KR102296368B1 - 과민성 대장 증후군의 치료에서 사용되는 8-페닐-이소퀴놀린 및 이의 약제 조성물 - Google Patents

과민성 대장 증후군의 치료에서 사용되는 8-페닐-이소퀴놀린 및 이의 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

일련의 8-페닐-이소퀴놀린 유도체(I)는 5-HT7 수용체(5-HT7R)에 대한 높은 결합 친화력을 나타내고, 복강내 주사(i.p.)에 의해 또는 경구 투여(p.o.)에 의해 과민성 대장 증후군(IBS)에 대한 두 동물 모델에서 강력한 항통각 활성을 나타낸다. 이러한 5-HT7 수용체 길항제는 IBS의 치료를 위한 새로운 부류의 치료제이다.

Description

과민성 대장 증후군의 치료에서 사용되는 8-페닐-이소퀴놀린 및 이의 약제 조성물
본 발명은 과민성 대장 증후군(IBS)의 치료에서 사용되는 일련의 8-페닐이소퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
5-HT7 수용체(5-HT7R)는 5-HT 수용체 패밀리에서 14개의 서브타입 중 가장 최신의 구성원이다. 이는 중추신경계(CNS)(시상하부, 시상, 해마, 및 피질에서 가장 풍부함), 및 말초 장기(예를 들어, 비장, 신장, 내장, 심장 및 관상 동맥) 둘 모두에 널리 분포되어 있으며, 이는 다양한 생리학적 기능 및 병리학적 과정에서 이의 역할을 시사한다. 5-HT7R은 아데닐레이트 시클라아제에 능동적으로 결합되고 다른 5-HT 수용체 서브타입과 낮은 서열 상동성을 갖는다(40% 미만). 선택적 5-HT7R 리간드 및 녹-아웃 마우스 모델을 사용함으로써 수행된 연구를 기초로 하여, 5-HT7R은 일주기 리듬 조절, 체온 조절, 수명 장애, 기분 장애, 통증, 학습 및 기억에 관여한다. 이에 따라, 5-HT7R 리간드는 다양한 5-HT7R-관련 질병 및 장애의 치료를 위한 잠재적인 치료제이다. 5-HT7R 길항제는 우울증, 불안, 정신 분열증, 및 치매의 효과적인 치료일 수 있으며, 5-HT7R 효능제는 통증 및 통증의 증상(특히, 신경병증 통증 및 염증성 통증)에 대한 잠재적인 치료일 수 있다.
또한, 5-HT7R은 또한, 중추 혈관 및 말초 혈관 및 창자, 결장, 및 방광 조직 각각의 이의 효과적인 평활근 완화를 통해, 편두통(WO2009029439 A1호), 고혈압, 다양한 점막 염증(WO2012058769 A1호), 예를 들어, 과민성 대장 증후군, 및 요실금에 대한 강력한 강력한 약물 타겟이다. 여러 치료제, 예를 들어, 트리시클릭 항우울제, 전형적인 및 비전형적인 항정신병약 및 일부 5-HT2 수용체 길항제는 5-HT7R에 대해 중강 내지 높은 친화력을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
5-HT7R 리간드의 다목적 치료 가능성을 고려하여, 선택적 5-HT7R 효능제 및 길항제의 발견 및 개발에 많은 노력이 집중되어 왔다. 5-HT7R 효능제, 예를 들어, AS-19, LP-44, LP-12, LP-211, 및 E-55888, 및 5-HT7R 길항제, 예를 들어, SB-258719, SB-269970, SB-656104, DR-4004 및 JNJ-18038683을 포함하는, 상이한 구조적 부류의 5-HT7R 리간드가 보고되었다. 많은 노력에도 불구하고, 임상에서 5-HT7R 리간드가 사용되지 않았으며, 여전히, 5-HT7R-관련 질병 및 장애의 치료를 위한 잠재적인 치료제로서 요망되는 물리화학적 및 약동학적 성질을 갖는 신규한 5-HT7R 리간드를 발견하고 개발하는 것이 요구되고 있다.
과민성 대장 증후군(IBS)은 주로, 확인 가능한 유기적 원인 또는 거시적 병소의 부재 하에서, 배변 습관 변화와 관련된 재발 복부 통증에 의해 특징된다. IBS는 아시아 및 서구 국가에서 위장병 외래환자의 10 내지 40%가 차지하는 실질적인 임상 문제를 나타낸다. 중증 복부 통증은 의료 상담으로 이어질 가능성이 가장 높은 증상인 IBS의 임상적 특징(clinical hallmark)이다. IBS의 서브타입은 설사-우세 IBS-D, 변비 우세 IBS-C, 또는 교대 IBS-A를 포함한다. IBS 장애의 발병은 방해된 뇌-장 축과 관련된 것으로 여겨진다. 그러나, 병인은 여전히 잘 알려져 있지 않다.
환자에서 변경된 장 세로토닌(5-HT) 수준은 IBS에 대한 검증된 바이오마커이다. 그러나, 현재 IBS 치료를 위한 5-HT 수용체를 타겟으로 하는 임상 약물은 제한되고, 응급 시험 약물 프로토콜에 의해서만 처방된다. IBS-D의 치료를 위한 5-HT3R 길항제인 알로세트론은 심각한 부작용(예를 들어, 허혈성 대장염, 뇌혈관 또는 심혈관 허혈)으로 FDA에 의해 철회되었고, 이후에 단지 중증 증상을 갖는 여성에게만 재도입되었다. 다른 사용 가능한 증상-완화제(예를 들어, 진경제, 지사제, 삼투압제, 진정제, 항우울제, 등)는 전세계적으로 환자에게 효과적이지 않다. IBS 병인에 대한 의학적 연구는 환자 생검 샘플의 분석에 크기 의존한다. 내장 과민성을 갖는 동물 모델이 규명되었지만, 각각은 IBS로의 이의 번역 가치와 관련하여 약점 및 강점을 갖는다. 이와 같이, IBS의 치료제 개발의 진행이 방해받고 있다. 지금까지, IBS의 임상적 관리를 위한 신규한 타겟화된 약물의 개발이 절실히 요구되고 있다.
심리적 스트레스, 장 감염, 면역 및 염증 반응, 유전자 소인, 및 장 미생물총의 변화를 포함하는, 다양한 위험 인자는 IBS 증상의 발달에 기여하는 것으로 밝혀졌다. IBS 환자의 높은 비율은 유년기 또는 성인기에서 과거의 외상성 사건을 보고하였다. IBS 증상은 감염후(PI)-IBS로 명명되는, 한 차례의 감염성 위장염 후에 시작할 수 있다. 노르웨이에서 수계 기아디아증 발병의 후속 연구에서는 환자의 40% 이상이 급성 기아디아 람블리아 감염 후 3년 동안 지속하는 IBS-형 증상을 경험한다는 것이 보고되었다. 감염후 증상 악화는 신체적 또는 정신적 스트레스의 경험과 관련이 있다. 병원체 감염의 제거후 및 화학물질-유래 장내장염의 소실후의 실험 모델은 장 통각과민증(intestinal hyperalgesia)을 나타내었다. 또한, 심리적 스트레스를 받은 동물은 또한, 결장직장 팽창에 대한 내장 과민성을 나타내었다. 심리적 스트레스와 조합된 기아디아 감염후 및 트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)-유래 대장염의 소실후를 갖는 이중 문제(challenge)를 포함하는, IBS-형 내장 과민성을 갖는 두 마우스 모델은 신규한 5-HT7R 리간드의 진통 효과의 시험을 위해 사용되었다.
수용체 서브타입들 중에서, 5-HT7R은 알려지지 않은 병리생리학적 역할을 갖는 가장 최근에 발견된 패밀리 일원이다. 5-HT7R의 자극은 원형 평활근의 과도한 완화를 유도하며, 이는 비효율적인 가스 추진 및 복부 팽만감과 관련이 있다. 5-HT7R의 발현은 장내 뉴런(즉, 장관근 구심 뉴런 및 점막 신경 섬유), 평활근, 및 결장에서의 수지상 세포뿐만 아니라, 요추 흉추근 신경절 및 뇌에서 확인되었다. 본 발명은 IBS의 두 동물 모델에서 장 통장의 완화에 대해, 일련의 8-페닐이소퀴놀린 유도체를 입증한다.
