponti, F. et al., 2001, Drugs, 61:317-332, "Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes" British J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1):53-60: "Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats" Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol, 2002, 54:327-341, "In the search for selective ligands of 5-HT5, 5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors"
発明の概要
本発明者らはここで、特に5-HT7受容体の選択的リガンドであるスルホンアミド化合物の構造的に異なるクラスのファミリーを見い出した。これらの化合物は、スルホンアミド部分と三個の炭素の直鎖を介して結合された、テトラヒドロイソキノリン部分を示す。本発明者らは、スルホンアミドのNが、第2級アミンであり、リンカーが-CH2-CH2-CH2-である場合、これらの化合物は、ヒト5-HT7受容体でnM範囲(>10nM)のIC-50値を示し、かつこれらの受容体は、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、D1、D2、D3、D4、アドレナリン作用性α1A、α1B、α1B、β1、およびβ2受容体に対して、少なくとも30倍の選択性を発揮することを発見した。
ひとつの局面において、本発明は、式Iの化合物、または、それらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に関する：
Figure 2008509962
式中、Wは、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリルであり；
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9あるいはハロゲンにより形成された群より各々独立して選択され、ここでtは1、2または3であり；
R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、ハロゲンから各々独立して選択される。
Wは芳香族、好ましくは置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、好ましくは置換または未置換のフェニルであることが好ましい。Wがアルキルまたはハロ置換されたフェニルである場合に、良い結果が得られた。
テトラヒドロイソキノリン部分において、R5、R6およびR7はHであることが好ましい。
ひとつの態様において、R1およびR4もHである。
R2およびR3が、アルコキシ、特にメトキシである場合に、良好な結果が得られる。
別の局面において、本発明は、先に定義されたような化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体、佐剤またはビヒクルを含有する薬学的組成物に関する。
更なる局面において、本発明は、5-HT7媒介型疾患または状態、すなわち、中枢性および末梢性セロトニン制御機能の不全により引き起こされた疾患、例えば疼痛、睡眠障害、交代勤務症候群、時差ぼけ、うつ病、季節性情動障害、片頭痛、不安、精神病、精神分裂病、認知および記憶障害、虚血性事象に由来した神経変性、高血圧のような心臓血管疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸または尿失禁などの処置のための医用薬剤の製造における先に定義した化合物の使用に関する。
発明の詳細な説明
本発明の典型的化合物は、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、D1、D2、D3、D4、ならびにアドレナリン作用性α1A、α1B、α1B、β1、およびβ2受容体などの他の5-HT受容体、タキキニンNK-1オピエート、GABA、エストロゲン、グルタミン酸、アデノシン、ニコチン性、ムスカリン性受容体ならびにカルシウム、カリウムおよびナトリウムチャネルならびに神経伝達物質輸送体(セロトニン、ドパミン、ノルエピネフリン、GABA)を阻害することなく、5-HT7受容体活性を有効かつ選択的に調整する。
前述の式(I)の化合物の定義において、下記用語は、以下に示される意味を有する。
「アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する、不飽和を含む、炭素原子および水素原子からなる、直鎖状または分枝した炭水化物鎖ラジカルであり、かつこれは一重結合により分子の残りに結合されており、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどを意味する。アルキルラジカルは、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどの、1個または複数の置換基により置換されてもよい。アリールにより置換される場合は、本発明者らは、例えばベンジルおよびフェネチルなどの、「アラルキル」ラジカルを有する。
「アルケニル」は、少なくとも2個のC原子を有しおよび1個または複数の不飽和結合を有するアルキルラジカルを意味する。
「シクロアルキル」は、シクロヘキシルまたはアダマンチルなど、飽和されたかまたは部分的に飽和された、炭素原子および水素原子からのみなる安定した3〜10員の単環式または二環式ラジカルを意味する。特に本明細書において指定しない限りは、用語「シクロアルキル」は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどの、1個または複数の置換基により置換されてもよい、シクロアルキルラジカルを含むことを意味する。
