CN1310920C - 消旋和光活胡桐素a及其类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如通式消旋和光活胡桐素A(Calanolide A)及其类似物[去甲胡桐素A(11-去甲Calanolide A)]的新的制备方法。
Description
技术背景
本发明涉及消旋和光活胡桐素A(Calanolide A)及其类似物[去甲胡桐素A(ll-norcalanolide A)]的新的制备方法。
背景技术
1992年,美国国立癌症研究所(NCI)的工作人员,从马来西亚热带雨林植物藤黄科,胡桐属植物长茎胡桐(Calophyllum lanigerum)中分离得到8个具有三环及四环的新型香豆素并测定了其抗HIV的活性(J MedChem 35:2735(1992)),
其中(+)-胡桐素A[(+)-Calanolide A](1)具有最好的生物活性。其对HIV-1的IC50为0.1μM,TC50为20μM,浓度为0.1μM时,抑制HIV-1的繁殖,而且还能保护CEM-SS细胞(人体T淋巴细胞)免受HIV-1进攻,防止HIV-1对人免疫细胞的破坏,因此它被确认为HIV-1的特效非核苷抑制剂。Calanolide A不仅对HIV-1的AZT耐药株G-9106有活性,而且对TIBO、吡啶酮等耐药的耐药株A17也有活性。对HIV-1RT的抑制活性IC50为0.07μM,。它不仅是HIV-RT的特异性抑制剂,且在化学分类上不同于以前已知的非核苷类HIV-1RT抑制剂,而是代表了一类新型化学结构的HIV-1特异性非核苷抑制剂。实验证明,将(+)-Calanolide A与AZT或其它HIV-1特异性非核苷抑制剂如HEPT等联合用药,都会产生良好的效果(Antiviral Res.26:117(1995))。
然而,从植物中提取的化合物是非常有限同时也是很难获得的,并有破坏环境的危险,因此,本发明人等从Calanolide A的全合成开始,来探索开发该类新型抗艾滋病药物。Balan Chenera等人(J.Org.Chem.58:5605(1993))首次合成了消旋(±)-Calanolide A,总收率15%。AllaKucherenko等人(Tetrahedron Lett.36:5475(1995))又报道了一个合成(±)-Calanolide A的新方法,总收率5-6.5%。本发明人于1998年报道了一种合成(±)-Calanolide A的方法,该方法总收率16%(药学学报34(9)673(1999),Chinese Chem.Lett.9,433(1998)),同时也合成其类似物包括消旋去甲Calanolide A(Chinese Chem.Lett.,8,859(1997)。其合成路线如下图式1,该方法使用了酰氯,但酰氯一般不稳定,易吸潮水解,通常均需现制现用。
(+)-Cordatolide A[(+)胡桐甲素],是Dharmaratne等人(Phyto-chemistry.24(7):1553(1985))报导从Calophyllum cordato-oblongum的叶中分离得到的天然产物。(+)-Inophyllum B(红厚壳素B)也是一个天然产物,是Kawazu等人(Bull.Inst.Chem.Res.(Kyoto Univ.)50:160(1972))从C.inophyllum中分离得到的。对这两个天然产物已有文献报道它们均有抑制HIV-1RT的活性,其IC50分别为12.3μM及0.038μM,其中(+)inophyllum B在组织培养中对HIV-1的抑制活性IC50为1.4μM(Planta Medica 64:460(1998))(J.Med.Chem.36(26):4131(1993)),但迄今未看到有关它们全合成的报导。本发明人等选用了类似物合成路线先后首次全合成了(±)Cordatolide A及(±)inophyllum B(Chinese Chem.Lett.10,433,1999;13,714,2002)。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式(4)化合物的合成新方法,其特征在于由通式(5)化合物合成三环化合物(6)时,采用多聚磷酸(PPA)为溶剂及环化试剂,如下式所示:
然后采用如下所示的丙烯缩醛衍生物搭建D环
上式中R1表示H、卤素、C1~C6烷基或C6~C10芳基,R2~R5彼此独立地表示H或C1-6烷基,R’为可以形成缩醛的基团。
本发明的另一个目的是提供一种通式(8a)和(8b)一对光活对映体的合成方法,其特征在于在合成上述通式(4)化合物之后,使其与光学活性的薄荷醇氧乙酰卤化物ROCH2COX反应形成非对映异构体(9a)和(9b),
分离该对非对映异构体,然后分别水解得到拆分成相应的一对光活对映体(8a)与(8b)。
(+)(8a) (-)(8b)
上式(8a)、(8b)、(9a)和(9b)中,“*”和“**”分别表示互为相反的构型,R1~R5定义同上;RM表示光学活性的薄荷醇类化合物衍生的基团。
本发明的第一点是通式(4)化合物的合成方法,其特征在于在由通式(5)化合物合成三环化合物(6)时,采用多聚磷酸,如下式所示:
上式中R1-R5定义同上。