본 발명은 하기 일반 화학식의 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112019087986798-pct00001
상기 식에서, R1은 수소, C1-10 선형 사슬 알킬 기, C1-10 분지형 사슬 알킬 기, (CH2)n(Hete)R10R11R12 및 (CH2)nArR10R11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이며, Hete는 헤테로방향족 기이며, Ar은 방향족 기이며, R10, R11 및 R12는 독립적으로, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기 및 C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기이며;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기 및 C1-6 분지형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 이러한 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 과민성 대장 증후군의 치료에서 상술된 약제 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 8-페닐이소퀴놀린의 신규한 유도체의 합성식 1을 도시한 것이다.
도 2는 8-페닐이소퀴놀린의 신규한 유도체의 합성식 2를 도시한 것이다.
도 3은 8-페닐이소퀴놀린의 신규한 유도체의 합성식 3을 도시한 것이다.
도 4는 8-페닐이소퀴놀린의 신규한 유도체의 합성식 4를 도시한 것이다.
도 5는 스트레스와 결합된 기아디아(Giardia)의 이중 접종에 의한 IBS-형 마우스 모델에서 관찰된 내장 과민성을 도시한 것이다. 도 5a는 결장직장 팽창에 대한 내장운동 반응(VMR)이 곡선하 면적(AUC)으로서 표현되고, 각 마우스에서 장 통증의 지시제로서 결정됨을 도시한 것이다. 도 5b는 PN 및 GW 마우스에서 결정 조직학의 예시적인 이미지이다. 도 5c는 PN 및 GW 마우스의 결장 조직에서의 면역염색된 5-HT7R(패널 a) 및 근육/신경 및 점막층에서 5-HT7R 면역반응성의 정량화(패널 a 및 c)의 예시적인 이미지이다. 도 5d는 GW 마우스에서 증가된 5-HT7R 단백질 수준을 나타내는 웨스턴 블롯팅의 결과이다.
도 6은 TNBS-유래 대장염의 분해 후에 IBS-형 마우스 모델에서 주지된 내장 과민성을 도시한 것이다. 도 6a는 결정직장 팽창에 대한 내장운동 반응(VMR)이 곡선하 면적(AUC)으로서 표현되었고, 각 마우스에서 장 통증의 지시제로서 결정되었음을 도시한 것이다. 도 6b는 장 미엘로퍼옥시다아제(MPO) 활성이 염증성 백혈구 활성화의 지시제로서 시험되었음을 도시한 것이다. 도 6c는 마우스에서 결장 조직의 조직병리학적 스코어를 도시한 것이다. 도 6d는 모의 마우스 및 TNBS 마우스에서 결정 조직학의 예시적인 이미지를 도시한 것이다. 도 6e는 모의 마우스 TNBS-d24 마우스의 결장 조직에서 5-HT7R의 면역염색을 도시한 것이다. 근육/신경 및 점막층에서의 5-HT7R 염색(패널 a) 및 5-HT7R 면역반응성의 정량화(패널 b 및 c)의 예시적인 이미지. 도 6f는 마우스 결장에서 5-HT7R의 단백질 수준을 도시한 것이다. 도 6g는 마우스 결장에서 5-HT7R의 전사체 수준을 도시한 것이다.
도 7은 IBS-형 마우스 모델에서 5HT7R 길항제 SB269970(SB7)의 항-통각 효과를 도시한 것이다.
도 8은 GW 마우스에서 신규한 8-페닐이소퀴놀린 유도체의 경구 투여의 진통 효과를 도시한 것이다.
도 9는 GW 마우스의 장 통증에서 화합물 8의 용량 및 시간 반응을 도시한 것이다. 도 9a는 화합물 8이 통증 분석 전에 90분에 다양한 용량으로 i.p. 투여된 것이다. 도 9b는 화합물 8이 통증 분석 전에 90분에 다양한 용량으로 p.o. 투여된 것이다. 도 9c는 화합물 8(5 mg/Kg)이 통증 분석 전 1.5, 4 또는 12시간에 투여된 것이다. 도 9d는 화합물 8(3 mg/Kg)이 통증 분석 전에 여러 용량(m.d.)으로서 10일의 과정에 걸쳐 반복적으로 p.o. 투여된 것이다.
도 10은 TNBS 마우스에서 8-페닐이소퀴놀린유도체의 항-통각 효과를 도시한 것이다.
도 11은 GW 및 TNBS 마우스에서 화합물 8 및 기준 표준물에 대한 진통 효과 및 부작용의 비교를 도시한 것이다. 도 11a는 GW 마우스에서 장 통증 수준이다. 도 11b는 TNBS 마우스에서 장 통증 수준이다. 도 11c는 각 치료군의 결장 조직학의 대표적인 사진 이미지이다. 충혈(*) 및 과립구 침투(화살표)는 ALN 군에서 관찰되었지만, 다른 군에서는 관찰되지 않았다.
본 발명은 하기 일반 화학식의 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112019087986798-pct00002
상기 식에서, R1은 수소, C1-10 선형 사슬 알킬 기, C1-10 분지형 사슬 알킬 기, (CH2)n(Hete)R10R11R12 및 (CH2)nArR10R11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이며, Hete는 헤테로방향족 기이며, Ar은 방향족 기이며, R10, R11 및 R12는 독립적으로, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기 및 C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기이며;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기 및 C1-6 분지형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 신규한 화합물의 할로 기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 신규한 화합물의 헤테로방향족 기는 피롤릴 기, 푸라닐 기, 티오페닐 기, 피리디닐 기, 피리미디닐 기, 티아졸릴 기, 인돌릴 기, 이소인돌릴 기, 인다졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 이소벤조푸라닐 기, 벤조티오페닐 기, 벤즈이미다졸릴 기, 벤즈옥사졸릴 기 및 벤조티아졸릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 신규한 화합물은 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(4-니트로페닐)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 7), 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 8), 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-3-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 9), 및 6,7-디메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 10), 또는 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 것이다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 신규한 화합물은 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 8) 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료학적 유효량의 하기 일반 화학식의 신규한 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다:
Figure 112019087986798-pct00003
상기 식에서, R1은 수소, C1-10 선형 사슬 알킬 기, C1-10 분지형 사슬 알킬 기, (CH2)n(Hete)R10R11R12 및 (CH2)nArR10R11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이며, Hete는 헤테로방향족 기이며, Ar은 방향족 기이며, R10, R11 및 R12는 독립적으로, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기 및 C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기이며;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기 및 C1-6 분지형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제 조성물의 신규한 화합물의 할로 기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 약제 조성물의 신규한 화합물의 헤테로방향족 기는 피롤릴 기, 푸라닐 기, 티오페닐 기, 피리디닐 기, 피리미디닐 기, 티아졸릴 기, 인돌릴 기, 이소인돌릴 기, 인다졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 이소벤조푸라닐 기, 벤조티오페닐 기, 벤즈이미다졸릴 기, 벤즈옥사졸릴 기 및 벤조티아졸릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료학적 유효량의 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 8) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제" 또는 "생체이용 가능한 담체" 또는 "생체이용 가능한 담체 또는 부형제"는 용매, 분산제, 코팅, 항생제, 보존을 위한 항진균제 또는 지연-흡수제, 및 제형을 제조하기 위한 임의의 다른 공지된 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 이러한 담체 또는 부형제 자체는 질병을 치료하는 활성을 갖지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합한 본 발명에 개시된 신규한 화합물 또는 이의 유도체를 사용함으로써 제조된 약제 조성물 또는 제형은 동물 또는 인간의 부작용, 알레르기 또는 다른 적절치 않은 반응을 야기시키지 않는다. 이에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합한 본 발명에서 개시된 신규한 화합물 또는 이의 유도체는 인간에게 임상적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 신규한 화합물 또는 이의 유도체를 포함하는 약제 조성물 또는 제형은 정맥내 주사, 경구 투여, 흡입을 통해 또는 코, 직장, 질 또는 후두개(hypoglottis)의 국소 투여를 통해 치료 효과를 달성할 수 있다. 일 구현예에서, 하루에 0.1 mg 내지 100 mg의 화합물의 활성 성분은 상이한 질병을 갖는 환자에게 투여된다.
