CN113444095B - 一种三嗪取代的咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN113444095B CN202110617159.8A CN202110617159A CN113444095B CN 113444095 B CN113444095 B CN 113444095B CN 202110617159 A CN202110617159 A CN 202110617159A CN 113444095 B CN113444095 B CN 113444095B
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Abstract

本发明提供一种三嗪取代的咪唑类化合物及其制备方法与其在制备治疗肿瘤的药物中的应用本发明开发了结构新颖的芳基取代的咪唑类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的三嗪取代的咪唑类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。

Description

一种三嗪取代的咪唑类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及一类新的三嗪取代的咪唑类化合物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
咪唑环是许多药物及天然产物的基本骨架，含有咪唑环的药物具有抗增殖，抗氧化，抗病毒，抗肿瘤等多种生物活性。近年来研究发现三嗪类化合物具有多种生物活性，被广泛应用在杀虫，除草，治疗急性骨髓性白血病，抗病毒等领域，而由这两种氮杂环分子拼接合成的三嗪取代的咪唑并三嗪类化合物同样因其重要的生物活性而备受研究者们的青睐。有关该类化合物的合成方法及生物活性研究报道较少，因此制备新颖的三嗪取代的咪唑并三嗪类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种三嗪取代的咪唑类化合物及其制备方法与其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物：
Figure BDA0003098423570000011
式(I)中，R1或R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1、R2连接成环并与两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3、R4各自独立为氢或C1～C10烷基；R5为C4～C8杂芳基、苯基或被C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素取代的苯基。
进一步，所述的R1或R2各自独立优选为甲基、乙基，或者R1、R2连接成环并与两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
进一步，所述的R3、R4各自独立优选的为氢或甲基。
进一步，所述的R5优选为呋喃基、噻吩基或被甲基、甲氧基、氟、氯或溴取代的苯基。
优选地，所述式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物为下列之一：
Figure BDA0003098423570000021
Figure BDA0003098423570000031
本发明还提供了所述式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物的制备方法，所述方法为：
将式(II)所示的三嗪化合物与式(III)所示酮类化合物加入溶剂中，在卤素和碱性物质的作用下，在80～130℃搅拌反应7～13小时(优选120-130℃搅拌反应10～13小时，特别优选130℃搅拌反应13小时)，反应结束后，所得反应液经后处理制得式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物、式(III)所示酮类化合物、卤素与碱性物质的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.5～2.5：0.6～2.0；所述溶剂为取代苯或醚类化合物；所述的碱性物质为碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)(优选为碳酸氢钠)；
Figure BDA0003098423570000032
式(II)或式(III)中R1、R2、R3、R4、R5各自如上述所定义。
进一步，所述的溶剂优选为氯苯、1，2-二氯苯、甲苯或二氧六环。
进一步，所述溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为4～10mL/mmol。
进一步，所述的卤素优选为碘。
本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理可采用如下方法：反应结束后，向所述反应液中加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为1:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物。所述硫代硫酸钠水溶液的体积为所述反应液的10-20倍。
本发明还提供所述三嗪取代的咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述的肿瘤为人肝癌细胞(HEPG2)或人非小细胞肺癌细胞(A549)。
再进一步，所述的肿瘤为人肝癌细胞(HEPG2)时，所述的化合物(I-7)、(I-8)、(I-10)、(I-11)、(I-21)或(I-23)尤其是(I-23)有较好的抗肿瘤活性；所述的肿瘤为人非小细胞肺癌细胞(A549)时，化合物(I-6)有较好的抗肿瘤活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明开发了结构新颖的芳基取代的咪唑类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的三嗪取代的咪唑类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
本发明所使用的原料式(II)化合物由酯和双胍在甲醇钠作用下，于室温反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),5644-5647)。
实施例1：化合物(I-1)的制备
在反应容器中加2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(69.6mg，0.5mmol)，苯乙酮(60.1mg，0.5mmol)，碘(253.8mg，1.0mmol)，碳酸氢钠(42.0mg，0.5mmol)，在氯苯(2mL)中混合，120℃油浴中搅拌反应10小时；反应结束后，加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液30ml，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，，过滤，浓缩滤液，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v：v)，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(I-1)，86.2mg，收率为72％。