「アリール」は、単独および複数の環ラジカルを意味し、分離および/または融合したアリール基を含む複数の環ラジカルを含む。典型的アリール基は、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシルラジカルのような、1〜3個の分離または融合した環ならびに6〜約18個の炭素環原子を含む。このアリールラジカルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどの、1個または複数の置換基により置換されてもよい。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、およびイオウからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子からなる、安定した3〜15員の環ラジカル、好ましくは1個または複数ヘテロ原子を有する4〜8員の環、より好ましくは1個または複数ヘテロ原子を有する5員もしくは6員の環を意味する。本発明の目的に関して、ヘテロ環は、単環、二環または三環システムであってよく、これは融合された環システムを含み；ならびに、ヘテロシクリルラジカル内の窒素、炭素またはイオウ原子は、酸化されてもよく；窒素原子は、4級化されてもよく；ならびに、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和されるかまたは芳香族であることができる。このようなヘテロ環の例は、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどを含むが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」は、式-ORaのラジカル(式中、Raは、先に定義されたアルキルラジカルである)を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
「アルコキシカルボニル」は、式-C(O)ORaのラジカル(式中、Raは、先に定義されたアルキルラジカルである)を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどである。
「アルキルチオ」は、式-SRaのラジカル(式中、Raは、先に定義されたアルキルラジカルである)を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどである。
「アミノ」は、任意に4級化される、式-NH2、-NHRaまたは-NRaRbのラジカルを意味する。
「ハロ」または「ハル(hal)」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを意味する。
本明細書において本発明の化合物における置換された基の言及は、1個または複数の適当な基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル、例えばアシルなどのC1-6アルカノイル基；カルボキシアミド；1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子およびより好ましくは1〜3個の炭素原子を有する基を含む、アルキル基；1個または複数の不飽和結合および2〜約12個の炭素または2〜約6個の炭素原子を有する基を含む、アルケニル基およびアルキニル基；1個または複数の酸素結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシのような、アリールオキシ；1個または複数のチオエーテル結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含む、アルキルチオ基；1個または複数のスルフィニル結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含む、アルキルスルフィニル基；1個または複数のスルホニル結合および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含む、アルキルスルホニル基；1個または複数のN原子および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する基のような、アミノアルキル基；6個またはそれよりも多い炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルまたはナフチル、およびベンジルのようなアラルキルにより、ひとつまたは複数の利用可能な位置で置換されてよい特定された部分を意味する。特に指定しない限りは、任意に置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、および各置換基は、互いに独立している。
本発明の特定の個々の化合物は、実施例の化合物1〜161を、塩または遊離塩基のいずれかとして含む。
ある態様において、前記式Iの化合物中のテトラヒドロイソキノリンは置換されず、R1からR7は全てHである。そのような化合物で、良好な結果が得られる。
別の態様において、R2およびR3は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、テトラヒドロイソキノリンの残りの置換基(R1およびR4からR7)はHである。この場合、選択性は改善されるように見える。
別の態様において、スルホンアミドへ結合された基Wは芳香族、例えば置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリルであり、好ましくは置換または未置換のフェニルである。良好な結果は、Wが未置換のフェニル、またはアルキル、アルコキシもしくはハロ置換されたフェニルである場合に得られる。特に、同じかまたは異なる1個または複数のハロ置換基を有するハロ置換されたフェニルが好ましい。
前記態様ならびにW、R1からR7およびnに関する好ましいものを組合せ、更に好ましい化合物を得ることができる。