上述反应中,起始原料化合物(5)的合成可以按照已知文献方法进行(J.Med.Chem.39:1303-1313(1996)),例如采用Peachman反应,从间苯三酚和乙酰乙酸乙酯用磷酸、盐酸、硫酸作催化剂得到。其中第一步反应(a)采用的试剂为乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、丁酰乙酸乙酯等低级烷基或苯基酰化乙酸乙酯,优选乙酰乙酸乙酯、丁酰乙酸乙酯和苯酰乙酸乙酯,更优选丁酰乙酸乙酯;试剂与间苯三酚的摩尔比在1~2∶1之间,优选1∶1;催化剂可选用浓硫酸、磷酸、盐酸等无机酸,优选浓硫酸;反应温度范围在80℃~120℃之间,优选90℃,反应时间在1~4小时,优选1.5~3小时,特优选2小时。
第二步反应(b)采用的试剂为α,β-不饱和有机酸,优选巴豆酸和惕恪酸;α,β-不饱和有机酸与4-取代香豆素(5)的摩尔比在1~1.5∶1之间,优选1~1.2∶1,特优选1.05∶1;催化剂选用多聚磷酸;反应温度在80℃~100℃,优选90℃;反应时间0.5~24小时,优选1~10小时,特优选3~5小时。
第三步反应(c)采用的试剂为1,1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯,1,1-二乙氧基-2-丙烯、1,1-二乙氧基-2-丁烯,优选为1,1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯;1,1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯与中间体(6)的摩尔比在1~1.5∶1之间,优选1.2~1.5∶1,特优选1.2∶1;催化剂可选用吡啶、三乙胺等叔胺,优选吡啶;溶剂可选用苯、甲苯芳香烃类溶剂,优选甲苯;反应温度在30℃~溶剂回流温度,优选溶剂回流温度;反应时间在3~24小时之间,优选9~21小时,特优选12~15小时。
第四步反应(d)采用的试剂为还原剂如M(AlH4)n、M(BH4)n,其中M为碱金属或者碱土金属,n视情况而定为1或2。其中优选LiAlH4、NaBH4、KBH4,特优选NaBH4;还原剂与中间体(7)的摩尔比在0.5~8∶1之间,优选2~5∶1,特优选4∶1;溶剂可选用甲醇、无水乙醇等低级醇溶剂,优选甲醇、无水乙醇,特优选无水乙醇;反应温度在-5℃~20℃之间,优选-4~4℃,特优选0℃;反应时间在5小时~10小时之间,优选6~8小时,特优选6小时左右。
本发明还涉及一种通式(4)化合物的一对光活对映体的拆分方法,在合成上述通式(4)化合物之后,使其与光学活性的薄荷醇氧乙酰卤化物ROCH2COX反应形成非对映异构体(9a)和(9b),
分离该非对映异构体,然后分别水解得到拆分成相应的一对光活对映体(8a)与(8b)。
上式(8a)、(8b)、(9a)和(9b)中,“*”和“**”分别表示互为相反的构型,R1~R5定义同上;R表示光学活性的薄荷醇类化合物衍生的基团。薄荷醇类化合物例如(+)-薄荷基(menthol),(-)-薄荷醇,(+)-新薄荷醇(neo-menthol),(+)-异薄荷醇(iso-menthol),(+)-8-苯基薄荷醇(8-phenylmenthol)等,优选(+)-薄荷醇或(-)-薄荷醇,更优选(-)-薄荷醇。
合成非对映异构体的方法是普通的酯化反应,用通式(4)醇与薄荷烷氧基乙酰卤化物反应,生成一对非对映异构体通式(9a)和(9b)化合物酯,然后利用普通化学方法可以将所得的非对映异构体分离。例如采用结晶法或者层析法分离,或者利用二者对某些溶剂的溶解度不同采用溶剂萃取法等分离,对此不加限制。之后分别例如碱水解通式(9a)和(9b)化合物酯,得到目的化合物(+)(8a)和(-)(8b)。
本发明拆分方法反应例如下:
上式中R采用光学活性基团的醇(+)-薄荷醇,(-)-薄荷醇,(+)-新薄荷醇,(+)-异薄荷醇,(+)-8-苯基薄荷醇等,优选(+)-薄荷醇,更优选(-)-薄荷醇。
其中第一步反应(a)采用消旋的(±)-Cordatolide A、(±)-Calanolide A、(±)-11-去甲-Calanolide A、(±)-Inophyllum B、(±)-11-去甲-Inophyllum B等消旋的四环香豆素目标化合物,包括R1=CH3,C3H7,C6H5;R4,R5=H,CH3,C2H5;R2,R3=H,CH3,C2H5;四环香豆素目标化合物与拆分剂ROCH2COCl的摩尔比在1~4之间,优选1∶3,特优选1∶2;催化剂与ROCH2COCl的摩尔比在3~1之间,优选2.5∶1,特优选2∶1;催化剂可选用吡啶、三乙胺,二甲氨基吡啶(DMAP)等叔胺类有机碱,优选吡啶和DMAP;溶剂可选用二氯甲烷、氯仿等卤代烃,优选二氯甲烷;反应温度在0℃~30℃之间,优选10℃以上,特优选25℃以上;反应时间在8小时~12小时之间,优选10小时以下,特优选8小时以下。
第二步反应(b)采用的试剂为NaOH、KOH等无机碱的水溶液;其中优选NaOH水溶液;溶剂可选用四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇等醇溶剂或者醚溶剂,优选四氢呋喃和二氧六环等环醚,特优选四氢呋喃;无机碱与中间体(9a)或(9b)的摩尔比在30~1之间,优选25∶1,特优选20∶1;反应温度在20℃~50℃之间,优选20℃以上,特优选25℃以上;反应时间在10小时~30小时之间,优选20小时以下,特优选18小时以下。