사용되는 담체는 제조되는 약제 조성물 또는 제형에 따라 상이하다. 멸균 주사를 위한 조성물은 1,3-부탄디올과 같은, 멸균 정맥내 주사 희석제 또는 용매 중에 현탁될 수 있다. 허용 가능한 담체는 만니톨 또는 물일 수 있다. 또한, 오일 고정 또는 합성 모노글리세라이드/디글리세라이드 현탁액 매질은 일반적으로 사용되는 용매이다. 지방산, 예를 들어, 올레산, 올리브유, 캐스터 오일, 글리세라이드 유도체, 특히, 폴리옥시에틸렌화된 형태는 주사 및 천연 약제학적으로 허용되는 오일을 위해 제조될 수 있다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제, 분산제, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 포함한다. 일반적인 사용을 위한 다른 계면활성제는 Tween, Spans, 다른 유사한 에멀제, 약제 제조 산업을 위한 약제학적으로 허용되는 고형물, 액체 또는 제형 개발을 위한 다른 생체 이용 가능한 인헨서를 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 경구 허용 가능한 조성물 또는 제형에 적합하며, 여기서, 타입은 캡슐, 로젠지, 트로키, 에멀젼화제, 액체 현탁액, 분산제 및 용매를 포함한다. 로젠지와 같은 경구 투여를 위해 사용되는 일반적인 담체는, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분, 윤활제, 염기성 첨가제로서 마그네슘 스테아레이트일 수 있다. 캡슐을 위해 사용되는 희석제는 락토오스, 건조 옥수수 전분을 포함한다. 액체 현탁액 또는 유화제 제형의 제조는 활성 성분을 결합 유화제 또는 현탁화제의 오일 계면으로 현탁시키거나 용해시키는 것이다. 감미제, 착향제 또는 착색 물질이 또한 포함될 수 있다.
경구 사용 또는 흡입을 위한 에어로졸 스프레이는 공지된 제형 기술에 의해 제조된다. 예를 들어, 조성물은 벤질 알코올, 다른 적합한 보존제 또는 생체 이용성 성질을 향상시키기 위한 흡수제가 첨가된 생리 식염수 중에 용해된다. 본 발명에 의해 제공된 화합물의 조성물은 또한, 직장 또는 질을 통해 투여되는 좌제로서 제조될 수 있다.
주사는 피하, 복막강, 정맥, 근육, 관절강, 두개내, 활액, 척수강내 주사, 대동맥 주사, 흉부 주사, 병변 주사 또는 다른 적합한 투여 기술을 포함한다.
또한, 본 발명은 과민성 대장 증후군을 필요로 하는 대상체에, 유효량의 상술된 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 약제 조성물의 할로 기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 약제 조성물의 헤테로방향족 기는 피롤릴 기, 푸라닐 기, 티오페닐 기, 피리디닐 기, 피리미디닐 기, 티아졸릴 기, 인돌릴 기, 이소인돌릴 기, 인다졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 이소벤조푸라닐 기, 벤조티오페닐 기, 벤즈이미다졸릴 기, 벤즈옥사졸릴 기 및 벤조티아졸릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 5-HT7 수용체에 대한 길항작용을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 과민성 대장 증후군은 5-HT7 수용체에 대한 길항작용을 제공함으로써 치료된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 과민성 대장 증후군은 감염 이후 스트레스에 의해 유발된 통증, 및 화학적으로 유발된 염증에 의해 유발된 통증을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 과민성 대장 증후군은 감염 이후 스트레스에 의해 유발된 통증을 억제함으로써 치료된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 과민성 대장 증후군은 화학적으로 유발된 염증에 의해 유발된 통증을 억제함으로써 치료된다.
본 발명의 상기 양태 및 장점은 상세한 설명 및 첨부된 도면을 검토한 후에 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 상세히 기술된다. 본 발명의 하기 설명이 단지 예시 및 설명의 목적을 위해 본원에 제시된다는 것이 주지되어야 하며, 개시된 정확한 형태로 포괄적이거나 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 8-페닐이소퀴놀린의 신규한 유도체의 라이브러리를 제공한다. 합성은 하기 4가지 방식을 포함한다.
반응식 1(도 1에 도시된 바와 같음): N-페닐에틸-치환된 8-페닐-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 유도체를 도 1에 도시된 바와 같이, 상업적으로 입수 가능한 7-하이드록시-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 20)으로부터 출발하여 합성하였다. 페닐에틸 브로마이드로의 화합물(20)의 N-알킬화, 이후 NaBH4 환원은 아민(21)을 제공하였다. 펜에틸아민(21)을 Pb(OAc)4로의 처리, 이후 HBr로의 방향족 치환은 8-브로모-테트라하이드로이소퀴놀린(22)을 형성하였다. 요망되는 타겟 화합물(29-45)을 이후에, 스즈끼 커플링 반응을 이용하여 다양한 치환된-아릴보란과 함께 22로부터 중간 정도의 수율로 합성하였다.
반응식 2(도 2에 도시된 바와 같음): N-치환된 8-(2,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올을 또한, 반응식 2에 도시된 바와 같이 상업적으로 입수 가능한 화합물(20)로부터 출발하여 제조하였다. 화합물(20)의 다양한 할라이드로의 처리, 이후 NaBH4 환원은 N-치환된 테트라하이드로이소퀴놀린-7-올들(11, 및 61-75)을 수득하였다. 아세트산 중 Pb(OAc)4로의 화합물들(11, 및 61-75)의 산화, 이후 1,3-디메톡시벤젠으로의 TFA-촉매화된 방향족 치환은 각각 상응하는 N-치환된 8-(2,4-디메톡시페닐)-6-메톡시-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올들(6, 및 101- 125)을 제공하였다.
반응식 3(도 3에 도시된 바와 같음): 디양한 3-아릴프로필 브로마이드로의 화합물(20)의 처리, 이후 NaBH4 환원은 반응식 3에 도시된 바와 같이, 상응하는 N-3-아릴프로필-치환된 테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 유도체들(12-14 및 78)을 제공하였다. Pb(OAc)4로의 화합물들(12-14 및 78)의 처리, 이후 HBr로의 방향족 치환에 의해 각각 브로마이드들(15-17 및 98)을 수득하였다. NaH의 존재 하에서 메틸 요오다이드로의 페놀(16)의 O-메틸화는 6,7-디메톡시-테트라하이드로이소퀴놀린(18)을 수득하였다. 스즈끼 반응 하에서 화합물들(15-18 및 98)과 다양한 치환된-아릴보란의 아릴 커플링 반응은 각각 중간 정도 수율로 N-3-아릴프로필-치환된 6-메톡시-8-페닐-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올들(7-10 및 142)을 수득하였다.
반응식 4(도 4에 도시된 바와 같음): N-페닐에틸-치환된 6,7-디메톡시-8-페닐-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체들(157-173)을 반응식 4에 도시된 바와 같이 N-페닐에틸-치환된 8-브로모-6-메톡시-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올들(60-96)을 사용하여 제조하였다. NaH의 존재 하에서 메틸 요오다이드로의 페놀들(60-96)의 O-메틸화는 각각 6,7-디메톡시-테트라하이드로이소퀴놀린들(150-154)을 제공하였다. 스즈끼 반응 조건 하에서 다양한 치환된-아릴보란과 화합물들(150-154)의 아릴 커플링 반응은 각각 6,7-디메톡시-8-페닐-테트라하이드로이소퀴놀린들(157-173)을 제공하였다.
