JP2020510633A - 過敏性腸症候群の治療に用いられる８−フェニルイソキノリンおよびその医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
一連の８−フェニルイソキノリン誘導体（Ｉ）は５−ＨＴ７受容体（５−ＨＴ７Ｒ）に高い結合親和性を示し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の動物モデル２種において、腹腔内投与（ｉ．ｐ．）または経口投与（ｐ．ｏ．）によって強力な抗侵害受容作用を示した。これらの５−ＨＴ７受容体アンタゴニストは、ＩＢＳの治療に対する新規クラスの治療薬である。【選択図】図１
Description
本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に用いられる一連の８−フェニルイソキノリン誘導体に関する。
５−ＨＴ７受容体（５−ＨＴ７Ｒ）は、５−ＨＴ受容体ファミリーにおける１４種類のサブタイプのうち最も新しく発見された受容体である。中枢神経系（ＣＮＳ）（最も多く認められるのが視床下部、視床、海馬、および大脳皮質）と末梢器官（例えば脾臓、腎臓、腸、心臓、および冠動脈）の両方に幅広く分布しており、さまざまな生理機能や病理課程における役割が示されている。５−ＨＴ７Ｒはアデニル酸シクラーゼと積極的に結合し、他の５−ＨＴ受容体サブタイプとの配列相同性が低い（４０％未満）。選択的５−ＨＴ７Ｒリガンドとノックアウトマウスモデルを用いて実施された試験から、５−ＨＴ７Ｒが概日リズム調整、体温調節、睡眠障害、気分障害、疼痛、学習、記憶に関与していることが示されている。そのため５−ＨＴ７Ｒリガンドは、さまざまな５−ＨＴ７Ｒ関連疾患および障害の治療における治療薬となる可能性がある。５−ＨＴ７Ｒアンタゴニストは、抑うつ症、不安症、統合失調症、認知症の効果的な治療法となり得るのに対し、５−ＨＴ７Ｒアゴニストは疼痛および疼痛症状（特に神経因性疼痛および炎症性疼痛）の治療法となる可能性がある。
また５−ＨＴ７Ｒは、中枢血管および末梢血管、ならびに腸、結腸、および膀胱の組織の平滑筋をそれぞれ効果的に弛緩させることにより、片頭痛（特許文献１）、高血圧症、過敏性腸症候群などのさまざまな粘膜炎（特許文献２）、および尿失禁の潜在的な薬剤標的でもある。三環系抗うつ薬、定型および非定型抗精神病薬、ならびに一部の５−ＨＴ２受容体アンタゴニストといったいくつかの治療薬が、５−ＨＴ７Ｒに対する中度から高度の親和性を示すことがわかっている。
５−ＨＴ７Ｒリガンドの多岐にわたる治療可能性に鑑みて、選択的５−ＨＴ７Ｒアゴニストおよびアンタゴニストの発見と開発に向けた数々の努力が行われている。ＡＳ−１９、ＬＰ−４４、ＬＰ−１２、ＬＰ−２１１、およびＥ−５５８８８などの５−ＨＴ７Ｒアゴニスト、ならびにＳＢ−２５８７１９、ＳＢ−２６９９７０、ＳＢ−６５６１０４、ＤＲ−４００４、およびＪＮＪ−１８０３８６８３などの５−ＨＴ７Ｒアンタゴニストを含む、５−ＨＴ７Ｒリガンドのさまざまな構造分類が報告されている。数々の努力にもかかわらず、臨床で用いられている５−ＨＴ７Ｒリガンドはなく、５−ＨＴ７Ｒ関連疾患および障害の治療における潜在的な治療薬として望ましい物理化学的特性と薬物動態特性を有する新規５−ＨＴ７Ｒリガンドの発見と開発がなおも必要とされている。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、同定可能な器質的原因または肉眼的病変が存在しない、排便習慣の変化を伴う反復性の腹痛を主に特徴とする。ＩＢＳは、アジアおよび西側諸国の消化器内科外来患者の１０〜４０％を占める重要な臨床上の問題である。激しい腹痛はＩＢＳの臨床的な特徴であり、このために医療機関の受診に至る例が非常に多い。ＩＢＳのサブタイプには下痢型のＩＢＳ−Ｄ、便秘型のＩＢＳ−Ｃ、交代型のＩＢＳ−Ａがある。ＩＢＳ障害の発症は、脳腸軸の障害に関連していると考えられているものの、病因はいまだによくわかっていない。
患者の腸のセロトニン（５−ＨＴ）濃度における変化は、ＩＢＳの有効なバイオマーカーである。しかしながら、５−ＨＴ受容体を標的とするＩＢＳ治療用の臨床薬は現在わずかしかなく、緊急時にのみ被験薬プロトコルが処方されている。ＩＢＳ−Ｄ治療用の５−ＨＴ３Ｒアンタゴニストであるアロセトロンは、いくつかの副作用（例えば、虚血性大腸炎、脳血管虚血、または心血管虚血）のためにＦＤＡが撤回し、のちに症状の重い女性に対してのみ再導入された。その他に利用できる症状緩和薬（例えば、鎮痙薬、止痢薬、浸透圧剤、鎮静剤、抗うつ薬など）は、全世界の患者が利用できるわけではない。ＩＢＳ病因の医学研究は、患者の生検標本の分析に大きく依存している。内臓過敏症を有する動物モデルは、それぞれＩＢＳに対する翻訳値について長所と短所があるものの、確立されている。このように、ＩＢＳの治療法開発における進歩は遅れている。現在、ＩＢＳの臨床管理のための標的薬は非常に必要とされている。
心理的ストレス、腸管感染症、免疫反応、炎症反応、遺伝的素因、および腸内細菌叢の変化といったさまざまなリスク因子が、ＩＢＳ症状発現の一因となっていることがわかっている。幼少期または成人期における過去のトラウマ的出来事を報告しているＩＢＳ患者の割合は高い。ＩＢＳ症状は、感染後（ＰＩ）−ＩＢＳと呼ばれる感染性胃腸炎の発作の後に始まり得る。ノルウェーでの水系感染によるジアルジア症大流行の追跡調査では、患者の４０％以上で、急性ランブル鞭毛虫感染症の後、ＩＢＳ様症状が３年間続いていたことが報告された。感染後の症状増悪は、身体的または心理的ストレスの経験と相関関係があった。病原体感染のクリアランス後、および化学的に誘導した腸炎の消散後の実験モデルは、腸の痛覚過敏を示した。さらに、心理的ストレスにさらされた動物も、結腸直腸の膨張に至る内臓過敏症を示した。ジアルジア感染後に心理的ストレスを組み合わせた二重負荷、およびトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導大腸炎の消散後という、ＩＢＳ様内臓過敏症を有する２種類のマウスモデルを用いて、新規５−ＨＴ７Ｒリガンドの鎮痛効果を試験した。
以下の文献の内容はすべて、参照により全体として本明細書に援用される。
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受容体サブタイプの中で、５−ＨＴ７Ｒは最も新しく発見された１種で、病態生理学的役割がわかっていない。５−ＨＴ７Ｒの刺激は、無効なガス推進や腹部膨満にかかわる輪状平滑筋の過度の弛緩を誘発する。５−ＨＴ７Ｒの発現は、腸ニューロン（すなわち、筋層間求心性ニューロンおよび粘膜神経線維）、平滑筋、および結腸の樹状細胞、ならびに腰部後根神経節および脳で同定されている。本発明は、２種類のＩＢＳ動物モデルにおける腸管痛の緩和に関して、一連の８−フェニルイソキノリン誘導体を提供する。
本発明は、次の一般式で表される新規化合物、または医薬的に許容されるその塩に関する。
上式で、Ｒ１は水素、Ｃ１−１０直鎖アルキル基、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル基、（ＣＨ２）ｎ（Ｈｅｔｅ）Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、および（ＣＨ２）ｎＡｒＲ１０Ｒ１１Ｒ１２からなる群から選択され、このとき、ｎは０〜６の整数であり、Ｈｅｔｅは複素環式芳香族基であり、Ａｒは芳香族基であり、ならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、およびＣ１−６直鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２は水素またはＣ１−６直鎖飽和アルキル基であり；ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６直鎖飽和ハロアルキル基、およびＣ１−６分枝鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択される。
本発明は、医薬的に許容される担体、および治療有効量のこの新規化合物または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、過敏性腸症候群の治療において前述の医薬組成物を用いる方法に関する。
本発明は、次の一般式で表される新規化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
上式で、Ｒ１は水素、Ｃ１−１０直鎖アルキル基、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル基、（ＣＨ２）ｎ（Ｈｅｔｅ）Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、および（ＣＨ２）ｎＡｒＲ１０Ｒ１１Ｒ１２からなる群から選択され、このとき、ｎは０〜６の整数であり、Ｈｅｔｅは複素環式芳香族基であり、Ａｒは芳香族基であり、ならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、およびＣ１−６直鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２は水素またはＣ１−６直鎖飽和アルキル基であり；ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６直鎖飽和ハロアルキル基、およびＣ１−６分枝鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択される。
