CN113880855A - 一种9-氟喜树碱衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途 - Google Patents

一种9-氟喜树碱衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种9‑氟喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的用途，该类化合物结构式如下所示。体外抗肿瘤活性筛选结果表明，化合物9‑氟喜树碱I和7‑乙基‑9‑氟喜树碱II具有广谱的抗肿瘤活性，对人肝癌(HepG2)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人结肠癌(SW480)、人胰腺癌(SW1990)细胞系表现出较强的抑制活性，IC50值分别为0.10‑0.77μM和0.013‑0.25μM；特别是7‑乙基‑9‑氟喜树碱II对人卵巢癌(A2780)和人结肠癌(SW480)细胞系具有较强的抑制作用，IC50分别为均为0.074μM和0.013μM，明显优于对照药物拓扑替康明显优于对照药物拓扑替康。因此9‑氟喜树碱类化合物有望开发成为一种新型抗肿瘤药物。

Description

一种9-氟喜树碱衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途
技术领域
本发明涉及一种9位氟取代的喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤方面的用途。属于医药领域。
背景技术
氟原子的引入广泛应用于药物的修饰与改造中,药物设计中的氟取代策略也已经成为药物结构改造的重要研究策略之一，目前含有氟原子的药物约占有所有药物的35％左右。这是由于氟原子具有与氢原子截然不同的电负性和氢键能力,所以氟原子取代了氢原子后，在保留其原有的空间结构的基础上，还会使得药物的电子云结构重新分布，从而提升药物的生物利用度和药效。除此之外，氟原子的引入还可以提高药物得脂溶性，改变药物代谢的途径及代谢速率，延长药物在体内的作用时间，提高药物代谢稳定性等。
喜树碱(Camptothecin,简称CPT)是一种从我国珙桐科植物喜树中提取出来的喹啉类生物碱，具有显著细胞毒活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治疗(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。目前已有三个喜树碱衍生物，如伊立替康、拓扑替康和贝诺替康已被批准上市用于治疗各类肿瘤疾病。构效关系表明，喜树碱的9位和10位在其与抗肿靶点拓扑异构酶I结合中起着至关重要的作用，其9位取代的衍生物如9-氨基喜树碱和9-硝基喜树碱等也都处于临床研究阶段。
因此，我们以喜树碱为先导结构，在其9位引入氟原子，设计合成了一种9-氟喜树碱类衍生物，并测试了其对多种肿瘤细胞的抑制活性。实验结果表明，9-氟喜树碱类衍生物具有光谱的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞的体外抑制活性优于临床药物拓扑替康，可作为一种新型的抗肿瘤药物进行开发。
发明内容
本发明提供一种9-氟喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤方向的用途。
本发明所述的9-氟喜树碱类化合物结构式如下所示：
Figure BDA0003243944940000021
本发明所述的9-氟喜树碱类化合物制备方法按如下化学式1进行：
Figure BDA0003243944940000022
以9-甲氧基喜树碱为起始原料，与氢溴酸在加热回流条件下，生成9-羟基喜树碱化合物III；然后经N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺和三乙胺在60℃下反应3h后，得到中间体化合物A；接着中间体化合物A在1,4-二氧六环溶剂中,经钯催化剂催化与双三叔丁基锡反应，得到中间体化合物B；再将中间体化合物B在丙酮中，在银试剂的催化下与氟化试剂F-TEDA-PF6反应得到目标产物9-氟喜树碱I，最后化合物I与正丙醛反应得到最终产物7-乙基-9-氟喜树碱II。
本发明中的一种9-氟喜树碱类化合物可在制备抗肿瘤药物中发挥作用，更为具体的是：可在制备治疗人肝癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌的药物中应用。经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，9-氟喜树碱类化合物具有广谱的抗肿瘤活性，对人肝癌(HepG2)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人结肠癌(SW480)、人胰腺癌(SW1990)细胞系表现出较强的抑制活性。化合物9-氟喜树碱I和7-乙基-9-氟喜树碱II对于所测5种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，IC50值分别为0.10-0.77μM和0.013-0.25μM；特别是7-乙基-9-氟喜树碱II对人卵巢癌(A2780)和人结肠癌(SW480)细胞系具有较强的抑制作用，IC50分别为均为0.074μM和0.013μM，明显优于对照药物拓扑替康。
因此，本发明所述的9-氟喜树碱类化合物可用于制备抗肿瘤药物，且结构新颖、原料便宜可得、产品纯度高，对多种肿瘤细胞株的增殖表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：目标化合物III的合成
本发明所述的化合物III的合成按化学式2进行：
Figure BDA0003243944940000031
在密封管中，将9-甲氧基喜树碱溶于47％氢溴酸中，并在110℃下加热回流24小时。待反应冷却至室温，加入大量蒸馏水，有黄色固体洗出，并通过减压抽滤分离得到沉淀，将洗涤后的固体进行干燥，得到目标化合物粗品。后经硅胶色谱柱纯化后得到最终产物9-羟基喜树碱III。
反应所得产物检测数据如下：产率：68％；黄色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),8.82(s,1H),7.77-7.45(m,2H),7.32(s,1H),7.06(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),6.52(s,1H),5.43(s,2H),5.26(s,2H),1.90-1.86(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.93,157.31,154.03,152.88,150.44,149.56,146.11,131.22,128.83,126.92,120.14,119.85,119.34,109.83,97.06,72.85,65.73,50.90,30.76,8.24.ESI-MSm/z:465.1[M+H]+.
