CN112225744A - 一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的6H‑苯并吡喃并[3,4‑b]喹啉类化合物，及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物化学通式如结构式(I)(II)。体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式I、II的化合物具有较广谱的抗肿瘤活性，对人结直肠癌(HCT116)、人肝癌(HepG2)、人胰腺癌(SW1990)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人宫颈癌(Hela)表现出较强的抑制活性。其中化合物7h和7n对HepG2细胞系具有较强的抗抑制活性，其IC50分别为0.58μM和1.94μM，显著优于对照药伊立替康；化合物7a对Hela细胞系具有较高的选择性，IC50为4.37μM；化合物9h和9i对于所测6种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，IC50值分别为6.38‑21.04μM和5.12‑23.31μM。因此，该类化合物可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。属于医药领域。
背景技术
天然产物具有结构新颖、环境友好型、生物降解性、靶标特异性及副作用少等特点，以天然源生物活性功能分子为先导，结合其构效关系进一步进行结构修饰或改造是新药开发的重要途径之一。迄今为止，已有很多研究者通过对天然源生物活性功能分子进行结构修饰或改造，得到了比天然产物本身更具成药性的新化合物。而藏药喜马拉雅紫茉莉中含有多种黄细心酮类天然产物，具有广泛的生物活性如抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒和抗肿瘤等，但其抗肿瘤谱窄且活性较弱，需进一步进行结构优化或改造，从而达到增强其抗肿瘤活性、扩大抗肿瘤谱的目的。因此，我们以黄细心酮类天然产物为先导结构，通过将氧原子置换成氮原子设计合成了一系列新型6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类新型抗肿瘤化学实体。
Figure BDA0002659715540000011
6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物是一种多元骈合的喹啉类衍生物，在医药、农药、有机合成、工业等方面具有广泛的应用。但是其合成难度大、无法从文献所报道的方法中轻易获得。目前已报道的方法主要有以下两种：(1)通过芳烃与N-氧化物的1，3-偶极环加成反应，生成3-芳基-2-取代的喹啉，最后在氟化钾的作用下与邻-(三甲基甲硅烷基)芳基三氟甲磺酸进行分子内SN2反应生成环状醚。(2)在金催化剂的作用使苯并异噁唑和苯基炔丙基醚发生环化反应生成6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉。但是以上两种方法存在一些缺点，如(1)金属催化剂价格昂贵且不易回收再利用，同时也给产物分离带来了困难。(2)在反应中所使用的一些助剂及催化剂会产生对环境有害的废弃物。(3)制备条件苛刻，产率较低。因此，无论是从实验室研究还是工业生产的角度来讲，寻找绿色、廉价、高效的合成方法具有一定必要性。为解决上述问题，本发明通过以廉价易得的不同取代的苯胺为起始原料，寻找了一条绿色、高效、简单易行的合成方法。同时，对所合成的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物进行了相关的抗肿瘤活性评价。研究发现以黄细心酮为先导模型，通过将氧原子置换成氮原子设计合成的一系列新型6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化学实体，与黄细心酮先导结构相比，扩大了抗肿瘤谱，并且其中部分化合物表现出较好的抗肿瘤活性，对一些肿瘤细胞株生长的抑制活性优于临床药物伊立替康。
发明内容
本发明提供一种新的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物，同时，提供这类新化合物的制备方法及其在抗肿瘤中的用途。
本发明所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物是指具有如下通式(I)(II)所示的两类化合物：
Figure BDA0002659715540000021
其中(I)式中R1可以是氢、三氟甲氧基、叔丁基、甲氧基、氟；R2可以是氢、甲氧基；R1,R2也可是亚甲二氧基；R3可以是氢、氟、甲氧基、三氟甲氧基；R4可以是氢、氟、甲氧基；R3,R4也可是亚甲二氧基；R5可以是氢、氟。
(II)式中R1’可以是氢、三氟甲氧基、叔丁基、甲氧基、氟；R2’可以是氢、甲氧基；R1’,R2’也可是亚甲二氧基；R3’可以是甲氧基、三氟甲氧基；R4’可以是氢、甲氧基；R3’,R4’也可是亚甲二氧基。
本发明所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：
Figure BDA0002659715540000031
反应式1
以不同取代的苯胺为起始原料，与乙酰乙酸乙酯反应后，在250℃高温条件下环合生成喹啉类中间体2a-2n；然后通过溴代反应，氯化反应以及溴化反应得到中间体5a-5n；接着与不同取代的苯酚反应后，在醋酸钯的催化下化合物生成目标产物7a-7n,以及中间体8a-8n；最后中间体8a-8n在吡啶中与N,N-二甲基乙二胺反应，得到目标产物9a-9n。
本发明的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物可在制备抗肿瘤药物中用途，更为具体的是：可在制备治疗人结直肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌的药物中应用。
