CN113234063B - 吡唑基细辛素类衍生物，及其制备方法和应用 - Google Patents

吡唑基细辛素类衍生物，及其制备方法和应用 Download PDF

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CN113234063B CN202110515547.5A CN202110515547A CN113234063B CN 113234063 B CN113234063 B CN 113234063B CN 202110515547 A CN202110515547 A CN 202110515547A CN 113234063 B CN113234063 B CN 113234063B
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Abstract

本发明公开了一种吡唑基细辛素类衍生物及其制备方法和作为抑菌剂的应用，其化学结构如通式(f)所示，其中，R选自氢、C1‑C5烷基、氰基、硝基或卤素。相较于现有的技术，本发明提供了一种新的吡唑基细辛素类衍生物，其具有良好的抑菌活性，且化合物廉价易得。部分目标细辛素类衍生物尤其是对小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、西瓜枯萎病菌、南瓜枯萎病菌有较强的抑制活性，有望用于制备新型的天然产物抑菌剂。
Figure DDA0003061842710000011

Description

吡唑基细辛素类衍生物，及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种吡唑基细辛素类衍生物、及其制备方法和应用。
背景技术
Figure BDA0003061842690000011
细辛素(Sarisan或Asaricin)分子式为C11H12O3，分子量为192.08，是一种淡黄色液体。细辛素可以从传统中药辽细辛的精油中分离得到，也可以从伞形科植物、樟科植物、马兜铃科植物、三百草科植物的根茎叶及果实中提取得到。据报道，细辛素有良好的杀虫活性(ArshiaH,Yee L s,Chong W L,et al.Inhibition and Larvicidal Activity ofPhenylpropanoids fromPipersarmentosumon Acetylcholinesterase against MosquitoVectors and Their Binding Mode of Interaction:[J].Plos One,2016,11(5):e0155265.)、抑制植物病原菌活性(王肖娟，马志卿，谢惠琴，等.细辛醚对20种植物病原真菌的抑菌活性[J]西北农林科技大学学报：自然科学版，2007，35(11)：111-114.)、乙酰胆碱酯酶抑制活性(Xiang C P,Han J x,Li X C,et al.Chemical Composition andAceycholinesteraseInhibitory Activity of Essential Oils from Piper Species[J].Journal of Agricultural&FoodChemistry,2017,65(18):3702-3710.)、杀真菌活性(Villegas M,Vargas D,Msonthi J D,et al.Isolation of the antifungal compoundsfalcarindiolandsarisan from Heteromorpha trifoliata[J].Planta medica,1988,54(01):36-37.)、镇静及抗焦虑(DAVYSON L M,
Figure BDA0003061842690000012
o s,KAPLAN M Ac,et al.Effectof leaf essential oil fromPipersolmsianum c.DC.in mice behaviour[J].Anais daAcademia Brasileira de
Figure BDA0003061842690000013
2001,73(1):33-57.)等作用。
母体细辛素具有多种生物活性，但对其衍生物的合成和抗菌活性研究未见报道，为此通过对其进行结构修饰以期得到更高抗菌活性的细辛素类衍生物。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种高效制备具有抑菌活性的吡唑基细辛素类衍生物、及其制备方法和应用。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一类吡唑基细辛素类衍生物，其化学结构如通式(f)所示：
Figure BDA0003061842690000021
其中，R选自氢、C1-C5烷基、氰基、硝基或卤素。
优选的，所述R为单取代、双取代或三取代，R选自氢、C1-C5烷基、氰基、硝基或卤素中的任意一种或几种。
优选的，所述R为单取代、双取代或三取代，R选自以下基团中的任意一种或几种：
(1)-H (2)-CH3 (3)-CH2CH3 (4)-CH(CH3)2 (5)-NO2 (6)-CN (7)-F (8)-Cl (9)-Br
优选的，所述吡唑基细辛素类衍生物选自如下化合物：
Figure BDA0003061842690000022
Figure BDA0003061842690000031
本发明所述的吡唑基细辛素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以芝麻酚(a)为原料，先与3-溴丙烯发生反应，得到化合物(b)；
(2)化合物(b)在胺中发生重排，得到化合物(c)；
(3)化合物(c)与碘甲烷反应，得到细辛素(d)；
(4)细辛素(d)与DDQ在催化剂的催化下反应，生成化合物(e)
(5)最后化合物(e)与各种取代的苯肼盐酸盐反应，即得通式(f)化合物；
Figure BDA0003061842690000032
其中，R同上所述。
优选，步骤(1)反应在丙酮中进行，反应温度55-65℃。
优选，步骤(2)反应在N,N-二甲基苯胺环境中发生重排，反应温度185-195℃。
优选，步骤(3)反应在丙酮中进行，反应温度55-65℃。
优选，步骤(4)反应在1，2-二氯乙烷中进行，同时加入催化剂Pd(dppf)Cl2和水，反应温度45-55℃。
优选，步骤(5)反应在乙醇中进行，先在室温下反应，反应结束后再加入碘继续反应，反应温度80-90℃。
进一步优选的反应过程如下：
Figure BDA0003061842690000041