上述本发明利用价廉的市售多聚磷酸(PPA)应用于Friedel-Crafts反应(Scheme4),与4-取代香豆素一步反应合成关键中间体(6),与现有技术(Chinese Chem.Lett.8,859,1977)相比,大大简化了四环香豆素(4)的合成路线。现改用相应的α,β-不饱和酸无需事先将其转化成相应酰卤化物,克服了使用酰氯等卤化物的缺点。采用α,β-不饱和酸如惕恪酸、巴豆酸等,均为固体,储存取用均方便,容易制备。
本发明首次通过新方法合成的关键中间体(6)并以此合成了天然产物(±)calanolide A,(±)cordatolide A,(±)11-去甲calanolideA,消旋去甲胡桐甲素(±)-去甲cordatolide A和11-去甲inophyllumB(红厚壳素B),并采用有机合成方法合成了具有光学活性的天然产物calanolide A、cordatolide A和11-去甲inophyllum B,以及具有四环的上述天然产物的类似物即四环香豆素类物质。
术语说明
术语:C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等;
术语:芳基,即芳香碳环,如具有单个环(如苯基),多环(如联苯基)或稠环(如萘基、蒽基、菲基、茚基),至少其中一个是芳香环(如1,2,3,4-四氢萘,萘环,蒽,菲)。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步的说明。但本发明并不限于这些实施例。
实验部分
熔点用日本Ynanco显微熔点仪测定,未校正。质谱用VG ZAB-2F型质谱仪测定,红外光谱用Impaco 400FTIR型红外光谱仪测定,KBr压片。核磁共振氢谱用JEOL FX-90Q型,ARX-400型和Bruker AM-500型核磁共振仪测定,TMS为内标。元素分析用Carlo-Erba 1106元素分析仪测定。
实施例1
4-丙基-5,7-二羟基香豆素5(R1=n-C3H7)的合成
往装有7.5g间苯三酚(0.046mol)和8.05g(0.05mol)丁酰乙酸乙酯的50ml三颈瓶中加入10ml浓硫酸,90℃搅拌反应2小时后倾入冰水,强烈搅拌,静置得到黄色固体粉末,过滤收集,得到10.0g标题化合物,收率98%,m.p.236-238℃。
1HNMR[90MHz,DMSO-d6,δ(ppm)]:
0.93(t,3H,J=7.2Hz,11-CH3)1.56(m,2H,10-CH2)2.84(t,2H,J=7.2Hz,9-CH2)5.78(s,1H,3-H)6.14(d,1H,J=2Hz,8-H)6.22(d,1H,J=2Hz,6-H)10.22(s,1H,5-OH,D2O交换消失)10.51(s,1H,7-OH,D2O交换消失)
IR(KBr压片)cm-1:3234,1655,1622,1560,1396,1288,1157,1097,829
实施例2
苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8,9-二甲基-4-丙基-2,10-二酮,6(R1=n-C3H7,R2=R3=CH3)的合成
往装有2.2g(10mmol)4-丙基-5,7-二羟基香豆素和1.07g惕恪酸(10.7mmol)的100ml单口瓶中加入40ml多聚磷酸,90℃搅拌反应3小时后倾入碎冰,强烈搅拌,静置得到黄色固体粉末,过滤收集,得到2.6g标题化合物,m.p.230-233℃,产率:86%。
1HNMR[90MHz,DMSO-d6,δ(ppm)]:
0.98(t,3H,J=7.2Hz,13-CH3)1.04(d,3H,J=7.2Hz,15-CH3)1.32(d,3H,J=7.2Hz,14-CH3)1.56(m,2H,12-CH2)2.6-3(m,3H,11-CH2,9-H)4.72(m,1H,8-H)6.02(s,1H,3-H)6.30(s,1H,6-H)
IR(KBr压片)cm-1:3420,2962,1740,1685,1612,1581,1386,1207,MS[EI,m/z(I%)]:302(M+,40),274(57),259(12),246(100),218(65),203(33),190(52)
Anal.Calcd for C17H18O5·1/5H2O:C 66.74,H 6.06
found:C 66.91,H 6.06
实施例3
12-oxocalanolide A 7a(R1=n-C3H7,R2=R3=R4=R5=CH3)的合成
将2.08g(13.12mmol)1,1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯,40ml甲苯,化合物1.6g(5.28mmol)苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8,9-二甲基-4-丙基-2,10-二酮6(R2=R3=CH3),8滴吡啶顺序加入反应瓶中,回流10小时后,冷却至室温,将反应液用50ml二氯甲烷稀释,用5%HCl(3×20ml),饱和NaHCO3(3×20ml),饱和NaCl(3×20ml)依次洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,减压蒸馏,得到棕黄色略粘稠针晶,用乙酸乙酯重结晶,得到白色固体。将母液旋干,加入15ml甲苯和2ml三乙胺,回流5小时后冷至室温,然后用20ml二氯甲烷稀释后用5%HCl(3×10ml),饱和NaHCO3(3×10ml),饱和NaCl(3×10ml)依次洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,旋干,得到蜡状固体,用乙酸乙酯重结晶,又得到白色固体。如此反复多次,将所得白色固体合并,最终得到1.52g标题化合物,m.p.160-163℃,产率:79%。
