CN112250639B - 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

一种如式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法。本发明开发了一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的杂环取代的芳胺类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。

Description

一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
芳胺类化合物作为多种具有生物活性的天然产物及药物的基本骨架，是一类重要的有机合成中间体，其中杂环取代的芳胺类化合物具有多种生物活性，被广泛应用于医药、农药等领域。因此，研究氮杂环类化合物特别是含三嗪环的芳胺类化合物具有重要的实际应用价值。
(三)发明内容
为了实现上述目的，本发明提供了一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用。
本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物：
Figure BDA0002786502550000011
式(I)中，R1、R2、R3各自独立为氢、卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；优选地，R1、R2、R3各自独立为氢、氟、氯、三氟甲基或甲氧基；更一步优选，式(I)所示化合物为以下化合物之一：
Figure BDA0002786502550000021
本发明还提供一种上述式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物的制备方法，技术路线如下：
Figure BDA0002786502550000022
将吗啉双胍盐酸盐与式(II)所示的醛类化合物反应，得到式(III)所示的二氢三嗪类化合物；然后经过三苯基二氯化钌脱氢反应制得式(IV)所示的三嗪类化合物；最后在碘化亚铜作用下与对氰基碘苯通过偶联反应制得式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物。
所述方法具体包括如下步骤：
(1)将吗啉双胍盐酸盐与式(II)所示的醛类化合物加入醋酸中，加热至118℃回流反应5h，反应结束后将所得反应液A浓缩，得到含式(III)所示的二氢三嗪中间体的粗品；吗啉双胍盐酸盐与式(II)所示的醛类化合物的物质的量比为1：1.1；醋酸的体积以吗啉双胍盐酸盐的物质的量计为2mL/mmol；
(2)将步骤(1)所得的全部含式(III)所示的二氢三嗪中间体的粗品、Ru(PPh3)3Cl2和叔丁醇钾加入有机溶剂中，加热至101℃反应4h，反应结束后所得反应液B经后处理A得到式(IV)所示的三嗪中间体；吗啉双胍盐酸盐、Ru(PPh3)3Cl2与叔丁醇钾的物质的量比为1：0.001～0.003：1.0～4.0，优选为1：0.002：2.04；所述的有机溶剂为二氧六环或甲苯，优选为二氧六环；所述的有机溶剂的体积以吗啉双胍盐酸盐的物质的量计为2mL/mmol；
(3)将步骤2所得式(IV)所示的三嗪中间体、对氰基碘苯、碘化亚铜、N,N-二甲基乙二胺和碳酸钾加入乙腈，加热至82℃回流反应11h，反应结束后，所得反应液C经后处理B得到式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物；式(IV)所示的三嗪中间体、对氰基碘苯、碘化亚铜、N,N-二甲基乙二胺和碳酸钾的物质的量比为1：1：0.3：0.9：2；所述乙腈的体积以式(IV)所示的三嗪中间体的物质的量计为10mL/mmol；
其中，在式(I)～(IV)中，R1、R2、R3各自独立为氢、卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。
进一步，步骤(2)中所述后处理A为：将所得反应液B冷却至室温，加水溶解，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，以体积比为60:1的二氯甲烷：甲醇混合溶液为洗脱液进行柱层析分离，浓缩干燥得到式(IV)所示的三嗪中间体。
进一步，步骤(3)中所述后处理B为：将所得反应液C冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，以体积比为3:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶液为洗脱液进行柱层析分离，浓缩干燥得到式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物。
优选地，R1、R2、R3各自独立为氢、氟、氯、三氟甲基或甲氧基；更一步优选，式(I)所示化合物为以下化合物之一：
Figure BDA0002786502550000041
本发明还提供一种式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤活性药物中的应用。
优选地，所述式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物为式(I-1)、(I-2)、(I-4)或(I-6)所示化合物，进一步优选(I-4)或(I-6)，更进一步优选(I-6)。
优选地，所述肿瘤为骨肉瘤。
进一步优选地，所述肿瘤细胞为骨肉瘤细胞U2OS。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明开发了一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的杂环取代的芳胺类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：化合物(I-1)的制备
将吗啉双胍盐酸盐(1.02g,5.0mmol)和2-氟苯甲醛(688.6mg,5.50mmol)加入醋酸(10mL)中，加热回流反应5h，浓缩，制得化合物(III-1)。然后，将上述化合物(III-1)，Ru(PPh3)3Cl2(10.8mg,0.01mmol)，叔丁醇钾(1.16g,10.2mmol)加入二氧六环(10mL)中，加热回流反应4h，反应结束后反应液冷却至室温，加水溶解，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝60：1,体积比)，浓缩干燥，得到化合物(IV-1)(670.3mg,49％yield)。
再将化合物(IV-1)(135.5mg,0.50mmol)，对氰基碘苯(114.7mg,0.50mmol)，碘化亚铜(28.0mg,0.15mmol)，N,N-二甲基乙二胺(40.6mg,0.45mmol)和碳酸钾(138.0mg,1.00mmol)加入乙腈(5mL)中，加热至回流反应11h，反应结束后，冷却至室温，向反应体系加水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经柱层析分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝3：1,体积比)，浓缩干燥，得到式(I-1)目标化合物(133.5mg,71％yield)。
Figure BDA0002786502550000061
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,1H),7.40(br,1H),7.25(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.84-3.77(m,4H)
实施例2：