好ましい前記態様の代表的化合物は、ナフタレン-1-スルホン酸[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピル]-アミド塩酸塩；N-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、N-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピル]-4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、5-クロロ-N-[3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピル]-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドである。塩酸塩または遊離塩基が列記されているが、他の塩または遊離塩基も、この好ましい化合物の群の一部を形成する。
特に指定しない限りは、本発明の化合物は、1種または複数の同位体標識された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素の重水素または三重水素との交換、または炭素の13C-もしくは14C-標識された炭素または15N-標識された窒素以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
用語「薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」は、レシピエントへの投与時に、本明細書に説明されたような化合物を(直接的または間接的に)提供することが可能である、任意の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、または任意の他の化合物を意味する。しかし、薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容される塩の調製において有用であるので、これらも本発明の範囲内におさまることは明らかであると考えられる。塩、プロドラッグおよび誘導体の調製は、当技術分野において公知の方法により実行することができる。
例えば、本明細書に提供された化合物の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により、塩基または酸の部分を含む親化合物から合成される。一般に、そのような塩は、例えば、これらの化合物の遊離の酸または塩基型が、水中または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中の理論量の適当な塩基または酸と反応することにより調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、ならびに有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などである。アルカリ付加塩の例は、無機塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウムなどの塩、ならびに有機アルカリ塩、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩などを含む。
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物を患者へ投与した場合に、本発明の化合物の生体利用性を増加するもの(例えば、経口投与された化合物を、血液へより迅速に吸収されるようにすることにより)、または親種と比べ親化合物の生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増強するものである。
式(I)の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、そのもっとも広範な意味で使用され、およびインビボにおいて本発明の化合物へ変換されるそれらの誘導体を包含している。そのような誘導体は、当業者にとって容易に得られ、ならびにその分子に存在する官能基に応じ、限定するものではないが、下記の本発明の化合物の誘導体を含む：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミド。
本発明の化合物は、遊離の化合物または溶媒和物のいずれかとして結晶型であることができ、このことはこれら両方の型が本発明の範囲内であることが意図されている。溶媒和の方法は、当技術分野において一般に公知である。適当な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。特定の態様において、この溶媒和物は、水和物である。
式(I)の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは薬学的に許容される形であるかまたは実質的に純粋な形である。薬学的に許容される形は、特に、希釈剤および担体のような通常の薬学的添加剤を除き、薬学的に許容されるレベルの純度を有し、および通常の用量レベルで毒性と考えられる物質を含まないことを意味する。原薬の純度レベルは、好ましくは50％を上回り、より好ましくは70％を上回り、最も好ましくは90％を上回る。好ましい態様において、これは、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが95％を上回る。
先に説明された式(I)により表された本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じたエナンチオマーまたは多重結合の存在に応じた異性体(例えばZ、E)を含んでよい。単独の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物は、本発明の範囲内におさまる。
先に定義された式(I)の化合物は、利用可能な合成手法により得ることができる。例えばこれらは、
Figure 2008509962
