JP2004515494A - 治療剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は一般式（Ｉ）を有し、アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防において選択的ＥＲ−βリガンドとして有用な新規化合物に関する。

Description

【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は一連のリガンド、特にエストロゲン受容体−αに対するよりもエストロゲン受容体−βに対して、エストロゲンよりも良い選択性を有するエストロゲン受容体−βリガンド、並びにそれらの製造法、およびエストロゲン受容体−βが関与する疾患、特にアルツハイマー病、不安症、鬱病（分娩後および閉経後鬱病を含む）、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療における使用に関する。
【０００２】
【背景】
エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）はアルツハイマー病の発生率を減少させ、アルツハイマー病患者の認識機能を改善する（Ｎｉｋｏｌｏｖらの「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ」， ３４（１１）， ９２７〜９３３（１９９８年））。ＥＲＴはまた、骨粗鬆症および心臓血管疾患において有益な効果を示し、抗不安および抗鬱作用の治療的特性を有する。しかしながら、ＥＲＴは子宮および胸部に対してその使用を制限する有害な副作用を示す。
【０００３】
婦人の閉経後におけるＥＲＴの有益な効果は卵巣摘出ラットの認識機能、不安症、鬱病、骨量の減少および心臓血管障害に関するモデルにおけるエストロゲンの有益な効果により反映される。エストロゲンはまた、動物モデルにおいて子宮および胸部の肥大を生じさせ、ヒトのこれらの組織に対するその細胞分裂誘起効果を暗示する。
【０００４】
婦人の閉経後におけるＥＲＴの有益な効果は卵巣摘出ラットの認識機能、不安症、鬱病、骨量の減少および心臓血管障害に関するモデルにおけるエストロゲンの有益な効果により反映される。特に、実験結果からエストロゲンは数ある作用の中でもコリン作動性機能を増加させ、ニューロトロフィン／ニューロトロフィン受容体発現を増加させ、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを変え、様々な発作に対して神経保護作用を示し、またグルタミン酸作動性シナプス伝達を増加させることにより中枢神経系（ＣＮＳ）に作用することがわかっている。臨床前研究におけるエストロゲン作用の全ＣＮＳプロフィールは認識機能を改善し、アルツハイマー病の進行を遅らせるという点でその臨床的有用性が一貫している。エストロゲンはまた、子宮および胸部組織において細胞分裂誘起効果を示し、これはヒトのこれらの組織に対する有害な副作用の指標となる。
【０００５】
ヒト、ラットおよびマウスのエストロゲン受容体（ＥＲ）は２種のサブタイプ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βとして存在し、リガンド−結合ドメインで約５０％の同一性を共有する（Ｋｕｉｐｅｒらの「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」， １３９（１０）， ４２５２〜４２６３（１９９８年））。これらのサブタイプの同一性の違いにより幾つかの小化合物が他方より、もう一方のサブタイプと優先的に結合することがわかっているという事実が説明される（Ｋｕｉｐｅｒら）。
【０００６】
ラットにおいて、ＥＲ−βはＥＲ−αと相対的に脳、骨および血管上皮で強く発現するが、子宮および胸部では弱く発現する。さらに、ＥＲ−αノックアウト（ＥＲＫＯ−α）マウスは不妊であり、生殖組織のホルモン反応性の徴候を殆んどまたは全く示さない。対照的に、ＥＲ−βノックアウト（ＥＲＫＯ−β）マウスは多産であり、胸部および子宮組織の正常な発達および機能を示す。これらの観察はＥＲ−αよりＥＲ−βを選択的に標的にすることはヒトの幾つかの重要な疾患、例えばアルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症および心臓血管疾患において生殖器官の副作用という不利益なしで有益な効果を与えることができることを示唆している。子宮および胸部よりＥＲ−βを発現する組織（ＣＮＳ、骨など）に対する選択的な作用はＥＲ−αよりＥＲ−βと選択的に相互作用する薬剤によって達成することができる。
【０００７】
本発明の目的はＥＲＴが治療的な利点を有する疾患を治療するのに有用なＥＲ−β選択的リガンドを特定することである。
本発明の他の目的は脳、骨および心臓血管の機能におけるＥＲＴの有益な作用を模擬するＥＲ−β選択的リガンドを特定することである。
本発明の他の目的は認識機能を改善し、アルツハイマー病の進行を遅らせるＥＲ−β選択的リガンドを特定することである。
【０００８】
【発明の概要】
本発明は一般構造式
【化２】
Figure 2004515494
を有する化合物に関する。これらの化合物はＥＲＴを模擬するがＥＲＴの望ましくない副作用がなく、アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防において有用なＥＲ−β選択的リガンドである。
【０００９】
これらの化合物は特に式：
（Ｋｉ α Ａ／Ｋｉ β Ａ）／（Ｋｉ α Ｅ／Ｋｉ β Ｅ） ＞ １ 、
好ましくは：
（Ｋｉ α Ａ／Ｋｉ β Ａ）／（Ｋｉ α Ｅ／Ｋｉ β Ｅ） ＞３０、
より好ましくは：
（Ｋｉ α Ａ／Ｋｉ β Ａ）／（Ｋｉ α Ｅ／Ｋｉ β Ｅ） ＞１００
（式中、Ｋｉ α ＡはＥＲ−αにおけるリガンドのＫｉ値であり；Ｋｉ β ＡはＥＲ−βにおけるリガンドのＫｉ値であり；Ｋｉ α ＥはＥＲ−αにおけるエストロゲンのＫｉ値であり；そしてＫｉ β ＥはＥＲ−βにおけるエストロゲンのＫｉ値である）を満たす。
【００１０】
【発明の詳述】
本発明の化合物は構造式
【化３】
Figure 2004515494
［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、フェニル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニルまたは複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換され；
【００１１】
Ｒ２はＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジルまたは複素環は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され；さらにフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジルまたは複素環はＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり；
【００１２】
Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり；
Ｒ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ５は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；
【００１３】
Ｒ７は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ８は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；あるいはＲ８は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
ｍは０、１、２または３であり；そして
ｎは０または１である］のＥＲ−β選択的リガンドである。
【００１４】
上記化合物の一態様において、Ｒ１はＨ、フェニル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでフェニルまたは複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび１〜７個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換される。
【００１５】
上記化合物の他の態様において、Ｒ２はフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され；そしてフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジルまたは複素環はＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換される。
【００１６】
上記化合物の他の態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環である。
【００１７】
上記化合物の他の態様において、Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環である。
【００１８】
上記化合物の他の態様において、Ｒ５はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ５は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである。
【００１９】
上記化合物の他の態様において、Ｒ６は−Ｒａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルである。
上記化合物の他の態様において、Ｒ７は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルである。
【００２０】
上記化合物の他の態様において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ８は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである。
上記化合物の他の態様において、Ｒ６はＯＨである。
上記化合物の他の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ６はＯＨである。
【００２１】
特に有用な化合物は上記態様の何れかを有し、さらに式：
（Ｋｉ α Ａ／Ｋｉ β Ａ）／（Ｋｉ α Ｅ／Ｋｉ β Ｅ） ＞ １００
（式中、
Ｋｉ α ＡはＥＲ−αにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
Ｋｉ β ＡはＥＲ−βにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
Ｋｉ α ＥはＥＲ−αにおけるエストロゲンのＫｉ値であり；そして
Ｋｉ β ＥはＥＲ−βにおけるエストロゲンのＫｉ値である）を満たす。
【００２２】
別の見地において、本発明はアルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンを治療または予防する薬剤の製造のための何れかの上記態様の化合物の使用に関する。
別の見地において、本発明はアルツハイマー病、不安症、鬱病（分娩後および閉経後鬱病を含む）、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防のための何れかの上記態様の化合物の使用に関する。
別の見地において、本発明は治療的に有効な量の何れかの上記態様の化合物および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含有する医薬組成物を包含する。
【００２３】
特に断りがなければ、ＣＹ−Ｚアルキルは全炭素原子数が最小Ｙから最大Ｚまでのアルキル鎖を意味する。これらのアルキル鎖は分枝状または非分枝状、環状、非環状、または環状および非環状の組合せであってよい。例えば、次の置換基が一般用語「Ｃ４−７アルキル」に含まれる：
【化４】
Figure 2004515494
【００２４】
「オキソ」なる用語は二重結合の酸素（＝Ｏ）を意味する。
本発明の化合物はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環である複素環式置換基を含有する。このような複素環の具体例を含む非限定的な一覧表は次の通りである：
【００２５】
【化５】
Figure 2004515494
（式中、波線を付けた結合は複素環が接触する環上の利用できる何れかの位置で結合し得ることを示している）。
【００２６】
幾つかの本発明の化合物は様々な無機および有機の酸および塩基と塩を生成することができ、このような塩もまた本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、およびウンデカン酸塩を含む。塩基性塩にはアンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアルギニン、リシン、オルニチンなどのようなアミノ酸との塩がある。また、塩基性窒素を含有する基をハロゲン化低級アルキル、例えばハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル；硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルなどのような物質で第四級化することができる。非毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、例えば生成物を単離または精製するのに他の塩もまた有用である。
【００２７】
これらの塩は慣用の手段により、例えば遊離塩基形態の生成物を塩が不溶性の溶媒または媒質、または真空下で除去される水のような溶媒中で１当量またはそれ以上の適当な酸と反応させることにより、あるいは凍結乾燥することにより、あるいは適当なイオン交換樹脂において現存の塩のアニオンを他のアニオンに交換することにより製造することができる。
【００２８】
エストロゲン受容体結合測定
蛍光偏光エストロゲン受容体（ＥＲＦＰ）結合アッセイの簡略手順
