KR20070061536A - ６Ｈ-[１]벤조피라노[４,３-ｂ]퀴놀린 및 에스트로겐제제로서의 이의 용도 - Google Patents

６Ｈ-[１]벤조피라노[４,３-ｂ]퀴놀린 및 에스트로겐제제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 을 갖는 6H-[1]벤조피라노[4,3-b]퀴놀린 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112007018868923-PCT00021
본 발명은 또한 상기 화합물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

６Ｈ-[１]벤조피라노[４,３-ｂ]퀴놀린 및 에스트로겐 제제로서의 이의 용도 {6H-[1]BENZOPYRANO[4,3-b]QUINOLINES AND THEIR USE AS ESTROGENIC AGENTS}
본 발명은, 6H-[1]벤조피라노[4,3-b]퀴놀린 화합물, 에스트로겐 제제로서의 이의 용도, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
포유류 조직에서의 에스트로겐의 다면발현성 (pleiotropic) 효과는 잘 알려져 있으며, 현재 에스트로겐은 많은 장기 시스템에 영향을 미치는 것으로 생각된다 (Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson 등, Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11 : 1-10 (2000), Hum and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking 등, Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001) 참조). 에스트로겐은 여러 가지 방식으로 조직에 대한 효과를 나타낼 수 있으며, 가장 잘 특징화된 작용 메카니즘은, 유전자 전사에서 변경을 야기하는 에스트로겐 수용체와의 이의 상호작용이 다. 에스트로겐 수용체는 리간드-활성화 전사 인자이며, 핵 호르몬 수용체 상과 (superfamily) 에 속한다. 이러한 과의 기타 구성원에는, 프로게스테론, 안드로겐, 글루코코르티코이드 및 무기질코르티코이드 수용체가 포함된다. 리간드 결합 시, 이러한 수용체들은 이량체화되고, DNA 에 대한 특이적 서열 (반응 요소로 알려져 있음) 에 직접 결합함으로써 또는 차례로 특이적 DNA 서열에 직접 결합하는 다른 전사 인자 (예컨대, AP1) 와 상호작용함으로써 유전자 전사를 활성화시킬 수 있다 (Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall 등, Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000) 참조). "공동조절 (coregulatory)" 단백질의 부류는 또한 리간드-결합 수용체와 상호작용할 수 있으며, 추가로 그의 전사 활성을 조절할 수 있다 (McKenna 등, Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999) 참조). 또한, 에스테르겐 수용체는 리간드-의존성 및 비의존성 방식의 양 방식으로 NFκB-매개 전사를 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (Qaaedackers 등, Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat 등, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer 등, Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001) 참조).
에스트로겐 수용체는 또한 인산화에 의해 활성화될 수 있다. 이러한 인산화는 EGF 와 같은 성장 인자에 의해 매개되며, 리간드의 부재 하에서 유전자 전사를 변화시킨다 (Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall 등, Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001) 참조).
에스트로겐이 세포에 영향을 미치는 덜 잘 특징화된 수단은 소위 막 수용체를 통한 것이다. 이러한 수용체의 존재는 논쟁의 여지가 있지만, 에스트로겐은 세포로부터 매우 신속한 비(非)-게놈 반응을 유도할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 이러한 효과의 변환을 담당하는 분자의 실체는 명확히 분리되지는 않았지만, 이것이 적어도 에스트로겐 수용체의 핵 형태와 관련되는 것으로 제안된 증거가 있다 (Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999) 참조).
현재까지 두 가지 에스트로겐 수용체가 발견되었다. 첫번째 에스트로겐 수용체는 약 15 년 전에 클로닝되었으며, 현재 ERα 라 칭한다 (Green 등, Nature 320: 134-9 (1986) 참조). 이에 비해 두번째 형태의 에스트로겐 수용체는 최근 발견되었으며, ERβ 라 칭한다 (Kuiper 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996) 참조). 각종 리간드에 대한 그의 친화도를 정의하는 데 초점을 맞춘 ERβ 에 관한 초기 연구, 및 실제로 ERα 과의 차이가 나타났다. ERβ 의 조직 분포는 설치류에 잘 맵핑 (mapping) 되어 있으며, ERα 와는 일치하지 않는다. 마우스 및 래트 자궁과 같은 조직은 주로 ERα 를 발현하는 반면, 마우스 및 래트 폐와 같은 다른 조직은 주로 ERβ 를 발현한다 (Couse 등, Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper 등, Endocrinology 138: 863-870 (1997) 참조). 동일한 장기 내에서도, ERα 및 ERβ 의 분포가 나뉘어질 수 있다. 예를 들어, 마우스 난소에서, ERβ 는 과립막 세포에서 고도로 발현되고, ERα 는 난포막 세포 및 간질 세포에 제한된 다 (Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick 등, Endocrinology 140: 2581-2591 (1999) 참조). 그러나, 수용체가 공동발현된 예가 존재하고, ERα 및 ERβ 가 헤테로다이머 (heterodimer) 를 형성할 수 있다는 시험관 내 연구의 증거가 존재한다 (Cowley 등, Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997) 참조).
17β-에스트라디올의 활성을 모사 또는 차단하는 다수의 화합물이 기재되어 있다. 17β-에스트라디올과 거의 동일한 생물학적 효과를 갖는 화합물인 가장 강력한 내생적 에스트로겐은 "에스트로겐 수용체 작용제" 라 칭한다. 17β-에스트라디올과 조합 투여 시 그의 효과를 차단하는 것들을 "에스트로겐 수용체 길항제" 라 칭한다. 실제로, 에스트로겐 수용체 작용제와 에스트로겐 수용체 길항제 활성 간에 연속성이 있으며, 사실상, 몇몇 화합물들은 어떤 조직에서는 에스트로겐 수용체 작용제로서 거동하며 다른 조직에서는 에스트로겐 수용체 길항제로서 거동한다. 혼합 활성을 갖는 이들 화합물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 라 칭하며, 치료적으로 유용한 제제이다 (예컨대, EVISTA
Figure 112007018868923-PCT00001
) (McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein 등, Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000) 참조). 동일한 화합물이 세포-특이적 효과를 가질 수 있는 정확한 이유는 밝혀지지 않았지만, 수용체 구조 및/또는 공동조절 단백질의 환경의 차이가 제안되었다.
얼마 동안 에스트로겐 수용체가 리간드 결합 시 상이한 구조를 채택한다는 것이 공지되었다. 그러나, 이러한 변화의 결과 및 불가사의는 바로 최근에 밝 혀졌다. ERα 및 ERβ 의 3 차원 구조는 각종 리간드의 공(co)-결정화에 의해 해결되었고, 에스트로겐 수용체 길항제의 존재 하에 나선 12 의 재위치화를 명확히 나타내며, 이는 수용체-공동조절 단백질 상호작용에 필요한 단백질 서열을 입체적으로 방해한다 (Pike 등, Embo 18: 4608-4618 (1999), Shiau 등, Ce// 95: 927-937 (1998) 참조). 또한, 상이한 리간드의 존재 하에 에스트로겐 수용체와 상호작용하는 펩티드를 동정하기 위해 파지 디스플레이 (phage display) 기술이 사용되어 왔다 (Paige 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999) 참조). 예를 들어, 펩티드를 완전 에스트로겐 작용제인 17β-에스트라디올 및 디에틸스틸베스테롤에 결합된 ERα 를 구별되는 펩티드를 동정하였다. 상이한 펩티드는 ERα 및 ERβ 에 결합된 클로미펜을 구별하는 것으로 나타났다. 이러한 데이터는, 각각의 리간드가 잠재적으로 수용체를, 뚜렷한 생물학적 활성을 가질 것 같은 독특하고 예측불가능한 구조에 놓는다는 것을 나타낸다.
앞서 언급한 바와 같이, 에스트로겐은 생물학적 과정의 성장에 영향을 미친다. 또한, 성별 차가 언급될 경우 (예컨대, 질환 빈도, 공격에 대한 반응 등), 그 설명은 남성과 여성 간의 에스트로겐 수준의 차이에 관한 것일 수 있다. 이러한 화합물의 중요성을 전제로 했을 때, 신규한 에스트로겐 제제가 요구됨을 알 수 있다. 본 발명은 상기 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 에스트로겐 제제로서의 사용이 확인된 6H-[1]벤조피라노[4,3-b]퀴놀린 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 N-옥시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 (prodrug) 를 가진다:
Figure 112007018868923-PCT00002
[식 중,
A 및 A' 은 각각 독립적으로 OH, H 또는 OR 이며;
각 R 은 독립적으로 C1-C6 알킬, 알케닐, 벤질, 아실, 아로일, -C(=O)-OR', 술포닐 및 포스포릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서, 각 R' 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, 또는 C3-C10 시클로알킬에서 선택되고, 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R1 및 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼할로알킬, CF3, C2-C7 알케닐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6 의 알킬 또는 알케닐 부분은 각각, 할로겐, OH, CN, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, NO2 또는 페닐에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6 의 알키닐 부분은 각각, 할로겐, -CN, -CHO, 아실, 트리플루오로알킬, 트리알킬실릴 또는 페닐에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6 의 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 각각 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
각 R10 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, -OH, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, -NO2, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 티올 및 C1-C6 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
단,
A 및 A' 중 하나 이상은 H 가 아니고;
n 이 0 인 경우, R3 은 할로겐이 아니며;
R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다].
본 발명의 화합물은, 적어도 부분적으로 에스트로겐 결핍 또는 과다에 의해 매개되거나 또는 에스트로겐 제제의 사용을 통해 치료 또는 저해될 수 있는 상태, 장애 또는 질환 상태의 치료 또는 저해에 유용한 에스트로겐 수용체 조절제이다. 따라서, 일부 측면에서, 본 발명은 골다공증, 염증성 장 질환, 크론씨병, 궤양성 직장염, 결장염, 에스트로겐 의존성 암, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 심혈관 질환, 죽상경화증, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 불안 장애, 신경변성 장애, 불임 또는 관절염과 같은 질환의 치료 또는 예방에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 6H-[1]벤조피라노[4,3-b]퀴놀린 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 에스트로겐 제제로서의 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체, 특히 ERβ 와 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명의 에스트로겐 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 N-옥시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 가진다:
[화학식 I]
Figure 112007018868923-PCT00003
[식 중,
A 및 A' 은 각각 독립적으로 OH, H 또는 OR 이며;
각 R 은 독립적으로 C1-C6 알킬, 알케닐, 벤질, 아실, 아로일, -C(=O)-OR', 술포닐 및 포스포릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서, 각 R' 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬에서 선택되고, 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R1 및 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼할로알킬, CF3, C2-C7 알케닐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6 의 알킬 또는 알케닐 부분은 각각, 할로겐, OH, CN, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, NO2 또는 페닐에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6 의 알키닐 부분은 각각, 할로겐, -CN, -CHO, 아실, 트리플루오로알킬, 트리알킬실릴 또는 페닐에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6 의 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
각 R10 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, -OH, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, -NO2, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 티올 및 C1-C6 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
단,
A 및 A' 중 하나 이상은 H 가 아니고;
n 이 0 인 경우, R3 은 할로겐이 아니며;
R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다].
일부 구현예에서, A 및 A' 은 각각 OH 이다. 일부 다른 구현예에서, A 및 A' 중 하나는 OH 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 OR 이다. 일부 또다른 구현예에서, A 및 A' 중 하나는 OH 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 O-C1-C6 알킬이다. 일부 또다른 구현예에서, A 및 A' 은 각각 OR 이다. 또다른 구현예에서, A 및 A' 은 각각 -0-C1-C6 알킬이다. 또다른 구현예에서, A 및 A' 중 하나는 H 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 OH 또는 OR 이다. 또다른 구현예에서, A 및 A' 중 하나는 H 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 OH 또는 O-C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3 및 R5 은 전술한 바와 같이, 각각 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 아실 또는 임의 치환된 페 닐이다. 이러한 구현예에서, R3 은 H 이외의 것이다.
일부 구현예에서, R3 은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, -0-C1-C6 알킬 (즉, C1-C6 알콕시), 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환된 페닐이고; R5 는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 세 개 이하의 기로 임의 치환된 페닐이다. 일부 이러한 구현예에서, R3 의 페닐은 F, Cl, Br, CN, OCH3 및 CF3 에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, R3 은 할로겐, C2-C7 알키닐 또는 -CN 이다. 일부 또다른 구현예에서, R3 및 R5 는 각각 독립적으로 할로겐, C2-C7 알키닐 또는 -CN 이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 할로겐이다. 일부 바람직한 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 불소이다. 일부 또다른 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 할로겐이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 이다. 일부 또다른 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 불소이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 이다. 일부 또다른 구 현예에서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 할로겐이다. 일부 또다른 구현예에서, R1 및 R2 는 각각 불소이다. 일부 또다른 구현예에서, R1 및 R2 는 각각 H 이다.