1HNMR[500MHz,CDCl3,δ(ppm)]:
1.02(t,3H,J=7.3Hz,15-CH3)1.21(d,3H,J=6.9Hz,19-CH3)1.53(d,3H,J=6.3Hz,18-CH3)1.51 and 1.53(2s,6H,16,17-2个CH3)1.62(m,2H,14-CH2)2.56(dq,1H,J=11.2,6.9Hz,11-H)2.87(m,2H,13-CH2)4.27(dq,1H,J=11.2,6.3Hz,10-H)5.60(d,1H,J=10Hz,7-H)6.04(s,1H,3-H)6.64(d,1H,J=10Hz,8-H)
IR(KBr压片)cm-1:2950,1740,1686,1558,1200,1123
MS[EI,m/z(I%)]:368(M+,30),353(100),312(7),297(54),269(20)
Anal.Calcd.for C22H24O5·1/4H2O:C 70.85,H 6.62
found:C 71.10,H 6.65
实施例4
(±)-Calanolide A 1的合成
将100mg(0.27mmol)12-oxocalanolide A的6ml无水乙醇溶液在搅拌下加入200mg(0.53mmol)CeCl3·7H2O,室温搅拌0.5小时后,将反应液用冰浴冷至外温约为0℃左右,分批加入40mg(1.07mmol)NaBH4,保持0℃左右反应6小时。将冷水倒入反应液中,用二氯甲烷提取三次,二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸干得到黄色油状物,将其用制备性硅胶薄层层析分离,展开剂为二氯甲烷-甲醇(20∶1)。得到60mg标题化合物,m.p.67-68℃,产率:60%。总收率:39.9%。
1HNMR[400MHz,CDCl3,δ(ppm)]:
1.03(t,3H,J=7.3Hz,15-CH3)1.15(d,3H,J=6.8Hz,19-CH3)1.46(d,3H,J=6.3Hz,18-CH3)1.46 and 1.51(2s,6H,16,17-2个CH3)1.64(m,2H,14-CH2)1.91(apparent sextet,1H,J=7.8Hz,11-H)2.87(m,3H,13-CH2,12-OH,D2O交换消失)3.95(dq,1H,J=9.1,6.4Hz,10-H)
4.72(d,1H,J=7.8Hz,12-H)5.54(d,1H,J=10.0Hz,7-H)5.95(s,1H,3-H)6.62(d,1H,J=10.0Hz,8-H)
IR(KBr压片)cm-1:3481,2970,1699,1585,1123
MS[EI,m/z(I%)]:370(M+,10),353(48),337(100)
Anal.Calcd.for C22H26O6:C 71.33 H 7.08
found:C 70.82 H 6.74
实施例5
4-甲基-5,7-二羟基香豆素5(R1=CH3)的合成
采用与实施例1相同的方法、设备及反应条件进行,原料采用12.6g(0.1mol)间苯三酚和13.1g(0.1mol)乙酰乙酸乙酯,得到18.83g标题化合物,收率98%,m.p.282-284℃。
实施例6
苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8,9-二甲基-4-甲基-2,10-二酮6(R1=R2=R3=CH3)的合成
采用与实施例2相同的方法、设备及反应条件进行,原料采用1.92g(10mmol)4-甲基-5,7-二羟基香豆素和1.07g(10.7mmol)惕恪酸,得到2.44g标题化合物,m.p.℃,产率89%。
实施例7
12-oxocordatolide A(7a,R1=R2=R3=R4=R5=CH3)的合成
采用与实施例3相同的方法、设备及反应条件进行,原料采用2.0g(7.3mmol)苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8,9-二甲基-4-甲基-2,10-二酮6(R1=R2=R3=CH3)和2.3g(14.5mmol)1,1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯,得到1.98g标题化合物,m.p.203-205℃,产率:80%。
1H-NMR[(400MHz CDCl3)δ(ppm)]
6.63(d,J=10.0Hz,1H,8-H)6.02(s,1H,3-H)5.59(d,J=10.0Hz,1H,7-H)4.30(dq,J=9.1,6.4Hz,1H,10-H)2.57(s,3H,13-CH3)2.57(m,1H,11-H)1.51 and 1.54(2s,6H,14,15-2CH3)1.54(d,J=6.4Hz,3H,16-CH3)1.21(d,J=6.9Hz,3H,17-CH3)
Anal.Calcd.for C20H20O5·0.7Et2O(%):C 69.82;H 6.94.