经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物具有较广谱的抗肿瘤活性，对人结直肠癌(HCT116)、人肝癌(HepG2)、人胰腺癌(SW1990)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人宫颈癌(Hela)表现出较强的抑制活性，其中化合物7h和7n对HepG2细胞系具有较强的抗抑制活性，其IC50分别为0.58μM和1.94μM，显著优于对照药伊立替康；化合物7a对Hela细胞系具有较高的选择性，IC50为4.37μM；化合物9h和9i对于所测6种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，IC50值分别为6.38-21.04μM和5.12-23.31μM。
因此，本发明所述的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物可用于制备抗肿瘤药物，且结构新颖、原料便宜可得、产品纯度高，对多种肿瘤细胞株的增殖表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：目标化合物7a的合成
Figure BDA0002659715540000041
本发明所述的化合物7a的合成按化学反应式2进行：
Figure BDA0002659715540000042
反应式2
中间体1a的合成：将苯胺(0.16mol)加入到已干燥好的圆底烧瓶中，加入50mL苯使其溶解，再加入15mL乙酰乙酸乙酯和8mL冰乙酸，最后在Deam-Stark(分水器装置)中加热至125℃回流24h，直至不再产生水。冷却，减压蒸馏除去过量的苯溶剂，得到中间体1a。
中间体2a的合成：将适量二苯醚加入圆底烧瓶中，放置于高温反应器上加热至250℃，用滴管将制好的中间体1a加入二苯醚中，在Deam-Stark(分水器装置)中加热回流2h，反应液颜色加深并有固体析出，冷却至室温，用工业石油醚稀释溶剂二苯醚，静置至固体析出，抽滤，滤饼用工业二氯甲烷反复洗涤直至洗涤液变成无色，收集滤渣，得到中间体2a。
中间体3a的合成：将中间体2a(0.75mol)加入圆底烧瓶中，加入140mL二氯甲烷和60ml冰乙酸的混合溶剂使其溶解，再缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(0.9mol)，常温搅拌4h，反应液由澄清变浑浊，有固体析出，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入水进行稀释，调节pH＝7，抽滤，收集滤饼，加入工业乙醇，加热重结晶，再次抽滤，滤饼用工业乙醇反复洗涤直至洗涤液变成无色，得到中间体3a。
中间体4a的合成：将中间体3a(46mmol)加入到干燥的圆底烧瓶中，加入20mL三氯氧磷(POCl3)，加热至120℃回流4h，反应液颜色逐渐变深至黑色，减压蒸馏除去溶剂，缓慢加入几滴水除去残余的三氯氧磷，再加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤。以二氯甲烷体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到中间体4a。
中间体5a的合成：将中间体4a(39.3mmol)加入到圆底烧瓶中，加入50ml四氯化碳进行溶解，再加入N-溴代丁二酰亚胺(47.2mmol)和过氧化苯甲酰(7.8mmol),加热至84℃回流16h，反应液由浑浊变澄清，TLC检测反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤。以二氯甲烷：石油醚(1：10)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到中间体5a。
中间体6a的合成：将3,4-二甲氧基苯酚(10.68mmol)加入到圆底烧瓶中，加入20mLDMF进行溶解，再加入氢化钠(10.68mmol)，反应10分钟，反应液颜色由白色变成绿色，最后加入中间体5a(8.9mmol)，常温反应2h，TLC检测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50ml水，用二氯甲烷反复萃取三次，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤。以二氯甲烷：石油醚(1：1)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到中间体6a。
目标化合物7a的合成：将中间体6a(10.8mmol)加入到圆底烧瓶中，加入10mlDMF进行溶解，再依次加入醋酸钯(2.16mmol)、三苯基膦(4.32mmol)和碳酸钾(32.4mmmol)，迅速向反应装置中通入氩气保护气并加热至130℃反应18h，反应液颜色由白色变成黑色，TLC检测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤。以二氯甲烷：丙酮(20：1)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到目标化合物7a。反应所得产物检测数据如下：产率：41％；黄色固体；熔点：104.0-107.6℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.08(s,1H,Ph-H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H,Ph-H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),7.56(m,J＝8.2,1.5Hz,1H,Ph-H),7.46-7.41(m,1H,Ph-H),7.17(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H,Ph-H),6.53(d,J＝1.3Hz,1H,Ph-H),5.24(d,J＝1.4Hz,2H,Ph-H),3.86(dd,J＝30.0,1.4Hz,6H,Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:151.91,150.30,148.64,144.11,128.01,127.59(d,J＝9.4Hz),126.65,125.76,124.98,122.92,111.21,105.04,100.54,69.74,55.31(d,J＝55.0Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C18H15NO3]:294.1052；found294.1254.