Figure BDA0003098423570000051
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.00–7.92(m,2H),7.45(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.36–7.30(m,1H),3.28(s,6H)
实施例2：
将碳酸氢钠改为醋酸钠(41.7mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，57.2mg，收率为48％。
实施例3：
将碳酸氢钠改为醋酸铵(36.4mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得到微量产物。
实施例4：
将碳酸氢钠改为氢氧化钠(20.0mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，65.1mg，收率为54％。
实施例5：
将碳酸氢钠改为碳酸钾(69.9mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，23.1mg，收率为19％。
实施例6：
将碳酸氢钠改为叔丁醇钾(56.8mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，63.8mg，收率为53％。
实施例7：
将碳酸氢钠改为DBU(77.2mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，31.9mg，收率为27％。
实施例8：
将碳酸氢钠的量改为(84.4mg，1.0mmol)，其他操作同实施例1，69.6mg，收率为58％。
实施例9：
将碳酸氢钠的量改为(21.4mg，0.3mmol)，其他操作同实施例1，81.9mg，收率为69％。
实施例10：
将碘改为NIS(228.9mg，1.0mmol)，其他操作同实施例1，没有得到目标产物。
实施例11：
将碘的量改为(188.6mg，0.8mmol)，其他操作同实施例1，76.2mg，收率为64％。
实施例12：
将碘的量改为(316.0mg，1.3mmol)，其他操作同实施例1，73.6mg，收率为62％。
实施例13：
将温度降低至80℃，其他操作同实施例1，46.6mg，收率为39％。
实施例14：
将温度升高至130℃，其他操作同实施例1，92.7mg，收率为78％。
实施例23：
将氯苯改为邻二氯苯(2mL)，其他操作同实施例1，80.8mg，收率为67％。
实施例15：
将氯苯改为1,4-二氧六环(5mL)，其他操作同实施例1，27.8mg，收率为23％。
实施例16：
将氯苯改为甲苯(2mL)，其他操作同实施例1，63.6mg，收率为53％。
实施例17：
将反应时间延长至13h，其他操作同实施例1，93.6mg，收率为78％。
实施例18：
将苯乙酮的量改为(120.2mg，1.0mmol)，时间缩短至7h，温度升高至130℃，其他操作同实施例1，91.1mg，收率为76％。
实施例19：化合物(I-2)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成邻氯苯乙酮(115.9mg，0.8mmol)，反应13小时，108.1mg，收率为79％。
Figure BDA0003098423570000071
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.47(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.36(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.24(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),3.28(s,6H)
实施例20：化合物(I-3)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成邻甲氧基苯乙酮(76.3mg，0.5mmol)，反应10小时，101.0mg，收率为73％。
Figure BDA0003098423570000072
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.49(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.30(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.08(td,J＝7.8Hz,0.9Hz 1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.27(s,6H)
实施例21：化合物(I-4)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成邻氟苯乙酮(69.4mg，0.5mmol)，反应10小时，107.3mg，收率为85％。
Figure BDA0003098423570000073
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.41(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.7Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),7.24(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),3.28(s,6H)
实施例22：化合物(I-5)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成邻溴苯乙酮(99.6mg，0.5mmol)，反应10小时，90.2mg，收率为57％。
Figure BDA0003098423570000081
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.36(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.40(td,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.16(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),3.28(s,6H)
实施例23：化合物(I-6)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成间甲氧基苯乙酮(76.6mg，0.5mmol)，反应10小时，94.3mg，收率为70％。
Figure BDA0003098423570000082
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.60(t,J＝1.7Hz 1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.27(s,6H)
实施例24：化合物(I-7)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成间氯苯乙酮(77.4mg，0.5mmol)，反应10小时，108.2mg，收率为79％。
Figure BDA0003098423570000083