蛍光偏光（ＦＰ）法を利用するホモジニアス（いわゆるｍｉｘ−ａｎｄ−ｍｅａｓｕｒｅ）アッセイのエストロゲン受容体（ＥＲ）結合アッセイを使用してエストロゲン受容体に対して親和性を有する化合物を確認する。ＰａｎＶｅｒａ社（マジソン、ＷＩ）から購入したアッセイ試薬は精製されたヒト組み換えＥＲα、ヒト組み換えＥＲβ、ＥＳ２スクリーニング緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１００μｇ／ｍＬのウシガンマグロブリン）、およびフルオロモン（ＦｌｕｏｒｍｏｎｅＴＭ）ＥＳ２を含有する。その製造所有権はＰａｎＶｅｒａ社にあるフルオロモンＴＭＥＳ２はＥＲαおよびＥＲβに対してほぼ等しい親和性を示すフルオレセイン標識エストロゲン様分子である。
【００２９】
競合的結合試験のために、試験化合物の希釈液をＴＥＣＡＮゲノシスでＥＳ２スクリーニング緩衝液中の０．２％ＤＭＳＯにおける最終アッセイ濃度の２倍で調製し、２５μＬの化合物／ウエルを黒色のコスター１／２容量９６−ウエルプレートに分配する。次に、多くのＫｄ値測定に応じて１０〜４０ｎＭのＥＲαまたは１０〜４０ｎＭのＥＲβおよび１ｎＭのフルオロモンＥＳ２をこれらのプレートに５０μＬ／ウエルの最終アッセイ容量で加える。プレートを少なくとも５分間穏やかに振騰して混合し、少なくとも１時間４５分間インキュベートして平衡させる（反応混合物は５時間まで安定）。気泡を除去するために遠心機にかけた後、基準ソフトウエアを備えたＬＪＬアナリストまたはアクエストを使用して次の設定：蛍光偏光モード；固定偏光子は励起サイド；可変偏光子は発光サイド；励起λ＝４８５＋／−１０ｎｍ；発光λ＝５２０＋／−１２．５ｎｍでプレートを読み取る。
【００３０】
偏光蛍光強度値を集め、次に電子的にミリ偏光（ｍｐ）値に変換する。エクセルおよび／またはプリズムソフトウエアによるデータの還元および標準化後、様々な試験濃度での対照値（％）を使用して４−パラメーターロジスティック式の非線形回帰分析によりＩＣ５０値を得る。
リガンドの減少が本アッセイでの考察対象であるため（ＥＳ２投入量の約４０〜６０％が本アッセイで結合する）、ＩＣ５０値はより一般的に使用されるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によるよりも下記の参考文献で開示されているようなＫｅｎａｋｉｎ式を適用することによりＫｉ値に変換される。
参考文献：Ｂｏｌｇｅｒらの「Ｒａｐｉｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ」， Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， １０６， １〜７（１９９８年）。
【００３１】
ＥＲ転写活性に関する細胞レベルでのアッセイ：
ＥＲはエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれるコンセンサスＤＮＡ配列で遺伝子のプロモーター領域に結合するリガンド依存性転写因子である。薬剤のＥＲアゴニストまたはアンタゴニスト活性は一時的にＥＲおよびレポータープラスミドをトランスフェクションした細胞を薬剤に暴露した時にエストロゲン応答エレメントの制御下でプラスミドから発現されたレポーター酵素活性の量を測定することにより定量した。これらの実験は次の方法に従って行なった。
【００３２】
プラスミド：
エストロゲン受容体α（αＥＲ、遺伝子バンク受入番号Ｍ１２６７４）およびβ（βＥＲ、遺伝子バンク受入番号Ｘ９９１０１）を発現ベクターｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）にクローン化した。ビテロジェニン遺伝子エストロゲン応答エレメント（ｖｉｔＥＲＥ）の三量体をオリゴヌクレオチドとして合成し、ｐＥＲＥ３ｇａｌという名称の構成体のβ−グロビン基本プロモーターに結合させた。この応答エレメントおよびプロモーターをエンドヌクレアーゼＳｐｅＩ（Ｋｌｅｎｏｗフラグメントで満たした）およびＨｉｎｄＩＩＩを用いた消化によりｐＥＲＥ３ｇａｌから切り離した。このブラント／ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントをβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）エンハンサーレポータープラスミド（ｐＢＧＡＬｅｎｈ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）にクローン化した。エンドフリーマキシキット（Ｑｉａｇｅｎ社）を使用してαＥＲおよびβＥＲプラスミドを精製し、ＤＮＡ濃度および純度（Ａ２６０／２８０比）を分光光度法（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）により測定した。Ａ２６０／２８０比が１．８であり、濃度が１μｇ／μＬより大きいＤＮＡだけをトランスフェクションに使用した。
【００３３】
ビテロジェニン応答エレメント配列：
【化６】
Figure 2004515494
【００３４】
細胞：すべてのトランスフェクションを２９３細胞（ヒト胎生期腎細胞ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）で行なう。細胞を１０％ＦＢＳ、グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を７０％の細胞密度まで増殖し、１：４に分割する。
【００３５】
トランスフェクション：
１． ２９３細胞を前夜にコラーゲンＩを塗布した１５０ｍｍの組織培養プレート（バイオコート、ベクトンディキンソン社 番号３５４５５１）上に１０％のチャコール処理ＦＢＳ（バイオセル社 番号６２０１−３１）を含むＤＭＥＭ（メディアテック社 １７−２０５−ＣＶ）中、６０〜７０％の密度で分配する。約１×１０７細胞／プレートにより７０％の細胞密度が達成される。
２． 翌朝、トランスフェクションの１時間前に培地を新しい１０％の処理ＦＢＳおよびサプリメントを含むＤＭＥＭに交換する。
３． プロフェクションキット（プロメガ社 番号Ｅ１２００）を使用してトランスフェクションを行なう。このキットはリン酸カルシウムが媒介するトランスフェクション技術に基いている。次の順序で試薬を殺菌したポリスチレン管に加える：
溶液Ａ
１５μｇのαＥＲまたはβＥＲ
４５μｇのレポーター（ｐＢＧＡＬｅｎｈまたはＥＲＥ３）
１．５ｍＬの滅菌水
１８６μＬのＣａＣｌ２
＊穏やかに混合する。
溶液Ｂ
１．５ｍＬの２×ハンク緩衝塩溶液
【００３６】
４． ボルテックスセットを低速で使用し、溶液Ａを溶液Ｂに滴加する。得られる溶液は乳白色になる。完全に混合することが重要である。溶液を３０分間靜置し、ボルテックス攪拌して溶液を細胞に加える。
５． 混合物を１５０ｍｍのプレートに滴加する。プレートを前後左右に穏やかに揺り動かすことにより良く混合する。１時間後、２０倍の倍率で非常に微細な沈殿が細胞上に浮かぶのが見られる。この沈殿が観察されない場合、トランスフェクションは有効ではない。細胞を１２時間インキュベートする。
【００３７】
レセプター刺激：
１． トランスフェクションの翌日、細胞を１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ７．６）を含有するカルシウムまたはマグネシウムを含まないＭｇフリーＰＢＳで２回洗浄する。細胞を３ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡで２分間トリプシン処理する。トリプシンをＤＭＥＭ１０％ＦＣＳで中和する。細胞を１０００×ｇで５分間ペレット化する。次に、細胞ペレットをグルタミン、ピルベートおよびＰｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐを補足した５ｍＬのＤＭＥＭ＋２％フェノール・レッド・フリーＦＣＳ中で再懸濁する。
２． 得られる細胞懸濁液５０μｌをマルチチャンネルピペッターを使用して９６−ウェルの組織培養皿（バイオコートＢ＆Ｄ社 番号３５４４０７）の各ウェルに入れる。予め、皿にＤＭＥＭ中の試験濃度の２倍でＤＭＳＯ−可溶化試験化合物５０μｌを入れておく。記載したデータはｎ＝４ウェル（シングルピーク）およびｎ＝２（９点濃度−反応曲線）の何れかである。
３． 細胞を選択化合物中、３７℃で一晩インキュベートする。
【００３８】
レポーターアッセイ：
１． ２４時間後、１００μＬの７％ＣＰＲＧ（ロシュ社 ０８８４３０８）カクテルを各ウェルに１×Ｚ−緩衝液として加え、プレートを３７℃で３時間穏やかに振騰する。β−ガラクトシダーゼにより分解されるにつれてＣＰＲＧは真っ赤になる。
２． プレートリーダー（モレキュラーデバイス社）を使用して吸光度測定（５７０ｎｍ）を行なった。
３． データを編集し、ＭＳエクセルを使用して分析する。
【００３９】
１０×Ｚ緩衝液
リン酸ナトリウム（二塩基性）１．７ｇ ６００ｍＭ
リン酸ナトリウム（一塩基性）０．９６ｇ ４００ｍＭ
塩化カリウム １４９ｍｇ １００ｍＭ
硫酸マグネシウム １モルストックの０．２ｍＬ １００ｍＭ
ＢＭＥ ０．７８ｍＬ ５００ｍＭ
脱イオン水で最終容量を２０ｍＬにする。
７％ＣＰＲＧカクテル
５０ｍＬ として：
５０ｍｌ中３．５ｍＬのＣＰＲＧを加える。
３．５ｍＬの１０×Ｚ緩衝液を加える。
１ｍＬの１０％ＳＤＳを加える。
脱イオン水で５０ｍＬにする。
【００４０】
典型的な結果：
ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２，７８０（Ａ）について得られた典型的な濃度−反応曲線を示す吸光度値をαＥＲまたはβＥＲでトランスフェクションした細胞について図１〜図３にプロットする。
【００４１】
投与および使用
本発明の化合物はＥＲ−αよりもＥＲ−βに対して高い選択性を有することが示され、子宮に望ましくない作用を及ぼすことなく、ＥＲ−βについてアゴニスト活性を有し得る。したがって、これらの化合物およびこれらを含有する組成物をＥＲ−βに関する様々なＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病の治療において治療剤として使用することができる。
【００４２】
本発明はまた、上記で挙げた治療上の利点をもたらすことができる有効量の本発明の化合物（その非毒性付加塩、アミドおよびエステルを含む）を含有する組成物を提供する。このような組成物はまた、生理学的に許容しうる液体、ゲルまたは固体の希釈剤、補助剤および添加剤と一緒に提供することができる。本発明の化合物はまた、上記または他の適応症の治療剤として使用されることが知られている他の化合物と組み合せることができる。
【００４３】
これらの化合物および組成物は資格のある医療専門家により他の治療剤と同様にしてヒト、さらに動物薬として家畜のような他の哺乳動物に投与することができる。典型的には、このような組成物は液剤または懸濁剤のような注射剤として製造され；注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態を製造することもできる。製剤を乳化することもできる。多くの場合、活性成分を生理学的に許容でき、活性成分と適合する希釈剤または添加剤と混合する。適当な希釈剤および添加剤は例えば水、塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびその組み合せである。さらに、所望ならば、本組成物は湿潤剤、乳化剤、安定剤またはｐＨ−緩衝剤などのような補助物質を少量含有してもよい。
【００４４】
本組成物は一般に非経口的に、注射により、例えば皮下的に、または静脈内的に投与される。さらに、他の投与態様に適した製剤には坐剤、鼻腔内エアロゾル剤、場合により経口製剤がある。坐剤用として、伝統的な結合剤および添加剤には例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドがあり；このような坐剤は活性成分を含有する混合物から製形することができる。経口製剤は例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような普通に使用される添加剤を含有する。これらの組成物は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持効性製剤または粉末の形態をとる。
【００４５】
ＥＲ−β活性を示す本発明の化合物の他に、本発明の化合物はこのような有用な化合物の合成において中間体として使用することもできる。
【００４６】
合成
本発明の範囲内の化合物は当該技術分野でよく知られている方法により化学的に合成することができる。次の実施例は一般的な合成スキームを示し、それにより様々な市販の出発物質を使用して多種多様の化合物を製造することができる。これらの実施例は単に本発明の範囲内の化合物の幾つかをどのようにして製造するかを説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００４７】
【実施例】
【表１】
Figure 2004515494
【００４８】
【表２】
Figure 2004515494
【００４９】
【表３】
Figure 2004515494
【００５０】
【表４】
Figure 2004515494
【００５１】
【表５】
Figure 2004515494
【００５２】
使用したＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ方法Ａ：特に断りがなければ、この方法を使用した。５０×２．１ｍｍ、ゾルバックス・ ステーブルボンドＣ８カラム；流速１．４ｍＬ／分、４分間にわたる１５％ Ｂ〜９０％ Ｂの直線グラジエント；Ａ＝水、０．０５％ ＴＦＡ；Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ、１０％水、０．０５％ ＴＦＡ；２１５ｎｍでＵＶ検出。
ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＵＶ検出を２５４ｎｍで行なうことを除けばＡと同様の方法。
ＨＰＬＣ方法Ｃ：７５×４．６０ｍｍ、３ｍｍ、Ｃ１８ フェノメネックス・ルマカラム；流速１．０ｍＬ／分、１０分間にわたる２０％ Ｂ〜８０％ Ｂの直線グラジエント；Ａ＝水、０．１％ ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、０．１％ ＴＦＡ；２１０および２５４ｎｍでＵＶ検出。