本発明の一実施形態では、新規化合物のハロ基は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、新規化合物の複素環式芳香族基は、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、およびベンゾチアゾリル基からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、新規化合物は、６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物７）、６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８）、６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物９）、および６，７−ジメトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０）、または医薬的に許容される塩から選択される１種である。本発明のさらに好ましい実施形態では、新規化合物は、６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８）、または医薬的に許容される塩である。
さらに本発明は、医薬的に許容される担体、および次の一般式で表される治療有効量の新規化合物を含む医薬組成物を提供する。
上式で、Ｒ１は水素、Ｃ１−１０直鎖アルキル基、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル基、（ＣＨ２）ｎ（Ｈｅｔｅ）Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、および（ＣＨ２）ｎＡｒＲ１０Ｒ１１Ｒ１２からなる群から選択され、このとき、ｎは０〜６の整数であり、Ｈｅｔｅは複素環式芳香族基であり、Ａｒは芳香族基であり、ならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、およびＣ１−６直鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２は水素またはＣ１−６直鎖飽和アルキル基であり；ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６直鎖飽和ハロアルキル基、およびＣ１−６分枝鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択される。
本発明の一実施形態では、医薬組成物の新規化合物のハロ基は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、医薬組成物である新規化合物の複素環式芳香族基は、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、およびベンゾチアゾリル基からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、医薬的に許容される担体、および治療有効量の６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８）、または医薬的に許容されるその塩を含む。
「医薬的に許容される担体」または「賦形剤」または「医薬的に許容される担体もしくは賦形剤」または「生物利用可能な担体」または「生物利用可能な担体もしくは賦形剤」は、溶剤、分散剤、コーティング、保存のための抗菌剤、抗真菌剤、または吸収遅延剤など、製剤を調製するための既知の化合物を含むがこれに限定されない。一般に、これらの担体または賦形剤それ自体は、疾患を治療する活性を有していない。医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせ、本発明で開示される新規化合物またはその誘導体を用いて調製される医薬組成物または製剤は、動物またはヒトにおいて、有害作用、アレルギー、またはその他の不適切な反応を引き起こさない。そのため、医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせた、本発明で開示される新規化合物またはその誘導体は、ヒトに臨床的に適用できる。本発明の新規化合物またはその誘導体を含む医薬組成物または製剤は、静脈注射、経口投与、吸入によって、または鼻、直腸、膣、もしくは舌下からの局所投与によって治療効果を達成できる。一実施形態では、さまざまな疾患を有する患者に、１日当たり化合物の有効成分０．１〜１００ｍｇが投与される。
使用する担体は、調製する医薬組成物または製剤によって異なる。滅菌注射の組成は、滅菌静脈注射希釈液または溶剤、例えば１，３−ブタンジオールに懸濁させることができる。さらに、固定油または合成モノグリセリド／ジグリセリド懸濁媒体が一般に用いられる溶剤となる。オレイン酸、オリーブ油、ヒマシ油、グリセリド誘導体、特にポリオキシエチレン化形態などの脂肪酸は、注射および医薬的に許容される天然油用に調製できよう。これらの油剤または懸濁液には、長鎖アルコール希釈剤、分散剤、カルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤がある。一般に使用されるその他の界面活性剤には、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎｓ、その他同様の乳化剤、製薬業界向けの医薬的に許容される固体、液体、またはその他製剤開発用の生物利用可能なエンハンサーなどがある。
経口投与用の組成は、口腔に許容可能な組成物または製剤に合わせられ、カプセル、ロゼンジ、トローチ、乳化剤、液体懸濁液、分散剤、および溶剤などの種類がある。例えばロゼンジなど経口投与に用いられる一般的な担体は、ラクトース、コーンスターチ、潤滑剤、塩基性添加剤としてのステアリン酸マグネシウムであり得る。カプセルに用いられる希釈剤には、ラクトース、ドライコーンスターチがある。液体懸濁液または乳化剤の調製は、有効成分を結合性の乳化剤、または懸濁化剤の油界面で懸濁または溶解させることである。甘味料、香味料、着色料も含むことができる。
経口用途または吸入組成物用のエアゾールスプレーは、既知の製剤技術で調製する。例えば、組成物を生理食塩水に溶解し、ベンジルアルコール、その他適切な防腐剤または吸収剤を添加し、生物利用可能な特性を増強する。本発明によって提供される化合物の組成は、直腸または膣から投与される座剤として調製することもできる。
注射には、皮下注射、腹腔内注射、静脈注射、筋肉内注射、関節腔内注射、頭蓋内注射、滑液内注射、髄腔内注射、大動脈注射、胸部内注射、病変内注射、またはその他適切な投与技術がある。
さらに本発明は、必要とする被験者に、前述の医薬組成物の有効量を投与するステップを含む、過敏性腸症候群を治療する方法を提供する。本発明の一実施形態では、医薬組成物のハロ基は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、医薬組成物の複素環式芳香族基は、５−ＨＴ７受容体に拮抗するピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、およびベンゾチアゾリル基からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、５−ＨＴ７受容体に拮抗することによって過敏性腸症候群を治療する。本発明のさらに別の実施形態では、過敏性腸症候群は、感染後のストレスによって誘発された疼痛、および化学的に誘導した炎症によって誘発された疼痛を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、感染後のストレスによって誘発された疼痛を抑制することで過敏性腸症候群を治療する。本発明の別の実施形態では、化学的に誘導した炎症によって誘発された疼痛を抑制することで過敏性腸症候群を治療する。
詳細な説明と添付の図面により、当業者には上記の態様および本発明の利点が明らかとなろう。
以下の実施例に従って、本発明をより具体的に説明していく。本発明の以下の説明は、例示および説明のみを目的として本明細書に提示されていることに留意すべきである。網羅的であること、または開示される正確な形態に限定されることは意図していない。
本発明は、８−フェニルイソキノリンの新規誘導体のライブラリを提供する。合成は以下の４つのスキームを含む。
スキーム１（図１に示す）：図１に図示するように、市販の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（化合物２０）から始め、Ｎ−フェニルエチル−置換８−フェニル−テトラヒドロイソキノリン−７−オール誘導体を合成した。フェニルエチルブロミドを用いた化合物２０のＮ−アルキル化に続いてＮａＢＨ４還元を行い、アミン２１を得た。フェネチルアミン２１をＰｂ（ＯＡｃ）４で処理し、続いてＨＢｒで芳香族置換を行い、８−ブロモ−テトラヒドロイソキノリン２２を得た。次いで、所望の標的化合物２９〜４５を、さまざまな置換アリールボランを用いて、鈴木カップリング反応条件で、適度な収量で２２から合成した。
スキーム２（図に示す２）：スキーム２に示すように、市販の化合物２０から始め、Ｎ−置換８−（２，４−ジメトキシフェニル）−テトラヒドロイソキノリン−７−オールも調製した。さまざまなハロゲン化物で化合物２０を処理し、続いてＮａＢＨ４還元を行い、Ｎ−置換テトラヒドロイソキノリン−７−オール１１、および６１〜７５を得た。化合物１１、および６１〜７５をＰｂ（ＯＡｃ）４を用いて酢酸で酸化し、続いて１，３−ジメトキシベンゼンでＴＦＡ触媒芳香族置換を行い、それぞれ対応するＮ−置換８−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロイソキノリン−７−オール６、および１０１〜１２５を生成した。