R-苯肼盐酸盐进一步优选自苯肼盐酸盐、对-甲基苯肼盐酸盐、对-乙基苯肼盐酸盐、对-异丙基苯肼盐酸盐、间-硝基苯肼盐酸盐、对-硝基苯肼盐酸盐、对-氰基苯肼盐酸盐、对-氟基苯肼盐酸盐、2-氯苯肼盐酸盐、间-氯苯肼盐酸盐、对-氯苯肼盐酸盐、对-溴苯肼盐酸盐、2-氟苯肼盐酸盐、2，4-二氯苯肼盐酸盐、2，4，6-三氯苯肼盐酸盐、3，4-二氯苯肼盐酸盐、3，4-二氟苯肼盐酸盐、3，5-二氟苯肼盐酸盐、2-氯-5-氟苯肼盐酸盐、2-氟-4-氯苯肼盐酸盐、2-氟-4-溴苯肼盐酸盐、2-氯-4-氟苯肼盐酸盐。
本发明最后提供了所述的吡唑基细辛素类衍生物作为抑菌剂的应用。实验证实本发明吡唑基细辛素类衍生物对小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、西瓜枯萎病菌、南瓜枯萎病菌这四种植物病原真菌有较好的抑制活性，且部分化合物显著高于母体细辛素。
有益效果：相对于现有技术，本发明提供了一类新的吡唑基细辛素类衍生物，其具有良好的抑菌活性，尤其是对小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、西瓜枯萎病菌、南瓜枯萎病菌这四种植物病原真菌有较好的抑制活性，有望用于制备新型的天然产物抑菌剂。此外，制备方法简单，成本低，收率高。
附图说明
图1为本发明化合物1红外谱图；
图2为本发明化合物1核磁1H谱图；
具体实施方式
实施例1吡唑基细辛素类衍生物的合成
(1)化合物b的合成
准确称取芝麻酚(23.2mmol,3202.7mg)、K2CO3(46.4mmol,6401.3mg)加入到100mL的圆底烧瓶中，向其加入15mL丙酮溶解，然后加入3-溴丙烯(27.8mmol,3367mg)，60℃下回流搅拌反应，TLC检测至反应结束，反应结束后趁热过滤K2CO3，滤液减压浓缩，回收溶剂，所得混合物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分离，得到化合物(b)，产率为99.8％。
(2)化合物c的合成
称取化合物b(1.5mmol,266.5mg)加入到50ml圆底烧瓶中，再加入5mlN,N-二甲基苯胺，190℃回流搅拌反应，TLC检测，反应结束后冷却至室温，加入10％HCl调节PH为5。将反应液加入分液漏斗中，用乙酸乙酯-水萃取，合并有机相，加无水Na2SO4干燥0.5h，然后减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分离，得到化合物(c)，产率为95.4％。
(3)化合物d的合成
称取化合物c(6mmol,1074mg)，、K2CO3(12mmol,1663mg)加入到50ml圆底烧瓶中，向其加入30mL丙酮溶解，再加入CH3I(9mmol,1278mg),60℃回流搅拌反应，TLC检测，反应结束后将反应液抽滤，DCM洗涤滤渣，所得滤液减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分离，得到化合物d，产率为95.4％。
(4)化合物e的合成
称取化合物d(5.7mmol,1098mg)加入到50ml圆底烧瓶中，向其加入15mL1,2-二氯乙烷溶解，再加入Pd(dppf)Cl2(0.57mmol,413.4mg)、二氯二氰基苯醌(11.3mmol,2565mg)50℃回流搅拌反应，TLC检测，反应结束后将反应液抽滤，DCM洗涤滤饼，所得滤液减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，得到化合物e。
(5)化合物e的合成(化合物1)
称取化合物d(0.25mmol,51.5mg)、对-溴苯肼盐酸盐(0.38mmol,83.8mg)加入到50ml圆底烧瓶中，向其加入2mL乙醇溶解，室温搅拌反应，TLC检测，反应结束后向反应液中加入I2(0.38mmol,91.2mg)，85℃回流搅拌反应，TLC检测，反应结束后将反应液减压浓缩，DCM溶解，硫代硫酸钠饱和水溶液-乙酸乙酯萃取，合并有机层，加无水Na2SO4干燥0.5h，然后减压浓缩，薄层色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)分离得到目标化合物1的纯品，结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000061
1)、白色固体,产率:：45％，熔点：108-110℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2999cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1629,1484,1446cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1194,1172cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,928cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.70(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),7.41(d,J＝8.4Hz,2H,-Ar),7.17(d,J＝8.8Hz,2H,-Ar),6.74(s,1H,-Ar),6.43(s,1H,-Ar),6.39(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),5.98(s,2H,-OCH2O-),3.32(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C17H13BrN2O3([M+H]+)373.01,found 373.05.
实施例2吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物2)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与对-氰基苯肼盐酸盐反应，合成化合物2，化合物2的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000062