式中、R1〜R7は、式(I)で定義された通りでありかつnは3である式(II)の化合物と
Figure 2008509962
式中、Wは、式(I)で定義された通りであり、かつXは、ハロゲン、典型的にはClである、式(III)の化合物とのカップリングにより調製することができる。
式(II)および(III)の化合物の反応は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ジクロロメタンなどであるが、これらに限定されるものではない非プロトン性溶媒中で実行されることが好ましい。
式(III)の化合物は、市販されているか、または常法により調製することができる。
式(II)の化合物は、以下に説明された反応および技術を用い、式(IV)の化合物から調製することができる。式(IV)の化合物は、市販されているか、または公知の方法に従い調製することができる。
Figure 2008509962
これらの反応は、使用される試薬および材料に適しならびに成分置換に適した溶媒中で実行される。分子上に存在する官能性は、提唱された成分置換と一致しなければならない。これは時には、本発明の所望の化合物を得るために、他のものに勝る特定のプロセススキームの選択を必要とすると考えられる。好ましい方法は、以下に説明されたものを含むが、これらに限定されるものではない。引用し説明した方法への参照が組み入れらている。
式(II)の化合物は、スキーム1に示されたアルキル化により調製することができる。
スキーム1
Figure 2008509962
第一の工程において、式(IV)のアミンは、適当な塩基および溶媒の存在下で、市販のN-(3-ハロプロピル)フタルイミド(1-1)と反応させられる。有用な塩基は、K2CO3またはCs2CO3のような金属炭酸塩、金属水酸化物、ヒンダードアルコキシドまたは第3級有機アミンを含むが、これらに限定されるものではない。
典型的溶媒は、DMFもしくはTHFのような極性のある非プロトン性液体、またはアルコールのようなプロトン性液体を含む。ブタノールまたはキシレンの使用は、先に説明されているが(J. Med. Chem. 1996, 39(5), 1125-1129、J. Med. Chem. 1999, 42(4), 730-741)、N,N-ジメチルホルムアミドおよび塩基としてK2CO3を使用することで、収量が改善される(50％から90％へ)。
第二の工程において、アルキル化された化合物1-2の、エタノールのような極性プロトン性溶媒中のヒドラジンおよび塩酸を使用する、加ヒドラジン分解は、所望の式(II)の化合物を生じる。
式(II)の化合物の同様の経路は、スキーム2に図示されている。
スキーム2
Figure 2008509962
式(IV)の化合物の、N-(n-ハロプロピル)フタルイミド(1-1)によるアルキル化の代わりの、カルボキシエチルフタルイミド誘導体(2-1)によるアシル化は、場合によっては都合がよいことがある。XがClである場合、アシル化に使用される塩基は、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような第3級有機アミンであることができ、および加ヒドラジン分解は、スキーム1に挙げたように行うことができる。XがOHである場合、カップリング試薬が、カルボキシ基の活性化のために使用されなければならない。カルボン酸およびアミンからアミド結合を形成するための、DCC、HBTU、TBTU、BOP、PyBOPなどを含む、多くのカップリング試薬が、文献において公知である。そのようなカップリング反応に適した塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの第3級アミンを含む。活性化された種は通常単離されないが、インサイチューでアミンパートナー(IV)と反応させることができる。
フタルイミド2-2の加ヒドラジン分解後、アミド中間体2-3の還元を、適当な溶媒、典型的にはTHF中で、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどのような還元剤により行ってもよい(J. Med. Chem. 1987, 30, 1186-1193、Anales Quimica、 1983, 80, 283-290)。
式(II)の化合物に類似した方法は、スキーム3に例示されている。
スキーム3
Figure 2008509962
フタルイミドエチルアルデヒド(3-1)による還元的アミノ化、それに続く加ヒドラジン分解も行うことができる。アミン(IV)のアルデヒド3-1との縮合は、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムNaBH(OAc)3またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4CN)などの水素化物の存在下で行うことができる(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 179-184)、フタルイミド中間体3-2は、式(II)の所望の化合物を得るために、スキーム1および2に説明されたように処置される。
これらの全てのスキームにおいて、フタルイミドの代わりに、窒素原子の他の保護基が使用されてもよい。いくつかの例は、その他の環式イミド誘導体、例えばマレイミドまたはスクシンイミド、様々なカルバメート、例えばBOC；Fmocなど、様々なアミド、例えばアセトアミド、ならびにアルキルおよびアリールアミン誘導体、例えばN-ベンジルまたはN-アリルがある。窒素保護基の追加例は、GreeneおよびWutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1999などの参考書籍に認めることができる。
いくつかの式(II)の化合物の調製のための別のシーケンスを、スキーム4に例示している。
スキーム4
Figure 2008509962
式(II)の化合物は、適当な溶媒中の塩基の存在下、対応するアミン(IV)によるジアルキル化剤(4-1)の処置、それに続く別のアミン(4-2)のアルキル化による、逐次的方法により調製することができる。