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.97(t,J＝1.7Hz,1H),7.84(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),3.29(s,6H)
实施例25：化合物(I-8)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成间溴苯乙酮(101.6mg，0.5mmol)，反应10小时，119.5mg，收率为75％。
Figure BDA0003098423570000091
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.13(t,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.43(m,2H),7.29–7.26(m,1H),3.29(s,6H)
实施例26：化合物(I-9)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成对甲氧基苯乙酮(76.5mg，0.5mmol)，反应10小时，135.3mg，收率为89％。
Figure BDA0003098423570000092
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.26(s,6H)
实施例27：化合物(I-10)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成对甲基苯乙酮(67.8mg，0.5mmol)，反应10小时，88.4mg，收率为70％。
Figure BDA0003098423570000093
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),3.26(s,6H),2.37(s,3H)
实施例28：化合物(I-11)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成对氯苯乙酮(77.5mg，0.5mmol)，反应10小时，120.7mg，收率为88％。
Figure BDA0003098423570000094
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.91–7.87(m,2H),7.45(s,1H),7.39–7.36(m,2H),3.28(s,6H)
实施例29：化合物(I-12)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成对氟苯乙酮(102.8mg，0.8mmol)，反应13小时，98.5mg，收率为77％。
Figure BDA0003098423570000101
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.99–7.91(m,2H),7.42(s,1H),7.15–7.06(m,2H),3.29(s,6H)
实施例30：化合物(I-13)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成2-乙酰基噻吩(96.4mg，0.8mmol)，反应15小时，53.9mg，收率为44％。
Figure BDA0003098423570000102
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),7.06(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H),3.25(s,6H)
实施例31：化合物(I-14)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成2-乙酰基呋喃(57.6mg，0.5mmol)，反应10小时，38.9mg，收率为34％。
Figure BDA0003098423570000103
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.47–7.40(m,1H),7.35(s,1H),6.99–6.92(m,1H),6.51–6.47(m,1H),3.26(s,6H)
实施例32：化合物(I-15)的制备
操作同实施例20，只是将苯乙酮换成苯丙酮(100.6mg，0.8mmol)，反应22小时，66.1mg，收率为52％。
Figure BDA0003098423570000104
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.84–7.80(m,2H),7.45–7.40(m,2H),7.34–7.30(m,1H),3.26(s,6H),2.58(s,3H)
实施例33：化合物(I-16)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二乙胺基-1,3,5-三嗪(83.7mg，0.5mmol)，反应10小时，82.2mg，收率为61％。
Figure BDA0003098423570000111
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(s,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.30(m,1H),3.74–3.66(m,4H),1.29-1.21(m,6H)
实施例34：化合物(I-17)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二乙胺基-1,3,5-三嗪(84.7mg，0.5mmol)，再将苯乙酮换成对氯苯乙酮(82.1mg，0.5mmol)，反应12小时，115.1mg，收率为75％。
Figure BDA0003098423570000112
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),3.74-3.65(m,4H),1.29-1.19(m,6H)
实施例35：化合物(I-18)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二乙胺基-1,3,5-三嗪(83.4mg，0.5mmol)，再将苯乙酮换成对氟苯乙酮(74.5mg，0.5mmol)，反应22小时，86.2mg，收率为61％。
Figure BDA0003098423570000113
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.93–7.88(m,2H),7.36(s,1H),7.10–7.04(m,2H),3.73-3.65(m,4H),1.28-1.18(m,6H)
实施例36：化合物(I-19)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二乙胺基-1,3,5-三嗪(84.0mg，0.5mmol)，再将苯乙酮换成间氯苯乙酮(80.5mg，0.5mmol)，反应16小时，78.9mg，收率为52％。
Figure BDA0003098423570000121
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.95(t,J＝1.8Hz,1H),7.80(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.27–7.25(m,1H),3.65-3.73(m,4H),1.27-1.20(m,6H)