Found:C 70.13;H 7.03.
实施例8
(±)-Cordatolide A(2)的合成
采用与实施例4相同的方法、设备及反应条件进行,原料和试剂采用0.68g(2mmol)12-oxocordatolide A(7a,R1=R2=R3=R4=R5=CH3)、1.51g(4mmol)CeCl3·7H2O和302mg(8mmol)NaBH4,得到0.4g标题化合物,m.p.158-160℃,产率:60%。总收率:41.9%
1H-NMR[(400MHz,CDCl3)δ(ppm)]
6.61(d,J=10.0Hz,1H,8-H)5.93(s,1H,3-H)5.53(d,J=10.0Hz,1H,7-H)4.72(d,J=7.8Hz,1H,12-H)3.93(dq,J=9.1,6.4Hz,1H,10-H)2.57s,3H,13-CH3)2.32(brs,12-OH,D2O exchangeable)1.92(m,1H,11-H)1.45 and 1.50(2s,6H,14,15-2个CH3)1.46(d,J=6.4Hz,3H,16-CH3)1.15(d,J=6.8Hz,3H,17-CH3)
EI-MS m/z:342(M+),327,309,271,243,149,115.
IR(KBr):3437,2974,2929,1728,1585,1381,1147,1107cm-1.
Anal.Calcd.for C20H22O5·0.3H2O(%):C 68.72;H 6.49
Found::C 69.07;H 6.55
实施例9
苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-丙基-2,10-二酮6(R1=n-C3H7,R2=CH3,R3=H)的合成
采用与实施例2相同的方法、设备及反应条件进行,原料和试剂采用1.1g(5mmol)4-丙基-5,7-二羟基香豆素、460mg(5.35mmol)巴豆酸和40ml多聚磷酸,得到1.44g标题化合物,m.p.248-250℃,产率89%。
1HNMR[90MHz,CD3COCD3,δ(ppm)]:
0.98(t,3H,J=7.2Hz,13-CH3)1.48(d,3H,J=7.2Hz,14-CH3)1.72(m,2H,12-CH2)2.64(d,2H,J=7.2Hz,9-CH2)2.94(t,2H,J=7.2Hz,11-CH2)4.68(m,1H,8-H)5.98(s,1H,3-H)6.40(s,1H,6-H)
IR(KBr压片)cm-1:3438,3124,2969,1731,1688,1612,1581,1259,1205,1127
MS[EI,m/z(I%)]:288(M+),273,260,246,218,203,190
Anal.Calcd for C16H16O5:C 66.66;H 5.59
found:C 66.51;H 5.81
实施例10
11-去甲-12-oxocalanolide A 7a(R1=n-C3H7,R2=R4=R5=CH3,R3=H)的合成
将2.09g(13.2mmol)1,1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯,40ml甲苯,1.9g(6.6mmol)苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-丙基-2,10-二酮6及8滴吡啶顺序加入反应瓶中,加热回流8小时后,冷却至室温,反应混合物用二氯甲烷稀释,并用5%HCl(3×20ml)、饱和NaHCO3(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)依次洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液旋干,得到黄色蜡状物,用硅胶柱层析分离纯化,洗脱剂为二氯甲烷-甲醇(250∶1),得到1.68g标题化合物,m.p.150-152℃,产率79.9%。
1HNMR[90MHz,CDCl3,δ(ppm)]:
1.00(t,3H,J=7.2Hz,15-CH3)1.50(d,9H,16,17,18-3个CH3)1.68(m,2H,14-CH2)2.72(m,4H,11,13-2个CH2)4.58(m,1H,10-H)5.52(d,1H,J=11Hz,7-H)5.97(s,1H,3-H)6.18(d,1H,J=11Hz,8-H)
IR(KBr压片)cm-1:2972,1742,1557,1339,1120
MS[EI,m/z(I%)]:354(M+),339,311,297,269
Anal.Calcd.for C21H22O5:C 71.17;H 6.26
found:C 71.21;H 6.18
实施例11
(±)-11-去甲基-Calanolide A 4(R1=n-C3H7,R2=R4=R5=CH3,R3=H)
采用与实施例4相同的方法、设备及反应条件进行,原料和试剂采用1.5g(4.24mmol)11-去甲-12-oxocalanolide A、3.2g(8.49mmol)CeCl3·7H2O,和640mg(16.92mmol)NaBH4,得到0.78g标题化合物,m.p.76-78℃,产率59.7%。总收率:41.6%。
1HNMR[400MHz,CDCl3,δ(ppm)]:
1.03(t,3H,J=7.2Hz,15-CH3)1.48(d,3H,J=6.4Hz,18-CH3)and1.51(2s,6H,16,17-2个CH3)1.66(m,2H,14-CH2)1.93(ddd,1H,J=8.6,9.9,13.9Hz,11-Ha)2.37(ddd,1H,J=2.3,7.2,13.9Hz,11-He)2.90(m,2H,13-CH2)3.02(brs,1H,12-OH,D2°exchangable)4.27(ddq,1H,J=2.3,9.9,6.4Hz,10-H)5.25(dd,1H,J=7.2,8.6Hz,12-H)5.54(d,1H,J=10.0Hz,7-H)5.95(s,1H,3-H)6.62(d,1H,J=10.0Hz,8-H)
IR(KBr压片)cm-1:3433,2963,1732,1582,1371,1136,1107
MS[EI,m/z(I%)]:356(M+),341,323,299
Anal.Calcd for C21H24O5:C 70.77;H 6.79
found:C 70.86;H 6.91
实施例12
4-苯基-5,7-二羟基香豆素5(R1=C6H5)的合成
将6.36g(0.5mol)间苯三酚加入到20ml HCl-甲醇溶液中,再加入10g(0.5mol)苯酰乙酸乙酯。室温搅拌至间苯三酚全部溶解后停止搅拌。室温静置,逐渐有晶体析出。两天后,抽滤,滤饼用少量冰乙醇反复洗涤后干燥得到标题化合物7.6g,m.p.228-230℃。滤液蒸干得到粘稠的半固体,用95%乙醇重结晶,得到淡黄色标题化合物4.8g,mp.226-228℃,收率:98%。
1H-NMR[(300MHz DMSO-d6)δ(ppm)]
10.37 and 10.08(2s,2H,5,7-2OH,D2O exchangable)7.33(m,5H,4-C6H5)6.25(d,J=2.4Hz,1H,6-H)6.15(d,J=2.4Hz,1H,8-H)5.72(s,1H,3-H)。
实施例13
苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-苯基-2,10-二酮(a)6(R1=C6H5,R2=CH3,R3=H)的合成
5-羟基-8-甲基-4-苯基-7,8-二氢-2H,6H-吡喃酮[3,2-g]-苯并吡喃-2,6-二酮(b)的合成
将1.2g(0.005mol)4-苯基-5,7-二羟基香豆素与0.54g(0.006mol)巴豆酸在研钵中混合均匀,转移到100ml圆底烧瓶中,加入多聚磷酸30ml,油浴加热90℃反应3h。将内容物倾入冰水中,不断搅拌,得到棕红色粉末固体2g。将该固体与硅胶拌样,常压硅胶柱层析,洗脱剂为CH2Cl2/CH3OH,得到淡黄色标题化合物(a)0.64g(收率40%),熔点126-129℃;淡黄色标题化合物(b)0.31g(收率19%),熔点151-154℃。
化合物(a)1H-NMR[(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)]
11.33(s,1H,5-OH,D2O exchangeable)7.32(m,5H,4-C6H5)6.16(s,1H,6-H)5.96(s,1H,3-H)4.67(m,1H,8-H)2.61(m,2H,9-CH2)1.39(d,3H,8-CH3,J=6.3Hz)
Anal.Calcd for C19H14O5 C 70.80,H 4.38
Found C 70.98,H 4.66
化合物(b)1H-NMR[(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)]
13.27(s,1H,5-OH,D2O exchangeable)7.40(m,5H,4-C6H5)6.53(s,1H,10-H)5.96(s,1H,3-H)4.73(m,1H,8-H)2.84(m,2H,7-CH2)1.26(d,3H,8-CH3,J=6.3Hz)
Anal.Calcd for C19H14O5·0.5H2O C 68.87,H 4.56
Found C 68.73,H 4.66
实施例14
6,6,10-三甲基-4-苯基-2H,6H,12H-苯并[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]三吡喃-2,12-二酮(11-去甲-12-oxo Inophyllum B、红厚壳素B)(R1=C6H5,R2=R4=R5=CH3,R3=H)的合成
将162mg(0.48mmol)苯并[1,2-b:3,4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-苯基-2,10-二酮与332mg(2.09mmol)1,1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯混合,加入5ml甲苯,3滴吡啶,2滴硝基苯,回流反应15h。将反应液减压蒸除溶剂,以石油醚-甲醇重结晶,得到淡黄色固体(5)157mg,熔点141-144℃,收率83%。
1H-NMR[(300MHz,CDCl3)δ(ppm)]
7.30(m,5H,4-C6H5)6.56(d,1H,8-H,J=9.9Hz)6.06(s,1H,3-H)5.43(d,1H,7-H,J=9.9Hz)4.67(m,1H,10-H)2.72(m,2H,11-CH2)1.55(d,3H,10-CH3,J=6Hz)0.987,0.944(2s,6H,6-2个CH3)
ESI-MS(M+H)+=389.2(MW=388.42)
IR(KBr压片)cm-1:3076,2976,2929,1736,1684,1597,1336,1134
实施例15