实施例2：目标化合物7b的合成
Figure BDA0002659715540000061
与实施例1同，仅以4-三氟甲氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：39％；黄色固体；熔点：148.1-151.3℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.10(s,1H,Ph-H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H,Ph-H),7.63-7.57(m,1H,Ph-H),7.42(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H,Ph-H),7.18(s,1H,Ph-H),6.56(s,1H,Ph-H),5.25(s,2H,Pyran-H),3.92(s,3H,Ph-O-CH 3),3.86(s,3H,Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:152.60,150.77,148.94,146.19,144.29,143.68,129.91,127.81,124.50,124.00,121.82,116.57,104.99,100.58,69.67,55.34(d,J＝48.4Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C19H14F3NO4]:378.0875；found378.0908.
实施例3：目标化合物7c的合成
Figure BDA0002659715540000062
与实施例1同，仅以3，4-亚甲二氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：42％；淡黄色固体；熔点：195.6-197.4℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.92(s,1H,Ph-H),7.23(s,1H,Ph-H),7.12(s,1H,Ph-H),7.00(s,1H,Ph-H),6.54(s,1H,Ph-H),6.03(s,2H,Ph-O-CH 2-O-Ph),5.19(s,2H,Pyran-H),3.87(d,J＝27.8Hz,6H,Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:149.89,149.40,149.28,148.27,146.98,143.99,124.45,124.40,121.30,111.46,104.91,104.45,101.77,100.72,100.56,69.59,55.61,55.03.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C19H15NO5]:338.0950；found338.1100.
实施例4：目标化合物7d的合成
Figure BDA0002659715540000071
与实施例1同，仅以4-叔丁基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：39％；黄色固体；熔点：131.2-133.1℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.10(s,1H,Ph-H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),7.72–7.66(m,2H,Ph-H),7.19(d,J＝2.6Hz,1H,Ph-H),6.55(s,1H,Ph-H),5.24(s,2H,Pyran-H),3.87(d,J＝29.6Hz,6H,Ph-O-CH 3),1.36(s,9H,Ph-C(CH 3)3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:151.20,150.16,148.59(d,J＝3.0Hz),144.11(d,J＝2.5Hz),127.29,127.20,127.00,125.12,122.77,121.76,111.50,105.05,100.58,69.81,55.31(d,J＝52.1Hz),33.92,30.19.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C22H23NO3]:350.1678；found350.1937.
实施例5：目标化合物7e的合成
Figure BDA0002659715540000072
与实施例1同，仅以4-甲氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：35％；黄色固体；熔点：127.0-129.8℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.06(s,1H,Ph-H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H,Ph-H),7.29(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,Ph-H),7.23(s,1H,Ph-H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H,Ph-H),6.61(s,1H,Ph-H),5.29(s,2H,Pyran-H),4.01-3.88(m,9H,Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:157.95,151.26,150.31,149.72,145.06,130.07,129.60,124.95,124.11,121.53,106.07,105.39,101.58,70.71,59.61-49.22(m).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C19H17NO4]:324.1158；found324.1600.
实施例6：目标化合物7f的合成
Figure BDA0002659715540000081
与实施例1同，仅以4-氟苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：41％；黄色固体；熔点：137.1-140.6℃；1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ:8.09(s,1H,Ph-H),7.98(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H,Ph-H),7.45–7.38(m,2H,Ph-H),7.23(s,1H,Ph-H),6.61(s,1H,Ph-H),5.30(s,2H,Pyran-H),3.95(d,J＝34.3Hz,6H,Ph-O-CH 3).13CNMR(125MHz,Chloroform-d)δ:159.70,151.67,149.93,145.24,143.60,131.17(d,J＝9.2Hz),129.29(d,J＝10.1Hz),125.16(d,J＝4.8Hz),124.71,118.99(d,J＝25.7Hz),111.89,110.69(d,J＝22.0Hz),106.07,101.59,70.70,56.36(d,J＝65.3Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C18H14FNO3]:312.0958；found312.1250.
实施例7：目标化合物7g的合成
Figure BDA0002659715540000082
与实施例1同，仅以3,4-二甲氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：37％；黄色固体；熔点：196.4-199.0℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.90(s,1H,Ph-H),7.22(s,1H,Ph-H),7.08(s,1H,Ph-H),6.95(s,1H,Ph-H),6.49(s,1H,Ph-H),5.17(s,2H,Pyran-H),3.96-3.77(m,12H,Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:151.12,149.72,148.13,143.91,142.33,123.71,122.96,121.14,111.60,104.83,104.19,69.56,55.17-54.86(m).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C20H19NO5]:354.1263；found354.1531.
