KR102605647B1 - 쿠드라이소플라본 j의 전합성 및 입체선택적 합성 - Google Patents

쿠드라이소플라본 j의 전합성 및 입체선택적 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여 클라이젠 자리옮김반응(Claisen rearrangement)과 스즈키 커플링반응(Suzuki coupling reaction)을 이용하여 쿠드라이소플라본 J을 화학적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 리파아제 또는 BTM 매개 입체선택적 아실화를 이용하여 쿠드라이소플라본 J를 입체선택적으로 합성할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

쿠드라이소플라본 J의 전합성 및 입체선택적 합성{Total and stereoselective synthesis of cudraisoflavone J}
본 발명은 쿠드라이소플라본 J 라세미체의 전합성 방법과 쿠드라이소플라본 J의 거울상 이성질체(enantiomers)의 입체선택적 합성 방법, 및 쿠드라이소플라본 J의 합성에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
뽕나무과의 여러해살이식물인 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)는 동아시아에서 전통적인 약이나 건강보조제로 널리 사용되고 있다. 중국에서 꾸지뽕나무는 예로부터 습진, 유행성 이하선염, 결핵, 타박상, 급성관절염 등의 치료에 사용되어 왔다. 한국에서는 꾸지뽕나무 열매로 주스, 잼, 주류, 건강보조식품 및 기타 건강기능제품 등을 만들기도 한다. 현재 꾸지뽕나무의 의학적, 경제적 가치는 식물화학 및 약리학분야와 연관된 많은 연구들을 장려하고 있다.
플라본, 플라바논 및 이소플라본을 포함한 플라보노이드는 꾸지뽕나무의 주요 생리활성 성분으로서 눈에 띄는 항염증, 항산화, 항종양, 간 보호, 신경 보호 및 비만 방지 효과를 보인다. 2015년 꾸지뽕나무의 열매로부터 이소플라본 그룹이 분리되었고, 방향족 고리 상에 치환된 3-하이드록시-2,2-디메틸디히드로피란 그룹이 발견되었다(도 1). 이중 하기 구조를 갖는 쿠드라이소플라본 J(cudraisoflavone J)는 인간 신경섬유종 SH-SY5Y 세포에서 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 유도 세포사멸에 대한 가장 강력한 활성을 나타내며 EC50 값은 0.5μM이라고 보고된 바 있다(비특허문헌 1 참조).
쿠드라이소플라본 J
상기 실험결과에 비추어 볼 때, 쿠드라이소플라본 J는 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경질환 치료제 후보약물이 될 수 있으며 앞으로 많은 연구들이 진행될 것으로 예측된다.
그런데, 지금까지 쿠드라이소플라본 J는 꾸지뽕나무의 열매로부터 추출하여 사용하여 왔고(특허문헌 1), 이를 합성하는 방법은 아직 알려져 있지 않다. 이에, 본 발명자들은 쿠드라이소플라본 J를 유기 합성에 의해 제조하는 방법을 개발하게 되었다.
한국 공개특허공보 제2015-0124140호(공개일: 2015. 11. 05)
Hiep et al., Phytochemistry. 2015, 111, 141-148
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 쿠드라이소플라본 J의 합성에 유용한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(1) 화학식 1의 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논의 하이드록시기를 선택적으로 보호하여 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 2의 화합물의 하이드록시기를 프레닐(prenyl)화하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(3) 화학식 3의 화합물로부터 클라이젠 자리옮김반응(Claisen rearrangement)에 의해 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(4) 화학식 4의 화합물에서 하이드록시기를 선택적으로 탈보호하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(5) 화학식 5의 화합물로부터 에폭사이드 경유 고리화 반응에 의해 화학식 6의 크로만 화합물을 수득하는 단계;
(6) 화학식 6의 크로만 화합물로부터 축합반응에 의해 화학식 7의 2-엔케톤(2-en-ketone) 화합물을 수득하는 단계;
(7) 화학식 7의 2-엔케톤 화합물을 고리화하여 화학식 8의 크로몬 화합물을 수득하는 단계;
(8) 화학식 8의 크로몬 화합물로부터 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)에 의해 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(9) 화학식 9의 화합물의 보호된 하이드록시기를 탈보호하여 화학식 10의 쿠드라이소플라본 J를 수득하는 단계를 포함하는, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 하이드록시 보호기이고,
X는 이탈기(leaving group)이다.
또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 9의 라세미체 화합물에 리파아제를 첨가하여 하기 화학식 11a의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 11a의 화합물로부터 하기 화학식 10a의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 리파아제를 이용한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법을 제공한다:
[화학식 9]
[화학식 10a]
[화학식 11a]
상기 식에서,
R은 하이드록시 보호기이다.
또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 9의 라세미체 화합물에 (S)- 또는 (R)-벤조테트라아미솔(benzotetramisole: BTM)을 첨가하여 각각 하기 화학식 12a 또는 12b의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 12a 또는 12b의 화합물로부터 각각 하기 화학식 10a 또는 10b의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
벤조테트라아미솔(BTM)을 매개로 한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법을 제공한다:
[화학식 9]
[화학식 10a]
[화학식 10b]
[화학식 12a]
[화학식 12b]
상기 식에서,
R은 하이드록시 보호기이다.
나아가, 본 발명은 쿠드라이소플라본 J의 합성에 유용한, 신규한 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은 종래에 꾸지뽕나무의 열매로부터 추출하여 얻을 수 있었던 천연 화합물인 쿠드라이소플라본 J를 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논을 출발물질로 하여 클라이젠 자리옮김반응과 스즈키 커플링반응을 이용하여 화학적으로 합성가능하게 한다. 또한, 본 발명은 리파아제 또는 BTM 매개 입체선택적 아실화를 이용하여 쿠드라이소플라본 J를 입체선택적으로 합성할 수 있게 한다. 따라서, 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경질환 치료제 후보약물 중 하나인 쿠드라이소플라본 J가 임상적으로 우수한 치료효과를 나타내는 것으로 확인된다면, 본 발명에서 개발한 쿠드라이소플라본 J의 합성방법을 유용하게 사용할 수 있을 것이다.
도 1은 꾸지뽕나무의 열매로부터 분리된 3-하이드록시-2,2-디메틸디히드로피란 구조를 포함하는 천연 화합물인 쿠드라이소플라본 유도체를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 (+)-쿠드라이소플라본 J(화학식 10a의 화합물)의 1H NMR을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 (+)-쿠드라이소플라본 J(화학식 10a의 화합물)의 13C NMR을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 (+)-쿠드라이소플라본 J(화학식 10a의 화합물)의 키랄 HPLC 데이터를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 (-)-쿠드라이소플라본 J(화학식 10b의 화합물)의 1H NMR을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 (-)-쿠드라이소플라본 J(화학식 10b의 화합물)의 13C NMR을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 (-)-쿠드라이소플라본 J(화학식 10b의 화합물)의 키랄 HPLC 데이터를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (11-1)a의 화합물의 1H NMR을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (11-1)a의 화합물의 13C NMR을 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (11-1)a의 화합물의 키랄 HPLC 데이터를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (12-1)a의 화합물의 1H NMR을 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (12-1)a의 화합물의 13C NMR을 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (12-1)b의 화합물의 1H NMR을 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (12-1)b의 화합물의 13C NMR을 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명에 따라 입체선택적으로 합성된 화학식 (12-1)a의 화합물 및 화학식 (12-1)b의 화합물의 키랄 HPLC 데이터를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 용어 "하이드록시 보호기"는 화합물에서 하이드록시 반응성 부위를 일시적으로 차단하는 잔기를 지칭한다. 