1)、橘色固体,产率:60％,熔点：108-109℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2891cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,2226cm-1为的-CN伸缩振动吸收，1605,1509,1480cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1193,1035cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,925,845cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.76(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.61-7.59(m,2H,-Ar),7.46-7.44(m,2H,-Ar),6.78(s,1H,-Ar),6.44-6.43(m,2H,-Ar),6.01(s,2H,-OCH2O),3.28(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C18H13N3O3([M+H]+)320.10,found319.99.
实施例3吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物3)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2-氯苯肼盐酸盐反应，合成化合物3，化合物3的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000071
1)、灰色固体,产率:：41％,熔点：143-144℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2905cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1625,1491,1465cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1197,1040cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,764cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.77(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),7.43-7.41(m,1H,-Ar),7.29-7.27(m,1H,-Ar),7.25(s,1H,-Ar),7.24-7.20(m,1H,-Ar),6.69(s,1H,-Ar),6.44(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.37(s,1H,-Ar),5.92(s,2H,-OCH2O-),3.45(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C17H13ClN2O3([M+H]+)329.06,found329.02.
实施例4吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物4)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与对-氯苯肼盐酸盐反应，合成化合物4，化合物4的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000081
1)、灰色固体,产率:54％,熔点:126-128℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2911cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1623,1489,1465cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1196,1089cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,837cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.70(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),7.28-7.26(m,2H,-Ar),7.24-7.22(m,2H,-Ar),6.74(s,1H,-Ar),6.43(s,1H,-Ar),6.39(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),5.98(s,2H,-OCH2O-),3.32(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcd for C17H13ClN2O3([M+H]+)329.06,found 329.04.
实施例5吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物5)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2，4-二氯苯肼盐酸盐反应，合成化合物5，化合物5的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000082
1)、白色固体,产率:81％,熔点：121-123℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2987cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1627,1485,1469cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1199,1041cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,835cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.76(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.44-7.44(m,1H,-Ar),7.21-7.17(m,2H,-Ar),6.69(s,1H,-Ar),6.42(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.39(s,1H,-Ar),5.94(s,2H,-OCH2O-),3.47(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcdC17H12Cl2N2O3([M+H]+)363.02,found363.05.