일부 구현예에서, R4 는 H, 할로겐 또는 -CN, 바람직하게는 H 이다.
일부 구현예에서, R3 은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 세 개 이하의 기로 임의 치환된 페닐이고; R5 는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 세 개 이하의 기로 임의 치환된 페닐이고; R1 및 R2 중 하나는 할로겐이고; R4 는 H, 할로겐 또는 -CN 이다.
일부 구현예에서, A 및 A' 이 각각 OH 이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소이고, R3 이 할로겐이거나, 또는 R3 이 OH 이거나, 또는 R3 이 C2-C7 알케닐이거나, 또는 R3 이 CN 이거나, 또는 R3 이 C2-C7 알키닐이거나, 또는 R3 이 C1-C6 알킬이거나, 또는 R3 이 임의 치환된 페닐이고, 바람직하게는 페닐의 치환기가 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 CN 인 것들이 바람직하다.
상기한 각각의 일부 구현예에서, n 은 1 이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 킬레이트, 착물 또는 프로드러그를 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물이 존재할 경우, 이는 본원에서 나타낸 화학식에 도시된 바와 같은 세가지 유리 염기 형태로 또는 이의 염 및/또는 수화물로서, 특히 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 수화물과 같은 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지되어 있으며, 당업자는 당업계에 공지된 기술을 이용하여 이러한 염을 제조하는 것이 통상적임을 확인할 것이다. 본 발명의 화합물이 염기성 부분을 함유할 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 유기 및 무기 산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 및 유사하게 공지된 허용가능한 산으로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물이 산성 부분을 함유할 경우, 염은 또한 유기 및 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨, 리튬 또는 칼륨), 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 각 알킬기에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬암모늄 염 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬암모늄 염, 및 각 알킬기에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 트리알킬암모늄 염으로부터 형성될 수 있다. 예시적인 염 에는 또한 산-부가 염, 예컨대, HCl, H2SO4, HBr, HI, HNO3, H3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, H3PO3, NaH2PO3, Na2HPO4, H2SO4, NaHSO4, 카르복실산, 예컨대 아세트산, 말론산, 카프르산, 라우르산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산 등, 및 기타 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 수화물에는, 반수화물 (hemihydrates), 일수화물, 이수화물 등이 포함된다. 본원에서 달리 변경되지 않는 한, 유리 염기 화학식의 사용은 이의 염 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 N-옥시드 유도체를 포함한다. 이러한 N-옥시드는 유사 화합물의 제조에 대해 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 과산 (peracid), 과산화수소, 알칼리 금속 퍼옥시드 또는 알킬 퍼옥시드로 산화될 수 있다. 한 유용한 N-옥시드 유도체는 퀴놀린 고리의 질소 원자가 N-옥시드기를 형성하는 조성물이다.
본 발명은 또한 프로드러그 유도체를 포함한다. "프로드러그 유도체" 또는 "프로드러그" 는 생체 내에서 본 화합물의 대응하는 비(非)유도체화 형태로 전환되는 본 화합물의 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되든지, 지방족 탄화수소쇄를 지칭하며, 달리 명확히 언급되지 않는 한 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등이 용어 "알킬" 에 포함된다.
본원에서 정의에 사용된 바와 같은 탄소 원자의 수는 그 부분의 탄소 백본 (backbone) 및 탄소 분지를 지칭하지만, 그 부분의 알콕시 치환 등과 같은 치환기의 탄소 원자를 포함하지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알케닐" 은, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되든지, 지방족 탄화수소쇄를 지칭하며, 2 내지 8 개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 7 개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알케닐 부분은 1 또는 2 개의 이중 결합을 가진다. 예를 들어, 비닐, 알릴, 1-메틸 비닐 등이 용어 "알케닐" 에 포함된다. 이러한 알케닐 부분은 E 또는 Z 구조로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 상기 두가지 구조를 모두 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐" 은, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되든지, 지방족 탄화수소쇄를 지칭하며, 2 내지 8 개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 7 개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알키닐 부분은 1 또는 2 개의 삼중 결합을 가진다. 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 등은 용어 "알키닐" 에 포함된다.
용어 "아실" 은 예컨대, 알킬이 본원에서 정의한 바와 같은 알킬카르보닐기를 지칭한다. 용어 "벤질" 은 페닐메틸기로서의 그의 통상적인 의미를 가진다. 용어 "아로일" 은 벤조일기와 같은 카르보닐기를 통해 연결된 아릴 부분을 지칭한다.
본원에서 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A 및 A' 에 대해 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아로일, 아실 및 페닐기는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 치환기는 독립적으로 선택되며, 니트로, 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬알콕시, 알콕시알콕시, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 아릴알킬, 알킬아릴, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, S(O)s-아릴 (식 중, s=0~2 임), S(O)s-헤테로아릴 (식 중, s=0~2 임), 또는 -C(=O)-OR' (식 중, R' 은 전술한 바와 같음) 을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 바람직한 치환기에는 할로겐, OH, CN, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 아릴알킬, 알킬아릴, NO2 및 페닐이 포함되고, 여기서, 상기 페닐은 본원에 기재된 바와 같은 세 개 이하의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의 치환된다.
예를 들어, 알킬 또는 알케닐 부분이 치환될 경우, 이들은 전형적으로 1-, 2-, 3- 또는 과치환될 수 있다. 할로겐 치환기에 대한 예에는, 1-브로모 비닐, 1-플루오로 비닐, 1,2-디플루오로 비닐, 2,2-디플루오로비닐, 1,2,2-트리플루오로비닐, 1,2-디브로모 에탄, 1,2-플루오로 에탄, 1-플루오로-2-브로모 에탄, CF2CF3, CF2CF2CF3 등이 포함된다.
용어 "할로겐" 에는, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드가 포함된다.
예시적인 시클로알킬기에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가진다. 바람직하게는 시클로알킬기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가진다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 시클로알킬은 추가로 불포화 시클로알킬기, 즉, 시클로알케닐기를 포함한다. 예시적인 불포화 시클로알킬기는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등을 포함한다.
아릴기는 헤테로 (즉, 비(非)-탄소) 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 부분이다. 용어 "아릴" 은 예컨대 탄소수 6 내지 15 의 모노- 및 폴리시클릭 방향족 고리 시스템, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 방향족 고리에 융합된 완전 또는 부분 불포화 고리를 가질 수 있다. 따라서, 예시적인 아릴기에는 페닐, 나프틸, 피레닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일 등이 포함된다.
용어 헤테로아릴은 O, N 및 S 로부터 선택되고 예를 들어, 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 비(非)-탄소 고리 원자 (예컨대, 1 내지 3 개의 헤테로원자) 를 함유하는 방향족 고리 시스템을 의미하도록 의도된다. 예시적인 헤테로아릴기에는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피라닐, 티오피라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 인다졸릴, 피리도피롤릴 등이 포함된다.
일부 구현예에서, A 또는 A' 의 -C(=O)-OR' 부분의 R' 기는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R' 은 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, -C(=O)-OR' 부분은 t-부톡시카르보닐 (BOC) 이다.
본 발명에 따라 사용되는 바와 같이, 본 발명에 의해 커버되는 화합물 또는 물질을 제공하는 것에 관한 용어 "제공한다" 는 이러한 화합물 또는 물질을 직접 투여하는 것, 또는 체내에서 상기 화합물 또는 물질의 유효량을 형성할 프로드러그, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
후술되는 바와 같이, 표준 약리학적 시험 절차에서 얻어진 결과에 근거하여, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 결핍 또는 과다에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 상태, 장애, 또는 질환 상태의 치료 또는 저해에 유용하거나, 또는 에스트로겐 제제의 사용을 통해 치료 또는 저해될 수 있는 에스트로겐 수용체 조절제이다. 본 발명의 화합물은, 생성되는 내생 에스트로겐 수준이 매우 감소된 폐경전, 폐경기 또는 폐경후 환자의 치료에 특히 유용하다. 폐경은 일반적으로 최후 자연 월경기로서 정의되고, 혈류 내에서 순환하는 에스트로겐의 실질적 감소를 야기하는 난소 기능의 정지를 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 폐경은 또한 외과적으로, 화학적으로, 또는 난소 기능의 정지 또는 조기 감소를 야기하는 질환 상태에 의해 야기될 수 있는 감소된 에스트로겐 생성 상태를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 개체 내에서 새로운 골 조직의 형성 및 노화된 조직의 흡수의 불균형으로부터 야기되어 골의 순손실을 초래할 수 있는, 골다공증 의 치료 또는 저해 및 골 탈광물화 (bone demineralization) 의 저해에 유용하다. 이러한 골 고갈은 광범위한 개인, 특히 폐경후 여성, 양쪽 난소절개술을 받은 여성, 확장된 코르티코스테로이드 치료 (extended corticosteroid therapies) 를 받고 있거나 받은 사람, 생식선 발생장애를 겪고 있는 사람, 및 쿠싱 증후군을 앓고 있는 사람에서 발생한다. 또한 골절, 결함성 골 구조를 갖는 개인 및 골 관련 수술 및/또는 보철물 이식을 받은 사람에서 이러한 화합물을 사용하여 치아 및 구강골 (oral bone) 을 포함하는 골 대체에 대한 특별한 요구가 충족될 수 있다. 상술한 문제들에 부가하여, 이러한 화합물은 골관절염, 척추관절병증, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 파제트병, 골연화증, 골회분상실 (osteohalisteresis), 다발골수종 및 골 조직에 대해 유해 효과를 갖는 기타 형태의 암의 치료 또는 제어에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 관절경검사 또는 외과적 절차에 대해 이차적인 관절 손상의 치료 또는 저해에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 전립선 비대, 자궁근종, 유방암, 자궁내막증, 자궁내막암, 다낭난소증후군, 자궁내막폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암, CNS 암, 예컨대 신경아교종 또는 별아세포종을 포함하는 양성 또는 악성 비정상적 조직 성장을 치료 또는 저해하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 심장보호성 (cardioprotective) 이 있으며, 콜레스테롤, 트리글리세리드, Lp(a) 리포단백질, 및 저밀도 리포단백질 (LDL) 수준의 저하; 고콜레스테롤혈증의 저해 또는 치료; 고지질혈증; 심혈관 질환; 죽상경화증; 말초 혈 관 질환; 재협착, 및 혈관경련의 저해 또는 치료; 면역 매개 혈관 손상으로 진행되는 세포 사건으로부터의 혈관 벽 손상 저해에 유용하다. 이러한 심혈관 보호 특성은, 폐경후 환자의 골다공증을 저해하기 위해 에스트로겐으로 치료할 경우, 및 남성에서 에스트로겐 요법이 지시될 경우 매우 중요하다.
본 발명의 화합물은 또한 항산화제이며, 따라서, 자유 라디칼 유도 질환 상태의 치료 또는 저해에 유용하다. 항산화제 요법이 보증되는 것으로 나타난 특정 상황은 암, 중추 신경계 장애, 알츠하이머 질환, 골 질환, 노화, 염증성 장애, 말초 혈관 질환, 류마티스 관절염, 자가면역 질환, 호흡 곤란, 폐기종, 천식, 늑막염, 포도막염, 패혈증, 출혈성 쇼크, 재관류 손상의 예방, 바이러스성 간염, 만성 활동 간염, 결핵, 건선, 전신홍반루푸스, 성인 호흡 곤란 증후군, 중추 신경계 외상 및 뇌졸중이다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 강화 (cognition enhancement) 의 제공, 및 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 인지 저하, 신경변성 장애의 치료 또는 저해, 신경 보호 또는 인지 강화의 제공에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 장 질환, 궤양성 직장염, 크론씨병, 및 결장염; 폐경 관련 상태, 예컨대 안면홍조, 질 또는 외음부 위축, 위축성 질염, 질 건조, 가려움증, 성교통증, 배뇨장애, 빈뇨, 요실금, 요로감염, 근육통, 관절통, 불면증, 자극과민성 등을 포함하는 혈관운동 증상; 남성형 대머리; 피부 위축; 여드름; 제 2 형 당뇨병; 기능부전성 자궁출혈; 및 불임의 치료 또는 저해에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 무월경이 유리한 질환 상태, 예컨대 백혈병, 자궁내막절제, 만성 신장 또는 간 질환 또는 응고 질환 또는 장애에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 프로게스틴과 병용시 피임제로서 사용될 수 있다.
특정 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 저해를 위해 투여될 경우, 유효 투여량은 이용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 상태 및 이의 경중, 및 치료중인 개인과 관련된 다양한 물리적 인자에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물의 유효 투여는 약 0.1 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 경구 투여량으로 주어질 수 있다. 바람직하게는, 투여는 단독 투여량 또는 2 회 이상의 분할 투여량으로, 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일, 더욱 바람직하게는 약 50 mg/일 내지 약 600 mg/일이 될 것이다. 계획된 1 일 투여량은 투여 경로에 따라 달라질 것으로 예상된다.