일반적으로, 이는 다작용성 화합물의 다른 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응을 수행하거나 하이드록시기를 안정화시키기 위해 수행된다. 하이드록시 보호기는 화학 반응에 의해 선택적으로 제거할 수 있다. "하이드록시 보호기"는 에스테르, 에테르 또는 실릴-보호기를 형성하는 기를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 형성된 에스테르 보호기는 아세틸(Ac), 벤조일(Bz) 또는 피발로일(Piv)이고, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 형성된 에테르 보호기는 메틸, 벤질(Bn), 메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 트리틸(Tr), 파라-메톡시벤질(PMB), 디메톡시 트리틸(DMT), 메톡시메틸 에테르(MOM), 테트라하이드로피라닐(THP), 또는 에톡시에틸 에테르(EE)이고, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 형성된 실릴 보호기는 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸(TOM), 또는 트리이소프로필실릴 (TIPS 에테르)이고, 이에 한정되는 것은 아니다. 형성된 다른 보호기는 파라-브로모벤조일, 파라-니트로벤조일, 트리이소프로필실릴(TIPS), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시-벤질옥시메틸(PMBM), [(3,4-디메톡시벤질)옥시]-메틸(DMBM), 메틸티오메틸(MTM), 또는 2-(트리메틸-실릴)-에톡시메틸(SEM) 이고, 기타 다른 보호기를 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 용어 "하이드록시 탈보호제(hydroxy deprotecting agent)"는 하이드록시 보호기를 절단하여 유리 하이드록시기를 형성할 수 있는 시약을 의미한다. 이러한 하이드록시 탈보호 시약의 예는, 삼브롬화 붕소, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 트리스(디메틸아미노)설포늄 디플루오로트리메틸실리케이트, 브롬화수소, 플루오르화수소, 플루오르화수소 피리딘, 실리콘 테트라플루오라이드, 헥사플루오로 규산, 세슘 플루오라이드, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, p-톨루엔설폰산, 포름산, 과요오드산, 탄소상 팔라듐, 및 염기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 용어 "산"은 무기산 또는 유기산을 포함한다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 옥살산, 젖산, 말산, 구연산, 탄산, 숙신산, 벤조산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다.
본 발명에 따른 용어 "염기"는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등; 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등; 알칼리 금속 알콕시화물, 예를 들어 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드 등; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 리튬 등; 알칼리 금속 아미드, 예를 들어 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 아미드 등; 및 유기 염기, 예를 들어 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필 아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소부틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸 모르폴린, 2,6-루티딘, 리튬 디이소프로필아미드; 유기실리콘 염기, 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드, 또는 이들의 혼합물을 포함하여, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 용어 용어 "용매"는 단일 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 물, 에스테르, 알코올, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 에테르, 극성 비양자성 용매, 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은
(1) 화학식 1의 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논의 하이드록시기를 선택적으로 보호하여 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 2의 화합물의 하이드록시기를 프레닐화하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(3) 화학식 3의 화합물로부터 클라이젠 자리옮김반응에 의해 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(4) 화학식 4의 화합물에서 하이드록시기를 선택적으로 탈보호하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(5) 화학식 5의 화합물로부터 에폭사이드 경유 고리화 반응에 의해 화학식 6의 크로만 화합물을 수득하는 단계;
(6) 화학식 6의 크로만 화합물로부터 축합반응에 의해 화학식 7의 2-엔케톤 화합물을 수득하는 단계;
(7) 화학식 7의 2-엔케톤 화합물을 고리화하여 화학식 8의 크로몬 화합물을 수득하는 단계;
(8) 화학식 8의 크로몬 화합물로부터 스즈키 커플링 반응에 의해 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(9) 화학식 9의 화합물의 보호된 하이드록시기를 탈보호하여 화학식 10의 쿠드라이소플라본 J를 수득하는 단계를 포함하는, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 하이드록시 보호기이고,
X는 이탈기이다.
본 발명에 따른 상기 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법을 하기 반응식 1에 구체적으로 나타내었다.
[반응식 1] 쿠드라이소플라본 J의 전합성
상기 식에서,
R은 각각 하이드록시 보호기이고,
X는 이탈기이다.
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법은 클라이젠 자리옮김반응과 스즈키 커플링반응을 이용하고 있다.
본 발명에 따른 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법에 있어서, 단계 (1)은 화학식 1의 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논의 하이드록시기를 선택적으로 보호하여 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계로서, 이때 하이드록시기의 선택적 보호에는 당업계에 공지된 다양한 하이드록시 보호기를 사용할 수 있다. 하이드록시 보호기의 사용량, 반응조건 등을 조절하는 것에 의해 알데히드기의 파라 위치에 존재하는 하이드록시기와 함께 오르토 위치에 존재하는 2개의 하이드록시기 중 하나를 선택적으로 보호할 수 있다. 상기 하이드록시기 보호기로서는 예컨대, MOM(methoxymethyl), 테트라하이드로피라닐 에테르(tetrahydropyranyl ether: THP ether), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르(Bn-OR), t-부틸디메틸실릴 에테르(t-butyldimethylsilyl ether: TBDMS ether), t-부틸디페닐실릴 에테르(t-butyldiphenylsilyl ether: TBDPS ether), 아세트산 에스테르, 피발산 에스테르(pivalic acid ester), 벤조산 에스테르(benzoic acid ester), 아세토나이드(acetonide), 벤질리덴 아세탈(benzylidene acetal) 등을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 하이드록시 보호기, 즉 R은 MOM (methoxymethyl)기일 수 있다. 구체적으로, 용매(DCM) 중 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논에 2.5배 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine: DIPEA)을 천천히 첨가한 후 2.3배 당량의 MOMCl을 적가하는 것에 의해 알데히드의 오르토 위치에 하이드록시기 1개만을 남기고 나머지 하이드록시기 2개를 선택적으로 보호할 수 있다.
단계 (2)는 화학식 2의 화합물의 하이드록시기를 프레닐(prenyl)화하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계로서, 프레닐기를 제공하는 공지의 화합물을 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로 화학식 2의 화합물의 하이드록시기를 프레닐화하는데, 프레닐 브로마이드(prenyl bromide), 프레닐 클로라이드(prenyl chloride) 등을 사용할 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 단계 (2)는 화학식 2의 화합물을 프레닐 브로마이드와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것일 수 있다. 상기 단계 (2)는 염기 조건하에 수행될 수 있으며, 이때, 염기 조건을 위해 이용되는 염기의 예로서는, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(DBU), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에탄올아민(TEA), 피리딘, 수소화나트륨 또는 포타슘 ter-부톡사이드(K[OC(CH3)3]) 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 이용할 수 있다.