实施例2：目标化合物I的合成
本发明所述的化合物I的合成按化学式3进行：
Figure BDA0003243944940000041
中间体A的合成：将9-羟基喜树碱(2.5mmol)和N，N-二(三氟甲基磺酰)苯胺(3.6mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(5mL)，并在混合溶液中添加三乙胺(7.5mmol)，并在60℃下搅拌反应混合物3h。反应混合物在减压下冷却和浓缩以去除溶剂。粗产物经色谱柱纯化，得到白色固体A。
中间体B的合成：在氮气保护下，在密封管中加入1,4-二氧六环的干燥溶剂和中间体A(0.2mol)、四三苯基膦钯(0.02mol)、氯化锂(0.6mol)和六正丁基二锡(0.22mol)，将反应混合物在100℃搅拌24小时。反应完成后，在真空条件下除去溶剂，并分别二氯甲烷和饱和氯化钠溶液(15mL×3)萃取残留物。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，干燥后的有机层进行减压浓缩，并将所得混合物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间产物B。
目标化合物I的合成：在避光条件下，将中间体B加入到丙酮溶液中，搅拌条件下依次加入氟化试剂F-TEDA-PF6和三氟甲磺酸银，反应在常温条件下搅拌15分钟后，TLC检测，反应完毕后旋干反应液，粗产物经色谱柱纯化，得到最终产物9-氟喜树碱I。
反应所得产物检测数据如下：产率：76％；白色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.80(m,1H),7.56(dd,J＝10.2,7.8Hz,1H),7.37(s,1H),5.44(s,2H),5.29(s,2H),1.88(p,J＝6.9Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.88,157.22,154.09,150.39,149.11,145.47,130.91,130.73,125.82,125.79,125.17(d,J＝4.7Hz),120.06,118.61(d,J＝16.5Hz),111.77,97.63,72.82,65.72,50.96,30.79,8.22.ESI-MSm/z:467.1[M+H]+.
实施例3：目标化合物II的合成
本发明所述的化合物II的合成按化学式4进行：
Figure BDA0003243944940000051
将9-氟喜树碱(0.1mmol)溶于冰醋酸4mL中，于5～10℃缓慢滴加98％硫酸1mL，搅拌至亮黄色，得9-氟喜树碱溶液。在另一反应瓶中加入FeSO4·7H2O(0.12mmol)和去离子水5mL，搅拌使其溶解；于2℃左右加入上述9-氟喜树碱溶液溶液，搅拌均匀后滴加新蒸正丙醛(0.5mmol)，搅拌片刻缓缓滴加30％H2O2(0.5mmol)，搅拌反应45min。倾入适量冰水中，过滤，滤液用氯仿(3×20mL)萃取，萃取液减压浓缩至干，粗产物经色谱柱纯化，得到最终产物7-乙基-9-氟喜树碱II。
反应所得产物检测数据如下：产率：52％；白色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),7.37-7.23(m,1H),7.13(s,1H),6.35(s,1H),5.24(s,1H),5.12(d,J＝5.7Hz,2H),3.07-2.97(m,2H),1.68(p,J＝6.9Hz,2H),1.22-1.08(m,3H),0.69(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:177.64,162.54,161.93,157.92,155.56(d,J＝2.4Hz),155.17,150.69,149.41,134.89,131.67,124.68,124.55,118.13,102.27,100.18(d,J＝39.5Hz),77.56,70.48,54.86,35.53,30.85,19.54,12.96.ESI-MSm/z:395.1[M+H]+.
实施例4:化合物I、II和III抗肿瘤活性的试验方法及结果
采用标准MTT法进行体外抗肿瘤试验。以拓扑替康作为阳性对照药物，测试目标化合物I、II和III对人肝癌(HepG2)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人结肠癌(SW480)、人胰腺癌(SW1990)细胞系的抗增殖活性。化合物经DMSO溶解配制成浓度为20mM的母液，并用不同的培养基稀释至合适浓度。稀释液中DMSO浓度应小于0.01％(v/v)，以减小DMSO对细胞的毒性，降低测试误差。将不同细胞系的肿瘤细胞培养在含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中，收集对数生长的各种癌细胞，用胰酶/EDTA消化液消化并配制成合适的细胞悬液。将100uL细胞悬液加入96孔板中(每孔一般为5000个细胞)，放置在37℃含5％CO2培养箱培养24h。然后加入不同浓度待测化合物溶液，培养72h后，弃去旧培养基，将细胞用PBS洗涤两次。加入20μLMTT(5mg/mL)的新鲜培养基，继续培养2h。此后，弃去培养基并加入200μLDMSO，在摇床上振荡10min，待甲瓒完全溶解。最后通过酶标仪测量492nm处的吸光值并计算IC50值。所有试验设三个平行组或重复三次。化合物I、II和III的抗肿瘤活性测试结果见表1。
表1化合物I、II和III的体外抗肿瘤活性
Figure BDA0003243944940000061
注：(1)筛选方法：标准MTT比色法；(2)作用时间：72小时；(3)化合物编号I、II和III为前述实施例1-3所得产物。
体外抗肿瘤活性筛选结果表明，9-氟喜树碱类化合物具有广谱的抗肿瘤活性，对人肝癌(HepG2)、人卵巢癌(A2780)、人乳腺癌(MCF7)和人结肠癌(SW480)、人胰腺癌(SW1990)细胞系表现出较强的抑制活性。化合物9-氟喜树碱I和7-乙基-9-氟喜树碱II对于所测5种肿瘤细胞系的IC50值分别为0.10-0.77μM和0.013-0.25μM；特别是7-乙基-9-氟喜树碱II对人卵巢癌(A2780)和人结肠癌(SW480)细胞系具有较强的抑制作用，IC50分别为均为0.074μM和0.013μM，明显优于对照药物拓扑替康。因此9-氟喜树碱类化合物有望开发成为一种新型抗肿瘤药物。