ＨＰＬＣ方法Ｄ：５０×２．１ｍｍ、ゾルバックス・ ステーブルボンドＣ８カラム；流速１．４ｍＬ／分、４分間にわたる５％ Ｂ〜９０％ Ｂの直線グラジエント；Ａ＝水、０．０５％ ＴＦＡ；Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ、１０％水、０．０５％ ＴＦＡ；ＤＡＤ検出。
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン
【００５３】
実施例１
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール１） 合成方法Ａ：６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
トルエン（１．７５ｍＬ）中における６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［１］ （０．１３０ｇ）の溶液をフリットを付けた５ｍＬの反応バイアル中でナトリウムｔ−ブトキシド（０．０９２ｇ）に加えた。トルエン（０．７５ｍＬ）中におけるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） （０．０２２ｇ）および（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．０４０ｇ）の懸濁液を上記混合物に加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌し、冷却し、反応物をフリットを通してろ過することにより固体を除去した。ろ液を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、５：９５〜１：１のグラジエント）により精製して表題化合物（０．０６５ｇ）を得た。ＭＳ：２７０．１ （ＭＨ＋）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．３３ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．９７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ６．８６（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ６．７５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６， ８．４Ｈｚ）， ６．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ， ３Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．４３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ２．９６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
参考文献１：Ｊ． Ｓ． ＢｕｃｋのＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ５６， １７６９ （１９３４年）に従って製造した。
【００５４】
２） 合成方法Ｂ：２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
ＣＨ２Ｃｌ２中における三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（０．５４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２中における６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０３６ｇ）の冷却（−１５℃）溶液（１．４ｍＬ）に滴加した。３０分後、反応物を室温まで加温した。２時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２ （３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールのグラジエント）により精製して表題化合物（０．０２６ｇ）を得た。ＭＳ：２４２．０ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：０．４６分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．８５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．６５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．５６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．５２（ｓ， １Ｈ）， ４．０６（ｓ， ２Ｈ）， ３．２８（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ２．７８（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００５５】
実施例２
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
合成方法ＡおよびＢに従って４−ブロモ−３−クロロアニソール（０．１５０ｇ）から、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、５：９５〜１：１のグラジエント）により精製した後、２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５７ｇ）を得；ＭＳ：３０４．２ （１００％） （ＭＨ＋）， ３０６．２ （４０％） （ＭＨ＋）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４７ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）；またシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜４％メタノールのグラジエント）により精製した後、２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．０４４ｇ）を得た。ＭＳ：２７６．１ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：４．６０分（方法Ｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）：７．０６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ６．８５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ６．６９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９， ２．９Ｈｚ）， ６．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ６．５７（ｓ， １Ｈ）， ４．０１（ｓ， ２Ｈ）， ３．１９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ２．９０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【００５６】
実施例３
２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
合成方法ＡおよびＢに従って２−ブロモ−５−メトキシトルエン（０．１５ｍＬ）から、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、５：９５〜１：１のグラジエント）により精製した後、６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１８８ｇ）を得；ＭＳ：２８４．１ （ＭＨ＋）；ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．６４ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）；そして上記で単離した化合物（０．０９４ｇ）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．０６１ｇ）を得た。ＭＳ：２５６．０ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：０．６１分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１２（ｓ， １Ｈ）， ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．８７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．５３−６．６０（ｍ， ４Ｈ）， ３．８１（ｓ， ２Ｈ）， ２．９５−２．９７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．８２（ｍ， ２Ｈ）。
【００５７】
実施例４
２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
合成方法Ａに従って２−ブロモ−４−ニトロ−アニソール（０．２２２ｇ）から、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、５：９５〜１：１のグラジエント）により精製した後、６−メトキシ−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０６８ｇ）を得た；ＭＳ：３１５．１ （ＭＨ＋）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．２８ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物を合成方法Ｂに従って１．２当量の１．０Ｍ三臭化ホウ素で処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜７％メタノールのグラジエント）により精製した後、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．０３３ｇ）を得た。ＭＳ：３０１．２ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．０５分（方法Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７， ９．０Ｈｚ）， ７．７２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ６．５９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．３， ８．１Ｈｚ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ３．３３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ２．８２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【００５８】
実施例５
２−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
合成方法Ａに従って４−ブロモ−３−ニトロアニソール（０．２２２ｇ）から、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、５：９５〜１：１のグラジエント）により精製した後、６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５７ｇ）を得た；ＭＳ：３１５．１ （ＭＨ＋）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．３２ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物から合成方法Ｂに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜７％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．００８ｇ）を得た。ＭＳ：２８７．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８８分（方法Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ−ｄ）：７．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ７．１１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．０， ３．０Ｈｚ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ６．６０−６．６４（ｍ， ２Ｈ）， ４．１４（ｓ， ２Ｈ）， ３．２６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ２．８７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【００５９】
実施例６
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
１） 合成方法Ｃ：６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