11-去甲基红厚壳素B(Inophyllum B)的合成
将100mg(0.26mmol)6,6,10-三甲基-4-苯基-2H,6H,12H-苯并[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]三吡喃-2,12-二酮加入10ml无水乙醇,搅拌下加入202mg CeCl3·7H2O,冰盐浴保护下加入25mg NaBH4,低温反应1h。减压蒸除溶剂,得到黄色固体113mg,与硅胶拌样,常压硅胶柱层析分离纯化,洗脱剂为CH2Cl2/CH3OH,得到标题化合物79mg,熔点82-84℃,收率78%。
1H-NMR[(300MHz,CDCl3)δ(ppm)]
7.30(m,5H,4-C6H5)6.52(d,1H,8-H,J=9.9Hz)5.96(s,1H,3-H)5.37(d,1H,7-H,J=9.9Hz)5.31(t,1H,12-H)4.29(m,1H,10-H)2.38(m,2H,11-CH2)1.48(d,3H,10-CH3,J=6Hz)0.96,0.94(2s,6H,6-2个CH3)3.6(br,1H,12-OH)
ESI-MS(M+H)+=391.2(MW=390.44)
IR(KBr压片)cm-1:3519,2972,2925,1718,1639,1581,1367,1124
实施例16
(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A和(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-Cordatolide A的合成,化合物(9a)(R=(-)薄荷醇,R1=n-C3H7,R2=R3=R4=CH3),化合物(9b)(R=(-)薄荷醇,R1=n-C3H7,R2=R3=R4=CH3)
将化合物(-)薄荷醇氧乙酸0.625g(2.9mmol)加入到5ml无水甲苯中,再加入无水二氯亚砜1.73g(14.5mmol)。外接带干燥管的球形冷凝管,外浴~100℃回流4小时后改为减压蒸馏装置,蒸干溶剂和剩余的二氯亚砜。再加入1ml无水甲苯,蒸干;重复一次后冷至室温,得到一个黄色油状物。将其溶于2ml无水二氯甲烷待用。将(±)-Cordatolide A0.5g(1.46mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中与上述制得的酰氯混合,冰浴冷却下搅拌。20分钟后缓慢滴加无水吡啶460mg(5.83mmol)的2ml无水二氯甲烷溶液,滴毕,加入DMAP 36mg(0.29mmol)。撤去冰浴,室温搅拌,TLC跟踪反应进程。8小时后停止反应,反应液依次用5%盐酸(3×10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×10ml)及饱和NaCl水溶液(3×15ml)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩得到一个黄色的油状物。将此油状物用多块制备性薄层层析分离,展开剂为石油醚-乙酸乙酯(4.5∶1),得到(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A(化合物9a)132mg,[α]D 25=-3.05°(CHCl3);和(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-CordatolideA,化合物(9a)(R=(-)薄荷醇,R1=n-C3H7,R2=R3=R4=CH3),140mg,[α]D 25=-36.6°(CHCl3)。
(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A化合物(9b)(R=(-)薄荷醇,R1=n-C3H7,R2=R3=R4=CH3)
1H-NMR(300MHz,CDCl):δ(ppm)
6.61(d,J=10.2Hz,1H,8-H),6.07(d,J=6.0Hz,1H,12-H),5.92(s,1H,3-H),5.53(d,J=10.2Hz,1H,7-H),4.21(s,2H,OOCCH2O),4.18(m,1H,10-H),3.15(dt,J=4.5,10.8Hz,1H,1’-H),2.54(s,3H,4-CH3),2.19(m,3H,11-H,2’-H,5’-H),1.22~1.59(m,6H,3’,4’,6’-3CH2),1.47 and 1.50(2s,6H,16,17-2CH3),1.47(d,J=6.3Hz,3H,16-CH3),1.09(d,J=6.6Hz,3H,17-CH3),0.92(d,J=6.3Hz,3H,8’-CH3),0.83(d,J=6.9Hz,3H,8’-CH3),0.63(d,J=7.2Hz,3H,10’-CH3)。
(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-Cordatolide A化合物(9b)(R=(-)薄荷醇,R1=n-C3H7,R2=R3=R4=CH3)
1H-NMR (300MHz,CDCl):δ(ppm)