操作同实施例1，只是将Ru(PPh3)3Cl2的量改为(5.4mg,0.005mmol)，得到化合物(IV-1)(246.2mg,18％yield)
实施例3：
操作同实施例1，只是将Ru(PPh3)3Cl2的量改为(16.2mg,0.015mmol)，得到化合物(IV-1)(615.5mg,45％yield)
实施例4：
操作同实施例1，只是将叔丁醇钾的量改为(0.58g,5.1mmol)，得到化合物(IV-1)(273.6mg,20％yield)
实施例5：
操作同实施例1，只是将叔丁醇钾的量改为(2.32g,20.1mmol)，得到化合物(IV-1)(533.5mg,39％yield)
实施例6：
操作同实施例1，只是将二氧六环改为甲苯，得到化合物(IV-1)(355.7mg,26％yield)
实施例7：化合物(I-2)的制备
操作同实施例1，只是将2-氟苯甲醛换成对氟苯甲醛(645.4mg,5.20mmol)，制得化合物(IV-2)(773.8mg,56％yield)。
将化合物(IV-1)换成化合物(IV-2)(133.4mg,0.49mmol)，制得化合物(I-2)(51.3mg,27％yield)
Figure BDA0002786502550000071
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46-8.38(m,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(br,1H),7.21-7.14(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.97-3.87(m,2H),3.84-3.79(m,4H)
实施例8：化合物(I-3)的制备
操作同实施例1，只是将2-氟苯甲醛换成2-三氟甲基苯甲醛(1.00g,5.75mmol)，制得化合物(IV-3)(407.7mg,22％yield)。将化合物(IV-1)换成化合物(IV-3)(162.5mg,0.50mmol)，制得化合物(I-3)(127.1mg,60％yield)
Figure BDA0002786502550000081
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.66-7.62(m,2H),7.61-7.57(m,3H),3.99-3.86(m,4H),3.83-3.72(m,4H)。
实施例9：化合物(I-4)的制备
操作同实施例1，只是将2-氟苯甲醛换成3-三氟甲基苯甲醛(1.01g,5.75mmol)，制得化合物(IV-4)(1.00g,55％yield)。
将化合物(IV-1)换成化合物(IV-4)(162.6mg,0.50mmol)，制得化合物(I-4)(110.2mg,52％yield)
Figure BDA0002786502550000082
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(br,1H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.74(m,3H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.65-7.58(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.96-3.88(m,2H),3.87-3.80(m,4H)。
实施例10：化合物(I-5)的制备
操作同实施例1，只是将2-氟苯甲醛换成3-氯苯甲醛(729.7mg,5.20mmol)，制得化合物(IV-5)(687.9mg,41％yield)。
将化合物(IV-1)换成化合物(IV-5)(145.6mg,0.50mmol)，制得化合物(I-5)(136.9mg,70％yield)
Figure BDA0002786502550000091
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(t,J＝2.0Hz,1H),8.23(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(ddd,J＝7.9,2.0,1.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),4.09-3.99(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.85-3.75(m,4H)。
实施例11：化合物(I-6)的制备
操作同实施例1，只是将2-氟苯甲醛换成3-甲氧基苯甲醛(943.2mg,6.94mmol)，制得化合物(IV-6)(850.3mg,60％yield)。
将化合物(IV-1)换成化合物(IV-6)(142.6mg,0.50mmol)，制得化合物(I-6)(175.9mg,91％yield)
Figure BDA0002786502550000092
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(dt,J＝7.9,0.9Hz 1H),7.95(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.10(ddd,J＝8.2,2.7,0.9Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.91(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.85-3.79(m,4H)。
实施例12：抗骨肉瘤细胞U2OS生物活性测试
体外抗骨肉瘤细胞(U2OS)活性测试方法：MTT法
实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臜完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，结果如表1所示。
以骨肉瘤细胞U2OS为模型，测定了实施例中制备的三嗪酮类化合物(I-1)～(I-6)6个样品体外对骨肉瘤细胞生长的抑制作用。结果显示，本实验所测试的样品中，化合物(I-4)和(I-6)对实验所用的骨肉瘤细胞U2OS有较强的抑制作用，化合物(I-1)和(I-2)对实验所用的骨肉瘤细胞U2OS有一定的抑制作用(结果详见表1)。
表1各化合物对骨肉瘤细胞U2OS的抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
(I-1) 22.43
(I-2) 34.19
(I-3) >60
(I-4) 7.11
(I-5) >60
(I-6) 2.13
顺铂 20.30

Claims (4)

1.一种如式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物，
Figure FDA0003551543890000011
式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物为以下化合物之一：
Figure FDA0003551543890000012
2.一种如权利要求1所述的式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤活性药物中的应用。
3.一种如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述式(I)所示的杂环取代的芳胺类化合物为(I-4)或(I-6)。
4.一种如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述肿瘤细胞为骨肉瘤细胞U2OS。
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