단계 (3)은 화학식 3의 화합물로부터 클라이젠 자리옮김반응에 의해 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계로서, 클라이젠 자리옮김반응을 일으키는 것으로 알려진 다양한 시약을 사용할 수 있다. 구체적으로, 클라이젠 자리옮김반응은 N,N-디에틸아닐(N,N-diethylaniline) 중에서 마이크로웨이브를 조사하는 것 등에 의해 수행될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에서, 단계 (3)은 N,N-디에틸아닐 중에서 화학식 3의 화합물에 마이크로웨이브를 조사하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것일 수 있다.
단계 (4)는 화학식 4의 화합물에서 하이드록시기를 선택적으로 탈보호하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계로서, 하이드록시기의 선택적 탈보호화는 산성 조건에서 디클로로메탄(DCM) 및 알코올을 첨가하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 단계 (4)는 산성 조건에서 화학식 4의 화합물에 디클로로메탄(DCM) 및 알코올(예: 메탄올 또는 에탄올)을 첨가하여 화학식 5의 화합물을 생성하는 것에 의해 수행될 수 있다. 이때, 산 조건은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등을 이용할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 혼합되어 이용될 수 있다.
단계 (5)는 화학식 5의 화합물로부터 에폭사이드 경유 고리화 반응에 의해 화학식 6의 크로만 화합물을 수득하는 단계로서, 에폭사이드 경유 고리화 반응은 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 과산화수소(H2O2) 등을 첨가함으로써 반응물에 존재하는 이중결합 부위가 에폭사이드를 형성한 후 에폭사이드 고리가 개환되면서 페닐 고리상의 비보호 하이드록시기와 결합하여 크로만 고리를 형성한다. 본 발명의 일 구현예에서, 단계 (5)는 화학식 5의 화합물에 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 몬모릴로나이트 K10 및 DCM를 첨가하여 화학식 6의 크로만 화합물을 수득할 수 있다.
단계 (6)은 화학식 6의 크로만 화합물로부터 축합반응에 의해 화학식 7의 2-엔케톤 화합물을 수득하는 단계로서, 화학식 6에서 크로만 모핵에 결합된 알데히드기의 탄소수를 늘리는 것으로 목적으로 하며, 이러한 용도로 당업계에 공지되어 있는 시약을 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 예컨대, 디메틸아세타미드(dimethylacetamide), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA), N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈(DMF-DEA) 등을 사용하여 탄소 1개를 증가시킬 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 7의 화합물에서 X로 표시된 이탈기는, 다음 반응인 단계 (7)에서 고리화반응이 진행되도록 하고 이탈될 수 있는 잔기이면 종류에 제한되지 않고 사용가능하다. 예컨대, 상기 이탈기는 할로(예: 플로오로, 브로모, 요오도 또는 클로로), -OH, -SH, -OSO3H, -SO3H, -OSO2(C1-6 알킬) (예: -OSO2CH3), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) (예: -N(CH3)2) 등의 잔기를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 단계 (6)은 화학식 6의 크로만 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA)로 축합시켜 하기 화학식 13의 엔아미노케톤 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R은 하이드록시 보호기이다.
단계 (7)은 화학식 7의 2-엔케톤 화합물을 고리화하여 화학식 8의 크로몬 화합물을 수득하는 단계로서, 고리화 반응에 이용가능한 것으로 당업계에 알려진 다양한 시약을 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 고리화 반응에는 N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide), 브롬(bromine), 염화아이오딘(iodine chloride), 클로로석신이미드(chlorosuccinimide) 등을 첨가할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에서, 단계 (7)은 하기 화학식 13의 엔아미노케톤 화합물에 I2 및 알코올(예: 메탄올 또는 에탄올)을 첨가하여 화학식 8의 크로몬 화합물을 생성할 수 있다.
단계 (8)은 화학식 8의 크로몬 화합물로부터 스즈키 커플링 반응에 의해 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계로서, 당업계에 알려진 다양한 스즈키 커플링 시약을 사용하여 진행할 수 있다. 예컨대, 스즈키 커플링 반응에 사용되는 시약으로는 보론산, 올가노할라이드, 팔라듐 촉매 및 베이스 등이 있으며 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에서, 단계 (8)은 화학식 8의 크로몬 화합물과 4-메톡시페닐보론산의 스즈키 커플링 반응에 의해 화학식 9의 화합물을 생성할 수 있다.
단계 (9)는 화학식 9의 화합물의 보호된 하이드록시기를 탈보호하여 화학식 10의 쿠드라이소플라본 J를 생성하는 단계로서, 하이드록시기 탈보호에 사용가능한 것으로 알려진 공지의 시약을 사용할 수 있다. 예컨대, 하이드록시 탈보호에는 산성 조건에서 쉽게 일어나며, 산성 조건으로 사용되는 시약에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에서, 단계 (9)은 산성 조건에서 화학식 9의 화합물에 디클로로메탄(DCM) 및 메탄올을 첨가하여 화학식 10의 쿠드라이소플라본 J를 생성할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 하이드록시 보호기, 즉 R이 MOM (methoxymethyl)기이고, 화학식 7의 화합물이 화학식 13의 엔아미노케톤 화합물인 경우의 쿠드라이소플라본 J의 전합성 과정을 하기 반응식 2에 구체적으로 나타내었다.
[반응식 2] 쿠드라이소플라본 J의 전합성
(a) MOMCl, DIPEA, DCM, 0℃~실온, 수율 90%
(b) 프레닐 브로마이드(prenyl bromide), K2CO3, 아세톤, 환류, 수율 60%
(c) N,N-디에틸아닐린, 마이크로웨이브, 수율 89%
(d) 2N HCl, MeOH, 수율 93%
(e) m-CPBA, M-K10, DCM, 수율 71%
(f) DMF-DMA, 환류, 수율 83%
(g) I2, MeOH, 실온, 수율 91%
(h) 4-메톡시페닐보론산, Pd(OAc)2, K2CO3, PEG-400, 수율 85%
(i) 3N HCl, DCM, MeOH, 환류, 수율 73%
구체적으로, 건조 디클로로메탄 (DCM) 중 메톡시메틸 클로라이드(methoxymethyl chloride: MOMCl) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine: DIPEA)로 처리하여 상업적으로 이용 가능한 출발물질인 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논의 하이드록시 그룹을 위치 선택적으로 보호하여 화학식 2-1의 화합물을 제조할 수 있다.
염기 K2CO3의의 존재하에 화학식 2-1의 화합물을 O-프레닐화하여 중간체 3-1의 화합물을 제조하고, 이는 마이크로웨이브 하에 파라-클라이젠 재배열을 거쳐 중간체 4-1를 생성할 수 있다. 산성 조건(2N HCl) 하에서 중간체 4-1의 선택적 탈보호로 모노-MOM 보호된 화합물 5-1를 얻을 수 있다. 또한, 화학식 5-1의 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)으로 처리한 다음 몬모릴로나이트 K10 점토 (montmorillonite K10 clay: M-K10)를 촉매로 한 인시츄 고리화(in situ cyclization) 반응에 의해 화학식 6-1의 크로만 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 6-1의 크로만 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA)로 축합시켜 화학식 7-1의 엔아미노케톤 화합물을 얻고, 화학식 7-1의 화합물을 I2의 존재 하에 고리화하여 백색 고체의 화학식 8-1의 크로몬 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 8-1의 크로몬 화합물과 4-메톡시페닐보론산의 스즈키 커플링 반응에 의해 화학식 9-1의 화합물 제조할 수 있다. 마지막으로, 산성 조건 (3N HCl) 하에서 MOM 탈보호함으로써 목적하는 (±)-쿠드라이소플라본 J(화학식 10의 화합물)를 전체 수율 15%로 생산할 수 있다. 상기 합성법에 따라 생성된 쿠드라이소플라본 J의 1H 및 13C NMR 데이터는 천연 화합물에 대해 보고된 것과 일치하는 것으로 나타났다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은
(1) 화학식 1의 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논의 하이드록시기를 선택적으로 보호하여 화학식 2-1의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 2-1의 화합물의 하이드록시기를 프레닐(prenyl)화하여 화학식 3-1의 화합물을 수득하는 단계;
(3) 화학식 3-1의 화합물로부터 클라이젠 자리옮김반응(Claisen rearrangement)에 의해 화학식 4-1의 화합물을 수득하는 단계;
(4) 화학식 4-1의 화합물에서 하이드록시기를 선택적으로 탈보호하여 화학식 5-1의 화합물을 수득하는 단계;
(5) 화학식 5-1의 화합물로부터 에폭사이드 경유 고리화 반응에 의해 화학식 6-1의 크로만 화합물을 수득하는 단계;
(6) 화학식 6-1의 크로만 화합물로부터 축합반응에 의해 화학식 7-1의 엔아미노케톤 화합물을 수득하는 단계;
(7) 화학식 7-1의 엔아미노케톤 화합물을 고리화하여 화학식 8-1의 크로몬 화합물을 수득하는 단계;