实施例8：目标化合物7h的合成
Figure BDA0002659715540000091
与实施例1同，仅以3，4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：47％；白色固体；熔点：146.4-149.0℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.14(s,1H，Ph-H),7.72(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H，Ph-H),7.28(s,1HPh-H),7.22–7.17(m,1H，Ph-H),7.07-6.95(m,3H，Ph-H),5.25(s,2H,Pyran-H),4.02–3.90(m,6H,Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:151.60,149.64,148.95,143.09,128.83,125.25,122.92,122.34,121.47,120.93,120.36,116.81,106.53,104.37,69.40,55.09(d,J＝10.2Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C18H15NO3]:294.1052；found294.1772.
实施例9：目标化合物7i的合成
Figure BDA0002659715540000092
与实施例1同，仅以3，4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以4-三氟甲氧基苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：57％；白色固体；熔点：180.9-183.1℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.10(s,1H,Ph-H),7.54(d,J＝2.7Hz,1H,Ph-H),7.28(s,1H,Ph-H),7.04(s,2H,Ph-H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H,Ph-H),5.26(s,2H,Pyran-H),4.05–3.89(m,6H,Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:152.03,151.87,149.17,149.01,143.54,129.87,127.81,125.70,122.81,121.52(d,J＝5.5Hz),119.76,117.91,115.15,106.50,104.37,69.44,55.13(d,J＝10.9Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C19H14F3NO4]:378.0875；found378.1846.
实施例10：目标化合物7j的合成
Figure BDA0002659715540000101
与实施例1同，仅以3，4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以4-甲氧基苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：53％；白色固体；熔点：181.5-184.7℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.12(s,1H，Ph-H),7.30(s,1H。Ph-H),7.23(d,J＝2.9Hz,1H，Ph-H),7.04(s,1H，Ph-H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H，Ph-H),6.79(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H，Ph-H),5.21(s,2H，Pyran-H),3.97(s,6H，Ph-O-CH 3),3.81(s,3H，Ph-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:155.13,152.73,151.02,150.02,148.65,118.53,115.65,108.13,107.52,105.42,70.48,56.09,55.87.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C19H17NO4]:324.1158；found324.1975.
实施例11：目标化合物7k的合成
Figure BDA0002659715540000102
与实施例1同，仅以3，4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以2-氟苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：49％；白色固体；熔点：180.0-182.5℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.17(s,1H,Ph-H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H),7.30(s,1H,Ph-H),7.19(s,2H,Ph-H),7.05(s,1H,Ph-H),5.34(s,2H,Pyran-H),3.98(d,J＝1.8Hz,6H,-O-CH 3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:152.53,151.96,150.08,149.16,148.96,143.34,141.39(d,J＝12.0Hz),125.77,122.88(d,J＝3.6Hz),121.07(d,J＝7.3Hz),120.12(d,J＝3.2Hz),117.37(d,J＝3.6Hz),115.25(d,J＝18.2Hz),106.51,104.38,69.52,55.12(d,J＝11.1Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C18H14FNO3]:312.0958；found312.1510.
实施例12：目标化合物7l的合成
Figure BDA0002659715540000111
与实施例1同，仅以3，4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以3,4-二氟苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：59％；白色固体；熔点：198.3-201.4℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.54(s,1H,Ph-H),7.29(s,1H,Ph-H),7.19(s,1H,Ph-H),7.07(s,1H,Ph-H),6.75(m,J＝4.1Hz,1H,Ph-H),5.21(s,2H,Pyran-H),3.98(d,J＝3.7Hz,6H,-O-CH3 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:152.25,151.91,150.06,149.20,149.10,148.89,143.11,130.29,130.14,125.28,122.72,117.23(d,J＝2.6Hz),106.33,104.77,104.26,69.67(d,J＝17.1Hz),55.15(d,J＝8.6Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C18H13F3NO3]:330.0863；found330.1634.
实施例13:目标化合物7m的合成
Figure BDA0002659715540000112
与实施例1同，仅以3，4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以芝麻酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：44％；白色固体；熔点：169.6-172.1℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.96(s,1H,Ph-H),7.19(s,1H,Ph-H),7.13(s,1H,Ph-H),7.01(s,1H,Ph-H),6.53(s,1H,Ph-H),3.96(s,6H,-O-CH3 ),5.93(s,2H,-OCH2 O-),5.20(s,2H,Pyran-H).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:151.36,149.22,149.00,147.81,142.54,124.25,123.04,121.44,106.30,104.23,101.18,100.50,98.66,69.49,55.10(d,J＝10.7Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C19H15NO5]:338.0905；found338.1867.