이러한 투여량은, 경구, 임플란트 경유, 비경구 (정맥내, 복막내 및 피하 주사 포함), 직장내, 비강내, 질내 및 경피를 포함하는, 본원에서 활성 화합물을 수용자의 혈류에 넣는 데 유용한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 경구 제형물은 정제, 캡슐, 협측 형태, 트로키제, 마름모꼴정제 및 경구액, 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 캡슐은 불활성 충전재 및/또는 희석제, 예컨대 약학적으로 허용가능한 전분 (예컨대, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당류, 인공 감미제, 셀룰로오스 분말, 예컨대 결정성 및 미세결정성 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과 활성 화합물 (들) 의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제형물은 통상의 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이에 제한되지는 않지만, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 나트륨 라우릴 술페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 인산2칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 건조 전분 및 가루 설탕을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제 (계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 이용할 수 있다. 바람직한 표면 개질제에는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제가 포함된다. 표면 개질제의 대표적인 예에는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 나트륨 도데실술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 경구용 제형물은 활성 화합물(들) 의 흡수를 변화시키기 위해 표준 지연 또는 시간 방출 제형물을 이용할 수 있다. 경구용 제형물은 또한 필요시, 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는, 물 또는 과일 주스 중의 활성 성분의 투여로 이루어질 수도 있다.
일부 경우, 화합물을 에어로졸 형태로 직접 기도에 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 또는 복막내로 투여될 수도 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서의 이러한 활성 성분의 용액 또 는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일 중 혼합물 내에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 일시적 제제용 멸균 분말 및 멸균 수성 용액 또는 분산액이 포함된다. 모든 경우, 형태는 멸균되어야 하며, 주사가 용이한 정도의 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 명세서의 목적에 있어서, 경피 투여는 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체 통로의 내막 (inner lining) 및 신체의 표면을 통한 모든 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 투여는, 본 발명의 화합물, 이의 N-옥시드, 이의 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 로션, 크림, 폼 (foam), 팻치 (patch), 현탁액, 용액 및 좌제 (직장내 및 질내) 로 사용하여 수행될 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물, 및 활성 화합물에 불활성이며, 피부에 무독성이고, 전신성 흡수용 제제를 피부를 통해 혈류 내로 전달시키도록 하는 담체를 함유하는 경피 팻치를 사용하여 수행될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트 (paste), 겔, 및 폐쇄 장치와 같은 여러 가지 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 (oil-in-water) 또는 유중수 (water-in-oil) 형의 점성 액체 또는 반고체 (semisolid) 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 내에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 함유하는 저장소 (reservoir) 를 덮고 있는 반투과성 막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 각종 폐색 장치를 이용하여 활성 성분을 혈류 내로 방출할 수 있다. 기타 폐색 장치가 문헌에 공지되어 있다.
좌제 제형물은 코코아 버터를 포함하는 전통 재료로부터, 좌제의 용융점을 변화시키기 위한 왁스, 및 글리세린을 첨가하거나 첨가하지 않고 만들어질 수 있다. 수용성 좌제 베이스, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 대표적인 예의 합성은 하기 반응식 1~4 에 나타낸다. 반응식 1~4 로 명기된 합성 방법 A~M 은 하기 실시예에 기재된다.
Figure 112007018868923-PCT00004
Figure 112007018868923-PCT00005
Figure 112007018868923-PCT00006
Figure 112007018868923-PCT00007
본 발명의 대표적 화합물의 합성: 일반적인 방법
Aldrich Sure SealTM 용매 (무수) 는 추가 정제 없이, 본원에 기술되는 반응에 사용할 수 있으며, Aldrich Chemical Company (St. Louis, MO) 사로부터 입수될 수 있다. 모든 반응은 질소 대기 하에 수행되었다. 230~400 메쉬 실리카 겔 (Merck Grade 60, Aldrich Chemical Company) 을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. EM Science ( ) 사제 Silica Gel 60 F254 플레이트를 이용하여 박층 크로마토그래피를 수행하였다. Bruker AM-400 또는 Bruker DPX-300 기기 (Bruker, Billerica, MA) 상에서 CDCl3, DMSO-d6 또는 아세톤-d6 과 같은 중수소처리된 용매 내에서 1H 및 19F NMR 스펙트럼을 수득하였다. 화학적 이동 (δ) 을 테트라메틸실란 (TMS) 으로부터의 백만 당 부 (ppm) 다운 필드 (down field) 로 나타냈다. Thomas-Hoover 장치 상에서 용융점을 측정하고 수정을 하지 않았다. Perkin-Elmer 회절 격자 또는 Perkin-Elmer 784 분광광도계 (Perkin-Elmer, Shelton, CT) 상에서 적외선 (IR) 스펙트럼을 기록하였다. Kratos MS 50 또는 Finnigan 8230 질량 분석계 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 일반적으로 Beilstein AutonomTM 프로그램을 이용하여 화합물 명명법을 수행하였다.
실시예 1
3-(3-메톡시-페녹시)-프로피온산 (1)
방법 A: 물 (100 mL) 중 3-브로모프로피온산 (14.70 g, 118 mmol) 의 혼합물에 NaHCO3 (8.40 g, 100 mmol) 을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 분간 교반하였다. 이 용액에 수성 NaOH (4.67 g, 119 mmol) 중의 3-메톡시페놀 (14.70 g, 96 mmol) 의 70-mL 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl 로 산성화시키고, Et2O 로 추출하였다. Et2O 층을 수성 NaHCO3 (3x) 로 세척하였다. 수층을 1N HCl 로 재산성화시키고, Et2O 로 추출하였다. Et2O 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 (crude) 갈색 고체를 수득하고, 이를 재결정화시켜 (Et2O/-20℃), 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 17.0 g (23%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.50 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 11.45 (br, 1H); MS (ESI) m/z 195 ([M-H]-); 분석치. C10H12O4 에 대한 계산치: C:61.22, H:6.16. 실측치: C:61.24, H:6.12.
실시예 2
7-메톡시-크로만-4-온 (2)
방법 B: 0℃ 에서 3-(3-메톡시-페녹시)-프로피온산 (1) (7.00 g, 35.6 mmol) 을 함유하는 반응 용기에 트리플루오로메탄술폰산 (15 mL) 을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 3 시간 동안 교반하였다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 잘게 부순 얼음으로 급랭시킨 다음, Et2O (2 x 300 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2x), 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.26 g (67%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 179 ([M+H]+). .
실시예 3
3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린-7-올 (3)
방법 C: Ph2O (10 mL) 중의 2-아미노-5-메톡시벤조산 (1.839 g, 11.00 mmol) 및 7-메톡시-크로만-4-온 (2) (1.960 g, 11.00 mmol) 의 혼합물을 170℃ 에서 1 시간 동안 및 200℃ 에서 7 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하였다. 형성된 황색 침전을 여과에 의해 수거하고, 헥산 및 Et2O 로 연속 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 수율: 2.171 g (64%). mp 298℃ (분해); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.56 (s, 1H); MS (ESI) m/z 308 ([M-H]-), 310 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C18H15NO4 에 대한 계산치 310.1074 ([M+H]+), 실측치 310.1068.
실시예 4
7-클로로-3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (4)
방법 C: 3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린-7-올 (3) (124 mg, 0.400 mmol) 및 POCl3 (1 mL) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 과량의 POCl3 을 감압 하에 제거하였다. 물, 및 이어서 수성 K2CO3 를 고체 잔류물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 고체를 수득하고, 이를 짧은 실리카 겔 패드에 통과시키고, 재결정화하여 (뜨거운 헵탄/-20℃), 순수한 생성물을 황색 분말로서 수득하였다. 수율: 124 mg (95%); mp 190-191℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 328/330 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C18H14ClNO3 에 대한 계산치 328.0735 ([M+H]+), 실측치 328.0728; 분석치. C18H14ClNO3 에 대한 계산치: C:65.96, H:4.31, N:4.27. 실측치: C:65.71, H:4.17, N:3.92.
실시예 5
7-브로모-3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (5)
방법 E. DMF (15 mL) 중의 3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린-7-올 (3) (1.025 g, 3.31 mmol) 및 POBr3 (1.430 g, 5.00 mmol, 1.5 당량) 의 혼합물을 70℃ 에서 30 분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물, 및 이어서 수성 K2CO3 를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 따뜻한 CHCl3 (2x) 로 추출하였다. 유기층을 물 (2x) 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 짧은 실리카 겔 페드를 통해 여과시키고, 농축시켜, 미정제 황색 고체를 수득하고, 이를 재결정화시켜 (뜨거운 EtOAc/-20℃), 순수한 물질을 황색 침상으로 수득하였다. 수율: 1.127 g (91 %); mp 196-197℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 372/374 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C18H14BrNO3 에 대한 계산치 372.0230 ([M+H]+), 실측치 372.0228; 분석치. C18H14BrNO3 에 대한 계산치: C:58.08, H:3.79, N:3.76. 실측치: C:57.94, H:3.68, N:3.73.
실시예 6
7-클로로-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (6)
방법 F: 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중의 7-클로로-3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (4) (68 mg, 0.21 mmol) 의 용액에 CH2Cl2 중의 BBr3 (1.0 M, 1 mL, 1 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간, 및 이어서 40℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음조 (ice bath) 에서 냉각시킨 후, 수성 NaHCO3 을 격렬히 교반하면서 매우 천천히 첨가하여 반응을 급랭시키고, 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하고, 이를 재결정화하였다 (THF/헥산). 수율: 56 mg (90%); mp 235℃ (분해); 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 5.47 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); HRMS (ESI+) C16H10ClNO3 에 대한 계산치300.0422 ([M+H]+), 실측치 300.0411.
실시예 7
7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7)
방법 G: 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중의 7-브로모-3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (5) (881 mg, 2.37 mmol) 의 용액에 AlCl3 (3.16 g, 23.7 mmol) 및 EtSH (2.7 mL, 36 mmol) 를 천천히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 수성 NaHCO3 을 격렬히 교반하면서 매우 천천히 첨가하여 반응을 급랭시키고, 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 으로 추출하였다. 형성된 침전을 Celite
Figure 112007018868923-PCT00008
를 통해 여과시켰다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 황색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율: 478 mg (59%); mp 240℃ (분해); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.44 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); MS (ESI) m/z 342/344 ([M-H]-), 344/346 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C16H10BrNO3 에 대한 계산치 343.9917 ([M+H]+), 실측치 343.9911.
실시예 8
3,9-디히드록시-7-비닐-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (8)
방법 H: 톨루엔 (1.5 mL) 중의 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) (34.5 mg, 0.100 mmol), 트리부틸(비닐)틴 (38 mg, 0.120 mmol, 1.2 당량), 및 Pd(PPh3)4 (11.6 mg, 0.0100 mmol, 10 mol%) 의 혼합물을, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 (1~2 시간) 질소 하에 환류하였다. Celite
Figure 112007018868923-PCT00009
를 통해 여과시키고, 짧은 실리카 겔 패드를 통과시킴으로써 정제를 수행하여, 순수한 생성물을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율: 24 mg (83%); mp 160℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (s, 2H), 5.47 (dd, J = 17.9, 1.4 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 11.6, 1.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 17.7, 11.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); MS (ESI) m/z 290 ([M-H]-), 292 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C18H13NO3 에 대한 계산치 292.0968 ([M+H]+), 실측치 292.0962.
실시예 9
3,9-디히드록시-7-[(트리메틸실릴)에티닐]-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (9)
방법 I: 톨루엔 (2 mL) 중의 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) (51.6 mg, 0.150 mmol), (트리메틸실릴에티닐)트리부틸틴 (70 mg, 0.180 mmol, 1.2 당량), 및 Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.015 mmol, 10 mol%) 의 혼합물을, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 (1~2 시간) 질소 하에 환류하였다. Celite
Figure 112007018868923-PCT00010
를 통해 여과시키고, 짧은 실리카 겔 패드를 통과시킴으로써 정제를 수행하여, 순수한 생성물을 적색 고체로서 수득하였다. 수율: 54 mg (99.6%); mp 160℃ (분해); 1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 0.43 (s, 9H), 5.53 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z 360 ([M-H]-), 362 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C21H19NO3Si 에 대한 계산치 362.1207 ([M+H]+), 실측치 362.1207.
실시예 10
3,9-디히드록시-7-에티닐-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (10)
방법 J: MeOH (2 mL) 중의 3,9-디히드록시-7-[(트리메틸실릴)에티닐]-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (9) (54 mg, 0.15 mmol) 의 용액에 K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol, 5 당량) 을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (5 mL) 로 급랭시켰다. 메탄올 (MeOH) 을 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 황색 고체를 수득하고, 이를 짧은 실리카 겔 패드에 통과시켜 정제하여, 순수한 생성물을 버건디 (burgundy) 분말로 수득하였다. 수율: 27 mg (63%); mp 220℃ (분해); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); MS (ESI) m/z 288 ([M-H]-), 290 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C18H11NO3 에 대한 계산치 290.0812 ([M+H]+), 실측치 290.0808.