(8) 화학식 8-1의 크로몬 화합물로부터 스즈키 커플링 반응에 의해 화학식 9-1의 화합물을 수득하는 단계; 및
(9) 화학식 9-1의 화합물의 보호된 하이드록시기를 탈보호하여 화학식 10의 쿠드라이소플라본 J를 수득하는 단계를 포함하는, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2-1]
[화학식 3-1]
[화학식 4-1]
[화학식 5-1]
[화학식 6-1]
[화학식 7-1]
[화학식 8-1]
[화학식 9-1]
[화학식 10]
상기 식에서,
MOM은 메톡시메틸기이다.
상기한 쿠드라이소플라본 J의 전합성 과정에 따라 생성된 쿠드라이소플라본 J(화학식 10의 화합물)는 라세미체이므로, 이의 입체이성질체를 선택적으로 합성하는 방법이 필요하다.
따라서, 본 발명은 리파아제 생촉매(biocatalyst)를 사용하여 입체선택적 아실화에 의해 광학 활성인 쿠드라이소플라본 J를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 9의 라세미체 화합물에 리파아제를 첨가하여 하기 화학식 11a의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 11a의 화합물로부터 하기 화학식 10a 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 리파아제를 이용한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법에 관한 것이다:
[화학식 9]
[화학식 10a]
[화학식 11a]
상기 식에서,
R은 하이드록시 보호기이다.
상기 단계 (a)는 리파아제를 이용하여 화학식 9의 라세미체 화합물을 화학식 11a의 입체이성질체 화합물로 전환시키는 단계로서, 리파아제로서 노보자임 435 (Novozym 435), 캔디다 안타르크티카(Candida antarctica) 유래의 리파아제, 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia) 유래의 리파아제, 리조무코어 미에헤이(Rhizomucor miehei) 유래의 리파아제, 버코올데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 유래의 리파아제 등 당업계에 알려진 리파아제를 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 촉매인 리파아제로서 버코올데리아 세파시아 유래의 리파아제를 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 버코올데리아 세파시아 유래의 리파아제인 아마노 PS(Amano PS)를 사용할 수 있다.
상기 단계 (a)는 유기용매로서 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르(TBME), 헥산, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트(EtOAc), 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
R인 하이드록시 보호기로서 사용할 수 있는 그룹은 앞서 살펴본 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 리파아제를 촉매로 사용하여 입체선택적 아실화에 의해 광학 활성인 쿠드라이소플라본 J를 제조하는 방법은 하기 반응식 3으로 구체적으로 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
(a) rac-9 (100 mg), 촉매 (100 mg), 비닐 아세테이트 (1 mL), 실온, 72시간
(b) K2CO3 (4당량), 3M HCl, MeOH, 환류.
또한, 본 발명은 벤조테트라아미솔(benzotetramisole: BTM)을 매개로 하여 쿠드라이소플라본 J를 입체선택적으로 합성하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 9의 라세미체 화합물에 (S)- 또는 (R)-벤조테트라아미솔(benzotetramisole: BTM)을 첨가하여 각각 하기 화학식 12a 또는 12b의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 12a 또는 12b의 화합물로부터 각각 하기 화학식 10a 또는 10b 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
벤조테트라아미솔(BTM)을 매개로 한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법에 관한 것이다:
[화학식 9]
[화학식 10a]
[화학식 10b]
[화학식 12a]
[화학식 12b]
상기 식에서,
R은 하이드록시 보호기이다.
R인 하이드록시 보호기로서 사용할 수 있는 그룹은 앞서 살펴본 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 벤조테트라아미솔을 매개로 한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법은 하기 반응식 4로 구체적으로 나타낼 수 있다.
[반응식 4]
(a) rac-9 (1당량), 촉매: (S)-BTM 또는 (R)-BTM (1당량), 이소부티르산 무수물 (1당량), DCM, 실온, 2시간
(b) K2CO3 (4당량), 3M HCl, MeOH, 환류
또한, 본 발명은 쿠드라이소플라본 J을 제조하는데 유용한 신규 중간체 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 6-1의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 6-1]
상기 식에서,
MOM은 메톡시메틸기이다.
본 발명은 하기 화학식 7-1의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 7-1]
상기 식에서,
MOM은 메톡시메틸기이다.
본 발명은 하기 화학식 8-1의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 8-1]
상기 식에서,
MOM은 메톡시메틸기이다.
본 발명은 하기 화학식 9-1의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 9-1]
상기 식에서,
MOM은 메톡시메틸기이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
일반적인 실험 과정
모든 상업용 화학물질은 시약 등급이며 추가적인 정제없이 사용하였다. 모든 반응은 화염 건조된 유리기구에서 건조된 아르곤 분위기에서 진행하였다. 녹는점은 Thermo Scientific 9200 장치를 사용하여 측정하였다. 광회전은 JASCO P-2200 디지털편광계에 기록하였다. IR 스펙트럼은 FTIR Nicolet iS5 분광계(Thermo Fisher Scientific, Madison, WI, U.S.A.)에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Varian (400 MHz) 분광계(Varian Medical Systems, Inc., Palo Alto, CA, U.S.A.)를 사용하여 측정하였다. 다중도는 단일선(s), 이중선(d), 이중선의 이중선(dd), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m), 및 넓은선(b)과 같은 약어로 표시하였다. 화학적 이동값은 δ 값(ppm)으로 표시하였으며, 결합 상수(J)는 헤르츠로 표기하였다. 13C NMR 스펙트럼은 Varian (100 MHz) 분광계에 기록하였다. 화학적 이동은 테트라 메틸실란(내부 표준물질)의 하향 ppm 단위로 제공되며 결합 상수는 헤르츠 단위이다. G2 QTOF 질량 분석기(Waters Corporation, Milford, MA, U.S.A.)에서 얻은 고분해능 질량 분석법 (HRMS, ESI-MS)을 사용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다. 생성물은 실리카 겔 60(230400 메쉬 Kieselgel 60)을 사용하여 칼럼 또는 플래시 칼럼크로마토그래피(Biotage, Sweden)로 정제하였다. 또한, 0.25mm 실리카 플레이트(E. Merck, 실리카겔 60 F254)에서 박막 크로마토그래피를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반점은 자외선(UV) 아래에서 감지되었으며 아니스알데히드(anisaldehyde) 또는 염기성 KMnO4 용액에 담근 후 탄화막으로 채색되었다. 합성된 화합물의 광학적 순도는 키랄 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 분석을 통해 확립하였다: Chiralpak IG-3 (4.6 Х 150, 3), 헥산/EtOH/ MeOH = 85:10:5, 1.5 mL/min 및 λ = 280 nm.
실시예 1. 쿠드라이소플라본 J 라세미체의 전합성
단계 1: 1-(2-하이드록시-4,6-비스(메톡시메톡시)페닐)에타논(2-1)
DCM(20ml) 중 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)에타논(1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)ethanone)(1.0 g, 5.95 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 DIPEA (2.6 mL, 14.88 mmol)를 천천히 첨가하였다. 20분 후, MOMCl(1.0mL, 13.69mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분동안 유지한 다음 실온에 두었다. 5시간 후, 반응 혼합물을 H2O(20.0 mL)로 냉각시킨 다음 DCM(3 Х 30 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토크래피(구배, n-헥산/ EtOAc = 19:19:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 2-1(1.37 g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.73 (s, 1H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
단계 2: 1-(2,4-비스(메톡시메톡시)-6-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-페닐)에타논 (3-1)