实施例14:目标化合物7n的合成
Figure BDA0002659715540000121
与实施例1同，仅以3，4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以4-氟苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：43％；白色固体；熔点：182.0-185.0℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.05(s,1H,Ph-H),7.36(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,Ph-H),7.27(s,1H,Ph-H),7.01(s,1H,Ph-H),6.96-6.84(m,2H,Ph-H),5.22(s,2H,Pyran-H),3.96(s,6H,-O-CH3 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:158.56,156.17,151.93,149.39,149.12,143.41,125.64,122.81,121.59(d,J＝8.0Hz),120.20(d,J＝2.2Hz),117.91(d,J＝8.4Hz),115.29(d,J＝23.6Hz),108.49(d,J＝24.3Hz),106.54,104.39,69.46,55.11(d,J＝10.0Hz).MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C18H14FNO3]:312.0958；found312.1963.
实施例15:目标化合物9a的合成
Figure BDA0002659715540000122
本发明所述的化合物9a的合成按反应式3进行：
Figure BDA0002659715540000123
反应式3
中间体8a的合成同化学反应式2.
目标化合物9a的合成：将中间体8a(1.5mmol)加入到圆底烧瓶中，加入10mL吡啶进行溶解，再加入N,N-二甲基乙二胺(7.5mmol)，加热至120℃回流18h，TLC检测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，抽滤。以二氯甲烷：甲醇(1：15)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到目标化合物9a。反应所得产物检测数据如下：产率：47％；白色固体；熔点：114.5-117.8℃；；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.98(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-H),7.89-7.82(m,1H,Ph-H),7.68-7.52(m,2H,Ph-H),7.48-7.37(m,1H,Ph-H),6.62(s,1H,Ph-H),5.97(t,J＝5.0Hz,1H,Ph-NH),5.07(s,2H,Pyran-H),3.84(d,J＝3.3Hz,6H,Ph-O-CH 3),3.12(q,J＝5.3Hz,2H,Ph-NH-CH 2),2.31(t,J＝5.6Hz,2H,N-CH 2),2.19(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:156.00,148.77,147.30,143.07,128.03,127.90,124.18,121.73,120.07,113.65,108.96,108.73,100.56,71.05,57.61,55.38,54.95,43.96.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C22H25N3O3]:380.1896；found380.2379.
实施例16:目标化合物9b的合成
Figure BDA0002659715540000131
与实施例15同，仅以4-三氟甲氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：45％；白色固体；熔点：109.0-111.5℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.96-7.82(m,2H,Ph-H),7.60(s,1H,Ph-H),7.41(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H,Ph-H),6.62(s,1H,Ph-H),6.01(s,1H,Ph-NH),5.06(s,2H,Pyran-H),3.84(d,J＝5.9Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.15(q,J＝5.4Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.36(t,J＝5.5Hz,2H,N-CH2 ),2.23(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:156.51,149.00,148.21,146.85,144.04,143.19,130.06,122.12,121.88,113.00,111.89,109.90,108.58,100.61,70.85,57.49,55.41,54.98,43.71.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C23H24F3N3O4]:464.1719；found464.2691.
实施例17:目标化合物9c的合成
Figure BDA0002659715540000132
与实施例15同，仅以3,4-亚基二氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：53％；白色固体；熔点：162.8-163.6℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.70(s,1H,Ph-H),7.31(s,1H,Ph-H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H,Ph-H),6.60(d,J＝3.4Hz,1H,Ph-H),6.02(d,J＝3.7Hz,2H,O-CH2 -O),5.59-5.47(m,1H,Ph-NH),5.01(s,2H,Pyran-H),3.83(d,J＝1.7Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.04(q,J＝5.2Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.43-1.96(m,8H,Ph-NH-CH2, CH2-N(CH3)2 ).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ:153.66,148.97,148.63,147.64,146.35,143.03,118.01,113.58,109.31,108.69,104.87,100.54(d,J＝11.8Hz),96.45,70.82,57.59,55.37,54.92,43.94.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C23H25N3O5]:424.1794；found424.2694.
实施例18:目标化合物9d的合成
Figure BDA0002659715540000141
与实施例15同，仅以4-叔丁基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：57％；淡黄色固体；熔点：108.1-111.0℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),6.62(s,1H),6.10(s,1H,Ph-NH),5.07(s,2H,Pyran-H),3.84(d,J＝5.1Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.14(d,J＝5.3Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.36(t,J＝5.6Hz,2H,N-CH2 ),2.23(s,6H,CH2-N(CH3)2 ),1.38(s,9H,C(CH3)3).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:155.10,148.71,147.72,147.18,143.08,127.37,126.84,121.18,115.21,113.69,109.13,108.64,100.55,70.84,57.62,55.35,54.95,43.96,34.11,30.29.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C26H33N3O3]:436.2522；found436.3169.