실시예 11
3,9-디히드록시-7-에틸-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (11)
방법 K: EtOAc/THF (1.5 mL) 중의 3,9-디히드록시-7-에티닐-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (10) (13 mg, 0.045 mmol) 및 Pd/C (10 중량%) 의 혼합물을 수소 대기 (1 atm, 풍선) 하에 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite
Figure 112007018868923-PCT00011
를 통해 여과하고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하고, 이를 재결정화하였다 (EtOAc/헥산/-20℃). 수율: 13 mg (98%). mp 145℃ (분해); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.93 (s, 1H); MS (ESI) m/z 292 ([M-H]-), 294 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C18H15NO3 에 대한 계산치 294.1125 ([M+H]+), 실측치 294.1123.
실시예 12
7-시아노-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (12)
방법 L: 무수 DMF (2 mL) 중의 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) (47 mg, 0.14 mmol), CuCN (370 mg, 4.13 mmol) 의 혼합물을, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 (5 시간), 밀폐된 튜브 내에서 200℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite
Figure 112007018868923-PCT00012
를 통해 여과하고, EtOAc 로 헹궜다. 물을 여액에 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물 (2x) 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물을 갈색 분말로 수득하였다. 수율: 9 mg (23%); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.52 (s, 2H), 6.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.63 (s, 1H); MS (ESI) m/z 289 ([M-H]-), 291 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C17H10N2O3 에 대한 계산치 291.0764 ([M+H]+), 실측치 291.0758.
실시예 13
7-(4-클로로페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (13)
방법 M. DME (3 mL) 중의 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) (40 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol, 5 mol%) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 가열하였다. 이 혼합물에 4-클로로페닐보론산 (22 mg, 0.14 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (2 M 용액, 5 당량) 을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 (2~3 시간) 환류하였다. 냉각 후, 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 고체를 수득하고, 이를 짧은 실리카 겔 패드에 통과시켜, 순수한 생성물을 적색 분말로 수득하였다. 수율: 41 mg (94%); mp 215-218℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (s, 2H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 374/376 ([M-H]-), 376/378 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C22H14ClNO3 에 대한 계산치 376.0735 ([M+H]+), 실측치 376.0728.
실측치 14
7-(4-시아노페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (14)
이 화합물은 방법 M 에 따라 4-시아노페닐보론산을 사용하여 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) 으로부터 제조되었다. 아이보리색 분말; 수율: 96%; mp 295℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (s, 2H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 365 ([M-H]-), 367 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C23H14N2O3 에 대한 계산치 367.1077 ([M+H]+), 실측치 367.1074.
실시예 15
3,9-디히드록시-7-(4-메톡시페닐)-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (15)
이 화합물은 방법 M 에 따라 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) 으로부터 제조되었다; 황색 분말; 수율: 84%; mp 195℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.O Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 370 ([M-H]-), 372 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C23H17NO4 에 대한 계산치 372.1230 ([M+H]+), 실측치 372.1226.
실시예 16
3,9-디히드록시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6H-크로메토[4,3-b]퀴놀린 (16)
이 화합물은 방법 M 에 따라 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) 으로부터 제조되었다. 황색 분말; 수율: 95%; mp 175-177℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.00 (s, 2H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -61.43 (s); MS (ESI) m/z 408 ([M-H]-), 410 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C23H14F3NO3 에 대한 계산치 410.0999 ([M+H]+), 실측치 410.0992.
실시예 17
7-(3-클로로페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (17)
이 화합물은 방법 M 에 따라 3-클로로페닐보론산을 사용하여 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) 으로부터 제조되었다. 오렌지색 분말; 수율: 94%; mp 162-165℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (s, 2H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.9, 1.6, Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 374/376 ([M-H]-), 376/378 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C22H14ClNO3 에 대한 계산치 376.0735 ([M+H]+), 실측치 376.0721.
실시예 18
3,9-디히드록시-7-(3-메톡시페닐)-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (18)
이 화합물은 방법 M 에 따라 3-메톡시페닐보론산을 사용하여 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) 으로부터 제조되었다. 황색 분말; 수율: 87%; mp 155-158℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 4.99 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 370 ([M-H]-), 372 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C23H17NO4 에 대한 계산치 372.1230 ([M+H]+), 실측치 372.1223.
실시예 19
7-(3-시아노페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (19)
이 화합물은 방법 M 에 따라 3-시아노페닐보론산을 사용하여 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린 (7) 으로부터 제조되었다. 황색 분말; 수율: 74%; mp 275℃ (분해); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); MS (ESI) m/z 365 ([M-H]-), 367 ([M+H]+); HRMS (ESI+) C23H14N2O3 에 대한 계산치 367.1066 ([M+H]+), 실측치 367.1083.
약리학적 시험 절차
에스트로겐 활성의 입증
본 발명의 대표적인 예들은, ERα 및 ERβ 모두에 대해 17β-에스트라디올에 필적하는 그의 능력에 대해 평가되었다. 사용된 시험 절차는 특정 화합물이 에스트로겐 수용체에 결합하는지의 여부 (및 이에 따라 "에스트로겐성" 인지 여부) 및 ERα 또는 ERβ 에 대해 선택성이 있는지의 여부를 결정할 수 있게 한다. 대표적인 화합물 예의 결과는, IC50 으로 보고된 수득된 값과 함께, 하기 표 1 에 나타낸다. IC50 은 총 17β-에스트라디올 결합을 50% 감소시키는 화합물의 농도로 정의된다. 사용된 절차를 간략히 기술한다. 인간 ERα 또는 ERβ 의 에스트로겐 수용체 리간드 결합 도메인 (D, E 및 F) 을 발현하는 이. 콜라이 (E. coli) 의 미정제 용해물을 제조하였다. 수용체 및 화합물 모두를, 1 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 이 보충된 1X 둘베코 인산염 완충 식염수 (Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS)) 에 희석시켰다. 고결합 차폐 마이크로타이터 플레이트 (a high binding masked microtiter plate) 를 사용하여, 100 uL 의 수용체 (1 uG/웰) 를 2 nM [3H]-17β-에스트라디올 및 다양한 농도의 화합물과 조합하였다. 실온에서 5 내지 15 시간 후, 상기 플레이트를 DPBS/1 mM EDTA 로 세척하고, 액체 섬광 계수 (liquid scintillation counting) 에 의해 결합 방사성을 측정하였다.
Figure 112007018868923-PCT00013
약리학적 시험 절차에서 얻어진 결과는, 본 발명의 화합물이 에스트로겐 화합물이며, 그 중 다수는 ERβ 수용체에 대한 강한 우선적인 친화도를 갖는다는 것을 입증한다. 본 발명의 화합물은, ERα 에 비해 ERβ 에 대해 높은 우선적인 친화도를 갖는 것에서부터 상기 두 수용체 모두에 대해 거의 동일한 친화도를 갖는 것까지의 범위에 이른다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적어도 부분적으로 그의 수용체 친화도 선택성 프로파일에 근거한 활성 범위에 걸쳐 있을 것이다. 또한, 각각의 신규한 화합물이 독특해서 다양한 공동조절 단백질과의 그의 상호작용이 독특하기 때문에, 본 발명의 화합물은 이들이 존재하고 있는 세포 내용물에 따라 상이한 조절 거동을 나타낼 것이다. 예를 들어, 일부 세포 유형에서, 화합물은 에스트로겐 작용제로서 거동할 수 있으며, 다른 조직에서는 길항제로서 거동할 수 있다. 이러한 활성을 갖는 화합물은 종종 SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제; Selective Estrogen Receptor Modulators) 이라 칭하여져 왔다. 그러나, 다수의 에스트로겐과는 달리, 다수의 SERM 은 자궁습중량 (uterine wet weight) 의 증가를 야기시키지 않는다. 이들 화합물은 자궁 내에서 항에스트로겐성 (antiestrogenic) 이고, 자궁 조직 내에서 에스트로겐 작용제의 영양 효과를 완전히 길항작용할 수 있다. 그러나, 이들 화합물은 골, 심혈관 및 중추신경계에서 에스트로겐 작용제로서 작용한다. 이들 화합물의 이러한 조직 선택성으로 인해, 이들은 포유류, 예컨대 여성과 같은 인간에서, 에스트로겐 결핍 (예컨대, 골 또는 심혈관과 같은 특정 조직) 또는 에스트로겐 과다 (예컨대, 자궁 또는 유선) 과 관련되거나 이로 인해 야기되는 질환 상태 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
이러한 세포 특이적 조절 외에도, 본 발명의 화합물은 또한 다른 수용체에 대한 길항제로서 거동하면서 하나의 수용체 형에 대해 작용제로서 거동하는 잠재력을 가진다. 예를 들어, 화합물은 ERα 에 대해서는 작용제이면서 ERβ 에 대해서는 길항제일 수 있음이 입증되었다. (문헌 [Meyers, Marvin J. 등, J. Med. Chem. 42(13): 2456-2468 (1999)] 참조). 이러한 ERSAA (Estrogen Receptor Selective Agonist Antagonist) 활성은 이러한 계열의 화합물 내에서 약리학적으로 뚜렷한 에스트로겐 활성을 제공한다.
기타 약리학적 시험 절차는 본 발명의 대표적인 화합물의 활성 프로파일을 측정하는데 용이하게 이용될 수 있다. 하기는 몇가지 대표적인 시험 절차를 간략하게 요약한다. SERM 에 대한 약리학적 시험 절차는 또한, 그 전체 개시내용이 본원에 참조로써 삽입되는 미국 특허 제 4,418,068 호 및 제 5,998,402 호에 제공되어 있다.
래트 자궁비대(uterotrophic)/항자궁비대(Antiuterotrophic) 시험 절차
화합물의 에스트로겐 및 항에스트로겐 특성은 미성숙 래트 자궁비대 분석 (4일) 에서 측정될 수 있다 (문헌 [L.J. Black and R. L. Goode, Life Sciences 26: 1453 (1980)] 참조). 미성숙 Sprague-Dawley 래트 (암컷, 18 일령) 를 6 마리의 그룹에서 시험하였다. 상기 동물에 주사 비히클로서 50% DMSO/50% 식염수와 함께, 10 μg 화합물, 100 μg 화합물, 100 μg 화합물 + 1 μg 17β-에스트라디올 (항에스트로겐성을 체크하기 위해), 및 1 μg 17β-에스트라디올을 매일 복막내 (ip) 주사하여 처리하였다. 4 일째에, 상기 동물을 CO2 질식으로 희생시키고, 그의 자궁을 적출하고, 과량의 지질을 제거하고, 임의의 체액을 제거하고, 습중량을 측정하였다. 하나의 뿔 (horn) 의 작은 부분은 조직학 검사를 하고, 나머지는 보체 성분 3 유전자 발현을 평가하기 위해 총 RNA 를 분리하기 위해 사용하였다.
6주 난소절제술 래트 시험 절차 - 골 및 심장 보호
Taconic (Greenwood, NY) (중량 범위: 240-275 g) 으로부터 수술 1 일 후 암컷 Sprague Dawley CD 래트, ovx 또는 sham ovx 를 입수하였다. 이들을 12/12 (명/암) 스케쥴의 방 안에서 우리 당 3 또는 4 마리씩 사육하고, 사료 (Purina Mills
Figure 112007018868923-PCT00014
5K96C 래트 사료) 및 물을 임의로 제공하였다. 모든 연구에 대한 처리는 동물이 도착한 지 1 일 후에 시작하였고, 지시된 바와 같이 주 당 7 일간 6 주 동안 투여하였다. 어떠한 처리도 받지 않은, 연령에 맞춘 sham 수술 래트의 한 그룹을 비손상 (intact) 로서 제공하고, 각 연구를 위해 에스트로겐이 풍부한 대조군을 제공하였다.
모든 처리액은, 처리 부피가 0.1 mL/체중 100 g 이 되도록, 정해진 농도의 일반 식염수 중 1% Tween 80 으로 제조하였다. 17β 에스트라디올을 옥수수유 (20 μg/mL) 에 용해시키고, 0.1 mL/래트로 피하 주사로 전달하였따. 모든 투여량은 그룹 평균 체중 측정치에 따라 3 주 간격으로 조정되었다.