サイドアームに活性３Åモレキュラーシーブビーズを入れた改良ディーン・スターク装置において３−メトキシフェニルエチルアミン（１．５ｇ）およびベンズアルデヒド（１．０ｍＬ）をベンゼン（１０ｍＬ）中で互いに反応させた。反応混合物を１時間激しく還流して均質な溶液を得た。反応物を冷却し、蒸発させた。得られた残留物をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に取り、６０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、２０ｍＬまで濃縮し、氷−水浴で冷却した。形成された結晶を集め、乾燥して表題化合物（１．９０ｇ）を得た。ＭＳ：２４０．０ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．６２分（方法Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ−ｄ）：７．４７−７．４９（ｍ， ３Ｈ）， ７．３７−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０（ブロード ｓ， １Ｈ）， ６．７９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４， ８．７Ｈｚ）， ６．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ５．７５（ｓ， １Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．２８（ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．１２（ｍ， ２Ｈ）。
【００６０】
２） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
合成方法Ａに従って４−ブロモアニソール（０．１７ｍＬ）から、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、５：９５〜１：１のグラジエント）により精製した後、６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０４５ｇ）を得た；ＭＳ：３４６．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．２４分；ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．２０ （５％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物から合成方法Ｂに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．０３４ｇ）を得た。ＭＳ：３１８．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．５８分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．３０ （５％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２０（ｓ， １Ｈ）， ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．２０（ｍ， ５Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ６．６９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．５４−６．５９（ｍ， ４Ｈ）， ５．５８（ｓ， １Ｈ）， ３．３５−３．４５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【００６１】
実施例７
１−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
１） 合成方法Ｄ：１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
３−メトキシフェニルエチルアミン（１．５１ｇ）および２，４−ジメチルベンズアルデヒド（１．３４ｇ）を一緒に混合した。８５％リン酸（２０ｍＬ）を加え、次に反応物を３７℃まで６０時間加温した。反応物を冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、次にジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を水で７００ｍＬまで希釈し、水酸化ナトリウムをゆっくり加えて塩基性（ｐＨ＝１０）にし、次にジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、１：１〜１００％酢酸エチルのグラジエント溶離）により精製して表題化合物（１．４５８ｇ）を得た。ＭＳ：２６８．２ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．７１分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．２１ （酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９６（ｓ， １Ｈ）， ６．８６（ｓ， ２Ｈ）， ６．６７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ６．５９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．５， ８．５Ｈｚ）， ６．４４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ５．０７（ｓ， １Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）， ３．０３−３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．８９（ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）。
【００６２】
２） 合成方法Ｅ：１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
トルエン（４．６６ｍＬ）中におけるナトリウムｔ−ブトキシド（０．０５５ｇ）および４−ブロモアニソール（０．１１２ｇ）の微細懸濁液をフリットの付いた１０ｍＬの反応バイアル中で１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３４ｇ）に加えた。トルエン（０．９０ｍＬ）中におけるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） （２．５２μモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ）−ビフェニル［２］ （５．９ｍｇ）の溶液を加えた。反応物を９５℃で３４時間攪拌し、冷却し、フリットを通してろ過することにより固体を除去した。ろ液を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエント）により精製して表題化合物（０．０５４ｇ）を得た。ＭＳ：３７４．５ （ＭＨ＋）：ＨＰＬＣ ｔＲ：２．４０分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．６１ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。
参考文献２：Ｄ．Ｗ． Ｏｌｄ， Ｊ． Ｐ． Ｗｏｌｆｅ， Ｓ． Ｌ． ＢｕｃｈｗａｌｄのＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １２０， ９７２２−９７２３ （１９９８年）に従って製造した。
【００６３】
３） １−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
合成方法Ｂに従って１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５０ｇ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜１２％メタノールのグラジエント）後に、表題化合物（０．０２３ｇ）を得た。ＭＳ：３４６．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８３分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１６（ｓ， １Ｈ）， ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ６．８９（ｓ， １Ｈ）， ６．７９−６．８４（ｍ， ２Ｈ）， ６．５１−６．６６（ｍ， ７Ｈ）， ５．５４（ｓ， １Ｈ）， ３．１５−３．２３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６６（ブロード ｓ， ２Ｈ）， ２．２０（ｓ， ６Ｈ）。
【００６４】
実施例８
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１．３３ｍＬ）を使用して合成方法Ｄに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、１：１〜１００％酢酸エチルのグラジエント）後に、３−メトキシ−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４４１ｇ）を得た。ＭＳ：２８６．２ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．６５分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．１１ （酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１８（ｓ， ４Ｈ）， ６．６７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．５９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４， ８．４Ｈｚ）， ６．５２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．８８（ｓ， １Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−３．０７（ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．８８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．７１（ｍ， １Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）。上記で単離した化合物（０．１４３ｇ）を使用して合成方法Ｅに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルでのグラジエント）後に、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５２ｇ）を得た；ＭＳ：３９２．５ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．３７分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４７ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物（０．０４７ｇ）を使用して合成方法Ｂに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜１２％メタノールのグラジエント）後に、表題化合物（０．０３４ｇ）を得た。ＭＳ：３６４．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．７８分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２３（ｓ， １Ｈ）， ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．０８（ｍ， ４Ｈ）， ６．９１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．６９−６．７２（ｍ， ２Ｈ）， ６．５６−６．５９（ｍ， ４Ｈ）， ５．５５（ｓ， １Ｈ）， ２．８１（ブロード ｓ， ２Ｈ）， ２．５０（ブロード ｓ， ２Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）。
【００６５】
実施例９
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．７４ｇ）を使用して合成方法Ｄに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、１：１〜１００％酢酸エチルのグラジエント）後に、６−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２０８ｇ）を得た；ＭＳ：３０８．２ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．９３分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．３２ （酢酸エチル）。上記で単離した化合物（０．１５４ｇ）を使用して合成方法Ｅに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエント）後に、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０６３ｇ）を得た；ＭＳ：４１４．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．７８分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４１ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物を使用して合成方法Ｂに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜８％メタノールのグラジエント）後に、表題化合物（０．０５７ｇ）を得た。ＭＳ ３８６．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．５８分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２９（ｓ， １Ｈ）， ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．３７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ６．６９−６．７３（ｍ， ２Ｈ）， ６．５６−６．６０（ｍ， ４Ｈ）， ５．７０（ｓ， １Ｈ）， ３．３９−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．２８（ｍ， １Ｈ）。２．８３（ブロード ｓ， ２Ｈ）。