スキーム３（図に示す３）：スキーム３に図示するように、さまざまな３−アリールプロピルブロミドで化合物２０を処理し、続いてＮａＢＨ４還元を行い、対応するＮ−３−アリールプロピル−置換テトラヒドロイソキノリン−７−オール誘導体１２〜１４および７８を得た。化合物１２〜１４および７８をそれぞれＰｂ（ＯＡｃ）４を用いて処理し、続いてＨＢｒを用いて芳香族置換を行い、ブロミド１５〜１７および９８を得た。ＮａＨ存在下でヨウ化メチルを用いたフェノール１６のＯ−メチル化により、６，７−ジメトキシ−テトラヒドロイソキノリン１８を得た。鈴木反応条件下でさまざまな置換アリールボランを用いた化合物１５〜１８および９８のアリールカップリング反応により、それぞれ適度な収量でＮ−３−アリールプロピル−置換６−メトキシ−８−フェニル−テトラヒドロイソキノリン−７−オール７〜１０および１４２を生成した。
スキーム４（図に示す４）：スキーム４に図示するように、Ｎ−フェニルエチル−置換８−ブロモ−６−メトキシ−テトラヒドロイソキノリン−７−オール６０〜９６を用いて、Ｎ−フェニルエチル−置換６，７−ジメトキシ−８−フェニル−テトラヒドロイソキノリン誘導体１５７〜１７３を調製した。ＮａＨ存在下でヨウ化メチルを用いたフェノール６０〜９６のＯ−メチル化により、それぞれ６，７−ジメトキシ−テトラヒドロイソキノリン１５０〜１５４を得た。鈴木反応条件下でさまざまな置換アリールボランを用いた化合物１５０〜１５４のアリールカップリング反応により、それぞれ６，７−ジメトキシ−８−フェニル−テトラヒドロイソキノリン１５７〜１７３を生成した。
上記スキーム１〜４に図示したこれらの化合物の特定の合成ステップは以下の通りである。
化合物２１：化合物２０（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルブロミド（３１１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（３．５ｍＬ）の混合物を１５時間還流した。得られた溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して、残渣を溶解した。溶液を氷浴で冷却し、次いでＮ２下でＮａＢＨ４（４９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）、で処理し、次いで有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣はクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１００）、化合物２１を白色の固体として得た（１４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９２％）。
化合物３０：１０ｍＬの厚壁パイレックス反応器内で、２−プロパノール（２．０ｍＬ）中のＣ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（０．０９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をマイクロ波シンセサイザーで、１４０℃で１０分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．３５ｍＬ）を添加したのち、室温に冷却した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とブラインで洗浄した。有機溶液をＤａｒｃｏ Ｇ−６０（１００ｍｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し（焼結ガラス漏斗に深さ１ｃｍまでセライトを入れ、セライトの上にフロリジルを均等に広げた）、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝２／１）、オレンジ色の油（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
化合物２９および３１〜４０：表１、２はパラメーター表である。「パラメーター１」を反応器に入れてマイクロ波で加熱し、「パラメーター２」ｍＬの２−プロパノールで溶解した。溶液の外観は「パラメーター３」であり、これに試薬「パラメーター４」を添加し、「パラメーター５」分間撹拌した。得られた溶液の外観は「パラメーター６」であった。Ｐｄ（ＯＡｃ）２「パラメーター７」、ＰＰｈ３「パラメーター８」、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）「パラメーター９」、および「パラメーター１０」ｍＬのＨ２Ｏを添加し、「パラメーター１１」の条件下で加熱した。溶液の温度が下がる前に、「パラメーター１２」ｍＬのＨ２Ｏを添加し、室温に達するまで空気中で撹拌し、「パラメーター１３」ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、「パラメーター１４」ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、「パラメーター１５」ｍｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０に添加し、「パラメーター１６」分間撹拌し、ＭｇＳＯ４に添加して乾燥させ、「パラメーター１７」分間撹拌し、約１ｃｍのセライトとフロリジルの薄層で覆った焼結ガラス漏斗でろ過し、濃縮して乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、「パラメーター１８」）で精製して、「パラメーター１９」を得た。
化合物４４：１０ｍＬの厚壁パイレックス反応器内で、２−プロパノール（１．５ｍＬ）中のＣ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、３，５−ジメトキシベンゼンボロン酸（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をマイクロ波シンセサイザーで、１４０℃で１０分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．３５ｍＬ）を添加したのち、室温に冷却した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）とブラインで洗浄した。有機溶液をＤａｒｃｏ Ｇ−６０（１００ｍｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し（焼結ガラス漏斗に深さ１ｃｍまでセライトを入れ、セライトの上にフロリジルを均等に広げた）、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／１）、黄色の油（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
化合物４５：１０ｍＬの厚壁パイレックス反応器内で、２−プロパノール（２．０ｍＬ）中のＣ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｍｇ ， ０．００９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をマイクロ波シンセサイザーで、１２０℃で１０分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）を添加したのち、室温に冷却した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５ｍＬ）とブラインで洗浄した。有機溶液をＤａｒｃｏ Ｇ−６０（１００ｍｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し（焼結ガラス漏斗に深さ１ｃｍまでセライトを入れ、セライトの上にフロリジルを均等に広げた）、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／１）、黄色の油（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
化合物１５、６０、８５、９５〜９６、および９８：表３はパラメーター表である。出発原料「パラメーター１」を室温、Ｎ２下で反応フラスコに入れ、これに「パラメーター２」ｍＬのＨＯＡｃを添加した。Ｐｂ（ＯＡｃ）４「パラメーター３」を添加すると、溶液は「パラメーター４」になった。これを三角フラスコに注ぎ入れ、「パラメーター５」ｍＬのＮａ２ＣＯ３（ｓａｔ）をゆっくり添加した。水層のｐＨはアルカリ性（ｐＨ＝「パラメーター６」）であった。中和で生成した固体をろ過した。ろ過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液は「パラメーター７」ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を添加して乾燥させ、５分間撹拌し、焼結ガラス漏斗でろ過し、濃縮して乾燥させ、「パラメーター８」の生成物を得た。粗生成物はこれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
溶液は室温空気中でＨＢｒ「パラメーター９」に添加し、溶液の外観は「パラメーター１０」であった。「パラメーター１１」時間撹拌後、「パラメーター１２」ｍＬのＮａ２ＣＯ３（ｓａｔ）および「パラメーター１３」ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を溶液にゆっくり添加した。水層のｐＨはアルカリ性（ｐＨ＝「パラメーター１４」）であった。次いで、「パラメーター１５」ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および「パラメーター１６」ｍＬのＨ２Ｏを添加し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を添加して乾燥させ、５分間撹拌し、焼結ガラス漏斗でろ過し、濃縮して乾燥させ、粗生成物「パラメーター１７」ｍｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、「パラメーター１８」）後に、「パラメーター１９」を得た。