实施例6吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物6)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与3，4-二氯苯肼盐酸盐反应，合成化合物6，化合物6的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000091
1)、淡黄色固体,产率:95％,熔点:121-123℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2896cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1589,1487,1443cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1194,1036cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,823cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.71(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),7.53(d,J＝2.4Hz,1H,-Ar),7.32(d,J＝8.4Hz,1H,-Ar),7.10-7.07(m,1H,-Ar),6.74(s,1H,-Ar),6.45(s,1H,-Ar),6.39(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),5.99(s,2H,-OCH2O-),3.37(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C17H12Cl2N2O3([M+H]+)363.02,found363.04.
实施例7吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物7)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与对-甲基苯肼盐酸盐反应，合成化合物7，化合物7的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000092
1)、灰色固体,产率:48％,熔点：149-151℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2907cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1625,1517,1489,1466cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1195,1042cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,823cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.70(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.17-7.07(m,4H,-Ar),6.72(s,1H,-Ar),6.42(s,1H,-Ar),6.39(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),5.96(s,2H,-OCH2O-),3.31(s,3H,-OCH3),2.32(s,3H,-CH3)；MS(ESI)m/z calcdfor C18H16N2O3([M+H]+)309.12,found309.10.
实施例8吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物8)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2-氟苯肼盐酸盐反应，合成化合物8，化合物8的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000101
1)、淡黄色固体,产率:41％,熔点131-132℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2916cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1625,1504,1492,1468cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1198,1039cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,929,767cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.76(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.33-7.26(m,2H,-Ar),7.13-7.07(m,2H,-Ar),6.72(s,1H,-Ar),6.43(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.38(s,1H,-Ar),5.93(s,2H,-OCH2O-),3.37(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcd for C17H13FN2O3([M+H]+)313.09,found 313.08.
实施例9吡唑基细辛素类衍生物的合成成(化合物9)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与对-氟苯肼盐酸盐反应，合成化合物9，化合物9的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000102
1)、灰色固体,产率:39％,熔点：120-121℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2912cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1624,1512,1490,cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1223,1198cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,929,846cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.02(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.28-7.26(m,1H,-Ar),7.25(s,1H,-Ar),7.01-6.97(m,2H,-Ar),6.74(s,1H,-Ar),6.42(s,1H,-Ar),6.39(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),5.97(s,2H,-OCH2O-),3.33(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C17H13FN2O3([M+H]+)313.09,found 313.05.
实施例10吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物10)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与对-乙基苯肼盐酸盐反应，合成化合物10，化合物10的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000111
1)、黄色固体，产率：54％,熔点：109-111℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2907cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1625,1489,1466cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1195,1042cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,929,838cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.00(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.20-7.10(m,4H,-Ar),6.74(s,1H,-Ar),6.42(s,1H,-Ar),6.39(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),5.96(s,2H,-OCH2O-),3.28(s,3H,-OCH3),2.65-2.55(q,J＝15.2,7.6Hz,2H,-CH2CH3),1.22-1.18(t,J＝15.2,7.6Hz,3H,-CH2CH3)；MS(ESI)m/z calcd for C19H18N2O3([M+H]+)323.13,found 323.10.
3)实施例11吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物11)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与3，4-二氟苯肼盐酸盐反应，合成化合物11，化合物11的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000121
1)、白色固体，产率:49％,熔点:90-91℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2879cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1613,1522,1441cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1196,1180,1035cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,834cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.69(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.23-7.11(m,1H,-Ar),7.08-6.99(m,2H,-Ar),6.74(s,1H,-Ar),6.45(s,1H,-Ar),6.38(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),5.99(s,2H,-OCH2O-),3.37(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcd for C17H12F2N2O3([M+H]+)331.08,found 331.05.
实施例12吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物12)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与3，5-二氟苯肼盐酸盐反应，合成化合物12，化合物12的结构如下：
Figure BDA0003061842690000122
1)、白色固体，产率:49％,熔点:134-136℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2879cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1613,1522,1441cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1217,1196,1180,1035cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,834cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.71(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.90-6.88(m,2H,-Ar),6.75(s,1H,-Ar),6.71-6.66(m,1H,-Ar),6.47(s,1H,-Ar),6.38(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.00(s,2H,-OCH2O-),3.39(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcd for C17H12F2N2O3([M+H]+)331.08,found 331.07.