实施例19:目标化合物9e的合成
Figure BDA0002659715540000142
与实施例15同，仅以4-甲氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：黄色固体；产率52％；熔点：123.0-126.3℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.78(d,J＝9.0Hz,1H,Ph-H),7.72(s,1H,Ph-H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H,Ph-H),7.25-7.19(m,1H,Ph-H6.61(s,1H,Ph-H),5.70(t,J＝5.2Hz,1H,Ph-NH),5.05(s,2H,Pyran-H),3.89(s,3H,Ph-O-CH3 ),3.84(d,J＝3.4Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.08(q,J＝5.2Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.32(dd,J＝6.5,4.6Hz,2H,N-CH2 ),2.21(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:156.32,153.57,148.93,147.84,146.25,143.05,141.46,129.53,122.77,119.68,113.63,109.92,108.83,100.51,99.07,70.90,57.72,55.37,54.94,54.41,44.70,44.07.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C23H27N3O4]:401.2002；found410.2085.
实施例20:目标化合物9f的合成
Figure BDA0002659715540000151
与实施例15同，仅以4-氟苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：50％；黄色固体；熔点：125.0-127.6℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.84(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H,Ph-H),7.63(d,J＝2.8Hz,2H,Ph-H),7.35-7.27(m,1H,Ph-H),6.61(s,1H,Ph-H),5.74(t,J＝4.9Hz,1H,Ph-NH),5.05(s,2H,Pyran-H),3.84(d,J＝3.2Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.09(q,J＝5.3Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.30(dd,J＝6.4,4.7Hz,2H,N-CH2 ),2.20(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:160.34,157.91,155.33(d,J＝2.4Hz),148.99,148.06,146.63(d,J＝4.8Hz),143.10,142.74,130.40(d,J＝8.9Hz),122.56(d,J＝8.5Hz),117.70,117.45,113.20,109.78,108.69,104.42,104.19,100.54,70.91,57.49,55.36,54.95,44.70,43.90.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C22H24FN3O3]:398.1712；found398.2480.
实施例21:目标化合物9g的合成
Figure BDA0002659715540000161
与实施例15同，仅以3,4-二甲氧基苯胺代替苯胺。反应所得产物检测数据如下：产率：48％；白色固体；熔点：156.3-157.3℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.73(s,1H,Ph-H),7.34(s,1H,Ph-H),7.24(s,1H,Ph-H),6.61(s,1H,Ph-H),5.69(d,J＝6.6Hz,1H,Ph-NH),5.04(s,2H,Pyran-H),3.96(d,J＝11.9Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.84(d,J＝3.5Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.13(q,J＝5.2Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.34(t,J＝5.4Hz,2H,N-CH2 ),2.23(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:153.67,150.93,148.59,147.97,147.63,143.07,116.65,113.67,108.66,107.05,100.53,99.03,70.79,57.79,55.40,55.08,44.06.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C24H29N3O5]:440.2107；found440.2629.
实施例22:目标化合物9h的合成
Figure BDA0002659715540000162
与实施例15同，仅以3,4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以4-三氟甲氧基苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：47％；白色固体；熔点：129.4-132.3℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.97(d,J＝2.6Hz,1H,Ph-H),7.27(s,1H,Ph-H),7.22(s,1H,Ph-H),7.04-6.93(m,2H,Ph-H),5.72(t,J＝5.0Hz,1H,Ph-NH),5.07(s,2H,Pyran-H),3.96(d,J＝6.2Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.01(q,J＝5.3Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.32(t,J＝5.5Hz,2H,N-CH2 ),2.22(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:154.03,152.28,151.47,148.05(d,J＝8.9Hz),143.29,142.94,123.76,120.96,119.36,118.54,117.29,116.25,107.22,98.71,70.66,57.48,55.12,44.54,44.06.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C23H24FN3O4]:464.1719；found464.2589.
实施例23:目标化合物9i的合成
Figure BDA0002659715540000171
与实施例15同，仅以3,4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以芝麻酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：47％；白色固体；熔点：181.3-182.3℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.35(d,J＝30.0Hz,2H,Ph-H),6.80–6.60(m,2H,Ph-H),6.09(s,2H,O-CH2 -O),5.93(t,J＝5.0Hz,1H,Ph-NH),5.05(s,2H,Pyran-H),4.03(s,6H,Ph-O-CH3 ),3.31(q,J＝5.4Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.27(t,J＝5.5Hz,2H,N-CH2 ),2.11(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:153.80,152.25,150.92,150.26,148.19,142.75(d,J＝5.5Hz),117.36,109.14,107.93,107.56,106.90,103.18,101.31,72.65,58.93,56.04(d,J＝10.6Hz),47.10,44.88.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C23H25N3O5]:424.1794；found424.2670.