化合物１１〜１２、６３〜６７、６７〜７０、７４〜７５、および７８：表３はパラメーター表である。出発原料「パラメーター１」を室温、Ｎ２下でフラスコに入れ、これに「パラメーター２」ｍＬのＩＰＡおよび「パラメーター３」を添加した。出発原料は「パラメーター４」℃で溶解した。反応液の外観は「パラメーター５」であり、約「パラメーター６」分後に「パラメーター７」になった。次いで、溶液を１１０〜１２０℃で「パラメーター８」時間加熱し、室温で濃縮した。「パラメーター９」ｍＬのＭｅＯＨを添加し、得られた混合物を「パラメーター１０」分間撹拌した。氷浴で「パラメーター１１」である溶液に、Ｎ２下でＮａＢＨ４（ｓ）「パラメーター１２」をゆっくり添加し、「パラメーター１３」分間撹拌した。「パラメーター１４」である溶液に「パラメーター１５」ｍＬのＨ２Ｏを添加し、「パラメーター１６」ｍＬのＣＨＣｌ３で抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を添加して乾燥させ、「パラメーター１７」分間撹拌し、ろ過し、濃縮して「パラメーター１８」を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、「パラメーター１９」）後に、「パラメーター２０」を得た。
化合物６８：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱し、２３時間還流した。得られた溶液を室温に冷却し、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、次いでＮ２下でＮａＢＨ４（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物をさらに２０分間撹拌したのち、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。沈殿法で精製を行った。粗生成物は５ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、次いで生成物を１０ｍＬのｎ−ヘキサンで沈殿させ、ベージュ色の固体（６２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１２１：ＨＯＡｃ（４．２ｍＬ）中のＣ１９Ｈ２３ＮＯ２（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液にＰｂ（ＯＡｃ）４（５７９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温、Ｎ２下で１５分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（ｓａｔ）（２０ｍＬ）をゆっくり添加した。中和で生成した固体をろ過で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。混合ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）、で抽出し、次いで有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、褐色の油（４８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。これはこれ以上精製せずに、次の反応で用いた。ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の粗製油の溶液に、１，３−ジメトキシベンゼン（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．８４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（ｓａｔ）（２０ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）で抽出したのち、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１０）、赤褐色の油（２１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
化合物６、１０５〜１１０、１１４〜１１５、１２０、１２２、１２３、および１２５：表６、７、８はパラメーター表である。出発原料「パラメーター１」を室温、Ｎ２下でフラスコに入れ、「パラメーター２」ｍＬのＨＯＡｃで溶解した。「パラメーター３」の溶液にＰｂ（ＯＡｃ）４「パラメーター４」を添加し、次いで「パラメーター５」の得られた溶液を「パラメーター６」分間撹拌し、１２５ｍＬの三角フラスコに注ぎ入れ、撹拌し、「パラメーター７」ｍＬのＮａ２ＣＯ３（ｓａｔ）をゆっくり添加した。水層のｐＨはアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）であった。中和で生成した固体をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液は「パラメーター８」ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を添加して乾燥させ、５分間撹拌し、ろ過し、濃縮して「パラメーター９」を得た。粗生成物はこれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
粗生成物は室温、Ｎ２下で「パラメーター１０」ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。「パラメーター１１」の溶液に１，３−ジメトキシベンゼン「パラメーター１２」およびトリフルオロ酢酸「パラメーター１３」を添加した。溶液の色は「パラメーター１４」に変化した。溶液を「パラメーター１５」分間撹拌した後、「パラメーター１６」ｍＬのＮａ２ＣＯ３（ｓａｔ）をゆっくり添加した。水層のｐＨはアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）で、「パラメーター１７」ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を添加して乾燥させ、５分間撹拌し、ろ過し、濃縮して「パラメーター１８」ｍｇの粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、「パラメーター１９」）後に、「パラメーター２０」を得た。
化合物７および１４２：表９はパラメーター表である。「パラメーター１」および２−メトキシフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応器に入れてマイクロ波で加熱し、２−プロパノール（２ｍＬ）で溶解し、３０分間撹拌した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２「パラメーター２」、ＰＰｈ３「パラメーター３」、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加し、マイクロ波シンセサイザーを用いて混合物を１２０℃で２０分間加熱した。溶液の温度が下がる前に、溶液にＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）を添加し、室温に達するまで空気中で撹拌し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、「パラメーター４」ｍｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０に添加し、１０分間撹拌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、１０分間撹拌し、約１ｃｍのセライトとフロリジルの薄層で覆った焼結ガラス漏斗でろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、「パラメーター５」）で精製して、黄色の油「パラメーター６」を得た。遊離塩基「パラメーター７」をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中のＨＣｌ溶液をｐＨ＝１になるまで添加した。得られた混合物を濃縮し、塩酸塩「パラメーター８」を得た。
化合物１５０：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液にトリメチルフェニルアンモニウムクロリド（（ＣＨ３）３ＰｈＮＣｌ、１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃にし、Ｎ２下で３．５時間加熱し、次いで（ＣＨ３）３ＰｈＮＣｌ（１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃にして４．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ３（１０ｍＬ）および５％ＮａＯＨ（ａｑ）（２０ｍＬ）で処理した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／４）、黄色の固体（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