아세톤(10 mL) 중 화합물 2-1(210.0 mg, 0.64 mmol) 및 K2CO3(265.0 mg, 1.92 mmol) 함유 용액에 프레닐 브로마이드(prenyl bromide)(0.11 mL, 0.96 mmol)를 첨가하고, N2에서 21.5시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 EtOAc로 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토크래피(n-헥산/ EtOAc = 9:1)로 정제하여 무색 오일의 O-프레닐(O-prenyl) 화합물 3-1(185.1 mg, 수율 60%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
단계 3: 1-(6-하이드록시-2,4-비스(메톡시메톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)페닐)에타논 (4-1)
N,N-디에틸아닐(N,N-diethylaniline)(2 mL) 중 화합물 3-1(180.1 mg, 0.55 mmol) 용액을 마이크로웨이브 조사에 적합한 관에 넣고 1.0시간 동안 210℃에서 조사하였다. 혼합물을 수용성 10% HCl (5 mL), H2O, 및 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토크래피(n-헥산/EtOAc = 19:1)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 4-1(160.0 mg, 수율 89%)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.95 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
단계 4: 1-(2,6-디하이드록시-4-(메톡시메톡시)-3-(메틸부트-2-엔-1-일)페닐)에타논 (5-1)
MeOH(50 mL) 중 화합물 4-1(2.70 g, 10.0 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 2N HCl(10 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응은 NaHCO3(수용성)으로 냉각시킨 후 EtOAc(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨 후 감압상태에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토크래피(n-헥산/EtOAc = 8:1)로 정제하여 회백색 고체의 화합물 5-1(2.16 g, 수율 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.18 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
단계 5: 1-(3,7-디하이드록시-5-(메톡시메톡시)-2,2-디메틸크로만-8-일)에타논 (6-1)
무수 DCM(30.0 mL) 중 화합물 5-1(2.16 g, 7.69 mmol)의 용액에 75% m-CPBA(1.80 g, 7.80 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 화합물 5-1(TLC)이 완전히 사라진 후 몬모릴로나이트 K10(2.1 g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기층은 포화 Na2CO3(수용성), H2O, 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토크래피(n-헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 6-1(1.61 g, 수율 71%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.71 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 17.1 및 5.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 16.0 및 4.0 Hz, merged, 1H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 6: ( E )-1-(3,7-디하이드록시-5-(메톡시메톡시)-2,2-디메틸크로만-8-일)-3-(디메틸아미노)프롭-2-엔-1-온 (7-1)
DMF에 화합물 6-1(1.3 g, 4.39 mmol)을 용해시킨 후 용액을 오일욕에서 75℃까지 가열시켰다. 그 다음 DMF-DMA(0.7 mL, 5.26 mmol)를 플라스크에 적가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응을 H2O로 냉각시키고 혼합물은 EtOAc(3 Х 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 H2O로 세척, 건조, 여과, 및 농축하여 진한 황색 오일을 수득하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 3:2)로 정제하여 입방정 황색 결정(1.27 g, 수율 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.47 (s,3H), 3.16 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 17.2 및 5.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.0 및 5.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
단계 7: 3-하이드록시-9-요오도-5-(메톡시메톡시)-2,2-디메틸-3,4-디히드로피라노[2,3- f ]크로멘-10(2 H )-온 (8-1)
MeOH (5 mL) 중 화합물 7-1 (170.0 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 10.5시간 동안 교반 후 진공에서 농축하여 적색을 띤 검은 잔류물을 수득하였다. 잔류 I2를 제거하기 위해 혼합물이 투명해질때까지 포화수용성 Na2S2O3로 처리하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 생성된 회백색 고체를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 3:2)로 정제하여 백색 고체(107.1 mg, 수율 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 17.5 및 5.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.5 및 5.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
단계 8: 3-하이드록시-5-(메톡시메톡시)-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로피라노[2,3- f ]크로멘-10(2 H )-온 (9-1)
아릴 12 (1.0 g, 2.31 mmol), 4-메틸페닐보론산(4-methyphenylboronic acid) (527.8 mg, 3.47 mmol), Pd(OAc)2 (10.4 mg, 2 mol %), K2CO3 (480.1 mg, 3.47 mmol) 및 PEG-400 (8.0 g)의 혼합물을 기체 크로마토그래피(GC)로 모니터링하면서 출발물질이 완전히 소모될 때까지 일정한 시간동안 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 염수(15mL)에 첨가하고 Et2O (4 Х 15 mL)로 4회 추출하였다. 용매를 진공에서 농축한 후 조질 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 1:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 9-1 (808.1 mg, 수율 85%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 17.4 및 5.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17.5 및 5.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 9: 3,5-디하이드록시-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로피라노[2,3- f ]크로멘-10(2 H )-온 (10)
무수 MeOH (3.0 mL) 중 화합물 9-1 (195.5 mg, 0.47 mmol) 용액에 3N HCl (3.0 mL)을 첨가한 후 N2에서 40분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물로 급냉시켜 EtOAc (3 Х 10 mL)로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시켜 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 1:1)로 정제하여 회백색 고체의 표제 화합물(127.4 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 17.2 및 5.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.8 및 7.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 2. rac -(9-1)의 리파아제 매개 입체선택적 아실화를 이용한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성
(a) rac-(9-1) (100 mg), 촉매 (100 mg), 비닐 아세테이트 (1 mL), 실온, 72시간
(b) K2CO3 (4당량), 3M HCl, MeOH, 환류.
단계 1: rac -(9-1)의 리파아제 매개 입체선택적 아실화
rac-(9-1)(100 mg)용액에 리파아제(100 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 일정 시간 후 아세트산 비닐(1 mL)을 첨가하고 반응혼합물을 자석교반기로 교반하며 TLC로 관찰하였다. 약 50%의 전환 후 리파아제를 여과하고 용매를 증발시킨 후 생성된 검(gum)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
( S )-5-(메톡시메톡시)-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-10-옥소-2,3,4,10-테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘-3-일 아세테이트 ((11-1)a) (99.0% ee). 백색 고체. 수율 12%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.295.24 (m, 2H), 5.06 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 17.8 및 5.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17.8 및 5.1 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 2: 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성