实施例24:目标化合物9j的合成
Figure BDA0002659715540000172
与实施例15同，仅以3,4-二甲氧基苯胺代替苯胺，以4-甲氧基苯酚代替3,4-二甲氧基苯酚。反应所得产物检测数据如下：产率：47％；白色固体；熔点：176.3-178.0℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.63(t,J＝2.6Hz,1H,Ph-H),7.45(dd,J＝5.7,3.3Hz,1H,Ph-H),7.28(s,1H,Ph-H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),6.69(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H,Ph-H),5.83–5.73(m,1H,Ph-NH),5.02(s,2H,Pyran-H),3.96(d,J＝7.1Hz,6H,Ph-O-CH3 ),3.76(s,3H,Ph-O-CH3 ),3.09(q,J＝5.3Hz,2H,Ph-NH-CH2 ),2.32(t,J＝5.6Hz,2H,N-CH2 ),2.20(s,6H,CH2-N(CH3)2 ).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ:154.65,153.70,151.16,148.04,147.81,143.05,127.81,116.83,116.17,112.27,110.72,107.21,99.03,70.86,64.53,57.64,55.08,54.70,44.08.MS-ESI:m/z:[M+H]+calcd.for[C23H27N3O4]:410.2002；found410.3170.
实施例25:化合物7a-7g和9a-9g抗肿瘤活性的试验方法及结果
体外抗肿瘤试验采用标准MTT法。以拓扑替康和伊立替康作为阳性对照药物，测试目标化合物7a-7g及化合物9a-9g对人结直肠癌(HCT116)、人肝癌(HepG2)、人胰腺癌(SW1990)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人宫颈癌(Hela)细胞系的抗增殖活性。将化合物用DMSO配制成20mM的浓度，并用不同的培养基稀释至合适浓度。稀释液中DMSO浓度应小于0.01％(v/v)，以减小DMSO对细胞的毒性，降低测试误差。将肿瘤细胞培养在含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中，收集对数生长的各种癌细胞，用胰酶/EDTA消化液进行消化，配制成合适的细胞悬液，将100uL细胞悬液加入96孔板中(每孔一般为5000个细胞)。放置在37℃含5％CO2培养箱培养24h。然后加入不同浓度待测化合物溶液。培养72h后，弃去旧培养基，将细胞用PBS洗涤两次。加入20μLMTT(5mg/mL)的新鲜培养基，继续培养2h。此后，弃去培养基并加入200μLDMSO，在摇床上振荡10min，待甲瓒完全溶解。最后通过酶标仪测量492nm处的吸光值并计算IC50值。所有试验设三个平行组或重复三次。化合物7a-7g和9a-9g的抗肿瘤活性测试结果见表1。
表1化合物7a-7g和9a-9g的体外抗肿瘤活性
Figure BDA0002659715540000181
Figure BDA0002659715540000191
注：(1)筛选方法：标准MTT比色法；(2)作用时间：72小时；(3)“--”表示该化合物对此细胞株的细胞毒活性没有浓度依赖性。(4)化合物编号7a-7g和9a-9g分别为前述实施例1-7和实施例15-21所得产物。
体外抗肿瘤活性筛选结果表明，6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物具有较广谱的抗肿瘤活性，对人结直肠癌(HCT116)、人肝癌(HepG2)、人胰腺癌(SW1990)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人宫颈癌(Hela)表现出较强的抑制活性。其中化合物7h和7n对HepG2细胞系具有较强的抗抑制活性，其IC50分别为0.58μM和1.94μM，显著优于对照药伊立替康；化合物7a对Hela细胞系具有较高的选择性，IC50为4.37μM；化合物9h和9i对于所测6种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，IC50值分别为6.38-21.04μM和5.12-23.31μM；因此6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类衍生物有望开发成为一种新型抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物，如式所示的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物(I)(II)。
Figure FDA0002659715530000011
其中(I)式中R1可以是氢、三氟甲氧基、叔丁基、甲氧基、氟；R2可以是氢、甲氧基；R1,R2也可是亚甲二氧基；R3可以是氢、氟、甲氧基、三氟甲氧基；R4可以是氢、氟、甲氧基；R3,R4也可是亚甲二氧基；R5可以是氢、氟。
(II)式中R1’可以是氢、三氟甲氧基、叔丁基、甲氧基、氟；R2’可以是氢、甲氧基；R1’,R2’也可是亚甲二氧基；R3’可以是甲氧基、三氟甲氧基；R4’可以是氢、甲氧基；R3’,R4’也可是亚甲二氧基。
2.权利要求1所述的6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物的合成路线，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002659715530000012
中间体1a-1n的合成：