化合物１５２：０℃に冷却し、脱気したＤＭＦ（９ｍＬ）中のＣ１８Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４（４０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＣＨ３I（０．０６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（１１１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／２）、黄色の固体（１２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
化合物１５３：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＣ１８Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液に（ＣＨ３）３ＰｈＮＣｌ（５４２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３３３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃にし、Ｎ２下で１６時間加熱し、次いで７０℃にして１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／４）、白色の固体（１８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
化合物１５４：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＣ１８Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液に（ＣＨ３）３ＰｈＮＣｌ（７２７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（４６８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を７０℃にし、Ｎ２下で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフ分析し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／４）、白色の固体（２４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
化合物１５７〜１５９、１６５〜１６８、および１７１〜１７３：表１０、１１はパラメーター表である。「パラメーター１」を反応器に入れてマイクロ波で加熱し、「パラメーター２」ｍＬの２−プロパノールで溶解した。これに「パラメーター３」を添加し、３０分間撹拌した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２「パラメーター４」、ＰＰｈ３「パラメーター５」、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）「パラメーター６」および「パラメーター７」ｍＬのＨ２Ｏを添加し、マイクロ波シンセサイザーを用いて１２０℃で２０分間加熱した。溶液の温度が下がる前に、「パラメーター８」ｍＬのＨ２Ｏを添加したのち、室温に冷却し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で、次いでブラインで洗浄し、「パラメーター９」ｍｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０に添加し、１０分間撹拌し、約１ｃｍのセライトとフロリジルの薄層で覆った焼結ガラス漏斗でろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、「パラメーター１０」）で精製して、「パラメーター１１」を得た。
化合物６〜１０の５−ΗΤ７受容体結合親和性、５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性、およびｌｏｇ Ｄデータを表８に示す。
動物
試験には、国立台湾大学のアニマルセンターから得た、特定の病原体がいない（ＳＰＦ）Ｃ５７ＢＬ／６マウス（４〜６週齢）を用いた。動物は温度管理された室内（２０±２℃）で、１２時間の明暗サイクルで飼育し、通常の固形飼料と水を自由に与えた。実験手順はすべて、国立台湾大学の動物実験委員会の承認を得た。
試験には、国立台湾大学のアニマルセンターから得た、特定の病原体がいない（ＳＰＦ）Ｃ５７ＢＬ／６マウス（４〜６週齢）を用いた。動物は温度管理された室内（２０±２℃）で、１２時間の明暗サイクルで飼育し、通常の固形飼料と水を自由に与えた。実験手順はすべて、国立台湾大学の動物実験委員会の承認を得た。
試薬
以下に示す手順で、新規８−フェニルイソキノリン誘導体を調製した。ＳＢ−２６９９７０塩酸塩（ＳＢ７）（５−ＨＴ７Ｒアンタゴニスト、Ｓｉｇｍａ ＃Ｓ７３８９）、アロセトロン塩酸塩（ＡＬＮ）（５−ＨＴ３Ｒアンタゴニスト、Ｓｉｇｍａ ＃ＳＭＬ０３４６）、およびロペラミド塩酸塩（ＬＰＭ）（μ−オピオイド受容体アゴニスト、Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ４７６２）を、腹腔内（ｉ．ｐ．）または経口（ｐ．ｏ．）でマウスに単回または複数回投与し、腸管痛の分析を行った。
以下に示す手順で、新規８−フェニルイソキノリン誘導体を調製した。ＳＢ−２６９９７０塩酸塩（ＳＢ７）（５−ＨＴ７Ｒアンタゴニスト、Ｓｉｇｍａ ＃Ｓ７３８９）、アロセトロン塩酸塩（ＡＬＮ）（５−ＨＴ３Ｒアンタゴニスト、Ｓｉｇｍａ ＃ＳＭＬ０３４６）、およびロペラミド塩酸塩（ＬＰＭ）（μ−オピオイド受容体アゴニスト、Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ４７６２）を、腹腔内（ｉ．ｐ．）または経口（ｐ．ｏ．）でマウスに単回または複数回投与し、腸管痛の分析を行った。
内臓過敏症の実験モデル２種
（１）ジアルジア感染後に水回避ストレスを組み合わせた二重負荷
感染後に水回避ストレスを組み合わせた二重負荷、および炎症後からなる、内臓過敏症を示したＩＢＳの動物モデル２種を試験に用いた。最初のモデルでは、ジアルジア感染後と水回避ストレスの二重トリガーを受ける群（ＧＷ）、および非感染で無ストレスの正常対照として、同時飼育で生理食塩水を与え、処置なしの群（ＰＮ）の２群にマウスを分けた。菌ランブル鞭毛虫の無菌培養栄養型（ＧＳ／Ｍ株、ＡＴＣＣ ５０５８１）をｉｎ ｖｉｔｒｏで培養し、Ｓｉｎｇｅｒら（非特許文献５６）およびＤａｖｉｄｓら（非特許文献５７）に記載のｌｏｇ期に回収した。マウスに、０．２ｍＬの滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁した１０７ジアルジア栄養型、または同時飼育で同量のＰＢＳを経口強制飼養した。４〜７日後に、小腸内の運動性栄養型を計数したのち、コールドショックプロトコル（非特許文献５８および非特許文献５９で開示）でジアルジア感染の状態を確認した。感染６週間後、小腸で栄養型が検出されなくなった時点で（後排除期）、マウスに長期にわたる心理的ストレスを与えた。ＷＡＳの手順で、常温水を３ｃｍ（水深）入れた容器（５６×５０ｃｍ）の中央にある台（３×６ｃｍ）の上にマウスを置いた。マウスを１時間台の上に置いて、身体的危害を加えずに、心理的ストレスとして水浸を回避させた。この１時間のストレスセッションを１０日間連続で実施し、長期にわたってくり返されるストレスを模倣し、また概日リズムの影響を最小限に抑えるために、９：００から１２：００の間に実施した。非感染で無ストレスの未処置マウスは、正常対照としてそのままケージで飼育した。ストレスセッションの最終日に、マウスの腸管痛を測定した。
（１）ジアルジア感染後に水回避ストレスを組み合わせた二重負荷
感染後に水回避ストレスを組み合わせた二重負荷、および炎症後からなる、内臓過敏症を示したＩＢＳの動物モデル２種を試験に用いた。最初のモデルでは、ジアルジア感染後と水回避ストレスの二重トリガーを受ける群（ＧＷ）、および非感染で無ストレスの正常対照として、同時飼育で生理食塩水を与え、処置なしの群（ＰＮ）の２群にマウスを分けた。菌ランブル鞭毛虫の無菌培養栄養型（ＧＳ／Ｍ株、ＡＴＣＣ ５０５８１）をｉｎ ｖｉｔｒｏで培養し、Ｓｉｎｇｅｒら（非特許文献５６）およびＤａｖｉｄｓら（非特許文献５７）に記載のｌｏｇ期に回収した。マウスに、０．２ｍＬの滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁した１０７ジアルジア栄養型、または同時飼育で同量のＰＢＳを経口強制飼養した。４〜７日後に、小腸内の運動性栄養型を計数したのち、コールドショックプロトコル（非特許文献５８および非特許文献５９で開示）でジアルジア感染の状態を確認した。感染６週間後、小腸で栄養型が検出されなくなった時点で（後排除期）、マウスに長期にわたる心理的ストレスを与えた。ＷＡＳの手順で、常温水を３ｃｍ（水深）入れた容器（５６×５０ｃｍ）の中央にある台（３×６ｃｍ）の上にマウスを置いた。マウスを１時間台の上に置いて、身体的危害を加えずに、心理的ストレスとして水浸を回避させた。この１時間のストレスセッションを１０日間連続で実施し、長期にわたってくり返されるストレスを模倣し、また概日リズムの影響を最小限に抑えるために、９：００から１２：００の間に実施した。非感染で無ストレスの未処置マウスは、正常対照としてそのままケージで飼育した。ストレスセッションの最終日に、マウスの腸管痛を測定した。