상기 반응식 1 내지 4에 도시된 그러한 화합물들의 특정 합성 단계는 하기와 같다:
화합물 21: 화합물 20(100 mg, 0.56 mmol), 2-페닐에틸 브로마이드(311 mg, 1.68 mmol), 및 2-프로판올(3.5 mL)의 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 생성된 용액을 농축하고, MeOH(5 mL)를 첨가하여 잔부를 용해하였다. 용액을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, 이후에, NaBH4(49 mg, 1.29 mmol)를 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다른 10분 동안 교반하고, 이후에 농축하였다. 잔부를 H2O(20 mL) 및 CHCl3(20 mL)으로 처리하고, 이후에 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, MeOH/CH2Cl2 = 1/100) 화합물 21을 백색 고체(146 mg, 0.52 mmol, 92%)로서 수득하였다.
화합물 30: 10-mL 두께 벽의 Pyrex 반응 용기에서 2-프로판올(2.0 mL) 중 C18H20BrNO2(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 4-메톡시페닐보론산(26 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, Pd(OAc)2(1.3 mg , 0.006 mmol), PPh3(4.7 mg, 0.02 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(0.09 mL, 0.17 mmol), 및 H2O(0.1 mL)를 첨가하였다. 이후에 혼합물을 마이크로파 합성기에서 140℃에서 10분 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키기 전에 H2O(0.35 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 H2O(5 mL)로 희석하고, EtOAc(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3(aq) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Darco G-60(100 mg)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고(소결 유리 깔대기를 Celite로 1 cm 깊이까지 채우고, Florisil을 Celite의 상부 상에 고르게 살포함), 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, EtOAc/n-헥산 = 2/1) 오렌지색 오일(40 mg, 0.10 mmol, 73%)을 수득하였다.
화합물 29 및 31-40: 표 1은 파라미터 표이다. "파라미터 1"을 마이크로파-보조 가열을 위해 반응 용기 내에 첨가하고, "파라미터 2" mL 2-프로판올로 용해하였다. 용액의 출현은 "파라미터 3"이었으며, 시약 "파라미터 4"를 여기에 첨가하고, "파라미터 5"분 동안 교반하였다. 생성된 용액의 출현은 "파라미터 6"이었다. Pd(OAc)2 "파라미터 7", PPh3 "파라미터 8", 2 M Na2CO3(aq) "파라미터 9" 및 "파라미터 10" mL H2O를 첨가하고, "파라미터 11"의 조건 하에서 가열하였다. 용액의 온도가 감소되기 전에, "파라미터 12" mL H2O를 첨가하고, 실온에 도달할 때까지 공기 중에서 교반하고, "파라미터 13" mL EtOAc로 희석하고, "파라미터 14" mL H2O로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3(aq)으로 세척하고, 염수로 세척하고, "파라미터 15" mg Darco G-60에 첨가하고, "파라미터 16"분 동안 교반하고, 건조를 위해 MgSO4에 첨가하고, "파라미터 17"분 동안 교반하고, 약 1 cm의 Celite 및 Florisil의 박막으로 덮혀진 소결 유리 깔대기에 의해 여과하고, 건조를 위해 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, "파라미터 18")에 의해 정제하여 "파라미터 19"를 수득하였다.
표 1: 화합물들(29 및 31-40)의 합성을 위한 파라미터 표
Figure 112019087986798-pct00004
Figure 112019087986798-pct00005
화합물 44: 10-mL 두께 벽의 Pyrex 반응 용기에서 2-프로판올(1.5 mL) 중 C18H20BrNO2(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 3,5-디메톡시벤젠보론산(62 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, Pd(OAc)2(2.2 mg, 0.01 mmol), PPh3(8.0 mg, 0.03 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(0.17 mL, 0.34 mmol), 및 H2O(0.7 mL)를 첨가하였다. 이후에 혼합물을 마이크로파 합성기에서 140℃에서 10분 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키기 전에 H2O(0.35 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3(aq)(10 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Darco G-60(100 mg)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고(소결 유리 깔대기를 Celite로 1 cm의 깊이까지 채우고, Florisil을 Celite의 상부 상에 고르게 살포함), 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, EtOAc/n-헥산 = 1/1) 황색 오일(76 mg, 0.18 mmol, 65%)을 수득하였다.
화합물 45: 10-mL 두께 벽의 Pyrex 반응 용기에서 2-프로판올(2.0 mL) 중 C18H20BrNO2(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 2,3-디메톡시페닐보론산(62 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, Pd(OAc)2(2.0 mg , 0.009 mmol), PPh3(3.7 mg, 0.014 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(0.18 mL, 0.36 mmol), 및 H2O(0.2 mL)를 첨가하였다. 이후에 혼합물을 마이크로파 합성기에서 120℃에서 10분 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킥 전에 H2O(0.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 H2O(5 mL)로 희석하고, EtOAc(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3(aq)(5 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Darco G-60(100 mg)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고(소결 유리 깔대기를 Celite로 1 cm의 깊이까지 채우고, Florisil을 Celite의 상부 상에 고르게 살포함), 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, EtOAc/n-헥산 = 1/1) 황색 오일(82 mg, 0.20 mmol, 71%)을 수득하였다.
화합물들 15, 60, 85, 95-96, 및 98: 표 2는 파라미터 표이다. 출발 물질 "파라미터 1"을 N2 하, 실온에서 반응 플라스크 내에 첨가하고, "파라미터 2" mL HOAc를 여기에 첨가하였다. Pb(OAc)4 "파라미터 3"를 첨가하고, 이후에 용액을 "파라미터 4"를 삼각 플라스크 내에 붓고, "파라미터 5" mL Na2CO3(sat)을 서서히 첨가하였다. 수성 층의 pH는 알칼리성이었다(pH="파라미터 6"). 중화에서 생성된 고형물을 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 "파라미터 7" mL CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조를 위해 MgSO4를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 소결 유리 깔대기로 여과하고, 건조를 위해 농축하여 "파라미터 8" 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 하기 반응에서 사용하였다.
용액을 실온 공기 중에서 HBr "파라미터 9"에 첨가하고, 용액의 출현은 "파라미터 10"이었다. "파라미터 11" 시간 동안 교반한 후에, "파라미터 12" mL Na2CO3(sat) 및 "파라미터 13" mL CH2Cl2를 용액에 서서히 첨가하였다. 수성 층의 pH는 알칼리이었으며(pH="파라미터 14"), 이후에 "파라미터 15" mL CH2Cl2 및 "파라미터 16" mL H2O를 추출을 위해 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조를 위해 MgSO4를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 소결 유리 깔대기로 여과하고, 건조를 위해 농축하여 미정제 생성물 "파라미터 17" mg을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, "파라미터 18") 후에 "파라미터 19"를 수득하였다.
표 2: 화합물들 15, 60, 85, 95-96, 및 98의 합성을 위한 파라미터 표
Figure 112019087986798-pct00006
화합물들 11-12, 63-67, 67-70,74-75, 및 78: 표 3은 파라미터 표이다. 출발 물질 "파라미터 1"을 N2 하, 실온에서 플라스크 내에 첨가하고, 이후에, "파라미터 2" mL IPA 및 "파라미터 3"을 여기에 첨가하였다. 출발 물질을 "파라미터 4"℃에서 용해하였다. 반응 용액의 출현은 약 "파라미터 6"분에 "파라미터 5" 및 "파라미터 7"이었으며, 이후에 용액을 110 내지 120℃에서 "파라미터 8" 동안 가열하고, 실온에서 농축하였다. "파라미터 9" mL MeOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 "파라미터 10"분 동안 교반하였다. 얼음-배쓰에서의 "파라미터 11"인 용액에, NaBH4(s) "파라미터 12"를 N2 하에서 서서히 첨가하고, "파라미터 13"분 동안 교반하였다. "파라미터 14"인 용액에 "파라미터 15" mL H2O를 첨가하고, "파라미터 16" mL CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 건조를 위해 MgSO4를 첨가하고, "파라미터 17"분 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 "파라미터 18"을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, "파라미터 19") 후에 "파라미터 20"을 수득하였다.