6.61(d,J=10.2Hz,1H,8-H)6.06(d,J=5.7Hz,1H,12-H)5.92(s,1H,3-H)5.54(d,J=10.2Hz,1H,7-H)4.18(s,2H,OOCCH2O)4.17(m,1H,10-H)3.30(dt,J=4.5,10.8Hz,1H,1’-H)2.54(s,3H,4-CH3)2.34(m,1H,2’-H)2.13(m,1H,11-H)2.03(m,1H,5’-H)1.22~1.59(m,6H,3’,4’,6’-3CH2)1.47 and 1.50(2s,6H,16,17-2CH3)1.44(d,J=6.3Hz,3H,16-CH3)1.08(d,J=7.2Hz,3H,17-CH3)0.89(d,J=7.2Hz,3H,10’-CH3)0.85(d,J=6.3Hz,3H,8’-CH3)0.84(d,J=6.3Hz,3H,8’-CH3)。
实施例17
(2)(+)-Cordatolide A化合物(8a)(R1=n-C3H7,R2=R3=R4=R5=CH3)和(-)-Cordatolide A化合物(9b)(R=(-)薄荷醇,R1=n-C3H7,R2=R3=R4=CH3)的合成
将(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A 100mg(0.19mmol)加入到20ml四氢呋喃中,再加入2ml 2N氢氧化钠水溶液,室温剧烈搅拌18小时后,减压蒸除四氢呋喃。将10ml冰水加入到残余物中,缓慢滴加5%盐酸调pH值~4。用二氯甲烷萃取(3×10ml),二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10ml)和饱和NaCl水溶液(3×10ml)依次洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液减压蒸除溶剂,得到一个黄色油状物。用制备性薄层层析分离,展开剂二氯甲烷-甲醇(20∶1),得到(+)-CordatolideA 15mg,m.p.156~158℃,[α]28 D=+51.8°(c 1.3,CHCl3){lit[12]:m.p.:85℃,[α]D=+54.8°(CHCl3)}
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)
6.61(d,J=10.0Hz,1H,8-H),5.93(s,1H,3-H),5.53(d,J=10.0Hz,1H,7-H),4.71(d,J=7.8Hz,1H,12-H),3.92(dq,J=9.1,6.4Hz,1H,10-H),2.56(s,3H,13-CH3),1.92(m,1H,11-H),1.45 and 1.50(2s,6H,14,15-2CH3),1.46(d,J=6.4Hz,3H,16-CH3),1.15(d,J=6.8Hz,3H,17-CH3).
将(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-Cordatolide A 100mg(0.19mmol)加入到20ml四氢呋喃中,其它操作同上,得到(-)-Cordatolide A 13mg,m.p.162~163℃,[α]28 D=-58.1°(c 1.1,CHCl3)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)
6.61(d,J=10.0Hz,1H,8-H)5.93(s,1H,3-H)5.53(d,J=10.0Hz,1H,7-H)4.71(d,J=7.8Hz,1H,12-H)3.92(dq,J=9.1,6.4Hz,1H,10-H)2.56(s,3H,13-CH3)2.32(brs,12-OH,D2O exchangeable),1.91(m,1H,11-H),1.45 and 1.50(2s,6H,14,15-2CH3),1.46(d,J=6.4Hz,3H,16-CH3)1.14(d,J=6.8Hz,3H,17-CH3)
Claims (5)
1.一种制备如下结构式chromanone化合物(6)的方法
其特征在于:
使α,β-不饱和酸
与4-取代5,7-二羟基香豆素
在多聚磷酸中反应而生成如上结构式(6)所示的化合物,
其中,R1为H、卤素、C1~C6烷基或C6~C10芳基,R2为H或C1~C6烷基,R3为H或直链或支链C1~C6烷基。
2.根据权利要求1的制备方法,其特征在于所述的化合物(6)中R1为甲基、正丙基或苯基,R2和R3彼此独立为氢或甲基。
3.根据权利要求1或2的制备方法,其特征在于所述的化合物(6)中R1为正丙基,R2和R3为甲基。
4.根据权利要求1或2的制备方法,其特征在于所述的化合物(6)中R1~R3=CH3。
5.根据权利要求1或2的制备方法,其特征在于所述的化合物(6)中R1为正丙基,R2为甲基,R3为H。
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Synthesis of benzod-ipyrandiones Merchant,J.R.等人,CAN87:184404&Proc.I.ndian Acad.Sci.,Sect.A,Vol.85 No.6 1997 * |
Synthesis of benzod-ipyrandiones Merchant,J.R.等人,CAN87:184404&Proc.I.ndian Acad.Sci.,Sect.A,Vol.85 No.6 1997;抗人免疫缺陷病毒(HIV)天然产物CalanolideA及其类似物的合成 周春梅等人,药学学报,第34卷第9期 1999 * |
抗人免疫缺陷病毒(HIV)天然产物CalanolideA及其类似物的合成 周春梅等人,药学学报,第34卷第9期 1999 * |
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