ＧＷモデルで抗侵害受容効果を試験するために、マウスに新規５−ＨＴ７Ｒリガンドを単回投与し、９０分後または２４０分後に腸管痛を測定した。もう１つの設定として、１０日間連続で新規リガンドを反復投与し、毎回、投与３０分後にストレスセッションを開始し、最後のストレスセッション直後に腸管痛を測定した。
（２）感染後モデル
第２のモデルでは、０．２ｍＬの５０％エタノール（米国ミズーリ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１０％２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を２２ゲージの給餌針で結腸内投与し、腸炎を誘発した。シャム対照には同量のＰＢＳを投与した。ＴＮＢＳ投与後、さまざまな時点で腸炎パラメーターおよび疼痛レベルを測定した。
第２のモデルでは、０．２ｍＬの５０％エタノール（米国ミズーリ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１０％２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を２２ゲージの給餌針で結腸内投与し、腸炎を誘発した。シャム対照には同量のＰＢＳを投与した。ＴＮＢＳ投与後、さまざまな時点で腸炎パラメーターおよび疼痛レベルを測定した。
ＴＮＢＳ後モデルにおける抗侵害受容効果を試験するために、マウスに新規５−ＨＴ７Ｒリガンドを単回投与し、９０分後または２４０分後に腸管痛を測定、または１０日間連続で反復投与してから腸管痛を測定した。
結腸直腸の膨張に対する疼痛感覚の評価
腹痛は、わずかな変更を加えた前述の方法（非特許文献６０；非特許文献６１）に続いて、マウスの結腸直腸の膨張（ＣＲＤ）に対する内臓運動反応（ＶＭＲ）によって測定した。すなわち、テフロンコーティングのステンレススチール製ワイヤー（ワシントン州カールスボーグ、Ａ−Ｍ ｓｙｓｔｅｍｓ）から作成した電極を、ＶＭＲ実験の少なくとも１５日前にマウスの外腹斜筋に装着した。電極は首の後ろの外側に出した。マウスは３日間連続で毎日３０分間プレキシガラスシリンダーに入れて慣れさせてから、ＶＭＲ試験を行った。シリンダーは、ＣＲＤ試験の際に覚醒下マウスを部分的に拘束するために用いた。記録のために、電極を筋電図取得システム（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した。バルーンカテーテルを肛門から挿入して肛門の近位１．５ｃｍで止め、膨らませて結腸を膨張させた。３秒間の静止間隔で１０秒間の膨張（１５、４０、および６５ｍｍＨｇ）を４回行った。筋電図（ＥＭＧ）活動は、Ｐ５１１ ＡＣ増幅器（米国カリフォルニア州、Ｇｒａｓｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続したトランスデューサー（ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、およびＣｈａｒｔ ５ソフトウェアを備えたＰｏｗｅｒｌａｂ装置（ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて増幅した。ＥＭＧ活動は整流し、ＣＲＤ対ベースライン期間におけるＥＭＧ振幅の曲線下面積（ＡＵＣ）の増加として反応を記録した。
腹痛は、わずかな変更を加えた前述の方法（非特許文献６０；非特許文献６１）に続いて、マウスの結腸直腸の膨張（ＣＲＤ）に対する内臓運動反応（ＶＭＲ）によって測定した。すなわち、テフロンコーティングのステンレススチール製ワイヤー（ワシントン州カールスボーグ、Ａ−Ｍ ｓｙｓｔｅｍｓ）から作成した電極を、ＶＭＲ実験の少なくとも１５日前にマウスの外腹斜筋に装着した。電極は首の後ろの外側に出した。マウスは３日間連続で毎日３０分間プレキシガラスシリンダーに入れて慣れさせてから、ＶＭＲ試験を行った。シリンダーは、ＣＲＤ試験の際に覚醒下マウスを部分的に拘束するために用いた。記録のために、電極を筋電図取得システム（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した。バルーンカテーテルを肛門から挿入して肛門の近位１．５ｃｍで止め、膨らませて結腸を膨張させた。３秒間の静止間隔で１０秒間の膨張（１５、４０、および６５ｍｍＨｇ）を４回行った。筋電図（ＥＭＧ）活動は、Ｐ５１１ ＡＣ増幅器（米国カリフォルニア州、Ｇｒａｓｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続したトランスデューサー（ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、およびＣｈａｒｔ ５ソフトウェアを備えたＰｏｗｅｒｌａｂ装置（ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて増幅した。ＥＭＧ活動は整流し、ＣＲＤ対ベースライン期間におけるＥＭＧ振幅の曲線下面積（ＡＵＣ）の増加として反応を記録した。
病理組織学的試験
腸組織を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、陰窩−絨毛軸が適切な方向になるようにパラフィンワックスに包埋したのち、薄切した。厚さ５μｍの切片をキシレンおよび等級化エタノールで脱パラフィンし、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、光学顕微鏡下で観察した。
腸組織を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、陰窩−絨毛軸が適切な方向になるようにパラフィンワックスに包埋したのち、薄切した。厚さ５μｍの切片をキシレンおよび等級化エタノールで脱パラフィンし、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、光学顕微鏡下で観察した。
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）
Ｔｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、製造者の指示に従って、組織試料から全ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ（２μｇ）は反応体積２０μＬ中で、Ｒｅｖｅｒｔ Ａｉｄ（登録商標）Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓキット（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、オリゴ（ｄＴ）１５を使って逆転写した。そこから得られた、最初のＲＮＡの０．１μｇに相当するｃＤＮＡを、次いで、１ Ｘ ＰＣＲ緩衝液、１ Ｕ ＤｒｅａｍＴａｑ（登録商標）ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、０．２ｍＭ ｄＮＴＰ混合液、０．４μΜ上流プライマー、および０．４μΜ下流プライマーを含むマスターミックスを添加してＰＣＲを行った。ＰＣＲ法のための特定のプライマー対は、マウス５−ＨＴ７Ｒ（フォワード、５’−ＴＣＴＴＣＧＧＡＴＧＧＧＣＴＣＡＧＡＡＴＧＴ−３’およびリバース、５’−ＡＡＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＴＧＣＧＣＴ−３’）、ならびにβアクチン（フォワード、５’−ＧＧＧＡＡＡＴＣＧＴＧＣＧＴＧＡＣ−３’およびリバース、５’−ＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＧＣＴＧＧＡＡ−３’）（非特許文献６２で開示）であった。ＤＮＡサーマルサイクラーをプログラムし、次のプロトコルを実施した。９５℃で３分間を１サイクル；９５℃で３０秒間（変性）、５５℃で３０秒間（アニーリング）、および７２℃で３０秒間（伸長）を３０サイクル；そして最終伸長として７２℃で７分間。ｃＤＮＡを持たず逆転写しない試料を用いて陰性対照を実施した。次いでＲＴ−ＰＣＲ産物を０．５μｇ／ｍＬのエチジウムブロミド存在下で、１．５％アガロースゲルで電気泳動し、紫外線トランスイルミネーターで可視化し、写真を撮った。ＤＮＡバンドの強度をＧｅｌ−Ｐｒｏ Ａｎａｌｙｚｅｒ ４．０ソフトウェアを用いて分析した。
Ｔｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、製造者の指示に従って、組織試料から全ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ（２μｇ）は反応体積２０μＬ中で、Ｒｅｖｅｒｔ Ａｉｄ（登録商標）Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓキット（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、オリゴ（ｄＴ）１５を使って逆転写した。そこから得られた、最初のＲＮＡの０．１μｇに相当するｃＤＮＡを、次いで、１ Ｘ ＰＣＲ緩衝液、１ Ｕ ＤｒｅａｍＴａｑ（登録商標）ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、０．２ｍＭ ｄＮＴＰ混合液、０．４μΜ上流プライマー、および０．４μΜ下流プライマーを含むマスターミックスを添加してＰＣＲを行った。ＰＣＲ法のための特定のプライマー対は、マウス５−ＨＴ７Ｒ（フォワード、５’−ＴＣＴＴＣＧＧＡＴＧＧＧＣＴＣＡＧＡＡＴＧＴ−３’およびリバース、５’−ＡＡＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＴＧＣＧＣＴ−３’）、ならびにβアクチン（フォワード、５’−ＧＧＧＡＡＡＴＣＧＴＧＣＧＴＧＡＣ−３’およびリバース、５’−ＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＧＣＴＧＧＡＡ−３’）（非特許文献６２で開示）であった。ＤＮＡサーマルサイクラーをプログラムし、次のプロトコルを実施した。９５℃で３分間を１サイクル；９５℃で３０秒間（変性）、５５℃で３０秒間（アニーリング）、および７２℃で３０秒間（伸長）を３０サイクル；そして最終伸長として７２℃で７分間。ｃＤＮＡを持たず逆転写しない試料を用いて陰性対照を実施した。次いでＲＴ−ＰＣＲ産物を０．５μｇ／ｍＬのエチジウムブロミド存在下で、１．５％アガロースゲルで電気泳動し、紫外線トランスイルミネーターで可視化し、写真を撮った。ＤＮＡバンドの強度をＧｅｌ−Ｐｒｏ Ａｎａｌｙｚｅｒ ４．０ソフトウェアを用いて分析した。