将各种取代的苯胺(0.16mol)加入到圆底烧瓶中，加入50mL苯使其溶解，再加入15mL乙酰乙酸乙酯和8ml冰乙酸，最后在Deam-Stark(分水器装置)中加热至125℃回流24h，直至不再产生水。冷却，减压蒸馏除去过量的苯溶剂，得到中间体1a-1n。
中间体2a-2n的合成：
将适量二苯醚加入圆底烧瓶中，放置于高温反应器上加热至250℃，用滴管将制好的中间体1a-1n加入二苯醚中，在Deam-Stark(分水器装置)中加热回流2h，反应液颜色加深并有固体析出，冷却至室温，用工业石油醚稀释溶剂二苯醚，静置至固体析出，抽滤，滤饼用工业二氯甲烷反复洗涤直至洗涤液变成无色，收集滤渣，得到中间体2a-2n。
中间体3a-3n的合成：
将中间体2a-2n(0.75mol)加入圆底烧瓶中，加入140mL二氯甲烷和60mL冰乙酸的混合溶剂使其溶解，再缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(0.9mol)，常温搅拌4h，反应液由澄清变浑浊，有固体析出，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入水进行稀释，调节pH＝7，抽滤，收集滤饼，加入工业乙醇，加热重结晶，再次抽滤，滤饼用工业乙醇反复洗涤直至洗涤液变成无色，得到中间体3a-3n。
中间体4a-4n的合成：
将中间体3a-3n(46mmol)加入到干燥的圆底烧瓶中，加入20mL三氯氧磷(POCl3)，加热至120℃回流4h，反应液颜色逐渐变深至黑色，减压蒸馏除去溶剂，缓慢加入几滴水除去残余的三氯氧磷，再加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，所得滤液减压蒸馏。以二氯甲烷体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到中间体4a-4n。
中间体5a-5n的合成：
将中间体4a-4n(39.3mmol)加入到圆底烧瓶中，加入50mL四氯化碳进行溶解，再加入N-溴代丁二酰亚胺(47.2mmol)和过氧化苯甲酰(7.8mmol),加热至84℃回流16h，反应液由浑浊变澄清，TLC检测反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤。以二氯甲烷：石油醚(1：10)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到中间体5a-5n。
中间体6a-6n的合成：
将不同取代的苯酚(10.68mmol)加入到圆底烧瓶中，加入20mL DMF进行溶解，再加入氢化钠(10.68mmol)，反应10分钟，反应液颜色由白色变成绿色，最后加入中间体5a-5n(8.9mmol)，常温反应2h，TLC检测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤。以二氯甲烷：石油醚(1：1)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到中间体6a-6n。
目标化合物7a-7n和中间体8a-8n的合成：
将中间体6a-6n(10.8mmol)加入到圆底烧瓶中,加入10mLDMF进行溶解，再依次加入醋酸钯(2.16mmol)、三苯基膦(4.32mmol)和碳酸钾(32.4mmmol)，迅速向反应装置中通入氩气保护气并加热至130℃反应18h，反应液颜色由白色变成黑色，TLC检测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50ml水，用二氯甲烷反复萃取三次，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，过滤。以二氯甲烷：丙酮(20：1)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到目标化合物7a-7n和中间体8a-8n。
目标化合物9a-9n的合成：
将中间体8a-8n(1.5mmol)加入到圆底烧瓶中，加入10ml吡啶进行溶解，再加入N,N-二甲基乙二胺(7.5mmol)，加热至120℃回流18h，TLC检测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物加入50mL水，用二氯甲烷反复萃取三次，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，抽滤。以二氯甲烷：甲醇(1：15)的体系为流动相，进行柱层析分离纯化，得到目标化合物9a-9n。
3.根据权利要求1所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物用于制备抗肿瘤药物。
4.根据权利要求1所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物在制备治疗人肝癌(HepG2)的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物在制备治疗人结直肠癌(HCT116)的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物在制备治疗人胰腺癌(SW990)的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物在制备治疗人乳腺癌(MCF7)的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物在制备治疗人卵巢癌(A2780)的药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的一种6H-苯并吡喃并[3,4-b]喹啉类化合物在制备治疗人宫颈癌(Hela)的药物中的应用。
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