【００６６】
実施例１０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．７５ｇ）を使用して合成方法Ｄに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、１：１〜１００％酢酸エチルのグラジエント）後に、１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２４１ｇ）を得た；ＭＳ：３０８．３ （１００％） （ＭＨ＋）， ３１０．４ （６０％） （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８７分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５８ （酢酸エチル−ヘキサン１：１）。上記で単離した化合物（０．１５４ｇ）を使用して合成方法Ｅに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエント）後に、１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０７５ｇ）を得た；ＭＳ：４１４．４ （１００％） （ＭＨ＋）， ４１６．４ （５０％） （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．９５分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５９ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物を使用して合成方法Ｂに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜８％メタノールのグラジエント）により処理した後、表題化合物（０．０６２ｇ）を得た。ＭＳ：３８６．３ （１００％）， ３８８．３ （６０％） （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．９７分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３０（ｓ， １Ｈ）， ８．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．５２（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．８２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．７０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ６．５２−６．５９（ｍ， ４Ｈ）， ５．７８（ｓ， １Ｈ）， ３．２７−３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．９２（ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７６（ｍ， １Ｈ）。
【００６７】
実施例１１
１−（４−エチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
４−エチルベンズアルデヒド（１．３７ｍＬ）を使用して合成方法Ｄに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、１：１〜１００％酢酸エチルのグラジエント）後に、１−（４−エチルフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９７７ｇ）を得た；ＭＳ：２６８．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８０分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．１５ （酢酸エチル）。上記で単離した化合物（０．１３４ｇ）を使用して合成方法Ｅに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエント）後に、１−（４−エチルフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５５ｇ）を得た；ＭＳ：３７４．５ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．４５分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５７ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物を使用して合成方法Ｂに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜１２％メタノールのグラジエント）後に、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。ＭＳ：３４６．２ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８５分。
【００６８】
実施例１２
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
ｏ−トルアルデヒド（１．１６ｍＬ）を使用して合成方法Ｄに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、１：１〜１００％酢酸エチルのグラジエント）後に、６−メトキシ−１−ｏ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０７２ｇ）を得た；ＭＳ：２５４．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．６７分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．２８ （酢酸エチル−ヘキサン１：１）。上記で単離した化合物（０．１２７ｇ）を使用して合成方法Ｅに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエント）後に、６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−ｏ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０６２ｇ）を得た；ＭＳ：３６０．５ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．２６分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４６ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）。上記で単離した化合物を使用して合成方法Ｂに従って、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜１２％メタノールのグラジエント）後に、表題化合物（０．０４４ｇ）を得た。ＭＳ：３３２．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．６７分。
【００６９】
実施例１３
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法ＡおよびＢに従って１−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼン（０．２５ｇ）から、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン、５：９５〜１：１のグラジエント）により精製した後、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．０９２ｇ）を得；ＭＳ：３０６．３， ３０８．３， ３１０．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．６７分；ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．７２ （２０％酢酸エチル：ヘキサン）；そして上記で単離した化合物（０．０９２ｇ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．０３４ｇ）を得た。ＭＳ：２９４．３， ２９６．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．９５分；ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．５３ （５％メタノール：塩化メチレン）。
【００７０】
実施例１４
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
１） 合成方法Ｆ：（４−メトキシ−フェニル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの合成
酢酸エチル（８５ｍＬ）中における（３−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライド （５．０ｇ）の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）中における４−メトキシ−フェニルアミン（３．３３ｇ）の溶液に加えた。１８時間後、反応物を水（１５０ｍＬ）に注いだ。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、次に水素化リチウムアルミニウム（５．２ｇ）を３０分にわたって少しずつ加えた。１８時間後、反応物を２００ｍＬの氷にゆっくりと注いだ。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、集めたろ液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：２５８．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．９８分。
【００７１】
２） 合成方法Ｇ：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミドの合成
（４−メトキシ−フェニル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（３．８７ミリモル）および塩化アセチル（４．２６ミリモル）を酢酸エチル（５０ｍＬ）と反応させた。１８時間後、反応物を氷（１５０ｍＬ）に注ぎ、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：１０％〜４０％酢酸エチル−ヘキサンのグラジエント）後に、表題化合物（０．６０ｇ）を得た。ＭＳ：３００．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．６５分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．１９ （酢酸エチル−ヘキサン２：３）。
【００７２】
３） 合成方法Ｈ：６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（０．６０ｇ）をオキシ塩化リン（８．４ｍＬ）中で２４時間８０℃まで加熱した。次に、反応物を冷却し、氷（１５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。沃化カリウム（０．６５ｇ）を加えた。３０分後、混合物を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。得られた残留物をメタノール（２１ｍＬ）に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０．２３ｇ）を少しずつゆっくりと加えた。１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：２８４．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．１１分（方法Ｄ）。
合成方法Ｂに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜４％メタノールのグラジエント）により精製した後、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オールを得た（０．０８５ｇ）。ＭＳ：２５６．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．５７分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．３６ （５％メタノール：塩化メチレン）。
【００７３】
実施例１５