５−ＨＴ７Ｒの免疫蛍光染色
脱パラフィンした組織スライドを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する１０ｍＭクエン酸三ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）で培養し、マイクロ波で煮沸した。切片は室温に置いて冷ました。１ｍｇ／ｍＬのＮａＢＨ４を用いてＰＢＳ（ｐＨ８．０）中で、室温で１５分間クエンチした後、１％ウシ血清アルブミンを用いて組織を室温で２時間ブロッキングした。組織片は一次抗体、ウサギポリクローナル抗５−ＨＴ７Ｒ（１：３００、Ａｂｅａｍ）、ウサギＰＧＰ９．５抗体（１：２５０、ＧｅｎｅＴｅｘ）、またはアイソタイプ対照とともに４℃で一晩培養した。切片をＰＢＳで洗浄し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８にコンジュゲートした二次ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２５０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で、室温で１時間培養した。次いで、ヘキストダイ（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ）を用いて組織をさらに３０分間培養した。スライドを蛍光顕微鏡下で観察し、画像を記録した。
脱パラフィンした組織スライドを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する１０ｍＭクエン酸三ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）で培養し、マイクロ波で煮沸した。切片は室温に置いて冷ました。１ｍｇ／ｍＬのＮａＢＨ４を用いてＰＢＳ（ｐＨ８．０）中で、室温で１５分間クエンチした後、１％ウシ血清アルブミンを用いて組織を室温で２時間ブロッキングした。組織片は一次抗体、ウサギポリクローナル抗５−ＨＴ７Ｒ（１：３００、Ａｂｅａｍ）、ウサギＰＧＰ９．５抗体（１：２５０、ＧｅｎｅＴｅｘ）、またはアイソタイプ対照とともに４℃で一晩培養した。切片をＰＢＳで洗浄し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８にコンジュゲートした二次ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２５０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で、室温で１時間培養した。次いで、ヘキストダイ（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ）を用いて組織をさらに３０分間培養した。スライドを蛍光顕微鏡下で観察し、画像を記録した。
ウエスタンブロット法
腸粘膜タンパク質を完全な放射性免疫沈降（ＲＩＰＡ）緩衝液で抽出し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）（４〜１３％ポリアクリルアミド）（非特許文献６４；非特許文献６５；および非特許文献６６に記載）を行った。次いで、分離されたタンパク質をセミドライ式ブロッティング装置でＰＶＤＦまたはニトロセルロース膜に電気泳動で転写した。ブロットはトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中の５％（ｗ／ｖ）脱脂粉乳、またはＴｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ；０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０ ｉｎ ＴＢＳ）中の５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを用いて１時間ブロッキングし、ＴＢＳ−Ｔで洗浄し、一次抗体とともに４℃で一晩培養した。膜を洗浄し、二次抗体とともに１時間培養した。洗浄後、膜を化学発光溶液で培養し、信号を検出した。使用した一次抗体は、ウサギポリクローナル抗５−ＨＴ７Ｒ（１：５００、Ａｂｅａｍ）および抗−Ｐアクチン（１：１００００、Ｓｉｇｍａ）を含んでいた。使用した二次抗体は、ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートしたヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：１０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）であった。
腸粘膜タンパク質を完全な放射性免疫沈降（ＲＩＰＡ）緩衝液で抽出し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）（４〜１３％ポリアクリルアミド）（非特許文献６４；非特許文献６５；および非特許文献６６に記載）を行った。次いで、分離されたタンパク質をセミドライ式ブロッティング装置でＰＶＤＦまたはニトロセルロース膜に電気泳動で転写した。ブロットはトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中の５％（ｗ／ｖ）脱脂粉乳、またはＴｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ；０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０ ｉｎ ＴＢＳ）中の５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを用いて１時間ブロッキングし、ＴＢＳ−Ｔで洗浄し、一次抗体とともに４℃で一晩培養した。膜を洗浄し、二次抗体とともに１時間培養した。洗浄後、膜を化学発光溶液で培養し、信号を検出した。使用した一次抗体は、ウサギポリクローナル抗５−ＨＴ７Ｒ（１：５００、Ａｂｅａｍ）および抗−Ｐアクチン（１：１００００、Ｓｉｇｍａ）を含んでいた。使用した二次抗体は、ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートしたヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：１０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）であった。
統計解析
すべての値を平均±ＳＥＭとして表し、対応のあるスチューデントのｔ検定で比較した。Ｐ＜０．０５で有意差があるとした。
すべての値を平均±ＳＥＭとして表し、対応のあるスチューデントのｔ検定で比較した。Ｐ＜０．０５で有意差があるとした。
２種のＩＢＳ様マウスモデルにおける結腸５−ＨＴ７Ｒ発現の上方制御と相関する腸の侵害受容過敏
ＩＢＳ様内臓過敏症の動物モデル２種を用いて、新規５−ＨＴ７Ｒリガンドである一連の８−フェニルイソキノリン誘導体の抗侵害受容効果を調べた。ジアルジア感染後に水回避ストレスを受ける群（ＧＷ）、および非感染で無ストレスの正常対照として、同時飼育で処置なしの群（ＰＮ）の２群にマウスを分けた。マウスの結腸直腸の膨張に対する内臓運動反応（ＶＭＲ）を曲線下面積（ＡＵＣ）として表し、各マウスで腸管痛の指標として決定した。
ＩＢＳ様内臓過敏症の動物モデル２種を用いて、新規５−ＨＴ７Ｒリガンドである一連の８−フェニルイソキノリン誘導体の抗侵害受容効果を調べた。ジアルジア感染後に水回避ストレスを受ける群（ＧＷ）、および非感染で無ストレスの正常対照として、同時飼育で処置なしの群（ＰＮ）の２群にマウスを分けた。マウスの結腸直腸の膨張に対する内臓運動反応（ＶＭＲ）を曲線下面積（ＡＵＣ）として表し、各マウスで腸管痛の指標として決定した。
最初のモデルでは、ジアルジア感染後に心理的ストレスを組み合わせた二重負荷（ＧＷ）により、正常対照と比較して腹痛の増加が認められた（図５（Ａ））。図５（Ｂ）は、ＰＮマウスおよびＧＷマウスの代表的な結腸組織像を示す。結腸の形態はＧＷマウスと正常対照の間で同様だった（図５（Ｂ））。ＰＮマウスおよびＧＷマウスの結腸組織の５−ＨＴ７Ｒを免疫染色した。図５（Ｃ）は５−ＨＴ７Ｒ染色の代表的な画像（ａ）、ならびに筋肉／神経および粘膜層における５−ＨＴ７Ｒ免疫反応性の定量化（ｂおよびｃ）を示す。図５（Ｄ）は、ＧＷマウスにおける５−ＨＴ７Ｒタンパク質レベルの上昇を示すウエスタンブロット法の結果を示す。ＧＷマウス（図５（Ｃ）および５（Ｄ））の結腸組織において、５−ＨＴ７Ｒの上方制御された発現が、平滑筋、腸神経、および粘膜領域（図５（Ｃ））で高レベルに認められた。
第２のモデルでは、０日目に腸炎惹起性の化学ＴＮＢＳまたはＰＢＳを結腸内にボーラス投与し、疼痛を調べ、さまざまな日に測定した。これらのマウスは、ＴＮＢＳ投与後７、１４、および２４日目に腹痛の増加を示した（図６（Ａ））。しかしながら、ミエロペルオキシダーゼ活性および病理組織学的スコアといった結腸の炎症指標は、２日目にピークに達し、７日目に消散を示した（図６（Ｂ）〜（Ｄ））。そのため、ＴＮＢＳ後２４日目を、ＩＢＳ様内臓過敏症を試験する時点として用いた。ＴＮＢＳマウスの結腸組織において、５−ＨＴ７Ｒの上方制御された発現が、平滑筋、腸神経、および粘膜領域で高レベルに認められた（図６（Ｅ）および（Ｆ））。