Claims (7)

1.一种喜树碱硼酸类化合物，如式所示的9-氟喜树碱类化合物I和II。
Figure FDA0003243944930000011
2.根据权利要求1所述的一种9-氟喜树碱类化合物的制备方法：
Figure FDA0003243944930000012
以9-甲氧基喜树碱为起始原料，与氢溴酸在加热回流条件下，生成9-羟基喜树碱化合物III；然后经N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺和三乙胺在60℃下反应3h后，得到中间体化合物A；接着中间体化合物A在1,4-二氧六环溶剂中,经钯催化剂催化与双三叔丁基锡反应，得到中间体化合物B；再将中间体化合物B在丙酮中，在银试剂的催化下与氟化试剂F-TEDA-PF6反应得到目标产物9-氟喜树碱I，最后化合物I与正丙醛反应得到最终产物7-乙基-9-氟喜树碱II。
3.根据权利要求1所述的一种9-氟喜树碱类化合物在制备治疗人肝癌(HepG2)的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的一种9-氟喜树碱类化合物在制备治疗人卵巢癌(A2780)的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的一种9-氟喜树碱类化合物在制备治疗人乳腺癌(MCF7)的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的一种9-氟喜树碱类化合物在制备治疗人结肠癌(SW480)的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的一种9-氟喜树碱类化合物在制备治疗人胰腺癌(SW1990)的药物中的应用。
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