처리 개시 5 주 후 및 연구 종결 1 주 전에, 각 래트를 골밀도 (bone mineral density BMD) 에 대해 평가하였다. XCT-960M (pQCT ( ); Stratec Medizintechnik, Pforzheim, Germany) 를 사용하여, 마취된 래트에서 근위 경골 (proximal tibia) 의 총 밀도 및 골소주밀도 (trabecular density) 를 평가하였다. 측정은 다음과 같이 수행하였다: 스캐닝 15 분 전에, 각 래트를 45 mg/kg 케타민, 8.5 mg/kg 자일라진, 및 1.5 mg/kg 아세프로마진의 ip 주사로 마취시켰다.
오른쪽 뒷발을 직경이 25 mm 인 폴리카르보네이트 튜브에 통과시키고, 아크릴계 프레임에 발목 관절을 90° 각도로 및 무릎 관절을 180° 각도로 끈으로 묶었다. 폴리카르보네이트 튜브를, 이를 pQCT 의 조리개에 대해 수직으로 유지시키는 슬라이딩 플랫폼 (sliding platform) 에 부착시켰다. 상기 플랫폼을, 대퇴골의 말초 말단부 및 경골의 근위 말단부가 스캐닝 면에 위치하도록 조정하였다. 2 차원 정찰도 (scout view) 10 mm 의 길이 및 0.2 mm 의 라인 해상도 (line resolution) 에 대해 운영하였다. 정찰도가 모니터에 표시된 후, 경골의 근위 말단부가 위치되었다. 이 지점으로부터 3.4 mm 떨어져서 pQCT 스캔을 시작하였다. pQCT 스캔은 두께가 1 mm 였고, 복셀 (3 차원 화소) 크기가 0.140 mm 였고, 슬라이스를 통해 145 투사로 이루어져 있었다.
pQCT 스캔이 완료된 후, 영상을 모니터에 표시했다. 경골을 포함하지만 비골은 제외한 중요 영역을 나타냈다. 반복적인 알고리즘을 이용하여 연조직 (soft tissue) 을 자동적으로 제거했다. 남아있는 골의 밀도 (총 밀도) 를 mg/cm3 으로 보고했다. 나선 동심원에서 골의 외부 55% 를 벗겨냈다. 남아있는 골의 밀도 (골소주밀도) 를 mg/cm3 으로 보고했다. BMD 평가 1 주 후, 래트를 이산화탄소 질식에 의해 안락사시키고, 혈액을 수집하여 콜레스테롤을 측정하였다. 자궁을 적출하고, 중량을 재었다. 콜레스테롤/HP 키트를 사용하는 Boehringer-Mannheim Hitachi 911 임상 분석기를 사용하여 총 콜레스테롤을 측정하였다. 일원변량분석 (one-way analysis of variance (ANOVA)) 을 이용하여 Dunnet 시험과 통계를 비교하였다.
MCF-7/ERE 항증식 시험 절차
시험 화합물 원액 (통상 0.1 M) 을 DMSO 중에서 제조한 다음, DMSO 로 10 배 내지 100 배로 희석시켜, 1 또는 10 mM 의 실험 용액을 제조하였다. DMSO 원액을 4℃ (0.1 M) 또는 -20℃ (< 0.1M) 에서 저장하였다. MCF-7 세포를 성장 배지 [10% (v/v) 열-불활성화 우태아 혈청, 1% (v/v) 페니실린-스트렙토마이신, 및 2 mM glutaMax-1 을 함유하는 D-MEM/F-12 배지] 에 1 주일에 2 회 통과시켰다. 세포를 배기 플라스크 (vented flask) 내에서 37℃ 에서 가습 공기 인큐베이터 (humidified air incubator) 내부에서 유지하였다. 처리 1 일 전, 세포를 성장 배지와 함께 25,000/웰에서 96 웰 플레이트 내로 평판배양하고, 37℃ 에서 하룻밤 동안 항온배양하였다.
세포를 37℃ 에서 실험 배지 [10% (v/v) 열 불활성화 목탄-제거된 (charcoal-stripped) 우태아 혈청, 1% (v/v) 페니실린-스트렙토마이신, 2 mM glutaMax-1, 1 mM 나트륨 피루베이트를 함유하는 무(無)-페놀 레드 (phenol red-free) D-MEM/F-12 배지] 내에서 아데노바이러스 5-ERE-tk-루시퍼라아제 1:10 희석액 50 μl/웰로 감염시켰다. 이어서, 웰을 150 μl 의 실험 배지로 1 회 세척했다. 최종적으로, 37℃ 에서 24 시간 동안 150 μl/웰의 비히클 (<= 0.1% v/v DMSO) 및 1000 배 이상 희석된 화합물을 이용한 8 웰/처리의 반복처리로 셀을 실험 배지 내로 처리하였다.
시험 화합물의 초기 스크리닝은, 단독으로 (작용제 모드) 또는 0.1 mM 17β-에스트라디올과 조합하여 (EC80; 길항제 모드) 시험되는 1 μM 의 단일 투여량으로 수행되었다. 각각의 96-웰 플레이트는 또한 비히클 대조군 (0.1% v/v DMSO) 및 작용제 대조군 (0.1 또는 1 nM 17β-에스트라디올) 을 포함하였다. 투여량-반응 실험은 10-14 에서 10-5 M 까지의 로그 증가로 활성 화합물에 대해 작용제 및/또는 길항제 모드로 수행하였다. 투여량-반응 곡선으로부터 EC5O 및 IC50 값이 각각 생성되었다. 각 처리 군의 최종 웰은 3 x 10-5 M ICI-182,780 (10-6 M 의 최종 농도) 5 μl 를 ER 길항제 대조군으로서 함유했다.
처리 후, 세포를 진탕기에서 1X 세포 배양액 용해제 (Promega Corporation) 25 μl/웰을 이용하여 15 분간 용해시켰다. 세포 용해물 (20μl) 을 96-웰 루미노미터 (luminometer) 플레이트로 옮기고, MicroLumat LB 96 P 루미노미터 (EG & G Berthold) 에서 100 μl/웰의 루시퍼라아제 기질 (Promega Corporation) 을 사용하여 루시퍼라아제 활성을 측정하였다. 기질 주사 전, 각 웰에 대해 1 초의 백그라운드 (background) 측정을 수행하였다. 기질 주사 후, 루시퍼라아제 활성을 1 초 지연 후 10 초간 측정하였다. 데이터를 루미노미터에서 Macintosh 개인용 컴퓨터로 옮기고, JMP 소프트웨어 (SAS Institute) 를 이용하여 분석하였다; 상기 프로그램은 각 웰에 대한 루시퍼라아제 측정지로부터 판독된 백그라운드를 공제한 다음, 각 처리의 평균 및 표준 편차를 구한다.
루시퍼라아제 데이터를 로그로 변환하고, Huber M-계산기를 사용하여 바깥쪽의 변환된 관찰치를 다운-웨이트하였다 (down-weight). JMP 소프트웨어를 사용하여, 변환되고 가중치가 부여된 데이터를 일원분석 ANOVA (Dunnett 시험) 에 대해 분석하였다. 화합물 처리는 작용제 모드의 비히클 대조군 결과 또는 길항제 모드의 양성 (positive) 작용제 대조군 결과 (0.1 nM 17β- 에스트라디올) 와 비교하였다. 초기 단독 투여량 실험을 위해, 화합물 처리 결과가 적절한 대조군과 현저히 다를 경우 (p<0.05), 결과는 17β-에스트라디올 대조군에 대한 퍼센트 [즉, ((화합물 - 비히클 대조군)/(17β-에스트라디올 대조군 - 비히클 대조군)) x 100] 로서 보고했다. JMP 소프트웨어는 또한 비선형 투여량 반응 곡선으로부터 EC50 및/또는 IC C50 값을 측정하는 데에도 사용되었다.
LDL 산화의 저해-항산화제 활성
돼지 대동맥을 도살장에서 구하여, 세척하고, 냉장 인산염 완충 식염수 (PBS) 내로 옮기고, 대동맥 내피 세포를 수집하였다. 세포를 수집하기 위해, 대동맥의 늑간 맥관 (intercostal vessel) 을 묶어서 혈행을 멎게 하고, 대동맥의 한쪽 말단을 꽉 죄었다. 신선한 멸균 여과된 0.2% 콜라겐분해효소 (Sigma Type I) 를 맥관 내에 넣은 다음, 맥관의 다른쪽 말단을 꽉 죄어 폐쇄 시스템을 형성하였다. 동맥을 37℃ 에서 15-20 분간 항온배양하고, 그 후, 콜라겐분해효소 용액을 수거하고, 2000 x g 에서 5 분간 원심분리하였다. 각 펠릿을, 목탄 제거 우태아 혈청 (FBS; 5%), NuSerum
Figure 112007018868923-PCT00015
(5%), L-글루타민 (4 mM), 페니실린-스트렙토마이신 (1000 U/ml, 100 μg/ml) 및 젠티미신 (75 μg/ml) 으로 보충된 무(無)-페놀 레드 DMEM/Ham's F12 배지로 이루어진 내피 세포 배양 배지 7 ml 에 현탁시키고, 100 mm 페트리 디쉬에 씨딩 (seeding) 하고, 37℃ 에서 5% CO2 중에 항온배양하였다. 20 분 후, 세포를 PBS 로 헹구어내고, 새로운 배지를 첨가하고, 다시 24 시간 동안 항온배양하였다. 세포는 대략 1 주일 후 융합되었다. 내피 세포는 통상적으로 1 주일에 2 회 공급하고, 융합 시, 트립신화하고 1:7 비로 씨딩하였다. 12.5 μg/mL LDL 의 세포 매개 산화를 화합물의 존재 하에 진행시켜 37℃ 에서 4 시간 동안 평가되게 하였다 (5 μM). 결과는 유리 알데히드의 분석을 위한 TBARS (티오바르비투르산 반응성 물질) 방법에 의해 측정된 바와 같은 산화 과정의 저해% 로서 나타낸다 (Yagi K., Biochem Med 15:212-216 (1976)).
D12 시상하부 세포 시험 절차
D12 래트 시상하부 세포를 RCF17 모세포주로부터 서브클로닝 (subcloning) 하고, 냉동 저장하였다. 이들은 통상적으로 DMEM:F12 (1 :1), glutaMAX-1 (2 mM), 페니실린 (100 U/ml)-스트렙토마이신 (100 mg/ml), 및 10% FBS 중에서 성장되었다. 세포를 융합 밀도 이하 (subconfluent density) (1-4 x 106 세포/150 mm 디쉬) 의 2-10% 목탄 제거 FBS 를 함유하는 무(無)-페놀 레드 배지 (DMEM:F12, glutaMAX, 페니실린-스트렙토마이신) 내에서 평판배양하였다. 24 시간 후 세포에 2% 제거 혈청 (stripped serum) 을 함유하는 배지를 재공급했다. 작용제 활성 시험을 위해, 세포를 10 nM 17β-에스트라디올 또는 다양한 투여량의 시험 화합물 (1 mM 또는 1 pM 내지 1 mM 의 범위) 로 처리하였다. 길항제 활성을 시험하기 위해, 세포를 다양한 농도 (100 pM 내지 1 mM) 의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 0.1 nM 17β-에스트라디올로 처리하였다. 대조군 디쉬를 또한 음성 (negative) 대조군으로서 DMSO 로 처리하였다. 호르몬 첨가 48 시간 후, 세포를 용해시키고, 결합 시험 절차를 수행하였다.
각 결합 시험 절차에 있어서, 100-150 mg 단백질을 10 nM 3H-R5020 + 100-배 과량의 R5020 (150 mL 부피) 로 항온배양하였다. 3 중 반응물 (R5020 이 있는 3 가지, R5020 이 없는 3 가지) 를 96-웰 플레이트 내에서 제조하였다. 단백질 추출물을 먼저 첨가한 후, 3H-R5020 또는 3H-R5020 + 100x 비표지화된 R5020 을 첨가하였다. 반응은 실온에서 1~2 시간 동안 수행하였다. TE (pH 7.4) 중의 냉 (cold) 5% 목탄 (Norit SX-4), 0.5% 덱스트란 69K (Pharmacia) 100 mL 를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 5 분 후, 실온에서, 결합 및 비결합된 리간드를 원심분리 (5 분, 1000 RCF, 4℃) 에 의해 분리시켰다. 상등액 (~150 ml) 을 제거하고, 섬광 바이알 (scintillation vial) 로 옮겼다. 섬광 유체 (Beckman Ready Protein+) 를 첨가한 후, 샘플을 섬광 계수기에서 1 분간 계수하였다.
CNS 시색전부 (Preoptic area) 내의 프로게스테론 수용체
60 일령 암컷 Sprague-Dawley 래트의 난소를 적출하였다. 상기 동물을 각각 12/12-시간의 명암의 광주기의 동물 관리 시설에서 사육하고, 수돗물 및 설치류 사료를 맘껏 먹게 하였다.