표 3: 화합물들 11-12, 63-67, 67-70,74-75, 및 78의 합성을 위한 파라미터 표
Figure 112019087986798-pct00007
Figure 112019087986798-pct00008
화합물 68: C10H11NO2(300 mg, 1.69 mmol), C8H8Br2(1.00 g, 3.79 mmol), 및 2-프로판올(10 mL)의 혼합물을 환류 하에서 23시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온까지 냉각시키고, 증발시켰다. 미정제물을 MeOH(15 mL)에 용해하고, 얼음-배쓰에서 0℃까지 냉각시키고, 이후에 NaBH4(420 mg, 11.1 mmol)를 N2 하에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 다른 20분 동안 교반하고, 이후에 농축하였다. 잔부를 CHCl3(30 mL) 및 H2O(30 mL)로 처리하고, 이후에 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 침전 방법에 의해 수행하였다. 미정제 생성물을 5 mL의 EtOAc로 용해하고, 이후에 생성물을 10 mL의 n-헥산으로 침전시켜 베이지색 고체(620 mg, 1.71 mmol)를 수득하였다.
화합물 121: HOAc(4.2 mL) 중 C19H23NO2(250 mg, 0.84 mmol)의 용액에, Pb(OAc)4(579 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, Na2CO3(sat)(20 mL)을 서서히 첨가하였다. 중화에서 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하고, CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여액을 CH2Cl2(35 mL)로 세척하고, 이후에 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일(480 mg, 1.35 mmol)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 하기 반응에서 사용하였다. CH2Cl2 중 미정제 오일의 용액(17 mL)에, 1,3-디메톡시벤젠(0.17 mL, 1.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.84 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에 Na2CO3(sat)(20 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2(18 mL)로 추출하고, 이후에 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, MeOH/CH2Cl2 = 1/10) 적갈색 오일(214 mg, 0.49 mmol, 59%)을 수득하였다.
화합물들 6, 105-110, 114-115, 120, 122, 123 및 125: 표 4는 파라미터 표이다. 출발 물질 "파라미터 1"을 N2 하, 실온에서 플라스크 내에 첨가하고, "파라미터 2" mL HOAch 용해하였다. "파라미터 3"인 용액에 Pb(OAc)4 "파라미터 4"를 첨가하고, 이후에 "파라미터 5"인 생성된 용액을 "파라미터 6"분 동안 교반하고, 125 mL 삼각 플라스크 내에 붓고, "파라미터 7" mL Na2CO3(sat)을 서서히 첨가하였다. 수성 층의 pH는 알칼리성이었다(pH = 8-9). 중화에 의해 형성된 고형물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 "파라미터 8" mL CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조를 위해 MgSO4를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 "파라미터 9"를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 하기 반응에서 사용하였다.
미정제 생성물을 N2 하, 실온에서 "파라미터 10" mL CH2Cl2에 용해하였다. "파라미터 11"인 용액에 1,3-디메톡시벤젠 "파라미터 12" 및 트리플루오로아세트산 "파라미터 13"을 첨가하였다. 용액의 칼라는 "파라미터 14"로 변하였다. "파라미터 15"분 동안 용액을 교반한 후에, "파라미터 16" mL Na2CO3(sat)을 서서히 첨가하였다. 수성 층의 pH는 알칼리성이었으며(pH=8-9), "파라미터 17" mL CH2Cl2를 추출을 위해 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조를 위해 MgSO4를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 "파라미터 18" mg 미정제 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, "파라미터 19") 후에 "파라미터 20"을 수득하였다.
표 4: 화합물들 6, 105-110, 114-115, 120, 122, 123 및 125의 합성을 위한 파라미터 표
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화합물 7 및 142: 표 5는 파라미터 표이다. "파라미터 1" 및 2-메톡시페닐보론산(46 mg, 0.30 mmol)을 마이크로파-보조 가열을 위한 반응 용기 내에 첨가하고, 2-프로판올(2 mL)로 용해하고, 30분 동안 교반하였다. Pd(OAc)2 "파라미터 2", PPh3 "파라미터 3", 2 M Na2CO3 (aq)(0.14 mL, 0.28 mmol), 및 H2O(0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 합성기를 이용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 용액의 온도가 감소되기 전에, 용액에 H2O(0.7 mL)를 첨가하고, 실온에 도달할 때까지 공기 중에서 교반하고, 10 mL의 EtOAc로 희석시키고, 10 mL의 H2O로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3 (aq)로 세척하고, 염수로 세척하고, "파라미터 4" mg Darco G-60에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 건조를 위해 MgSO4에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 약 1 cm의 Celite 및 Florisil의 박층으로 덮혀진 소결 유리 깔대기에 의해 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, "파라미터 5")에 의해 정제하여 황색 오일 "파라미터 6"을 수득하였다. 유리 염기 "파라미터 7"을 CH2Cl2 중에 용해하고, 이후에, CH2Cl2 중 HCl의 용액을 pH=1까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 하이드로클로라이드 염"파라미터 8"을 수득하였다.
표 5: 화합물 7 및 142의 합성을 위한 파라미터 표
Figure 112019087986798-pct00012
화합물 150: DMF(2 mL) 중 C18H20BrNO2(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 트리메틸페닐-암모늄 클로라이드((CH3)3PhNCl, 102 mg, 0.59 mmol) 및 t-BuOK(67 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 N2 하, 60℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 이후에, (CH3)3PhNCl(102 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 4.5시간 동안 70℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 CHCl3(10 mL) 및 5% NaOH(aq)(20 mL)로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, EtOAc/n-헥산 = 1/4) 황색 고체(83 mg, 0.22 mmol, 79%)를 수득하였다.
화합물 152: 0℃가지 냉각되고 탈기된, DMF(9 mL) 중 C18H19BrN2O4(406 mg, 1.00 mmol)의 용액에, DMF(1 mL) 중 NaH(40 mg, 1.67 mmol) 및 CH3I(0.06 mL, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, NH4Cl(111 mg, 2.08 mmol)을 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100 mL) 및 H2O(100 mL)로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, EtOAc/n-헥산 = 1/2) 황색 고체(123 mg, 0.29 mmol, 30%)를 수득하였다.
화합물 153: DMF(6 mL) 중 C18H19BrClNO2(300 mg, 0.75 mmol)의 용액에, (CH3)3PhNCl(542 mg, 3.16 mmol) 및 t-BuOK(333 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 N2 하에서 16시간 동안 60℃까지 가열하고, 이후에 1시간 동안 70℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 Et2O(100 mL) 및 H2O(100 mL)로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, EtOAc/n-헥산 = 1/4) 백색 고체(189 mg, 0.46 mmol, 61%)를 수득하였다.
화합물 154: DMF(8 mL) 중 C18H19BrFNO2(400 mg, 1.05 mmol)의 용액에, (CH3)3PhNCl(727 mg, 4.23 mmol) 및 t-BuOK(468 mg, 4.17 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 N2 하에서 16시간 동안 70℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 Et2O(100 mL) 및 H2O(100 mL)로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔부를 크로마토그래피하여(실리카겔, EtOAc/n-헥산 = 1/4) 백색 고체(247 mg, 0.63 mmol, 60%)를 수득하였다.
화합물 157-159, 165-168 및 171-173: 표 6은 파라미터 표이다. "파라미터 1"을 마이크로파-보조 가열을 위한 반응 용기 내에 첨가하고, "파라미터 2" mL 2-프로판올로 용해하였다. "파라미터 3"을 여기에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. Pd(OAc)2 "파라미터 4", PPh3 "파라미터 5", 2 M Na2CO3 (aq) "파라미터 6" 및 "파라미터 7" mL H2O를 첨가하고, 마이크로파 합성기를 이용하여 20분 동안 120℃까지 가열하였다. 용액의 온도가 감소하기 전에, "파라미터 8" mL H2O를 첨가하고, 이후에, 실온까지 냉각시키고, 10 mL EtOAc로 희석하고, 10 mL H2O로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3(aq)로 세척하고, 이후에, 염수로 세척하고, "파라미터 9" mg Darco G-60에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 약 1 cm의 Celite 및 Florisil의 박층으로 덮혀진 소결 유리 깔대기에 의해 여과하고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, "파라미터 10")에 의해 정제하여 "파라미터 11"을 수득하였다.