实施例13吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物13)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2-氯-5-氟苯肼盐酸盐反应，合成化合物13，化合物13的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000131
1)、灰色固体，产率:76％,熔点:114-116℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2899cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1599,1504,1490,1436cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1262,1195,1045cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,865cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.77(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.39-7.36(m,1H,-Ar),7.04-6.99(m,2H,-Ar),6.70(s,1H,-Ar),6.43(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.40(s,1H,-Ar),5.94(s,2H,-OCH2O-),3.48(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcd for C17H12ClFN2O3([M+H]+)347.05,found347.03.
实施例14吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物14)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2-氟-4-氯苯肼盐酸盐反应，合成化合物14，化合物14的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000132
1)、淡黄色固体,产率:72％,熔点:125-127℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2913cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1580,1504,1491,1410cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1196,1044cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,862cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.77(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.23(s,1H,-Ar),7.14-7.10(m,2H,-Ar),6.71(s,1H,-Ar),6.42(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),6.40(s,1H,-Ar),5.95(s,2H,-OCH2O-),3.41(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcdfor C17H12ClFN2O3([M+H]+)347.05,found 347.06,349.06.
实施例15吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物15)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2-氟-4-溴苯肼盐酸盐反应，合成化合物15，化合物15的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000141
1)、淡黄色固体,产率:78％,熔点:148-150℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2908cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1583,1504,1488,1411cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1197,1040cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,870cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.77(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.30-7.27(m,2H,-Ar),7.21-7.17(m,1H,-Ar),6.71(s,1H,-Ar),6.43(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.40(s,1H,-Ar),5.95(s,2H,-OCH2O-),3.41(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcd for C17H12BrFN2O3([M+H]+)391.00,found391.03,393.05.
实施例16吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物16)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2-氯-3-氟苯肼盐酸盐应，合成化合物16，化合物16的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000151
1)、白色固体，产率:79％,熔点：139-140℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2894cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1602,1502,1483,1447cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1259,1197,1041,1007cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,861cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.76(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),7.27(s,1H,-Ar),7.18-7.15(m,1H,-Ar),6.96-6.91(m,1H,-Ar),6.69(s,1H,-Ar),6.42(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.39(s,1H,-Ar),5.93(s,2H,-OCH2O-),3.49(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C17H12ClFN2O3([M+H]+)347.05,found 347.04,349.06.
实施例17吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物17)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与间-氯苯肼盐酸盐反应，合成化合物17，化合物17的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000152
1)、白色固体，产率:44％,熔点：120-122℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2908cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1593,1488,1447cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1272,1200,1039cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,929,790cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.73(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.40(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.23-7.12(m,3H,-Ar),6.75(s,1H,-Ar),6.44(s,1H,-Ar),6.40(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),5.98(s,2H,-OCH2O-),3.32(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/zcalcd for C17H13ClN2O3([M+H]+)329.06,found 329.02,331.06.
实施例18吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物18)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与间-硝基苯肼盐酸盐反应，合成化合物18，化合物18的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000161
1)、红色固体，产率:76％,熔点:116-118℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2895cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1620,1529,1484cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1352,1195,1029cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,922,739cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:8.24-8.22(m,1H,-Ar),8.10-8.08(m,1H,-Ar),7.76(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.69-7.66(m,1H,-Ar),7.49-7.45(q,J＝16.4,8.4Hz,1H,-Ar),6.77(s,1H,-Ar),6.44-6.43(m,2H,-Ar),5.99(s,2H,-OCH2O-),3.34(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C17H13N3O5([M+H]+)340.09,found340.09.