( S )-3,5-디하이드록시-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로피라놀[2,3- f ]크로멘-10(2 H )-온 (10a) (97% ee )
25 mL 플라스크에 MeOH (4 mL) 중 화합물 (11-1)a (45.9 mg, 0.10 mmol) 용액에 K2CO3 (55.8 mg, 0.40 mmol)를 첨가한 후 반응혼합물을 밤새 교반하였다. Ac기가 부드럽게 제거되면, 3M HCl (3 mL)을 첨가하고 용액을 30분 동안 환류시켰다. 이때 MOM기가 쉽게 분리된다. 그 다음, MeOH를 증발시키고 잔류물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하여 건조 및 농축하였다. 미정제생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc = 1:1)로 정제하여 회백색 무정형 분말의 화합물 10a (24.0 mg, 수율 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.2 및 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.2 및 7.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
상기 실험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
촉매 용매 전환율[%] 광학 회전* ee 11-1 [%]** ee 10 [%]**
노보자임 435 TBME <1 - - -
노보자임 435 EtOAC <1 - - -
아마노 PS THF 12 +47.6 99 97
*광학 회전은 JACO P-2200 디지털 편광계에 기록하였다.
** ee는 Chiralpak IG-3 (4.6Х150, 3) 컬럼을 사용하여 키랄상 HPLC로 측정하였다.
실시예 3. 화합물 rac -9의 BTM 매개 입체선택적 아실화를 이용한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성
(a) rac-(9-1) (1당량), 촉매: (S)-BTM 또는 (R)-BTM (1당량), 이소부티르산 무수물 (1당량), DCM, 실온, 2시간
(b) K2CO3 (4당량), 3M HCl, MeOH, 환류
단계 1: 화합물 rac -(9-1)의 BTM 매개 입체선택적 아실화를 위한 일반적인 과정
촉매(0.1당량) 및 화합물 9-1(1.0당량)를 DCM에 용해시켰다. 이소부티르산 무수물(isobutyric anhydride) (1.1당량)를 첨가한 후, 반응 용기의 두껑을 덮고 아르곤 하에서 교반하였다. 반응은 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 것으로 보여질 때, MeOH을 첨가한 후 반응을 30분 동안 추가로 교반하였다. 용매는 진공하에 제거되었으며 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 2:1)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
( S )-5-(메톡시메톡시)-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-10-옥소-2,3,4,10-테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘-3-일 이소부티레이트 ((12-1)a) (81% ee )
(S)-BTM을 촉매로 사용하였다. 백색 고체. 수율 26%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 17.6 및 5.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.6 및 6.1 Hz, 1H), 2.602.53 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
( R )-5-(메톡시메톡시)-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-10-옥소-2,3,4,10-테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘-3-일 이소부티레이트 ((12-1)b) (88% ee ).
(R)-BTM을 촉매로 사용하였다. 백색 고체. 수율 23%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 17.6 및 5.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.6 및 6.1 Hz, 1H), 2.602.53 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성
실시예 2의 단계 2와 동일한 공정을 통해 화학식 (12-1)a의 화합물 및 화학식 (12-1)b의 화합물 각각으로부터 화학식 10a의 화합물 및 화학식 10b의 화합물을 제조하였다.
( S )-3,5-디하이드록시-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로피라놀[2,3- f ]크로멘-10(2 H )-온 (10a) (78% ee )
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.2 및 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.2 및 7.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
( R )-3,5-디하이드록시-9-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로피라놀[2,3- f ]크로멘-10(2 H )-온 (10b) (88% ee )
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.0 및 5.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.2 및 7.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
상기 실험 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
촉매 생성물 전환율[%] 광학 회전* ee 12-11 [%]** ee 10 [%]**
(S)-BTM (12-1)a 26 +45.4 81 78
(R)-BTM (12-1)b 23 -46.8 88 88
*광학 회전은 JACO P-2200 디지털 편광계에 기록하였다.
** ee는 Chiralpak IG-3 (4.6Х150, 3) 컬럼을 사용하여 키랄상 HPLC로 측정하였다.
단계 3: 화합물 10a 및 10b의 ( S )- 및 ( R )-MTPA 에스테르 유도체의 제조
MTPA 에스테르(methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl acid ester)를 사용하는 모셔(Mosher)의 방법에 의해 화학식 10a의 화합물 및 화학식 10b의 화합물의 C-2″ 위치의 절대 배치(absolute configuration)를 확인하였다.
먼저 900μL의 피리딘-d 5 중의 2.0 mg 화합물 10a를 두 부분으로 나누어 깨끗한 NMR 튜브로 옮겼다. N2 기체의 스트림 하에서 약간 과량의 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)과 함께 (R)-()-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드 ((R)-()-α-Methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl (MTPA) chloride) (20μL) 및 (S)-(+)-α-MTPA 클로라이드 (20 μL)를 각각의 NMR 튜브에 첨가하였다. 그런 다음 용액을 조심스럽게 혼합하였다. 튜브를 50℃에서 12시간 동안 방치하였다. 1H NMR 데이터는 반응 NMR 튜브에서 직접 얻었다. 1H NMR 데이터의 모호한 배치는 1차원 핵 오버하우저 효과 분광학(1D NOESY) 실험을 사용하였다. 동일한 과정을 진행하여 (S)- 및 (R)- MTPA 화합물 10b (10bs 및 10br)의 에스테르를 수득하였다.
화합물 10a의 (S)-MTPA 에스테르(화합물 10as): 1H NMR (500 MHz, 피리딘-d 5) δ H 5.56 (t, J = 5.0 Hz, 1H, H-2″), 3.29 (중첩, 1H, H-1″a), 3.01 (dd, J = 15.0, 5.0 Hz, 1H, Hb-1″), 1.58 (s, 3H, 4″-Me), 1.53 (s, 3H, 5″-Me).
화합물 10a의 (R)- MTPA 에스테르(화합물 10ar): 1H NMR (500 MHz, 피리딘-d 5) δ H 5.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H, 2″), 3.37 (중첩, 1H, Ha-1″), 3.10 (dd, J = 15.0 및5.0 Hz, 1H, Hb-1″), 1.51 (s, 3H, 4″-Me), 1.45 (s, 3H, 5″-Me).
화합물 10b의 (S)-MTPA 에스테르(화합물 10bs): 1H NMR (500 MHz, 피리딘-d 5) δ H 5.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H, H-2″), 3.33 (중첩, 1H, Ha-1″), 3.11 (dd, J = 15.0 및 5.0 Hz, 1H, Hb-1″), 1.51 (s, 3H, 4″-Me), 1.45 (s, 3H, 5″-Me).
화합물 10b의 (R)-MTPA 에스테르(화합물 10br): 1H NMR (500 MHz, 피리딘-d 5) δ H 5.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H, H-2″), 3.29 (중첩, 1H, Ha-1″), 3.02 (dd, J = 15.0 및 5.0 Hz, 1H, Hb-1″), 1.59 (s, 3H, 4″-Me), 1.53 (s, 3H, 5″-Me).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 시험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (16)