표 6: 화합물 157-159, 165-168 및 171-173의 합성을 위한 파라미터 표
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표 7: 본 발명의 화합물의 분석 데이터
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화합물 6 내지 10의 5-HT7 수용체 결합 친화력, 5-HT2A 수용체 결합 친화력, 및 log D 데이터는 표 8에 나타낸다.
표 8: 화합물 6 내지 10의 수용체 결합 친화력 및 log D
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동물
국립 대만 대학교(National Taiwan University)의 동물 센터(Animal Center)로부터 얻어진 특정 병원체 부재 C57BL/6 마우스(4 내지 6주령)를 연구를 위해 사용하였다. 동물을 12/12시간 낮/밤 사이클로 온도-제어 방(20±2℃)에서 키웠고, 규칙적인 마우스 식사 및 물을 임의로 제공하였다. 모든 실험 절차는 국립 대만 대학교의 동물 관리 및 사용 위원회(Animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었다.
시약
신규한 8-페닐-이소퀴놀린 유도체를 하기에 기술되는 절차에 의해 제조하였다. SB-269970 하이드로클로라이드(SB7)(5-HT7R 길항제, Sigma #S7389), 알로세트론 하이드로클로라이드(ALN)(5-HT3R 길항제, Sigma #SML0346), 및 로페라미드 하이드로클로라이드(LPM)(μ-오피오이드 수용체 효능제; Sigma #L4762)를 장 통증의 분석을 위해 마우스에 단일 용량 또는 다중 용량에 의해 복강내로(i.p.) 또는 경구로(p.o.) 투여하였다.
내장 과민성의 두 실험 모델
(1) 물 회피 스트레스와 결합된 기아디아 후감염의 이중 접종(dual challenge)
심리적 스트레스와 결합된 후감염 및 후염증의 이중 접종을 포함하는, 내장 과민성을 나타내는 IBS의 두 동물 모델을 본 연구에서 사용하였다. 제1 모델에서, 마우스를 기아디아 후감염 및 물 회피 스트레스(GW)의 이중 촉발제로 처리된 하나의 군 및 감염되지 않고 스트레스 받지 않은 정상 대조군으로서 염수와 쌍으로 공급되고 조작되지 않은 하나의 군(PN)을 포함하는 2개의 군으로 나누었다. 무균 기아디아 람블리아(Giardia lamblia) 트로포조이트(균주 GS/M, ATCC 50581)를 시험관 내에서 배양하고, 문헌[Singer et al., (T-cell-dependent control of acute Giardia lamblia infections in mice. Infect.Immun. 2000;68:170-175 및 Davids et al. (Polymeric immunoglobulin receptor in intestinal immune defense against the lumen-dwelling protozoan parasite Giardia. J Immunol 2006;177:6281-6290]에 기술된 바와 같이 log-시기에 수확하였다. 마우스를 0.2 mL의 멸균 포스페이트/완충 염수(PBS) 중에 현탁된 107개의 기아디아 트로포조이트로 경구로 위관영양화하거나, 동일한 부피의 PBS를 쌍으로 공급하였다. 기아디아 감염의 상태는 감기 쇼크 프로토콜에 따라 소장에서 운동성 트로포조이트의 열거에 의해 4 내지 7일 후에 확인되었다[문헌[Scott KG, Yu LCH, Buret AG. Role of CD8+ and CD4+ T lymphocytes in jejunal mucosal injury during murine giardiasis. Infect.Immun. 2004;72:3536-3542 and Scott KG, Meddings JB, Kirk DR, et al.]에 개시됨]. 기아디아 종으로의 장 감염은 미오신 경쇄 키나아제-의존 방식으로 상피 장벽 기능을 감소시킨다[Gastroenterology 2002;123:1179-1190]. 트로포조이트가 소장에서 검출될 수 없는 6주 후감염(후제거 시기), 마우스는 만성 심리적 스트레스를 받았다. WAS의 절차는 3 cm(수직 높이)의 실온수를 갖는 용기(56×50 cm)의 중심에서 플랫폼(3×6 cm) 상에 마우스를 배치시키는 것을 포함하였다. 마우스는 신체적 손상 없이 심리적 스트레스로서 수침을 피하기 위해 1시간 동안 플랫폼 상에 유지시켰다. 1시간 스트레스 세션을 만성 반복 스트레스를 모방하기 위해 연속 10일 동안 수행하고, 일주기 리듬의 효과를 최소화하기 위해 9시 내지 12시에 수행하였다. 감염되지 않고 스트레스를 받지 않은 조작되지 않은 동물을 정상 대조군으로서 이의 케이지에서 유지시켰다. 스트레스 세션의 마지막 날에, 마우스에서 장 통증을 측정하였다.
GW 모델에서 항-통각 효과의 시험을 위하여, 마우스에 장 통증 측정 전에 90 또는 240분에 단일 용량으로 신규한 5-HT7R 리간드를 투여하였다. 추가적인 셋팅에서, 신규한 리간드를 각 스트레스 세션의 출발 전 30분부터 연속 10일 동안 반복적으로 투여하고, 장 통증을 마지막 스트레스 세션 직후에 측정하였다.
(2) 후 염증 모델
제2 모델에서, 22-게이지 공급 니들을 통해 0.2 mL의 50% 에탄올(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 중 10% 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)을 결장내 투여함으로써 장 염증을 유발시켰다. 모의 대조군에서는 동일한 부피의 PBS가 제공되었다. 장 염증 파라미터 및 통증 수준을 TNBS 투여 후 다양한 시점에 측정하였다.
후-TNBS 모델에서 항-통각 효과의 시험을 위해, 마우스에 장 통증 측정 전 90 또는 240분에 단일 용량에 의해 또는 장 통증 측정 전에 연속 10일 동안 다중 용량의 반복된 투여에 의해 신규한 5-HT7R 리간드를 투여하였다.
결장직장 팽창에 대한 통증 감각의 평가
약간 변형된 전술된 방법에 따라 마우스에서 결장직장 팽창(CRD)에 대한 내장운동 반응(VMR)에 의해 복부 통증을 측정하였다[Lu CL, Hsieh JC, Dun NJ, et al. Estrogen rapidly modulates 5-hydroxytrytophan-induced visceral hypersensitivity via GPR30 in rats. Gastroenterology 2009;137:1040-1050; Hong S, Zheng G, Wu X, et al. Corticosterone mediates reciprocal changes in CB 1 and TRPV1 receptors in primary sensory neurons in the chronically stressed rat. Gastroenterology 2011;140:627-637 e4]. 간단하게, 테플론-코팅된 스테인레스강 와이어(A-M systems, Carlsborg, WA)로부터 제조된 전극을 VMR 실험 전 적어도 15일에 마우스의 외복사근에 삽입하였다. 전극을 목의 뒤면 상에서 몸 밖으로 내었다. 마우스를 VMR 실험 전 연속 3일 동안 하루에 30분 동안 플렉시글라스 실린더에서 길들였다. CRD 실험 동안 의식이 있는 마우스의 일부 통제를 위해 실린더를 사용하였다. 기록을 위해, 전극을 근전도 획득 시스템(electromyogram acquisition system)(AD instruments, New south wales, Australia)에 연결하였다. 항문 근위 1.5 cm에서 종결되도록, 항문내로 삽입된 벌룬 카테터를 팽창시킴으로써 결장을 팽창시켰다. 마우스를 3분의 휴지 간격과 함께 4회의 10초 팽창(15, 40, 및 65 mmHg)으로 처리하였다. 근전도(EMG) 활동을 P511 AC 증폭기(Grass instruments, CA, USA) 및 Chart 5 소프트웨어를 갖는 Powerlab 디바이스(AD instruments)에 연결된 변환기(AD instruments)를 이용하여 증폭시키고 디지털화하였다. EMG 활동을 정류시키고, 반응을 기준선 기간에 대한 CRD 동안 EMG 진폭의 곡선하 면적(AUC)의 증가로서 기록하였다.
병리조직학적 검사
장 조직을 4% 파라포름알데하이드(PFA) 중에서 고정시키고, 섹션화 전에 융모 축에 대한 와(crypt)의 적절한 배향과 함께 파라핀 왁스에 임베딩하였다. 5 ㎛ 두께의 섹션을 자일렌 및 등급화된 에탄올로 파라핀제거하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하고, 광학 현미경으로 관찰하였다.