有用なアルキル化剤(4-1)の例は、Yが例えばBr、I、アリールまたはアルキルスルホネートなどの、良好から非常に優れた脱離基であり、およびXがBrまたはClなどの良好な脱離基であるものである。有用な塩基は、例えばK2CO3またはCs2CO3のような金属炭酸塩、金属水酸化物、ヒンダードアルコキシドまたは第3級有機アミンを含むが、これらに限定されるものではない。
典型的溶媒は、極性のある非プロトン性液体、例えばDMFもしくはTHF、またはプロトン性液体、例えばアルコールを含む。第二のアルキル化の速度は、特にXがClである場合に、NaIまたはKIのようなヨウ化物塩の触媒量の添加により、促進される。必要なアルキル化剤(4-1)は、一般に市販されている。
都合が良いならば、式(II)の化合物は、スキーム5に示されたように調製することができる。
スキーム5
Figure 2008509962
式(IV)の化合物の市販されているハロプロパンニトリル(5-1)によるアルキル化は、前記スキームに挙げられた様々な塩基および溶媒の存在下で行うことができる。5-2のシアノ基の還元のために、一般的還元剤、例えばTHF中のLiAlH4を使用することができる。エタノール中のPd/Cによる触媒的水素化も、可能である(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 195-202、 J. Med. Chem. 1999, 42(4), 730-741)。
場合によっては、アミドを形成するための、カルボキシニトリルによるアシル化が、対応するハロニトリルによるアルキル化の代わりに好ましい(スキーム6)。
スキーム6
Figure 2008509962
XがI、Br、アリールまたはアルキルスルホネートなどの良好な脱離基である化合物6-1によるアシル化は、適当な塩基および溶媒の存在下で行われ、これは前記スキームに説明されている。6-2のシアノおよびケト基の還元を、過剰な還元剤、例えばLiAlH4またはボランの存在下で、同時に行うことができる。XがOHである場合、カルボキシ基の活性化のためには、カップリング試薬も使用されなければならない。使用されるカップリング試薬は、スキーム2において挙げられたものと同じである。
XがHであるスキーム6も可能である。還元的アミノ化は、イミンまたはエナミン中間体を形成するための、適当な塩基および溶媒中での、式(IV)のアミンの、アルデヒド6-1との縮合、それに続く水素化物などの還元剤による還元により実行される。
式(II)の化合物の一部を調製するための別のシーケンスは、スキーム7に例示されている。
スキーム7
Figure 2008509962
式(IV)のアミンは、適当な溶媒および塩基の中、ハロプロパンアミド7-1によりアルキル化されてよく、これは前記スキームに説明されているものと同じである。中間体(7-2)は、LiAlH4またはボランなどの、水素化物の存在下で還元されてもよい。
得られた反応生成物は、望ましい場合、結晶化、クロマトグラフィーおよび摩砕などの、常法により精製されてもよい。本発明の化合物の調製のための前述のプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの常法により分離することができる。キラル中心が存在する場合、これらの化合物は、ラセミ体で調製することができるか、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的合成または分割により調製することができる。
ひとつの好ましい薬学的に許容される形は、結晶形であり、薬学的組成物中にそのような形を含む。塩および溶媒和物の場合、追加のイオン部分および溶媒部分は、無毒でなければならない。本発明の化合物は、異なる多形の形で存在することができ、本発明はそのような形の全てを包含することが意図されている。
本発明の別の局面は、5-HT7媒介型疾患の処置または予防の方法に関連しており、この方法は、治療的有効量の式(I)の化合物またはそれらの薬学的組成物を、そのような処置が必要な患者へ投与することを含む。処置することができる5-HT7媒介型疾患の中には、中枢および末梢のセロトニン制御機能の不全により引き起こされる疾患、例えば疼痛、睡眠障害、交代勤務症候群、時差ぼけ、うつ病、季節性情動障害、片頭痛、不安、精神病、精神分裂病、認知および記憶障害、虚血性事象に起因した神経変性、高血圧のような心臓血管疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸または尿失禁がある。
本発明は、患者へ投与するために、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグまたは立体異性体を、薬学的に許容される担体、佐剤、またはビヒクルと共に含有する、薬学的組成物を更に提供する。
薬学的組成物の例は、経口、局所または非経口投与のための、任意の固形組成物(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など)または液体組成物(液剤、懸濁剤または乳剤)を含む。
好ましい態様において、薬学的組成物は、固形または液体のいずれかの経口剤形である。経口投与のための適当な剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または液剤であることができ、および当技術分野において公知の通常の賦形剤、例として結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微晶質セルロース；または薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどを含有してもよい。
固形経口組成物は、配合、充填または打錠の通常の方法により調製することができる。反復して配合操作を使用し、大量の充填剤を用い、これらの組成物の全体に活性物質を分布させることができる。このような操作は、当該技術分野において通常のものである。これらの錠剤は、例えば湿式または環式造粒により調製し、ならびに任意に通常の薬学的実践において周知の方法に従い、特に腸溶コーティングにより、コーティングすることができる。