난소적출된 동물을, 비히클 (50% DMSO, 40% PBS, 10% 에탄올 비히클), 17β-에스트라디올 (200 ng/kg) 또는 시험될 화합물을 주사한 그룹으로 무작위로 나누었다. 17β-에스트라디올을 주사하기 1 시간 전에 추가 동물에 시험 화합물을 주사하여 이 화합물의 길항 특성을 평가하였다. 피하 (sc) 주사 6 시간 후, 동물을 치사량의 CO2 로 안락사시키고, 그의 뇌를 수거하고 냉동시켰다.
동물에서 수거한 조직을 -16℃ 에서 저온유지장치에서 절단하고, 실란-코팅된 현미경 슬라이드 상에 수거하였다. 이어서, 분획이 탑재된 슬라이드를, 42℃ 에서 유지시킨 슬라이드 온열기 상에서 건조시키고, 건조된 슬라이드 박스를 -80℃ 에서 보관하였다. 가공 전, 건조된 슬라이드 박스를 천천히 실온으로 가온시켜 (-20℃ 에서 12~16 시간 동안; 4℃ 에서 2 시간 동안; 실온에서 1 시간 동안), 슬라이드 상의 응축 형성을 제거하여, 조직 및 RNA 분해를 최소화하였다. 건조 슬라이드를 금속 선반에 로딩 (loading) 하고, 4% 파라포름알데히드 (pH 9.0) 내에서 5 분간 후고정 (post-fix) 시키고, 전술한 바와 같이 가공하였다.
래트 PR cDNA 9 (리간드 결합 도메인) 의 815bp 절편을 함유하는 플라스미드를 선형화하고, 래트 PR mRNA 의 부분에 대해 상보적인 S 35-UTP 표지화된 탐침을 생성하는 데 사용하였다. 가공된 분획이 탑재된 슬라이드를, 리보프로브 (riboprobe) (4~6x106 DPM/슬라이드) 및 50% 포름알데히드를 함유하는 혼성화 믹스 (mix) 200 mL 로 혼성화하고, 55℃ 가습 챔버 내에서 하룻밤 동안 항온배양하였다. 아침에, 상기 슬라이드를, 2xSSC (0.15M NaCl, 0.015M 나트륨 시트레이트; pH 7.0)/10 mM DTT 에 침지시킨 금속 선반에 넣었다. 상기 선반을 모두 대형 용기로 옮기고, 실온에서 가볍게 교반하면서 2xSSC/10 mM DTT 로 15 분간 세척하였다. 이어서, 슬라이드를 37℃ 에서 30 분간 RNase 완충액으로 세척하고, 37℃ 에서 30 분간 RNase A (2 mg/ml) 로 처리하고, 실온에서 15 분간 1xSSC 로 세척하였다. 이어서, 슬라이드를 65℃ 에서 0.1xSSC 로 세척하여 (2x 30 분), 비특이적 표지를 제거하고, 실온에서 0.1xSSC 로 15 분간 헹구어내고, 등급분류된 계열 (graded series) 의 알콜: 암모늄 아세테이트 (70%, 95%, 및 100%) 로 탈수하였다. 공기 건조된 슬라이드를 3 일 동안 x-선 필름과 마주보게 한 다음, 사진 촬영하였다. 모든 동물로부터의 슬라이드를 혼성화하고, 세척하고, 노출시키고, 함께 사진 촬영하여, 조건의 상호분석 변동 (interassay variation) 으로 인한 차이를 제거했다.
래트 안면홍조 - CNS 효과
난소적출한 60 일령 Sprague-Dawley 래트를 하기 수술로 얻었다. 제 1 처리 최소 8 일 전 수술을 행하였다. 동물을 12/12 시간 명암 주기 하에 개별적으로 사육하고, 표준 래트 사료 및 물을 임의로 제공했다.
두 가지 대조군이 각 연구에 포함되었다. 투여량은 참기름 중 10% DMSO (sc 연구) 또는 식염수 중 1.0% Tween 80 ((po) 연구) 에서 mg/평균 그룹 체중 kg 를 기준으로 준비되었다. 동물에 시험 화합물을 0.01 내지 10 mg/평균 그룹 체중 kg 의 범위의 투여량으로 투여하였다. 각 시험에는 비히클 및 에티닐 에스트라디올 (EE) 대조 (0.1 mg/kg, sc 또는 0.3 mg/kg, po) 대조군이 포함되었다. 화합물을 그의 길항 활성에 대해 시험할 경우, EE 를 sc 또는 po 연구에 대해 각각 0.1 또는 0.3 mg/kg 으로 공동투여하였다. 시험 화합물은 꼬리 피부 온도를 측정하는 날까지 투여하였다.
4 일의 순화기 (acclimation period) 후, 동물들을 중요 화합물(들) 로 1 일 1 회 처리하였다. 10 마리 동물/처리군이 존재하였다. 화합물의 투여는 목덜미에서의 0.1 ml 의 sc 주사 또는 0.5 ml 부피의 po 에 의해 이루어졌다. 처리 3 일째에, 모르핀 펠릿 (75 mg 모르핀 술페이트) 을 피하에 이식하였다. 처리 5 일째에, 하나 또는 두개의 추가 모르핀 펠릿을 이식하였다. 8 일째에, 동물의 반 정도에 케타민 (80 mg/kg, 근육내) 을 주사하고, MacLab Data Acquisition System (API Instruments, Milford, MA) 에 연결된 열전쌍을 꼬리 끝에서 약 1 인치 지점에서 꼬리에 붙였다. 이 시스템은 꼬리 피부 온도의 연속 측정을 가능하게 하였다. 베이스라인 온도를 15 분간 측정한 다음, 나록손 (1.0 mg/kg) 을 sc (0.2 mL) 투여하여 모르핀의 효과를 차단하고, 그 후 1 시간 동안 꼬리 피부 온도를 측정하였다. 9 일째에, 나머지 동물들을 준비하고, 유사하게 분석하였다.
분리된 래트 대동맥 고리 (Aortic Ring) 에서의 혈관운동 기능
Sprague-Dawley 래트 (240-260 grams) 를 하기의 4 개의 그룹으로 나누었다:
1. 난소적출을 하지 않은 정상 동물 (비손상)
2. 비히클 처리한 난소적출된 (ovex) 동물
3. 17-β 에스트라디올 (1 mg/kg/일) 처리한 난소적출된 동물
4. 시험화합물 (즉, 1 mg/kg/일) 로 처리한 난소적출된 동물.
상기 동물들을 처리 약 3 주 전에 난소적출하였다. 각 동물은 위영양법 (gastric gavage) 에 의해 1 % Tween-80 과 함께, 탈이온 증류수 내에 현탁된 시험 화합물 또는 17-β 에스트라디올 술페이트 1 mg/kg/일 을 투여받았다. 비히클 처리 동물은 약물 처리군에 사용된 적절한 부피의 비히클을 투여받았다.
동물들을 CO2 흡입 및 방혈 (exsanguination) 에 의해 안락사시켰다. 이들의 흉대동맥을 신속히 제거하고, 하기 조성 (mM) 을 갖는 37℃ 생리 용액 내에 넣었다: 7.4 의 최종 pH 를 위해 CO2-O2 (95%/5%) 기체를 공급한 NaCl (54.7), KCl (5.0), NaHCO3 (25.0), MgCl2-2H2O (2.5), D-글루코스 (11.8) 및 CaCl2 (0.2). 외부 표면으로부터 외막을 제거하고, 맥관을 2-3 mm 폭의 고리로 절단하였다. 한쪽 말단은 배쓰 (bath) 의 바닥에 부착되고 다른쪽 말단은 힘 변환기 (force transducer) 에 부착된 10 mL 조직 배쓰 (bath) 내에 상기 고리들을 현탁시켰다. 상기 고리들에 1 g 의 정지 장력 (resting tension) 을 가했다. 신호를 얻어서 분석하면서, 고리들을 1 시간 동안 평형을 유지하였다.
평형유지 후, 고리들을 증가하는 농도의 페닐에프린 (10-8 내지 10-4 M) 에 노출시키고, 장력을 기록하였다. 이어서, 배쓰를 신선한 완충액으로 3 회 헹구었다. 세척 후, 200 mM L-NAME 을 조직 배쓰에 첨가하고, 30 분간 평형을 유지하였다. 이어서, 페닐에프린 농도 반응 곡선을 반복하였다.
8-아암 방사성 미로 (Eight Arm Radial Arm Maze) - 인지 강화
도착 시 무게가 200~250 g 인 수컷 Sprague-Dawley, CD 래트 (Charles River, Kingston, NY) 를 사용하였다. 1 주일 동안, 상기 래트를 우리 당 6 마리씩, 표준 실험실 사료 및 물을 임의로 제공하면서 사육하였다. 사육장소는 오전 6:00 에 점등되는 12/12 시간 명암 주기로 22℃ 에서 유지된 공동실이었다. 상기 시설에의 습관화 후, 상기 동물들을 개별적으로 사육하고 먹이를 자유롭게 공급했을 때의 중량 (free-feeding weight) 의 85% 를 유지하였다. 일단 안정한 중량에 도달하면, 래트를 8-아암 방사선 미로에 순응시켰다.
미로의 구조는 문헌 [Peele and Baron {Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 29:143-150 (1988))] 의 것을 채택하였다. 미로는 길이 75.5 cm 까지 올라가고, 중심으로부터 서로 동일한 거리로 방사되는 8 개의 아암으로 둘러싸인 원형 부분으로 구성되었다. 각 아암은 길이 58 cm x 높이 13 cm 였다. 각 세션을 시작하기 전에 미로의 중심부에 동물을 가둬두기 위해 투명한 플렉시글라스 실린더를 내렸다. 미로의 각 아암에, 데이터 수득 장치에 접속되어 있으며 이어서 컴퓨터에 접속되는 3 세트의 광전지를 장착시켰다. 광전지를 사용하여 미로 내의 래트의 움직임을 추적하였다. 펠릿 공급기를 각 아암의 말단부에 있는 사료 컵 상부에 위치시키고, 아암의 외부 광전지가 주어진 세션에서 처음으로 활성화되면 두개의 45 mg 의 초코렛 펠릿이 나오게 하였다. 미로를 각 벽에 흑백의 기하학적 포스터가 그려진 시험실 내에 위치시켜, 시각적인 암시를 제공하도록 하였다. 모든 훈련 및 시험 절차 동안, 백색 소음을 들을 수 있었다 (~ 70 db).
훈련 절차는 다섯 개의 기 (phase) 로 이루어져 있었으며, 각각 5 또는 10 분간 유지되는 1 일 세션을 가졌다. 미로의 중심부에 래트를 놓는 시간과 실린더를 올려 세션을 시작하는 시간 사이에 10 초의 지연을 두었다. 1 기에서, 사료를 제한한 래트의 쌍을 10 분간 미로에 놓고, 45 mg 의 초코렛 사료를 미로의 8 개의 아암 전체에 분산시켜 놓았다. II 기 동안, 각 래트를 개별적으로 10 분의 기간 동안 미로에 놓고, 펠릿을 중간 광전지에서부터 각 아암의 사료컵까지 분산시켜 놓았다. III 기 동안, 각 래트를 10 분간 미로에 놓고, 사료 펠릿을 각 아암의 사료컵 안 및 주위에만 놓았다. IV 기 동안, 각 래트가 10 분간 각 아암으로부터 2 개의 펠릿을 모으도록 하였다. 아암으로의 재진입은 실수로 간주하였다. 래트가 연속 3 일간의 훈련 동안 총 2 회 이하의 실수를 하는 표준 이행 (criterion performance) 을 달성할 때까지, 매일 상기 방식으로 래트를 훈련시켰다. 총 습관화 및 훈련 시간은 대략 3 주였다.
시험 화합물은 인산염 완충 식염수 중에 제조되었고, 1 ml/kg 의 부피로 투여되었다. 스코폴아민 (Scopolamine) HBr (0.3 mg/kg sc) 을 손상제 (impairing agent) 로서 제공하여, 실수율 (기억의 손실) 을 증가시켰다. 임의의 주어진 시험일에 첫번째 미로 노출 30 분 전, 스코폴아민과 함께 시험 화합물을 동시에 복막내 투여하였다.
최소량의 동물을 이용하여 높은 실험 효율을 달성하기 위해서, 시험 화합물을 평가하기 위해, 반복 측정을 위한 8 x 8 균형잡힌 라틴 방진 (Latin square) 을 설계하였다. 8 개의 실험 세션 (주 당 2 회) 을, 각 세션 내에 무작위화된 8 가지 처리 (비히클, 스코폴아민, 스코폴아민과 조합된 3 가지 투여량의 시험 화합물) 로 수행하였다. 각 처리에는 동일한 회수의 모든 다른 처리가 따랐다. 따라서, 각 처리의 잔류 효과가 계산될 수 있었으며 직접 처리 효과로부터 제거될 수 있었다. ANOVA 후, 조정된 수단에 대해 Dunnett 양면 시험을 이용하여 다중 비교를 수행하였다.