역전사 폴리머라아제 사슬 반응
전체 RNA를 제조업체 설명서에 따라 Trizol 시약(Invitrogen)을 사용하여 조직 샘플로부터 추출하였다. RNA(2 ㎍)를 20 ㎕ 반응 부피로 RevertAid™ First Strant cDNA Synthesis 키트(Thermo)를 이용하여 oligo(dT)15로 역전사하였다. 0.1 ㎍의 초기 RNA에 해당하는 생성된 cDNA를 이후에 1X PCR 완충제, 1 U DreamTaq™ DNA 폴리머라아제, 0.2 mM dNTPs 혼합물, 0.4 μM 업스트림 프라이머, 및 0.4 μM 다운스트림 프라이머를 함유한 마스터 혼합물의 첨가에 의해 PCR로 처리하였다. PCR 반응을 위한 특정 프라이머 쌍은 하기와 같다: 마우스 5-HT7R(포워드, 5'-TCTTCGGATGGGCTCAGAATGT-3' 및 리버스, 5'-AACTTGTGTTTGGCTGCGCT-3'), 및 β-액틴(포워드, 5'-GGGAAATCGTGCGTGAC-3' 및 리버스, 5'-CAAGAAGGAAGGCTGGAA-3')(문헌[Forcen R, Latorre E, Pardo J, et al. Toll-like receptors 2 and 4 modulate the contractile response induced by serotonin in mouse ileum: analysis of the serotonin receptors involved. Neurogastroenterol Motil 2015;27:1258-66]에 개시된 바와 같음). DNA 열적 사이클러를 하기와 같은 프로토콜을 수행하기 위해 프로그래밍하였다: 1 사이클 동안 3분 동안 95℃; 30 사이클 동안 30초 동안 55℃(어닐링) 및 30초 동안 72℃(확장); 및 최종 확장을 위해 7분 동안 72℃. 음성 대조군을 역전사되지 않은 cDNA가 결여된 샘플로 수행하였다. RT-PCR 생성물을 이후에, 0.5 ㎍/mL 에티듐 브로마이드의 존재 하, 1.5% 아가로오스 겔에서 전기영동시키고, 자외선 투과조명기로 시각화하고, 사진을 찍었다. DNA 밴드의 강도를 Gel-Pro Analyzer 4.0 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
5-HT 7 R의 면역형광 염색
파라핀제거된 조직학적 슬라이드를 0.05 % Tween-20을 함유한 10 mM 트리-소듐 시트레이트 완충제(pH 6.0)와 함께 인큐베이션하고, 마이크로파 하에서 비등시켰다. 섹션을 냉각시키기 위해 실온에서 정치시켰다. 실온에서 15분 동안 PBS(pH 8.0) 중 1 mg/ml NaBH4로 켄칭시킨 후에, 조직을 실온에서 2시간 동안 1% 소혈청 알부민으로 블로킹하였다. 조직 섹션을 4℃에서 밤새, 1차 항체, 토끼 폴리클로날 항-5-HT7R(1:300, Abcam), 토끼 PGP9.5 항체(1:250, GeneTex) 또는 아이소타입 대조군과 함께 인큐베이션하였다. 섹션을 PBS로 세척하고, 실온에서 1시간 동안 Alexa Fluor 488(1:250, Molecular Probes)에 컨쥬게이션된 2차 염소 항-토끼 IgG와 함께 인큐베이션하였다. 이후에, 조직을 다른 30분 동안 Hoechst 염료(PBS 중 1 ㎍/ml)(Sigma)와 함께 인큐베이션하였다. 슬라이드를 형광 현미경으로 관찰하고, 이미지를 캡쳐하였다.
웨스턴 블롯팅
장 점막 단백질을 완전 방사-면역침전(RIPA) 완충제로 추출하고, SDS/폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE)(4 내지 13% 폴리아크릴아미드)으로 처리하였다[문한[Kuo WT, Lee TC, Yang HY, et al. LPS receptors subunits have antagonistic roles in epithelial apoptosis and colonic carcinogenesis. Cell Death Differ 2015;22:1590-1604; Wu LL, Peng WH, Kuo WT, et al. Commensal Bacterial Endocytosis in Epithelial Cells Is Dependent on Myosin Light Chain Kinase-Activated Brush Border Fanning by Interferon-gamma. Am J Pathol 2014;184:2260-2274; and Yu LC, Shih YA, Wu LL, et al. Enteric dysbiosis promotes antibiotic-resistant bacterial infection: systemic dissemination of resistant and commensal bacteria through epithelial transcytosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014;307:G824-35]에 개시된 바와 같음]. 분해된 단백질을 이후에 반-건조 블롯터에서 PVDF 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인 상에서 전기전달하였다. 블롯을 1시간 동안 트리스-완충된 염수(TBS) 중 5%(w/v) 무지방 분유 또는 Tween 20을 갖는 TBS(TBS-T; TBS 중 0.1%(v/v) Tween-20) 중 5%(w/v) 소혈청 알부민으로 블로킹하고, TBS-T로 세척하고, 4℃에서 밤새 1차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 멤브레인을 2차 항체로 1시간 동안 세척하고 인큐베이션하였다. 세척 후에, 멤브레인을 화학발광 용액과 함께 인큐베이션하고, 신호를 검출하였다. 사용된 1차 항체는 토끼 폴리클로날 항-5-HT7R(1:500, Abcam) 및 항-β-액틴(1:10000, Sigma)을 포함하였다. 사용된 2차 항체는 호스래디시 퍼옥시다아제-컨쥬게이션된 염소 항-토끼 IgG(1:1000, Cell Signaling)이었다.
통계학적 분석
모든 값은 평균±SEM으로서 표현되었고, 페어드 스튜던트 t-테스트(paired Student's t test)에 의해 비교되었다. 유의성은 P<0.05에서 확립되었다.
두 IBS-형 마우스 모델에서 결장 5-HT 7 R 발현의 상향조절과 상호관련된 장 통각과민
신규한 5-HT7R 리간드인 일련의 8-페닐이소퀴놀린 유도체의 항-통각 효과(anti-nociceptive effect)를 검사하기 위해 IBS-형 내장 과민성의 두 동물 모델을 사용하였다. 마우스를 두 그룹으로 나누었으며, 하나의 그룹은 기아디아 후감염 및 물 회피 스트레스(GW)로 처리된 것이며, 다른 그룹은 감염되지 않고 스트레스 받지 않은 정상 대조군으로서 짝-공급되고 조작되지 않은 것이다(PN). 결장직장 팽창에 대한 내장운동 반응(VMR)을 곡선하 면적(AUC)으로서 표현하였고, 각 마우스에서 장 통증의 지시제로서 결정하였다.
제1 모델에서, 심리적 스트레스(GW)와 결합된 기아디아 후감염의 이중 접종에 의해, 복부 통증 증가가 정상 대조군과 비교하여 관찰되었다(도 5a). 도 5b는 PN 및 GW 마우스에서 결장 조직학의 대표적인 이미지를 도시한 것이다. 결장 모폴로지는 GW 마우스와 정상 대조군 간에 유사하였다(도 5b). PN 및 GW 마우스의 결장 조직에서의 5-HT7R을 면역염색하였다. 도 5c는 5-HT7R 염색(패널 a) 및 근육/신경 및 점막 층에서의 5-HT7R 면역반응성의 정량화(패널 b 및 c)의 예시적인 이미지를 도시한 것이다. 도 5d는 GW 마우스에서 5-HT7R 단백질 수준 증가를 나타낸 웨스턴 블롯팅의 결과를 도시한 것이다. 5-HT7R의 상향조절된 발현은 GW 마우스의 결장 조직에서 관찰되었으며(도 5c 및 5d), 평활근, 장 신경, 및 점막 영역에서 더 높은 수준이 위치되었다(도 5c).