实施例37：化合物(I-20)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二乙胺基-1,3,5-三嗪(84.0mg，0.5mmol)，再将苯乙酮换成间溴苯乙酮(100.1mg，0.5mmol)，反应16小时，82.7mg，收率为48％。
Figure BDA0003098423570000122
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.14(t,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.41(m,2H),7.29–7.23(m,1H),3.73-3.67(m,4H),1.30-1.20(m,6H)
实施例38：化合物(I-21)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-哌啶基-1,3,5-三嗪(90.3mg，0.5mmol)，反应37小时，121.9mg，收率为87％。
Figure BDA0003098423570000123
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.97–7.94(m,2H),7.44(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.35(m,1H),3.93–3.87(m,4H),1.74–1.68(m,2H),1.66–1.60(m,4H)
实施例39：化合物(I-22)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吗啉基-1,3,5-三嗪(90.6mg，0.5mmol)，苯乙酮(90.1mg,0.8mmol),反应13小时，131.3mg，收率为93％。
Figure BDA0003098423570000131
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.95–7.92(m,2H),7.48(s,1H),7.43–7.39(m,2H),7.35–7.31(m,1H),3.93(t,J＝5.1Hz,4H),3.77(t,J＝5.1Hz,4H)
实施例40：化合物(I-23)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吡咯烷基-1,3,5-三嗪(82.7mg，0.5mmol)，苯乙酮(90.1mg,0.8mmol),反应13小时，99.3mg，收率为75％。
Figure BDA0003098423570000132
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.34–7.29(m,1H),3.71-3.62(m,4H),2.04-1.96(m,4H)
实施例41：化合物(I-24)的制备
操作同实施例20，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪(77.2mg，0.5mmol)，苯乙酮(90.1mg,0.8mmol),反应26小时，32.8mg，收率为26％。
Figure BDA0003098423570000133
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),3.26(s,6H),2.66(s,3H)
实施例42：抗人肝癌细胞(HEPG2)或人非小细胞肺癌细胞(A549)生物活性测试体外抗人肝癌细胞(HEPG2)或人非小细胞肺癌细胞(A549)活性测试方法：MTT法
实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞的IC50，结果如表1所示。
以人肝癌细胞(HEPG2)或人非小细胞肺癌细胞(A549)为模型，测定了化合物(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-10)、(I-11)、(I-21)和(I-23)7个样品体外对肝癌细胞或非小细胞肺癌细胞生长的抑制作用(结果详见表1)。
表1各化合物对人肝癌细胞(HEPG2)或人非小细胞肺癌细胞(A549)的抑制活性(IC50:μmol/L)
Figure BDA0003098423570000141
Figure BDA0003098423570000151
化合物(IV)是根据文献的方法制得(New J.Chem.,2020,44,6182–6185)。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物：
Figure FDA0003535237100000011
所述式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物为下列之一：
Figure FDA0003535237100000012
Figure FDA0003535237100000021
2.如权利要求1所述的式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：
将式(II)所示的三嗪化合物与式(III)所示酮类化合物加入溶剂中，在卤素和碱性物质的作用下，在80～130℃搅拌反应7～13小时，反应结束后，所得反应液经后处理制得式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物、式(III)所示酮类化合物、卤素与碱性物质的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.5～2.5：0.6～2.0；所述溶剂为取代苯或醚类化合物；所述的碱性物质为碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7；
Figure FDA0003535237100000022
3.如权利要求2所述的式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为4～10mL/mmol。
4.如权利要求2所述的式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的卤素为碘。
5.如权利要求2所述的式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述后处理为：反应结束后，向所述反应液中加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为1:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物。
6.如权利要求1所述的式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为HEPG2细胞或A549细胞。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为HEPG2细胞，所述的式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物为化合物(I-7)、(I-8)、(I-10)、(I-11)、(I-21)或(I-23)。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为A549细胞，所述的式(I)所示的三嗪取代的咪唑类化合物为化合物(I-6)。
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