첫번째 노출 동안 5 분 내에 4 회의 올바른 선택을 하지 않은 동물 또는 2 차 노출의 끝에 총 8 회의 선택을 하지 않은 동물을 그 세션에 대해 "타임-아웃된 (timed-out)" 으로 간주하였다. 1 회 초과의 투여량의 시험 화합물의 투여 후 "타임-아웃된" 임의의 동물은 분석에서 제외하였다.
신경보호
대뇌피질 뉴런 배양물 중 시간-의존적 세포사의 저해
문헌 [Monyer 등, Brain Research 483:347-354 (1989)] 에 기재된 방법의 변형을 사용하여, 0-1 일령의 래트 뇌로부터 대뇌피질 뉴런을 만들었다. 분산시킨 뇌 조직을 DMEM/10% PDHS (임신한 공여체 말혈청) 에서 3 일 동안 생장시킨 후, 사이토신 아라비노시드 (ARC) 로 2 일 동안 처리하여, 오염 신경아교종 세포를 제거하였다. 5 일째에, ARC 배지를 제거하고, DMEM/10% PDHS 로 대체하였다. 신경 세포를 사용하기 전에 추가로 4-7 일 동안 배양하였다.
대조군 대뇌 신경 배양물은 배양 중 12 내지 18 일 사이에 점진적 세포사를 보인다. 12 개의 배양물을, 9 일에 DMEM 및 10% PDHS 내에 유지한 6 개의 배양물에 시험 화합물을 첨가한 후, 그리고 나머지 배양물은 대조군으로서 유지하여, 12 및 16 일에 효소인 락테이트 탈수소효소 (LD) 의 수치에 대하여 평가하였다. 문헌 [Wroblewski 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 90:210-213 (1955)] 에 의한 방법의 변형을 사용하여 LD 를 분석하였다. LD 는 조직 생존력을 측정하는 임상적 및 기초적 연구 모두에 흔히 사용되는 세포질 효소이다. 배지 LD 의 증가는 세포사와 직접 관련되어 있다.
저혈당에 의해 유도된 세포독성에 대한 신경보호
미국 미생물 보존센터 (American Tissue Culture Center: ATCC) 로부터 얻은 저혈당 C6 신경아교종 세포를 FALCON® 25 ㎠ 조직 배양 플라스크에서 1 × 106 세포/㎖ 의 농도로 FBS 가 있는 RPMI 배지에 넣었다. 저혈당 개시 4 시간 전에, 보존 배지를 버리고, 단층들을 적당한 배지에서 2 회 세척한 후, 4 시간 동안 37 ℃ 에서 혈청 없이 또는 혈청은 없고 시험 화합물을 더하여 항온배양시켰다. 적당한 글루코오스 처리를 가하기 전에, 크렙 (Kreb's) 링거 인산염 완충액을 사용하여 단층들을 2 회 세척하였다. RPMI 배지는 2 ㎎ 글루코오스/㎖ 를 포함하며; 플라스크를 각각 100% 글루코오스 (2 ㎎/㎖), 80% 글루코오스 (1.6 ㎎/㎖), 60% 글루코오스 (1.2 ㎎/㎖) 또는 0% 글루코오스 (완충액) 를 수령하거나 시험 화합물이 보급된 6 개의 군으로 나누었다. 모든 플라스크를 20 분 동안 항온배양시킨 후, 트리판 블루를 이용하여 살아있는 세포 및 죽은 세포 전부의 개수를 평가하였다.
흥분독성 아미노산에 대한 신경보호
SK-N-SH 신경모세포종 세포를 포함하는 5 개의 배양 접시를 시험 화합물로 처리하고, 5 개의 배양 접시를 RPMI 배지로 처리하였다. 4 시간 후, 모든 세포를 5 분 동안 NMDA (500 μM) 로 처리하였다. 이어서, 살아있는 세포 그리고 죽은 세포 전부를 측정하였다.
산소-글루코오스 결핍에 대한 신경보호 - 세포자멸사를 측정하기 위한 농축핵 분석
E18 래트 태아로부터 피질 뉴런을 준비하고, 폴리-D-리신 (10 ng/㎖) 및 혈청으로 미리-코팅한 8-웰 챔버 슬라이드에 100,000 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 세포를 10% FCS 를 포함하는 고 글루코오스 DMEM 에서 평판배양하고, 10% CO2/90% 공기가 있는 37 ℃ 의 인큐베이터 내에 유지시켰다. 다음날, B27 보충물을 포함하는 고 글루코오스 DMEM 으로 배양 배지를 대체하여 혈청을 제거하고, 실험일까지 배지를 추가로 바꾸지 않고 세포를 인큐베이터 내에 유지시켰다. 6 일째, 슬라이드를 두 군으로 나누었다: 대조군 및 OGD 군. 대조군의 세포는 글루코오스 및 맞춤 B27 (항산화제 없음) 이 있는 DMEM 을 수령하였다. OGD 군의 세포는 맞춤 B27 이 있고 글루코오스가 없으며, 15 분 동안 진공 하에 탈기시킨 DMEM 을 수령하였다. 세포를 밀폐 챔버에서 10 분 동안 90% N2/10% CO2 로 플러싱 (flush) 시키고, 37 ℃ 에서 6 시간 동안 항온배양시켰다. 6 시간 후, 대조군 및 OGD 세포 둘 다에, 맞춤 B27 이 있는 글루코오스-함유 DMEM 중 운반체 (DMSO) 또는 시험 화합물을 포함하는 배지로 대체하였다. 세포를 37 ℃ 에서 표준산소 인큐베이터로 되돌려 보냈다. 24 시간 후, 세포를 4 ℃ 에서 10 분 동안 4% PFA 에 고정시키고, 토프로 (Topro) (형광 핵 결합 염료) 로 염색하였다. 레이저 주사 세포측정기를 사용하여 농축핵을 측정함으로써 세포자멸사를 평가하였다.
세포사의 표시로서 LDH 방출의 측정
E18 래트 태아로부터 피질 뉴런을 준비하고, 폴리-D-리신 (10 ng/㎖) 및 혈청으로 미리-코팅한 48-웰 배양 플레이트에 150,000 세포/웰의 밀도로 넣었다. 세포를 10% FCS 를 포함하는 고 글루코오스 DMEM 에 두고, 10% CO2/90% 공기가 있는 37 ℃ 의 인큐베이터 내에 유지시켰다. 다음날, B27 보충물을 포함하는 고 글루코오스 DMEM 으로 배양 배지를 대체하여 혈청을 제거하였다. 6 일째, 세포를 두 군으로 나누었다: 대조군 및 OGD 군. 대조군의 세포는 글루코오스 및 맞춤 B27 (항산화제 없음) 이 있는 DMEM 을 수령하였다. OGD 군의 세포는 맞춤 B27 이 있고 글루코오스가 없으며, 15 분 동안 진공 하에 탈기시킨 DMEM 을 수령하였다. 세포를 밀폐 챔버에서 10 분 동안 90% N2/10% CO2 로 플러싱시키고, 37 ℃ 에서 6 시간 동안 항온배양시켰다. 6 시간 후, 대조군 및 OGD 세포 둘 다에, 맞춤 B27 이 있는 글루코오스-함유 DMEM 중 운반체 (DMSO) 또는 시험 화합물을 포함하는 배지로 대체하였다. 세포를 37 ℃ 에서 표준산소 인큐베이터로 되돌려 보냈다. 24 시간 후, 배양 배지 속으로의 LDH (락테이트 탈수소효소) 의 세포 방출을 측정하여 세포사를 평가하였다. LDH 분석을 위해, 50 ㎕ 배양 배지 일정부분을 96-웰 플레이트로 옮겼다. 140 ㎕ 0.1 M 칼륨 인산염 완충액 (pH 7.5) 및 100 ㎕ 0.2 ㎎/㎖ NADH 를 첨가한 후, 실온에서 20 분 동안 암실에 방치시켰다. 10 ㎕ 의 나트륨 피루베이트를 첨가하여 반응을 개시하였다. Thermomax 플레이트 판독기 (Molecular Devices) 로 340 nM 에서 플레이트를 즉시 판독하였다. NADH 농도 지수인 흡광도를 6 초마다 5 분 동안 기록하고, NADH 가 사라지는 속도를 나타내는 기울기를 사용하여 LDH 활성을 계산하였다:
LDH 활성 (U/㎖) = (ΔA/분)(TCF)(20)(0.0833)/(0.78)
[식 중:
0.0833 = 비례 상수 및
0.78 = 기구 광로 길이 (㎝)].
HLA 래트 시험 절차 - 크론씨병 및 염증성 장 장애
수컷 HLA-B27 래트를 Taconic 으로부터 얻었고, 먹이 (Purina Mills® LabDiet® 5001) 및 물에 대한 접근을 제한하지 않았다. 연구 개시시, 래트는 22-26 주령이었다.
아래에 나열한 제형물 중 하나를 7 일 동안 매일 1 회 래트에 피하 투여하였다. 각 군의 래트는 5 마리이며, 마지막 투여량은 안락사 2 시간 전에 투여하였다.
ㆍ 운반체 (50% DMSO/50% 둘베코 (Dulbecco's) PBS);
ㆍ 17α-에티닐-17β-에스트라디올 (10 ㎍/㎏); 또는
ㆍ 시험 화합물.
변의 질을 매일 관찰하고, 하기 등급에 따라 등급을 매겼다: 설사 = 3; 부드러운 변 = 2; 정상 변 = 1. 시험 절차의 종료시, 혈청을 모으고, -70 ℃ 에서 저장하였다. 조직학적 분석을 위해서 결장 분획을 준비하고, 골수세포형과산화효소 활성에 대해서는 추가의 절편을 분석하였다.
하기의 방법을 사용하여 골수세포형과산화효소 활성을 측정하였다. 결장 조직을 채취하고, 액체 질소에서 급속 동결시켰다. 샘플간의 일관성을 확보하기 위해서 전체 직장의 대표적인 샘플을 사용하였다. 조직을 사용할 때까지 -80 ℃ 에서 저장하였다. 다음으로, 조직을 칭량 (대략 500 ㎎) 하고, 1:15 w/v 의 5 mM H2KPO4 (pH 6) 세척 완충액에 균질화시켰다. 2-8 ℃ 에서 45 분 동안 Sorvall RC 5B 원심분리기에서 20,000 × g 로 조직을 스핀 다운 (spin down) 시켰다. 이어서, 상청액을 버렸다. 조직을 10 mM EDTA 및 0.5% 헥스 암모늄 브로마이드 (Hex Ammonium Bromide) 가 있는 50 mM H2KPO4 2.5 ㎖ (1:5 w/v) 에 재현탁 및 균질화시켜서, 세포내 MPO 를 가용화시켰다. 조직을 액체 질소에서 동결시키고, 37 ℃-수조에서 해동시키고, 15 초 동안 초음파처리하여, 막을 확실히 용해시켰다. 이 절차를 3 회 반복하였다. 이어서, 샘플을 20 분 동안 얼음 위에 두고, 2-8 ℃ 에서 15 분 동안 12,000 × g 로 원심분리시켰다. 이러한 단계에 이어서 상청액을 분석하였다.
반응 튜브 속에 0.167 O-디아니시딘/㎖ 0.0005% H2O2 이 있는 50 mM H2KPO4 2.9 ㎖ 를 첨가하여 시험 혼합물을 제조하였다. 과산화수소가 분해 (degrade) 될 때, O-디아니시딘이 산화되고 460 ㎚ 에서 농도 의존식으로 흡수하였다. 혼합물을 25 ℃ 까지 가열하였다. 일백 (100) ㎕ 의 조직 상청액을 반응 튜브에 첨가하고, 1 분 동안 25 ℃ 에서 항온배양시킨 후, 1 ㎖ 를 일회용 플라스틱 큐벳에 옮겼다. 광학 밀도 (OD) 를, 2.9 ㎖ 의 반응 혼합물 및 100 ㎕ 의 0.5% 브롬화암모늄 용액을 포함하는 블랭크 (blank) 에 대하여, 반응 시간 2 분마다 460 ㎚ 에서 측정하였다.
정제 인간 MPO 31.1 유닛/바이알로 마련한 표준 곡선에 대하여, 460 ㎚ 에서의 흡광도를 비교하여, 효소 활성 유닛을 정량화하였다. MPO 를 재구성하고, 10 mM EDTA 및 0.5% 헥스 암모늄 브로마이드가 있는 5O mM H2KPO4 를 사용하여 네 가지 공지의 농도로 연속적으로 희석시켰다. 이 곡선에 대하여 샘플 흡광도를 비교하여 활성을 측정하였다.