５−ＨＴ７Ｒの活性化はＩＢＳモデルにおける内臓過敏症に関与している
概念実証として内臓過敏症における５−ＨＴ７Ｒの役割を検証するために、研究用途の推定５−ＨＴ７Ｒアンタゴニスト（ＳＢ−２６９９７０）を動物モデルの腹腔内（ｉ．ｐ．、０．５ｍｇ／ｋｇ）に注射し、ＶＭＲによって腸管痛を測定した。ＳＢ７の腹腔内投与によって、マウスにおける腸管痛レベルが有意に抑制された（図７）。
概念実証として内臓過敏症における５−ＨＴ７Ｒの役割を検証するために、研究用途の推定５−ＨＴ７Ｒアンタゴニスト（ＳＢ−２６９９７０）を動物モデルの腹腔内（ｉ．ｐ．、０．５ｍｇ／ｋｇ）に注射し、ＶＭＲによって腸管痛を測定した。ＳＢ７の腹腔内投与によって、マウスにおける腸管痛レベルが有意に抑制された（図７）。
新規５−ＨＴ７Ｒリガンドの抗侵害受容効果
５−ＨＴ７Ｒを標的とする、高い結合親和性を有し水溶性の新規８−フェニルイソキノリン誘導体（化合物I）を合成した（表８に示す化合物６〜１０）。最初の試験では、化合物６〜１０（５−ＨＴ７Ｒリガンド）をＧＷマウスに５ｍｇ／kgで経口（p.o.）投与し、腹痛の抑制効果を評価した。５ｍｇ／ｋｇを単回投与し、９０分後にＶＭＲを分析した。試験した化合物はすべて抗侵害受容効果を示し、中でも化合物８が、ベースライン値に対して最も強力な腸管痛抑制を示した（図８）。
５−ＨＴ７Ｒを標的とする、高い結合親和性を有し水溶性の新規８−フェニルイソキノリン誘導体（化合物I）を合成した（表８に示す化合物６〜１０）。最初の試験では、化合物６〜１０（５−ＨＴ７Ｒリガンド）をＧＷマウスに５ｍｇ／kgで経口（p.o.）投与し、腹痛の抑制効果を評価した。５ｍｇ／ｋｇを単回投与し、９０分後にＶＭＲを分析した。試験した化合物はすべて抗侵害受容効果を示し、中でも化合物８が、ベースライン値に対して最も強力な腸管痛抑制を示した（図８）。
抗侵害受容効果における用量反応を調べるために、化合物８をＧＷマウスに０．０５ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）投与、または１．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）投与した。ＧＷマウスにおいて、化合物８による用量依存的な鎮痛効果が認められた（図９（Ａ）および（Ｂ））。鎮痛効果が長期的に持続するかを検証するために、ＣＹＹ１００５をＧＷマウスに５ｍｇ／ｋｇで経口投与し、１．５、４、または１２時間後に疼痛を測定した。３つの時点で疼痛レベルの低下が見られた（図９（Ｃ））。さらに、化合物８の複数回投与も、ＧＷマウスの腸管痛を用量依存的に低下させた（図９（Ｄ））。
ＴＮＢＳマウスに溶媒または新規５−ＨＴ７Ｒリガンドを経口（ｐ．ｏ．）投与し、腹痛の抑制効果を評価した。５ｍｇ／ｋｇを単回投与し、９０分後にＶＭＲを分析した。これらのＴＮＢＳマウスでは、これらの新規５−ＨＴ７Ｒリガンドは単回経口投与で腸管痛を減弱した（図１０（Ａ））。同様に化合物８の反復投与も、ＴＮＢＳマウスの腸管痛を低下させた（図１０（Ｂ））。
鎮痛効果および有害反応における８−フェニルイソキノリン誘導体と標準品との比較
化合物Ｉ（化合物６〜１０）および標準品を２種類の動物モデルに経口投与して、その抗侵害受容能力を比較した。これらの化合物、ならびにＳＢ７（５−ＨＴ７Ｒアンタゴニスト）、アロセトロン（ＡＬＮ、５−ＨＴ３Ｒアンタゴニスト）、およびロペラミド（ＬＰＭ、μ−オピオイド受容体アゴニスト）からなる標準品は５ｍｇ／ｋｇで投与し、９０分後に疼痛を分析した。ＡＬＮを経口投与したＧＷマウスでは腸管痛が低下したが、化合物８を投与したＧＷマウスと比べて効果が小さかった（図８（Ａ））。一方、ＳＢ７およびＬＰＭを経口投与したＧＷマウスでは、腸の侵害受容に効果が認められなかった（図１１（Ａ））。ＡＬＮ、ＳＰ７、またはＬＰＭを投与した第２の動物モデルでは、ＴＮＢＳマウスの腸管痛に効果が認められなかった（図１１（Ｂ））。
化合物Ｉ（化合物６〜１０）および標準品を２種類の動物モデルに経口投与して、その抗侵害受容能力を比較した。これらの化合物、ならびにＳＢ７（５−ＨＴ７Ｒアンタゴニスト）、アロセトロン（ＡＬＮ、５−ＨＴ３Ｒアンタゴニスト）、およびロペラミド（ＬＰＭ、μ−オピオイド受容体アゴニスト）からなる標準品は５ｍｇ／ｋｇで投与し、９０分後に疼痛を分析した。ＡＬＮを経口投与したＧＷマウスでは腸管痛が低下したが、化合物８を投与したＧＷマウスと比べて効果が小さかった（図８（Ａ））。一方、ＳＢ７およびＬＰＭを経口投与したＧＷマウスでは、腸の侵害受容に効果が認められなかった（図１１（Ａ））。ＡＬＮ、ＳＰ７、またはＬＰＭを投与した第２の動物モデルでは、ＴＮＢＳマウスの腸管痛に効果が認められなかった（図１１（Ｂ））。
溶媒または化合物を投与したマウスはすべて、ＡＬＮを投与した群を除いて、正常な結腸組織を示した。ＡＬＮを投与したマウスでは、１４匹中２匹の結腸組織に充血と顆粒球浸潤が認められた（図１１（Ｃ））。
新たにＦＤＡに承認された薬剤、ｅｌｕｘａｄｏｌｉｎｅ（混合μ−オピオイド作動薬）およびｒｉｆａｘｉｍｉｎ（非吸収性腸特異的抗生物質）が最近ＩＢＳ−Ｄの治療選択肢に加わった。これらの医薬品は、５−ＨＴ７Ｒ標的とは異なる分子機序または環境因子を示していた。オピオイド作動薬はいずれも、長期治療によって薬物中毒のリスクが生じかねないことが注目された。従来の鎮痛剤（例えば、非ステロイド性抗炎症薬および抗コリン薬）、または抗下痢オピオイド作動薬（例えば、ロペラミド）と比べると、この一連の８−フェニルイソキノリン誘導体、すなわち５−ＨＴ７Ｒアンタゴニストは、侵害受容過敏性の腸で末梢選択的に作用する可能性があるため、有益性が高かった。
本発明において、８−フェニルイソキノリン誘導体（Ｉ）（化合物６〜１０）は、ＩＢＳ動物モデルにおいて、アロセトロンと比べて有害作用がなく強力な鎮痛作用を示したことから、男女両方の患者において、ＩＢＳ治療の新たな治療選択肢として用いるのに適していた。
Claims (10)
- 次の一般式で表される化合物または医薬的に許容されるその塩であって：
上式で、Ｒ１は水素、Ｃ１−１０直鎖アルキル基、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル基、（ＣＨ２）ｎ（Ｈｅｔｅ）Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２、および（ＣＨ２）ｎＡｒＲ１０Ｒ１１Ｒ１２からなる群から選択され、このとき、ｎは０〜６の整数であり、Ｈｅｔｅは複素環式芳香族基であり、Ａｒは芳香族基であり、ならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、およびＣ１−６直鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は水素またはＣ１−６直鎖飽和アルキル基であり；ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキル基、Ｃ１−６直鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルコキシ基、Ｃ１−６直鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６分枝鎖飽和アルキルチオ基、Ｃ１−６直鎖飽和ハロアルキル基、およびＣ１−６分枝鎖飽和ハロアルキル基からなる群から独立して選択される
化合物。 - 前記ハロ基が、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 前記複素環式芳香族基が、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、およびベンゾチアゾリル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- ６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物７）、６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８）、６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物９）、および６，７−ジメトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０）、または医薬的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
- ６−メトキシ−８−（２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８）、または医薬的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体、および請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
- 必要とする被験者に、請求項６に記載の医薬組成物の有効量を投与するステップを含む、過敏性腸症候群を治療する方法。
- ５−ＨＴ７受容体に拮抗することによって過敏性腸症候群を治療する、請求項７に記載の方法。
- 感染後のストレスによって誘発された疼痛を抑制することで過敏性腸症候群を治療する、請求項７に記載の方法。
- 化学的に誘導した炎症によって誘発された疼痛を抑制することで過敏性腸症候群を治療する、請求項７に記載の方法。
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