  1. (1) 화학식 1의 2',4',6'-트리하이드록시아세토페논의 하이드록시기를 선택적으로 보호하여 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
    (2) 화학식 2의 화합물의 하이드록시기를 프레닐(prenyl)화하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
    (3) 화학식 3의 화합물로부터 클라이젠 자리옮김반응(Claisen rearrangement)에 의해 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (4) 화학식 4의 화합물에서 하이드록시기를 선택적으로 탈보호하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (5) 화학식 5의 화합물로부터 에폭사이드 경유 고리화 반응에 의해 화학식 6의 크로만 화합물을 수득하는 단계;
    (6) 화학식 6의 크로만 화합물로부터 축합반응에 의해 화학식 7의 2-엔케톤(2-en-ketone) 화합물을 수득하는 단계;
    (7) 화학식 7의 2-엔케톤 화합물을 고리화하여 화학식 8의 크로몬 화합물을 수득하는 단계;
    (8) 화학식 8의 크로몬 화합물로부터 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)에 의해 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (9) 화학식 9의 화합물의 보호된 하이드록시기를 탈보호하여 화학식 10의 쿠드라이소플라본 J를 수득하는 단계를 포함하는, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법:
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    [화학식 3]

    [화학식 4]

    [화학식 5]

    [화학식 6]