조직학적 분석은 다음과 같이 수행하였다. 결장 조직을 10% 중성 완충 포르말린에 침지시켰다. 각각의 결장 표본을 평가를 위하여 4 개의 샘플로 분리하였다. 포르말린-고정 조직을 진공 침윤 처리기에서 파라핀 묻기 (embedding) 처리하였다. 샘플을 5 ㎛ 로 구획화한 후, 바우튼-스미스 (Boughton-Smith) 이후 수정된 장치를 사용하여 맹검 조직학적 평가를 위하여 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 으로 염색하였다. 채점을 완료한 후, 샘플을 비맹검시키고, 데이터를 표로 만들고, ANOVA 다중 평균 비교 선형 모델링에 의해서 분석하였다.
표준 약리학적 시험 절차로 얻은 결과를 기초로, 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 결핍 또는 과잉에 의해서 적어도 부분적으로 매개되는, 또는 에스트로겐 작용제의 사용을 통해서 치료 또는 저해될 수 있는 병, 장애, 또는 질환 상태의 치료 또는 저해에 유용한 에스트로겐 수용체 조절제이다.
본 특허 문헌에 언급된, 특허, 출원, 및 서적을 포함하는 인쇄된 간행물 각각은 그 전체를 참고로 본원에 반영시키고자 한다. 본 출원은 그 전체가 본원에 참고로 반영되고, 2004 년 9 월 7 일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 60/607,766 의 우선권의 이익을 주장한다.
당업자가 인식하듯이, 본 발명의 취지를 벗어나지 않고, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 다수의 변형 및 변경을 행할 수 있다. 그러한 모든 변형을 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.

Claims (61)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 N-옥시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 (prodrug):
    [화학식 I]
    Figure 112007018868923-PCT00016
    [식 중,
    A 및 A' 은 각각 독립적으로 OH, H 또는 OR 이며;
    각 R 은 독립적으로 C1-C6 알킬, 알케닐, 벤질, 아실, 아로일, -C(=O)-OR', 술포닐 및 포스포릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서, 각 R' 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬에서 선택되고, 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼할로알킬, CF3, C2-C7 알케닐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 알킬 또는 알케닐 부분은 각각, 할로겐, OH, CN, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, NO2 또는 페닐에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 알키닐 부분은 각각, 할로겐, -CN, -CHO, 아실, 트리플루오로알킬, 트리알킬실릴 또는 페닐에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 각각 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;
    각 R10 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, -OH, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, -NO2, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 티올 및 C1-C6 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되고;
    n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
    단,
    A 및 A' 중 하나 이상은 H 가 아니고;
    n 이 0 인 경우, R3 은 할로겐이 아니며;
    R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다].
  2. 제 1 항에 있어서, A 및 A' 이 각각 OH 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A 및 A' 중 하나는 OH 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 OR 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A 및 A' 중 하나는 OH 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 O-C1-C6 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, A 및 A' 이 각각 OR 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, A 및 A' 이 각각 -O-C1-C6 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A 및 A' 중 하나는 H 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 OH 또는 OR 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, A 및 A' 중 하나는 H 이고, A 및 A' 중 다른 하나는 OH 또는 O-C1-C6 알킬인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5 가 각각 독립적으로, 앞서 정의한 바와 같은, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 아실 또는 임의 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R3 이 H 이외의 것인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 세 개 이하의 기로 임의 치환된 페닐이고; R5 가 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 세 개 이하의 기로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 R3 의 상기 페닐이 F, Cl, Br, CN, OCH3 및 CF3 에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 할로겐, C2-C7 알키닐 또는 -CN 인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5 가 각각 독립적으로 할로겐, C2-C7 알키닐 또는 -CN 인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 할로겐인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 불소인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 할로겐이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 불소이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H 인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 할로겐인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 H 인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 불소인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 H, 할로겐 또는 -CN 인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 H 인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 세 개 이하의 기로 임의 치환된 페닐이고;
    R5 가 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, -CN, -CHO, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 에서 선택된 세 개 이하의 기로 임의 치환된 페닐이고;
    R1 및 R2 중 하나가 할로겐이고; R4 가 H, 할로겐 또는 -CN 인 화합물.
  25. 제 2 항에 있어서, R3 이 할로겐이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소인 화합 물.
  26. 제 2 항에 있어서, R3 이 OH 이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  27. 제 2 항에 있어서, R3 이 C2-C7 알케닐이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  28. 제 2 항에 있어서, R3 이 CN 이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  29. 제 2 항에 있어서, R3 이 C2-C7 알키닐이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  30. 제 6 항에 있어서, R3 이 C1-C6 알킬이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  31. 제 6 항에 있어서, R3 이 임의 치환된 페닐이고, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 페닐의 상기 치환기가 할로겐, C1-C6 알콕시, 퍼플루오로알킬 및 CN 으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 23 항 또는 제 25 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
  34. 제 24 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
  35. 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 킬레이트 또는 프로드러그:
    a) 3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린-7-올;
    b) 7-클로로-3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    c) 7-브로모-3,9-디메톡시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    d) 7-클로로-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    e) 7-브로모-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    f) 3,9-디히드록시-7-비닐-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    g) 3,9-디히드록시-7-[(트리메틸실릴)에티닐]-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    h) 3,9-디히드록시-7-에티닐-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    i) 3,9-디히드록시-7-에틸-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    j) 7-시아노-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    k) 7-(4-클로로페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    l) 7-(4-시아노페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    m) 3,9-디히드록시-7-(4-메톡시페닐)-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    n) 3,9-디히드록시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    o) 7-(3-클로로페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    p) 3,9-디히드록시-7-(3-메톡시페닐)-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린;
    q) 7-(3-시아노페닐)-3,9-디히드록시-6H-크로메노[4,3-b]퀴놀린.
  36. 제 35 항에 따른 화합물을 함유하는 조성물.
  37. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 조성물.
  38. 골다공증의 치료 또는 저해 또는 골 탈광물화 (bone demineralization) 의 저해가 필요한 포유류에서의, 골다공증 치료 또는 저해 또는 골 탈광물화 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  39. 염증성 장 질환, 크론씨병, 궤양성 직장염 또는 결장염의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 염증성 장 질환, 크론씨병, 궤양성 직장염 또는 결장염의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  40. 콜레스테롤, 트리글리세리드, Lp(a) 또는 LDL 수준의 저하; 고콜레스테롤혈증; 고지질혈증; 심혈관 질환; 죽상경화증; 말초 혈관 질환; 재협착 또는 혈관경련의 저해 또는 치료; 또는 맥관 손상의 저해가 필요한 포유류에서의, 콜레스테롤, 트리글리세리드, Lp(a) 또는 LDL 수준의 저하; 고콜레스테롤혈증; 고지질혈증; 심혈관 질환; 죽상경화증; 말초 혈관 질환; 재협착 또는 혈관경련의 저해 또는 치료; 또는 맥관 손상의 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  41. 인지 강화 또는 신경보호의 제공; 또는 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 인지 저하, 뇌졸중, 불안 또는 신경변성 장애의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 인지 강화 또는 신경보호의 제공; 또는 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 인지 저하, 뇌졸중, 불안 또는 신경변성 장애의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  42. 자유 라디칼 유도 질환 상태의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의 자유 라디칼 유도 질환 상태의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  43. 질 또는 외음부 위축; 위축성 질염; 질 건조; 가려움증; 성교통증; 배뇨장애; 빈뇨; 요실금; 요로감염의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 질 또는 외음부 위축; 위축성 질염; 질 건조; 가려움증; 성교통증; 배뇨장애; 빈뇨; 요실금; 요로감염의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  44. 혈관운동 증상의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의 혈관운동 증상의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 혈관운동 증상이 안면홍조인 방법.
  46. 피임이 필요한 포유류에서의 피임 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  47. 류마티스성 관절염, 골관절염 또는 척추관절병증의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 류마티스성 관절염, 골관절염 또는 척추관절병증의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  48. 관절경 검사 또는 외과적 절차에 대한 이차적인 관절 손상의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 관절경 검사 또는 외과적 절차에 대한 이차적인 관절 손상의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  49. 불임의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의 불임의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  50. 허혈, 재관류 손상, 천식, 늑막염, 다발성 경화증, 전신홍반성루푸스, 근육통, 관절통, 불면증, 자극과민성, 포도막염, 패혈증, 출혈성 쇼크 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 허혈, 재관류 손상, 천식, 늑막염, 다발성 경화증, 전신홍반루푸스, 근육통, 관절통, 불면증, 자극과민성, 포도막염, 패혈증, 출혈성 쇼크 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  51. 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 파제트병, 골연화증, 골회분상실, 다발골수종의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 파제트병, 골연화증, 골회분상실, 다발골수종의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  52. 전립선 비대, 자궁근종, 유방암, 자궁내막증, 자궁내막암, 다낭난소증후군, 자궁내막폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암 또는 CNS 암을 포함하는 양성 또는 악성 비정상 조직 성장의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 전립선 비대, 자궁근종, 유방암, 자궁내막증, 자궁내막암, 다낭난소증후군, 자궁내막폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암 또는 CNS 암을 포함하는 양성 또는 악성 비정상 조직 성장의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 양성 또는 악성 비정상 조직 성장이 전립선 비대, 자궁근종, 유방암, 암, 다낭난소증후군, 자궁내막폴립, 양성 유방 질환, 샘근육증, 난 소암, 흑색종, 전립선암, 결장암 또는 CNS 암인 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, CNS 암이 신경아교종 또는 별아세포종인 방법.
  55. 암, 중추 신경계 장애 또는 외상, 골 질환, 노화, 염증성 장애, 말초 혈관 질환, 자가면역 질환, 호흡 곤란, 폐기종, 바이러스성 간염, 만성 활동 간염, 결핵, 건선, 성인 호흡 곤란 증후군의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 암, 중추 신경계 장애 또는 외상, 골 질환, 노화, 염증성 장애, 말초 혈관 질환, 자가면역 질환, 호흡 곤란, 폐기종, 바이러스성 간염, 만성 활동 간염, 결핵, 건선, 성인 호흡 곤란 증후군의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  56. 피부 위축, 여드름 또는 남성형 대머리의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 피부 위축, 여드름 또는 남성형 대머리의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  57. 백혈병, 자궁내막절제, 만성 신장 질환, 간 질환 또는 응고 질환 또는 장애의 치료 또는 저해가 필요한 포유류에서의, 백혈병, 자궁내막절제, 만성 신장 질 환, 간 질환 또는 응고 질환 또는 장애의 치료 또는 저해 방법으로서, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 제공하는 것을 포함하는 방법.
  58. 하기 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 N-옥시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그의 제조 방법으로서:
    Figure 112007018868923-PCT00017
    [식 중,
    A 및 A' 은 각각 독립적으로 OH, H 또는 OR 이고;
    각 R 은 독립적으로 C1-C6 알킬, 알케닐, 벤질, 아실, 아로일, -C(=O)-OR', 술포닐 및 포스포릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서, 각 R' 은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬에서 선택되고, 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 할로겐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
    R1 및 R2 는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼할로알킬, CF3, C2-C7 알케닐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 알킬 또는 알케닐 부분은 각각 할로겐, OH, CN, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, NO2 또는 페닐에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 알키닐 부분은 할로겐, -CN, -CHO, 아실, 트리플루오로알킬, 트리알킬실릴 또는 페닐에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 각각 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    각 R10 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, -OH, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, -NO2, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 티올 및 C1-C6 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되고;
    n 은 O, 1, 2 또는 3 이고;
    단,
    A 및 A' 중 하나 이상은 H 가 아니고;
    n 이 0 인 경우, R3 은 할로겐이 아니고;
    R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴임],
    하기의 단계를 포함하는 방법:
    a) 하기 화학식 II 의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007018868923-PCT00018
    및;
    b) 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007018868923-PCT00019
    .
  59. 제 58 항에 있어서, 화학식 IV 의 화합물을 개질제와 접촉시켜 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 N-옥시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112007018868923-PCT00020
    [식 중,
    R3 은 H, 할로겐, CF3, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3 의 알킬 또는 알케닐 부분은 할로겐, OH, CN, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, NO2 및 페닐에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
    R3 의 알키닐 부분은 할로겐, -CN, -CHO, 아실, 트리플루오로알킬, 트리알킬실릴 및 페닐에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 상기 페닐은 독립적으로 선택된 3 개 이하의 R10 기로 임의 치환되고;
    R3 의 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시에서 선택된 3 개 이하의 치환기로 임의 치환되고;
    단,
    A 및 A' 중 하나 이상은 H 가 아니고;
    n 이 0 인 경우, R3 은 할로겐이 아니고;
    R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴임].
  60. 제 58 항의 방법의 생성물.
  61. 제 59 항의 방법의 생성물.
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