１−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法Ｇに従って、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（０．５７３ｇ）を塩化プロピオニル（１．２ｇ）から得た。ＭＳ：３１４．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．７８分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４１ （酢酸エチル−ヘキサン２：３）。合成方法Ｈに従って、１−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを得た。ＭＳ：２９８．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．２６分（方法Ｄ）。方法Ｂに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜４％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物を得た（０．０５３ｇ）。ＭＳ：２７０．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．７４分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４１ （５％メタノール：塩化メチレン）。
【００７４】
実施例１６
１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法Ｇに従って、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−アセトアミド（１．１９ｇ）をフェニル−アセチルクロライド（１．１４ｇ）から得た。ＭＳ：３７６．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：３．０３分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４８ （酢酸エチル−ヘキサン２：３）。合成方法Ｈに従って、１−ベンジル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを得た。ＭＳ：３６０．５ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．６９分。方法Ｂに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物を得た（０．６０９ｇ）。ＭＳ：３３２．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．０３分；ＴＬＣ Ｒｆ：０．６ （５％メタノール：塩化メチレン）。
【００７５】
実施例１７
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法Ｆに従って、（３−メトキシ−フェニル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンを３−メトキシ−フェニルアミン（３．３３ｇ）から得た。ＭＳ：２５８．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．２１分。合成方法Ｇに従って、Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（０．７３ｇ）を塩化アセチル（０．５３ｇ）から得た。ＭＳ：３００．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．５１分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．３６ （酢酸エチル：ヘキサン−１：１）。合成方法ＨおよびＢに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜５％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．１８４ｇ）を得た。ＭＳ：２５６．２ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．４４分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．１０ （２％メタノール：塩化メチレン）。
【００７６】
実施例１８
２−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法ＦおよびＧに従って（３−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライド（４．０ｇ）を５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミン（２．９７ｇ）、次に塩化アセチル（１．５当量）と反応させてＮ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（０．７５Ｇ）を得た。ＭＳ：３１４．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．６３分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．１６ （酢酸エチル：ヘキサン−３：７）。合成方法ＨおよびＢに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．０２６ｇ）を得た。ＭＳ：２７０．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．２８分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．３６ （酢酸エチル：ヘキサン２：３）。
【００７７】
実施例１９
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法ＦおよびＧに従って（３−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライド（１．０当量）を３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミン（１．０当量）、次に塩化プロピオニル（１．５当量）と反応させてＮ−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（０．７５３ｇ）を得た。ＭＳ：３４８．４ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．７２分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４８ （酢酸エチル：ヘキサン−１：１）。合成方法ＨおよびＢに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン中の０〜５％メタノールのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ：３０４．２， ３０６．２ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８０分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．１６ （２％メタノール：塩化メチレン）。
【００７８】
実施例２０
２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法ＦおよびＧに従って（３−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライド（１．０当量）を３−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン（１．０当量）、次に塩化ベンゾイル（１．５当量）と反応させてＮ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（０．７８３ｇ）を得た。ＭＳ：３７６．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．９３分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４５ （酢酸エチル：ヘキサン−３：７）。合成方法ＨおよびＢに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。ＭＳ：３３２．５ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．８９分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４０ （酢酸エチル：ヘキサン２：３）。
【００７９】
実施例２１
１−フラン−３−イル−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法ＦおよびＧに従って（３−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライド（１．０当量）を３−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン（１．０当量）、次にフラン−３−カルボニルクロライド（１．５当量）と反応させてフラン−３−カルボン酸（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（０．４０９ｇ）を得た。ＭＳ：３６６．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．８６分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４４ （酢酸エチル：ヘキサン−３：７）。合成方法ＨおよびＢに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．０２ｇ）を得た。ＭＳ：３２２．５ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：１．７１分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４８ （酢酸エチル：ヘキサン２：３）。
【００８０】
実施例２２
２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
合成方法ＦおよびＧに従って（３−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライド（１．０当量）を３−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン（１．０当量）、次にチオフェン−２−カルボニルクロライド（１．５当量）と反応させてチオフェン−２−カルボン酸（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（０．５８３ｇ）を得た。ＭＳ：３８２．３ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．９６分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．５２（酢酸エチル：ヘキサン−３：７）。合成方法ＨおよびＢに従って、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエント）により精製した後、表題化合物（０．０４ｇ）を得た。ＭＳ：３３８．５ （ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ｔＲ：２．０５分（方法Ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ：０．４４ （酢酸エチル：ヘキサン２：３）。
【００８１】
実施例２３
（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
１） 合成方法Ｉ：（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
４−メトキシ−ベンゾイルクロライド（２．３５ｇ）を０℃でジクロロメタン（４０ｍＬ）中における６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．７５ｇ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ）の溶液に滴加した。室温で１８時間後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ （２×５０ｍＬ）、次に水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）により精製した後、（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン生成物（０．９５ｇ）を得た。
合成方法Ｂに従って（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．４ｇ）を使用し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール：塩化メチレン）により精製した後、表題化合物（０．１８ｇ）を得た。ＭＳ：２７０．０ （ＭＨ＋）。
【００８２】
実施例２４
（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
合成方法Ｉに従って、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．７５ｇ）を使用して（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．７９ｇ）を得た。ＭＳ：２９８．１ ＭＨ＋。合成方法Ｂに従って（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．４４ｇ）を使用し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：テトラヒドロフラン：塩化メチレン０：１０〜１：９）により精製した後、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。ＭＳ：２７０．２ （ＭＨ＋）。