实施例19吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物19)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与对-异丙基苯肼盐酸盐反应，合成化合物19，化合物19的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000162
1)、淡黄色固体，产率:35％,熔点：118-120℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2955cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1624,1486cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1195,1173,1039cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,924,837cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.71(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),7.21-7.13(m,4H,-Ar),6.75(s,1H,-Ar),6.41-6.39(m,2H,-Ar),5.97(s,2H,-OCH2O-),3.25(s,3H,-OCH3),2.92-2.85(m,1H,-CH(CH3)2),1.20(d,J＝7.2Hz,6H,-CH(CH3)2)；MS(ESI)m/z calcd for C20H20N2O3([M+H]+)337.15,found337.12.
实施例20吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物20)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与苯肼盐酸盐反应，合成化合物20，化合物20的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000171
1)、黄色固体，产率:59％,熔点:127-128℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2915cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1596,1500,1491cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1196,1039cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,929cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.72(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.30-7.28(m,4H,-Ar),7.25-7.22(m,1H,-Ar),6.75(s,1H,-Ar),6.40(d,J＝3.6Hz,2H,-Ar),5.97(s,2H,-OCH2O-),3.26(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd forC17H14N2O3([M+H]+)295.10,found 295.06.
实施例21吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物21)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与2，4，6-三氯苯肼盐酸盐反应，合成化合物21，化合物21的结构如下：
Figure BDA0003061842690000172
1)、黄色固体，产率:62％,熔点：147-149℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2904cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1624,1503,1491cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1266,1199,1039cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,921,790cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.82(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.36(s,2H,-Ar),6.67(s,1H,-Ar),6.46(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),6.43(s,1H,-Ar),5.93(s,2H,-OCH2O-),3.57(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcd for C17H11Cl3N2O3([M+H]+)396.98,found 397.03,399.01,401.00.
实施例22吡唑基细辛素类衍生物的合成(化合物22)
采用实施例1所述方法，化合物(d)与对-硝基苯肼盐酸盐反应，合成化合物22，化合物22的结构和理化性质如下：
Figure BDA0003061842690000181
1)、黄色固体，产率:67％,熔点：173-175℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2917cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收,1594,1510cm-1为芳环C-C骨架振动吸收,1336,1262,1199cm-1为C-O-C伸缩振动吸收,922,857cm-1为芳氢的面外弯曲振动吸收；