これらの薬学的組成物を、適当な単位剤形において、無菌の液剤、懸濁剤または凍結乾燥製品など、非経口投与に適合させることもできる。増量剤、緩衝剤または界面活性剤のような、適切な賦形剤を使用することができる。
言及された製剤は、スペイン局方および米局方ならびに同様の参考情報源に説明されるかまたは言及された標準の方法を使用し調製されると考えられる。
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注入、経口用調製、ならびに腹腔内および静脈内投与のような、任意の適した方法によることができる。患者の利便性および処置される疾患の慢性的特徴から、経口投与が好ましい。
一般に、本発明の化合物の投与される有効量は、選択されたこれらの化合物の相対的効能、処置される疾患の重症度、および罹患者の体重により左右される。しかし活性化合物は典型的には、1日に1回または複数回、例えば1日1回、2回、3回または4回投与され、典型的な一日量の総計は、0.1〜1000mg/kg/日の範囲である。
本発明の化合物および組成物は、併用療法を提供するために、他の薬物と共に使用することができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成しても、または同時もしくは異なる時点で投与される個別の組成物として提供されてもよい。
下記実施例は、本発明を更に例証するためのみに提供され、これらは本発明の範囲を限定する定義と見なされるべきではない。
実施例
一般式(II)の出発材料は、当業者に公知の通常の有機化学法により調製された。一般式(II)および(IV)の中間体のいくつかの調製を、以下に示す。
実施例A：
一般式(II)の化合物の合成
Figure 2008509962
a)2-[3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル))-プロピル]-イソインドール-1,3-ジオン
無水N,N-ジメチルホルムアミド(120mL)中の6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(6.89g, 0.030mol)、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド(8.04g, 0.030mol)、炭酸カリウム(16.50g, 0.120mol)の混合物を、室温で一晩混合した。この混合物を、真空で濃縮し、残渣を水(120mL)に溶解し、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、水で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発させ、生成物(10.85g, 収率93％)を得、更に精製することなく使用した。
b)3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピルアミン二塩酸塩
エタノール(250mL)中の2-[3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピル]-イソインドール-1,3-ジオン(10.46g, 0.0275mol)およびヒドラジン水和物(8.6mL, 0.275mol)の溶液を、1時間還流した。この反応混合物を冷却し、追加量のエタノール(250mL)および濃HCl(35mL)で処置した。その後反応混合物を4時間還流し、冷蔵庫に一晩放置した。沈殿を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、水酸化アンモニウム(90mL)でアルカリ性とし、CH2Cl2で抽出し(3×90mL)、有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、エタノール75mLに溶解した。その後エタノール(25mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。形成された二塩酸塩を濾過により収集し、メタノールおよび2-プロパノールで結晶化し、生成物(6.93g, 収率78％)を白色固形物として得た。
融点：249-250℃
Figure 2008509962
実施例B：
一般式(I)の化合物を、当業者に公知の通常の有機化学法により、式(II)の化合物の、式(III)の化合物とのカップリングにより調製した。
5-クロロ-N-[3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピル]-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(化合物48)
Figure 2008509962
CH2Cl2(15mL)中の3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-プロピルアミン二塩酸塩(323mg, 1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(517mg, 4mmol)の溶液を、3-クロロ-4,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(259mg, 1.05mmol)に添加し、これを室温で一晩攪拌した。得られる溶液を、水で洗浄し(3×20mL)、Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。遊離塩基を、2-プロパノール(5mL)に溶解した。生成物を、2-プロパノール(5mL)中で結晶化し、濾過により収集し、真空で乾燥し、白色固形物(401mg, 87％)を得た。
融点：110-2℃
Figure 2008509962
前記実施例に説明した方法と同様に調製した、式(I)を有する本発明のスルホンアミド化合物の一部を同定するためのスペクトルデータを、下記表1に示す。