【００８３】
イソインドリン
【表６】
Figure 2004515494
【００８４】
実施例２５
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソインドリン
１） ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
氷酢酸（１５ｍＬ）中における４−ヒドロキシフタル酸（３．００ｇ）および４−アミノフェノール（１．９８ｇ）の懸濁液を窒素下、１２０℃で１．５時間加熱した。褐色の反応溶液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間静置させた。沈殿物をろ過により集め、水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下、５０℃で１８時間乾燥して表題化合物（３．１４ｇ）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９９（ｓ， １Ｈ）， ９．７２（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．１８（ｍ， ４Ｈ）， ６．８６（ｍ， ２Ｈ）， ＭＳ： ２５６（ＭＨ＋）。
【００８５】
２） ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
ＤＭＦ （２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０８ｇ）に窒素雰囲気下で炭酸カリウム（４．６２ｇ）およびＤＭＦ （３．０ｍＬ）中における臭化ベンジル（３．０７ｇ）の溶液を滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、次に８０℃まで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、２．０時間静置させた。白色の固体をろ過により集め、水で洗浄した。固体を高真空下、５０℃で１８時間乾燥して表題化合物（３．３０ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４８−７．３５（ｍ， １２Ｈ）， ７．３２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．１３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ５．３５（ｓ， ２Ｈ）， ５．１７（ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ： ４３６（ＭＨ＋）。
【００８６】
３） 合成方法Ｊ：５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）イソインドリンの合成
窒素雰囲気下、ＴＨＦ （１０ｍＬ）中におけるＬｉＡｌＨ４ （０．１３３ｇ）の攪拌懸濁液にＴＨＦ （１５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．４３５ｇ）を滴加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、冷飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を高真空下で乾燥して表題化合物（０．４ｇ）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５−７．３１（ｍ， １３Ｈ）， ６．７０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ６．５１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ５．１２（ｍ， ４Ｈ）， ４．４１（ｍ， ４Ｈ）， ＭＳ： ４０８（ＭＨ＋）。
【００８７】
４） 合成方法Ｋ：５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソインドリンの合成
ＴＦＡ （１２ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）イソインドリン（４００ｍｇ）を窒素雰囲気下で１時間還流し、冷却した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、次にブラインで洗浄した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン−メタノール９５：５）により精製して表題化合物（９５ｍｇ）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．５３（ｓ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．７５（ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， ６．６９（ｍ， ３Ｈ）， ６．４９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ４．３８（ｍ， ４Ｈ）， ＭＳ： ２２８（ＭＨ＋）。
【００８８】
実施例２６
１−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソインドリン
１） 合成方法Ｌ：５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−エチル−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
窒素雰囲気下、ＴＨＦ （２５ｍＬ）中における５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−イソインドリン−１，３−ジオン（８７０ｍｇ）の冷却（３℃）溶液に臭化エチルマグネシウム（４ｍＬ、３Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を滴加した。混合物を３℃で１５分間攪拌し、室温まで２時間温まるにまかせた。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて表題化合物（９００ｍｇ）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ：４６６ （ＭＨ＋）。
【００８９】
２） ６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−エチルイソインドリンの合成
混合物を室温で１時間、３５℃で１時間攪拌することを除けば合成方法Ｊに従って、５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−エチル−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（０．５ｇ）から６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−エチルイソインドリン（０．５ｇ）を得た。ＭＳ：４３６ （ＭＨ＋）。
【００９０】
３） １−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソインドリンの合成
合成方法Ｋに従って、６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−エチルイソインドリン（４３５ｍｇ）から１−エチル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソインドリン（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３２（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．５８（ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．７０（ｍ， ３Ｈ）， ６．５７（ｍ， ２Ｈ）， ４．９５（ｍ， １Ｈ）， ４．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．３１（ｍ， １Ｈ）， １．９８（ｍ， １Ｈ）， １．７４（ｍ， １Ｈ）， ０．５６（ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ： ２５６（ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例２７
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンおよび５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルイソインドリン１） ５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルイソインドリン−１−オンおよび６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルイソインドリン−１−オンの合成
合成方法Ｌに従って、５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−イソインドリン−１，３−ジオン（８７０ｍｇ）および臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ溶液、ＴＨＦ中、１２ｍＬ）から５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルイソインドリン−１−オンおよび６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルイソインドリン−１−オンの混合物（１．１ｇ）を黄褐色の泡状物として得た。ＭＳ：５１４ （ＭＨ＋）。
【００９２】
２） ６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンおよび５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンの合成
混合物を室温で１時間、３５℃で１時間攪拌することを除けば合成方法Ｊに従って、５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルイソインドリン−１−オン（０．５３ｇ）から６−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンおよび５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンの混合物（０．４８ｇ）を得た。ＭＳ：４８４ （ＭＨ＋）。
【００９３】
３） ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンおよび５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンの合成
合成方法Ｋに従って、上記混合物（４８０ｍｇ）から６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンおよび５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルイソインドリンの混合物（８５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ （ＨＰＬＣ ２．１×５０ｍｍ Ｃ８ ５μｍ ゾルバックス・ ステーブルボンド・カラム；流速１．４ｍＬ／分、４．０分間にわたる１５％ Ｂ〜９０％ Ｂの直線グラジエント；Ａ＝水、０．０５％ ＴＦＡ；Ｂ＝ ９０％アセトニトリル、１０％水、０．０５％ ＴＦＡ、２５４ｎｍでのＵＶ検出および陽イオン化質量分析検出） ｔＲ：１．７０分［３３％；ＭＳ：３０４ （ＭＨ＋）］および１．８３分［６６％；ＭＳ：３０４ （ＭＨ＋）］。
【図面の簡単な説明】
【図１】
βＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２、７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図２】
αＥＲでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）およびＥＲアンタゴニストＩＣＩ１８２、７８０（Ａ）について得られるＯＤを示すグラフである。
【図３】
αＥＲまたはβＥＲのいずれかでトランスフェクトされた細胞に対する、ＥＲアゴニスト１７−β−エストラジオール（Ｅ）に関する濃度−応答曲線である。

Claims (15)

  1. 式
    Figure 2004515494
    ［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、フェニル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニルまたは複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換され；
    Ｒ２はＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジルまたは複素環は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され；さらにフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジルまたは複素環はＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換され；
    Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり；
    Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり；