    [화학식 7]

    [화학식 8]

    [화학식 9]

    [화학식 10]

    상기 식에서,
    R은 각각 독립적으로 하이드록시 보호기이고, 이때 상기 하이드록시 보호기는 MOM(methoxymethyl), 테트라하이드로피라닐 에테르(tetrahydropyranyl ether: THP ether), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르(Bn-OR), t-부틸디메틸실릴 에테르(t-butyldimethylsilyl ether: TBDMS ether), t-부틸디페닐실릴 에테르(t-butyldiphenylsilyl ether: TBDPS ether), 아세트산 에스테르, 피발산 에스테르(pivalic acid ester), 벤조산 에스테르(benzoic acid ester), 아세토나이드(acetonide), 및 벤질리덴 아세탈(benzylidene acetal)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 이탈기이고, 이때 상기 이탈기는 할로겐, -OH, -SH, -OSO3H, -SO3H, -OSO2(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    하이드록시 보호기가 MOM(methoxymethyl)인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 (2)는 화학식 2의 화합물을 프레닐 브로마이드(prenyl bromide)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 것인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 (3)은 N,N-디에틸아닐(N,N-diethylaniline) 중에서 화학식 3의 화합물에 마이크로웨이브를 조사하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 것인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 (5)는 화학식 5의 화합물에 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및 몬모릴로나이트 K10을 첨가하여 화학식 6의 크로만 화합물을 수득하는 것인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    단계 (6)은 화학식 6의 크로만 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA)로 축합시켜 하기 화학식 13의 엔아미노케톤 화합물을 얻는 것인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법.
    [화학식 13]

    상기 식에서,
    R은 하이드록시 보호기이고, 이때 상기 하이드록시 보호기는 MOM(methoxymethyl), 테트라하이드로피라닐 에테르(tetrahydropyranyl ether: THP ether), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르(Bn-OR), t-부틸디메틸실릴 에테르(t-butyldimethylsilyl ether: TBDMS ether), t-부틸디페닐실릴 에테르(t-butyldiphenylsilyl ether: TBDPS ether), 아세트산 에스테르, 피발산 에스테르(pivalic acid ester), 벤조산 에스테르(benzoic acid ester), 아세토나이드(acetonide), 및 벤질리덴 아세탈(benzylidene acetal)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 (7)은 하기 화학식 13의 엔아미노케톤 화합물에 I2 및 메탄올을 첨가하여 화학식 8의 크로몬 화합물을 생성하는 것인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법.
    [화학식 13]

    R은 하이드록시 보호기이고, 이때 상기 하이드록시 보호기는 MOM(methoxymethyl), 테트라하이드로피라닐 에테르(tetrahydropyranyl ether: THP ether), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르(Bn-OR), t-부틸디메틸실릴 에테르(t-butyldimethylsilyl ether: TBDMS ether), t-부틸디페닐실릴 에테르(t-butyldiphenylsilyl ether: TBDPS ether), 아세트산 에스테르, 피발산 에스테르(pivalic acid ester), 벤조산 에스테르(benzoic acid ester), 아세토나이드(acetonide), 및 벤질리덴 아세탈(benzylidene acetal)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서,
    단계 (8)은 화학식 8의 크로몬 화합물과 4-메톡시페닐보론산의 스즈키 커플링 반응에 의해 화학식 9의 화합물을 생성하는 것인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    단계 (9)은 산성 조건에서 화학식 9의 화합물에 디클로로메탄(DCM) 및 메탄올을 첨가하여 화학식 10의 쿠드라이소플라본 J를 생성하는 것인, 쿠드라이소플라본 J의 전합성 방법:
  10. (a) 하기 화학식 9의 라세미체 화합물에 리파아제를 첨가하여 하기 화학식 11a의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 11a의 화합물로부터 하기 화학식 10a 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 리파아제를 이용한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법:
    [화학식 9]

    [화학식 10a]

    [화학식 11a]

    상기 식에서,
    R은 하이드록시 보호기이고, 이때 상기 하이드록시 보호기는 MOM(methoxymethyl), 테트라하이드로피라닐 에테르(tetrahydropyranyl ether: THP ether), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르(Bn-OR), t-부틸디메틸실릴 에테르(t-butyldimethylsilyl ether: TBDMS ether), t-부틸디페닐실릴 에테르(t-butyldiphenylsilyl ether: TBDPS ether), 아세트산 에스테르, 피발산 에스테르(pivalic acid ester), 벤조산 에스테르(benzoic acid ester), 아세토나이드(acetonide), 및 벤질리덴 아세탈(benzylidene acetal)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서,
    리파아제가 버코올데리아 세파시아 유래의 리파아제인, 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법.
  12. (a) 하기 화학식 9의 라세미체 화합물에 (S)- 또는 (R)-벤조테트라아미솔(benzotetramisole: BTM)을 첨가하여 각각 하기 화학식 12a 또는 12b의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 12a 또는 12b의 화합물로부터 각각 하기 화학식 10a 또는 10b 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
    벤조테트라아미솔(BTM)을 매개로 한 쿠드라이소플라본 J의 입체선택적 합성방법:
    [화학식 9]

    [화학식 10a]

    [화학식 10b]

    [화학식 12a]

    [화학식 12b]

    상기 식에서,
    R은 하이드록시 보호기이고, 이때 상기 하이드록시 보호기는 MOM(methoxymethyl), 테트라하이드로피라닐 에테르(tetrahydropyranyl ether: THP ether), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르(Bn-OR), t-부틸디메틸실릴 에테르(t-butyldimethylsilyl ether: TBDMS ether), t-부틸디페닐실릴 에테르(t-butyldiphenylsilyl ether: TBDPS ether), 아세트산 에스테르, 피발산 에스테르(pivalic acid ester), 벤조산 에스테르(benzoic acid ester), 아세토나이드(acetonide), 및 벤질리덴 아세탈(benzylidene acetal)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  13. 하기 화학식 6-1의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 6-1]

    상기 식에서,
    MOM은 메톡시메틸이다.
  14. 하기 화학식 7-1의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 7-1]

    상기 식에서,
    MOM은 메톡시메틸이다.
  15. 하기 화학식 8-1의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 8-1]

    상기 식에서,
    MOM은 메톡시메틸이다.
  16. 하기 화학식 9-1의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 9-1]

    상기 식에서,
    MOM은 메톡시메틸기이다.
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