제2 모델에서, 마우스에 0일째에 1 덩어리의 대장염원성(colitogenic) 화학물질 TNBS 또는 PBS를 결장내로 제공하고, 장 염증 및 통증을 다양한 날짜에 검사하고 측정하였다. 이러한 동물은 후-TNBS 7, 14 및 24일에 복부 통증 증가를 나타내었다(도 6a). 그러나, 미엘로퍼옥시다아제 활동 및 조직병리학적 스코어와 같은 결장 염증 지수는 2일째에 최대이었고, 7일째에 분해를 나타내었다(도 6b 및 6d). 이에 따라, 24일째에 후-TNBS를 IBS-형 내장 과민성의 검사를 위한 시점으로서 사용하였다. 5-HT7R의 상향조절된 발현은 TNBS 마우스의 결장 조직에서 관찰되었으며, 평활근, 장 신경 및 점막 영역에서 더 높은 수준이 위치되었다(도 6e 및 6f).
5- HT 7 R 활성화는 IBS 모델에서 내장 과민성과 관련이 있다.
개념 입증을 위한 내장 과민성에 대한 5-HT7R의 역할을 입증하기 위해, 연구 용도를 위한 추정 5-HT7R 길항제(SB-269970)를 동물 모델 내에 복강내로(즉, 0.5 mg/Kg) 주사하고, 장 통증을 VMR에 의해 측정하였다. i.p.을 통한 SB7의 투여는 마우스에서 장 통증 수준을 유의미하게 억제하였다(도 7).
신규한 5-HT 7 R 리간드의 항-통각 효과
높은 결합 친화력 및 수용해도를 갖는 5-HT7R을 타겟으로 하는 신규한 8-페닐-이소퀴놀린 유도체(화합물 I)를 합성하였다(표 8에 나타낸 화합물 6 내지 10). 초기 실험에서, 복부 통증에 대한 억제 효과를 평가하기 위해 화합물 6 내지 10(5-HT7R 리간드)을 GW 마우스에 5 mg/kg으로 경구로(p.o.) 투여하였다. 5 mg/kg의 단일 용량을 VMR의 분석 전 90분에 투여하였다. 시험된 모든 화합물은 항-통각 효과를 나타내었으며, 이 중에서 화합물 8은 기준선 수준에 대해 가장 강력한 장 통증 억제를 나타내었다(도 8).
항-통각 효과에 대한 용량 반응을 검사하기 위해, 화합물 8을 GW 마우스에 0.05, 및 0.5 mg/kg으로 복강내로(i.p.), 또는 1.5, 및 5 mg/kg으로 경구로(p.o.) 주사하였다. GW 마우스에서 화합물 8에 의한 용량-의존 진통 효과가 관찰되었다(도 9a 및 9b). 진통 효과가 오래 지속하는 지의 여부를 입증하기 위해, 5 mg/kg의 CYY1005를 GW 마우스에서 통증 측정 전 1.5, 4, 또는 12시간에 p.o. 투여하였다. 통증 수준의 감소는 3개의 시점에 나타났다(도 9c). 또한, 다중 용량으로서 화합물 8의 반복된 투여는 또한, GW 마우스에서 용량-의존 방식으로 장 통증을 감소시켰다(도 9d).
복부 통증에 대한 억제 효과를 평가하기 위해 TNBS 마우스에 비히클 또는 신규한 5-HT7R리간드를 경구로(p.o.) 주사하였다. 5 mg/kg의 단일 용량을 VMR의 분석 전 90분에 투여하였다. 이러한 TNBS 마우스에서, 이러한 신규한 5-HT7R 리간드는 p.o. 투여에 의해 단일 용량에서 장 통증을 약화시켰다(도 10a). 유사하게, 다중 용량으로서 화합물 8의 반복된 투여는 또한, TNBS 마우스에서 장 통증을 감소시켰다(도 10b).
8-페닐이소퀴놀린 유도체와 기준 표준물 간의 진통 효과 및 부작용의 비교
화합물 I(화합물 6 내지 10)의 항-통각 효능을 두 동물 모델에서 p.o. 투여에 의한 기준 표준물과 비교하였다. 이러한 화합물 및 기준 표준물은 SB7(5-HT7R 길항제), 알로세트론(ALN, 5-HT3R 길항제), 및 로페라미드(LPM, μ-오피오이드 수용체 효능제)를 포함하였으며, 이는 통증 분석 전 90분에 5 mg/Kg으로 투여되었다. GW 마우스에서, ALN의 p.o. 투여는 장 통증을 감소시켰지만, GW 마우스에서 화합물 8과 비교하여 덜 효과적이었다(도 8a). 다른 한편으로, SB7 및 LPM의 p.o. 투여는 GW 마우스에서 장 통각에 영향을 미치지 않았다(도 11a). 제2 동물 모델에서, ALN, SP7, 또는 LPM의 투여는 TNBS 마우스에서 장 통증에 대해 효과를 나타내지 않았다(도 11b).
비히클 또는 화합물이 투여된 모든 마우스는 ALN이 제공된 것을 제외하고 정상 결장 조직학을 나타내었다. ALN이 투여된 14마리의 마우스 중 2마리(14%)에서, 충혈 및 과립구 침투가 결장 조직에서 관찰되었다(도 11c).
새로이 FDA-승인된 제제, 엘룩사돌린(혼합된 μ-오피오이드 효능제) 및 리파믹신(흡사 가능하지 않은 장-특이적 항생제)은 최근에 IBS-D을 위한 치료 옵션에 추가하였다. 이러한 약제학적 제제는 5-HT7R 타겟과는 다른 분자 메커니즘 또는 환경 인자를 나타내었다. 임의의 오피오이드 효능제가 장기간 치료 후에 약물 중독에 대한 위험을 지닌다는 것이 주목할만하였다. 전통적인 진통제(예를 들어, 비-스테로이드 항염증 약물 및 항콜린제) 또는 항-설사 오피오이드 효능제(예를 들어, 로페라미드)와 비교하여, 이러한 일련의 8-페닐-이소퀴놀린 유도체, 즉, 5-HT7R 길항제는 통각과민성 장에서 말초 선택적으로 작용할 수 있기 때문에 더욱 유익하였다.
본 발명에서, 8-페닐-이소퀴놀린 유도체 (I)(화합물 6 내지 10)은 IBS 동물 모델에서 알로세트론과 비교하여 부작용 없이 더 강력한 진통 작용을 나타내었으며, 이에 따라, 이러한 것은 IBS 치료를 위한 새로운 치료 옵션으로서 암성 및 여성 환자 둘 모두에서 사용되는 데 적합하였다.
참고문헌
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파트 I
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Claims (10)

  1. 하기 일반 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021045811523-pct00054

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 메틸 기이며;
    Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 질소 및 탄소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 적어도 하나의 질소 원자가 존재한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 8), 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-3-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 9), 및 6,7-디메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 10), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 6-메톡시-8-(2-메톡시페닐)-2-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올(화합물 8) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  6. 삭제
  7. 하기 일반 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)의 치료하기 위한 약제 조성물:
    Figure 112021045811523-pct00055

    상기 식에서, R1은 수소, C1-10 선형 사슬 알킬 기, C1-10 분지형 사슬 알킬 기, (CH2)n(Hete)R10R11R12 및 (CH2)nArR10R11R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이며, Hete는 헤테로방향족 기이며, Ar은 방향족 기이며, R10, R11 및 R12는 세 개의 독립적인 치환체이고, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기 및 C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소 또는 C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기이며;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로, 수소, 할로 기, 니트로 기, 아미노 기, 시아노 기, 아세틸 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알콕시 기, C1-6 선형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 분지형 사슬 포화된 알킬티오 기, C1-6 선형 사슬 포화된 할로알킬 기 및 C1-6 분지형 사슬 포화된 할로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 과민성 대장 증후군이 5-HT7 수용체에 대한 길항작용을 제공함으로써 치료되는 약제 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 과민성 대장 증후군이 감염 이후 스트레스에 의해 유발된 통증을 억제함으로써 치료되는 약제 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 과민성 대장 증후군이 화학적으로 유발된 염증에 의해 유발된 통증을 억제함으로써 치료되는 약제 조성물.
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