    Ｒ５は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ５は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ６は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；
    Ｒ７は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；
    Ｒ８は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ８は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ９はＨ、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
    ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
    ｍは０、１、２または３であり；そして
    ｎは０または１である］
    の化合物および製薬上許容しうるその塩または加水分解性エステル。
  2. Ｒ１はＨ、フェニル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでフェニルまたは複素環は−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよび１〜７個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換される請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２はフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジル、あるいはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環であり、ここでＣ１−８アルキル、フェニル、ベンジルまたは複素環は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基により置換され；そしてフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、ベンジルまたは複素環はＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択される０、１または２個の置換基により置換される請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ３はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニルまたは−（ＣＨ２）ｍ複素環であり、ここで複素環はそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、さらに０または１個のオキソ基および０または１個の縮合ベンゼン環を有する５−または６−員環の複素環である請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ５はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ５は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ６は−Ｒａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルである請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ７は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルである請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ８はＣ１−６アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ１−３ハロアルキルであり；またはＲ８は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、シアノおよびニトロから選択される１または２個の置換基を含有するＣ１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ６はＯＨである請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ３はＨであり；
    Ｒ４はＨであり；そして
    Ｒ６はＯＨである請求項１記載の化合物。
  12. 化合物は式：
    （Ｋｉ α Ａ／Ｋｉ β Ａ）／（Ｋｉ α Ｅ／Ｋｉ β Ｅ） ＞ １００
    （式中、
    Ｋｉ α ＡはＥＲ−αにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
    Ｋｉ β ＡはＥＲ−βにおけるアゴニストのＫｉ値であり；
    Ｋｉ α ＥはＥＲ−αにおけるエストロゲンのＫｉ値であり；そして
    Ｋｉ β ＥはＥＲ−βにおけるエストロゲンのＫｉ値である）を満たす請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
  13. アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンを治療または予防する薬剤の製造における請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
  14. アルツハイマー病、不安症、鬱病、骨粗鬆症、心臓血管疾患、リウマチ性関節炎または前立腺ガンの治療または予防において請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物を使用する方法。
  15. 治療的に有効な量の請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物および製薬上許容しうる希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535171A (ja) * 2007-08-02 2010-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのモノアミド誘導体
JP2015528437A (ja) * 2012-08-06 2015-09-28 ライフ・アンド・ブレイン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＬＩＦＥ ＡＮＤ ＢＲＡＩＮ ＧｍｂＨ 固形腫瘍の治療のためのニクロサミド
JP2018513182A (ja) * 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
JP2020510633A (ja) * 2017-03-03 2020-04-09 チャー−フイ ユ，リンダ 過敏性腸症候群の治療に用いられる８−フェニルイソキノリンおよびその医薬組成物

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10151363A1 (de) * 2001-10-17 2003-05-08 Schering Ag Somatotrope Therapie
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
PL1732898T3 (pl) * 2004-03-12 2008-06-30 Analytecon Sa Pochodne tetrahydroizochinoliny i tetrahydrobenzazepiny jako inhibitory IGF-1R
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
KR20070061536A (ko) 2004-09-07 2007-06-13 와이어쓰 ６Ｈ-[１]벤조피라노[４,３-ｂ]퀴놀린 및 에스트로겐제제로서의 이의 용도
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CA2676066C (en) 2007-01-22 2016-06-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8273766B2 (en) 2007-04-04 2012-09-25 Kowa Company, Ltd. Tetrahydroisoquinoline compound
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
ES2446971T3 (es) * 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2662072T3 (es) * 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
ES2528404T3 (es) * 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
MA38679B1 (fr) 2013-05-30 2019-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7
US9708305B2 (en) 2013-08-21 2017-07-18 UNIVERSITé LAVAL Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives for the treatment of hormone-dependent diseases
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
US10202368B2 (en) 2014-12-01 2019-02-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. CXCR7 receptor modulators
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9815776B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN105218444A (zh) * 2015-11-14 2016-01-06 刘杰 一种治疗肺癌的药物组合物
TWI728017B (zh) 2015-12-15 2021-05-21 瑞典商阿斯特捷利康公司 異吲哚化合物、包含其之醫藥組成物及其用途
US9969732B2 (en) * 2016-04-08 2018-05-15 Genentech, Inc. Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2017201683A1 (en) * 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2020524660A (ja) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｒｏｒ−ガンマモジュレーターとして有用な２，３−ジヒドロイソインドール−１−カルボキサミド
WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN111825613B (zh) * 2020-08-17 2022-02-15 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性雌激素受体下调剂的四氢异喹啉类化合物、合成方法及用途
CN115108964A (zh) * 2022-05-30 2022-09-27 成都陈泷张科技有限责任公司 一种苯酞类衍生物、制备方法及应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2103367A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-21 Akihide Koda Phellodendrine analogs and allergy type iv suppressor containing the same as active ingredient
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
CA2367895A1 (en) * 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
PL351314A1 (en) 1999-04-16 2003-04-07 Astrazeneca Ab Estrogen receptor−β ligands
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535171A (ja) * 2007-08-02 2010-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのモノアミド誘導体
JP2015528437A (ja) * 2012-08-06 2015-09-28 ライフ・アンド・ブレイン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＬＩＦＥ ＡＮＤ ＢＲＡＩＮ ＧｍｂＨ 固形腫瘍の治療のためのニクロサミド
JP2018513182A (ja) * 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
JP2020510633A (ja) * 2017-03-03 2020-04-09 チャー−フイ ユ，リンダ 過敏性腸症候群の治療に用いられる８−フェニルイソキノリンおよびその医薬組成物

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US7256201B2 (en) 2007-08-14
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