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生物学的アッセイ
放射性リガンド結合
放射性リガンド結合アッセイを、PerkinElmer(カタログ番号：6120512)から得た、Flashplate(Basic FlashPlate カタログ番号：SMP200)上に被覆したCHO細胞において発現された、クローニングされたヒトセロトニン受容体亜型7(h5HT7)を用いて行った。このプロトコールアッセイは、本質的にPerkinEmer Life and Analytical SciencesによるTechnical Data Sheetで推奨されたプロトコールであった。膜タンパク質質量/ウェルは、典型的には12μgであり、受容体/ウェルは、約9〜10fmoleであった。Flashplateは、室温で1時間平衡化させ、その後アッセイ混合物の成分を添加した。結合緩衝液は、以下の通りであった：10mM MgCl2、0.5mM EDTAおよび0.5％BSAを含有する、50mM Tris-HCl、pH7.4。放射性リガンドは、最終濃度0.82nMの[125I]LSDであった。非特異的結合は、50μMクロザピンで決定した。アッセイ容量は25μlであった。TopSeal-Aを、Flashplateマイクロプレートに塗布し、これらを暗所において室温で240分間インキュベーションした。放射活性を、液体シンチレーション分光光度計(Wallac 1450 Microbeta Trilux)により、カウント前の4分間のカウントディレイ、および1ウェル当たりのカウント時間30秒により定量した。競合結合データを、LIGANDプログラム(Munson and Rodbard、LIGAND：A versatile, computerized approach for characterization of ligand-binding systems、Anal. Biochem. 107:220-239, 1980)を用いて解析し、アッセイは、各点について3つ組測定で行った。代表的化合物に関する結果を、下記表2に示す。
Figure 2008509962

Claims (13)

  1. 式Iの化合物、または、それらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物：
    Figure 2008509962
    式中、Wは、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリルであり；
    R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9あるいはハロゲンにより形成された群より各々独立して選択され、ここでtは、1、2または3であり；
    R8およびR9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシ、ハロゲンから各々独立して選択される。
  2. Wが、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、好ましくは置換または未置換のフェニルから選択された芳香族基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
  3. Wが、フェニル、またはアルキル、アルコキシおよび／もしくはハロ置換されたフェニルから選択されることを特徴とする、請求項2記載の化合物。
  4. R5、R6およびR7が、Hであることを特徴とする、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
  5. R1およびR4が、Hであることを特徴とする、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
  6. R2およびR3が、アルコキシであり、好ましくはメトキシである、請求項4および5記載の化合物。
  7. Figure 2008509962
    式中、nは3であり、R1〜R7は、式(I)で定義された通りである式(II)の化合物と、
    Figure 2008509962
    式中、Wは、式(I)で定義された通りであり、かつXは、ハロゲン、好ましくはClである式(III)の化合物を、カップリングする段階を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはそれらの塩、異性体もしくは溶媒和物の調製法。
  8. 請求項1〜6のいずれか1項に定義された通りの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、佐剤またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  9. 経口投与のための、請求項8記載の薬学的組成物。
  10. 医用薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に定義された通りの化合物の使用。
  11. 医用薬剤が、5-HT7媒介型疾患または状態の処置のためのものである、請求項10記載の使用。
  12. 疾患が、疼痛、睡眠障害、交代勤務症候群、時差ぼけ、うつ病、季節性情動障害、片頭痛、不安、精神病、精神分裂病、認知および記憶障害、虚血性事象に起因した神経変性、高血圧のような心臓血管疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、痙攣性結腸または尿失禁である、請求項11記載の使用。
  13. 治療的有効量の請求項1〜6のいずれか1項に定義された通りの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を、それが必要な患者へ投与する段階を含む、中枢神経障害を処置または予防するための方法。
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