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:8.19-8.16(m,2H,-Ar),7.77(d,J＝2.0Hz,1H,-Ar),7.52-7.48(m,2H,-Ar),7.36(s,2H,-Ar),6.80(s,1H,-Ar),6.44-6.43(m,2H,-Ar),6.01(s,2H,-OCH2O),3.30(s,3H,-OCH3)；MS(ESI)m/z calcdfor C17H13N3O5([M+H]+)340.09,found340.09.
应用例：抑制植物病原真菌活性实验：
1、实验材料
无水葡萄糖、琼脂、丙酮
2、待测样品
目标化合物1-22
3、供试菌种
小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)、苹果腐烂病菌(Valsa mali)、西瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporumf.sp.niveum)、南瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporumf.sppumpkin)。供试菌种购买引种于河南省农科院，后在本实验室传代培养后使用。
4、生测方法：
PDA培养基的配制：准备新鲜土豆去皮，称取200g，切丁加入超纯水煮沸约30min，用多层纱布过滤掉土豆残渣，只保留滤液，加入超纯水将滤液定容到1000mL。再称取葡萄糖20g加入到滤液中搅拌溶解，之后称取20g琼脂放入滤液中搅拌均匀，过滤除残渣，将培养液分装在几个250mL的三角瓶中封口。将培养皿和培养液放入到高压蒸汽灭菌锅中(121℃，30min)灭菌，趁热在每个培养皿中倒入约12.5mL的PDA培养液，冷却凝固以备用。
菌种的活化与传代：将冻存于冰箱中的待测菌种取出，在无菌条件下用打孔器和接种环将待测菌种接到凝固的培养皿中，每个菌种重复三次，接好后放到28℃的培养箱中培养。待菌丝生长后按上述方法连续培养3代，观察菌丝的生长状况，若良好则放入到-4℃冰箱中冷藏保存。在实验的3天前拿出菌种按上述方法活化一次，放入到恒温培养箱中以备用。
药液的制备：称取化合物7.5mg，溶于2mL的丙酮溶液中溶解完全，制成药液。
含药培养基的制备：将灭过菌的培养液趁热转移到200mL的液相瓶中定容至150mL，加入准备好的药物溶液充分混合以制成50μg/mL的含药培养液，等其冷却凝固；将2mL丙酮溶液加入到150mL培养液中，制成无药的培养基平板，作为空白对照。
菌饼的接种和培养：将活化好的待测菌种用内径4mm的打孔器在菌落边缘打孔制取菌饼，再用接种环将菌饼挑到含有含药培养基的培养皿中，每个皿中接种一个菌饼，有菌丝的一面朝下，然后加盖标记，每组重复三次，放到28℃恒温培养箱中培养。
数据的测量：将培养箱中的培养皿培养72h，拿出后用十字交叉法测量每个皿上菌落的直径，按下列公式计算抑制率。
菌丝生长抑制率(％)＝(空白菌落直径的平均值-化合物菌落直径的平均值)/(空白菌落直径的平均值-4mm)
5、活性结果：
表1.目标化合物1-22对四种植物病原真菌的抑制活性
Figure BDA0003061842690000201
注：供试药物浓度为50μg/mL；活性数值为三组数据的平均值。
通过抑制菌丝生长速率法对目标化合物1-22在浓度50μg/mL条件下测得对四种植物病原真菌的抑制情况，其中丙酮为空白对照。测定含药供试菌种在72h内的生长速率，具体活性数据见下表1。由表可知，相对于空白菌落来说，有8个化合物对小麦赤霉病菌的抑菌活性超过50％；有12个化合物对苹果腐烂病菌的抑制活性超过50％，其中化合物9、10和18较为突出，其抑菌率分别为61.9％、69.1％和62.7％，远超过市售农药噁霉灵；有化合物1和5对西瓜枯萎病菌的抑菌活性超过50％，同时也超过阳性对照噁霉灵。
综上，经过结构优化引入吡唑基团后制备得到的吡唑基细辛素类衍生物1和5对小麦赤霉病菌，苹果腐烂病菌和西瓜枯萎病菌都具有较好的抑制作用，化合物9，10和18对小麦赤霉病菌和苹果腐烂病菌具有很好的抑制作用，均优于阳性对照噁霉灵。故本发明制备的吡唑基细辛素类衍生物有望作为针对植物病原菌的天然产物抑菌剂。

Claims (7)

1.一种吡唑基细辛素类衍生物，其化学结构如通式(f)所示：
Figure FDA0003892796630000011
所述吡唑基细辛素类衍生物选自如下化合物：
Figure FDA0003892796630000012
2.权利要求1所述的吡唑基细辛素类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以芝麻酚(a)为原料，先与3-溴丙烯发生反应，得到化合物(b)；
(2)化合物(b)在胺中发生重排，得到化合物(c)；
(3)化合物(c)与碘甲烷反应，得到细辛素(d)；
(4)细辛素(d)与DDQ在催化剂的催化下反应，生成化合物(e)；
(5)最后化合物(e)与各种取代的苯肼盐酸盐反应，即得通式(f)化合物；
Figure FDA0003892796630000021
其中，R同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的吡唑基细辛素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应在丙酮中进行，反应温度55-65℃；步骤(2)反应在N,N-二甲基苯胺环境中发生重排，反应温度185-195℃。
4.根据权利要求2所述的吡唑基细辛素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)反应在丙酮中进行，反应温度55-65℃。
5.根据权利要求2所述的吡唑基细辛素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)反应在1，2-二氯乙烷中进行，同时加入催化剂Pd(dppf)Cl2和水，反应温度45-55℃。
6.根据权利要求2所述的吡唑基细辛素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)反应在乙醇中进行，先在室温下反应，反应结束后再加入碘继续反应，反应温度80-90℃。
7.权利要求1所述的吡唑基细辛素类衍生物作为抑菌剂的应用，其特征在于，所述抑菌剂用于抑制小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、西瓜枯萎病菌或南瓜枯萎病菌。
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