CN115974797B - 一种1,5-双取代(4-f)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,5‑双取代(4‑F)苄基‑3‑脱氢枞基‑1,2,4‑三唑、其制备方法及其应用,1,5‑双取代(4‑F)苄基‑3‑脱氢枞基‑1,2,4‑三唑的结构式为:本发明1,5‑双取代(4‑F)苄基‑3‑脱氢枞基‑1,2,4‑三唑,是基于巯基和氨基双取代而成的化合物,是一种全新的化合物;对辣椒疫霉病实现了高效防治,其EC50值仅为0.223μg/mL;制备过程安全简易、制备周期短、产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑、其制备方法及其应用,属于植物源农药技术领域。
背景技术
辣椒疫霉病,又称辣椒黑茎病,是辣椒疫霉菌侵染辣椒韧皮部导致辣椒死亡的严重细菌性疾病,辣椒疫霉病在辣椒整个生育期都能发生,该病原菌危害辣椒主茎、侧枝、花、果实和叶片,且该病一旦发生,发展迅速,几天内可使成片或全田植株枯死,给我国的农业生产带来巨大灾难。
传统化学农药虽然廉价且速效,但也因此对人类社会和自然环境带来巨大危害,而植物源农药具有细胞毒性低、环境相容性好的优点正引起科研学者们的广泛关注。本发明将脱氢枞酸、1,2,4-三唑等活性官能团进行拼接,设计开发出高效低毒、稳定的松香基药剂分子,不仅实现对辣椒疫霉病的精准防治,更为松香的高值化利用拓宽方向。
发明内容
本发明提供一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑、其制备方法及其应用,能够实现对辣椒疫霉病菌的有效防治。
为解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案如下:
一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑,其结构式为:
上述1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑,稳定性好,对辣椒疫霉病菌具有优异的抑菌效果,可作为新型辣椒疫霉病菌候选药剂(EC50=0.223μg/mL)。
上述1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的制备方法,由1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑和对氟氯苄反应制得。
为了提高产品得率,作为一种具体的实现方案,1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的制备方法为:将1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑和傅酸剂加入乙醇中搅拌溶解后,加入对氟氯苄,加热至60-90℃,回流反应6-10h,经酸洗、碱洗、水洗后,柱层析,得到1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑。
上述傅酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或三乙胺;柱层析以体积比为(5~20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
为了进一步提高产品得率,1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑、傅酸剂和对氟氯苄的摩尔比为1:(1~5):(2~3)。
作为其中一种具体的实现方案,1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑的制备包括如下步骤:
1)将二氯甲烷和脱氢枞酸搅拌混合后,加入过量氯化亚砜,加热回流4-6h,旋蒸除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷,得脱氢枞基酰氯;
2)将脱氢枞基酰氯用二氯甲烷稀释后,缓慢滴加到二氯甲烷、碳酸钠和氨基硫脲的混合物中,滴加完毕后,室温下反应3-6h,然后加入蒸馏水析出固体,经过滤、干燥,得化合物3;
3)冰水浴中将质量浓度为5-10%的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液逐渐加入到混合物3中,搅拌混合,然后加热至80-120℃,回流反应4-6h,在pH=5-6的条件下酸化、析出固体,将析出的固体水洗后,柱层析或乙醇重结晶,得到1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑。也即,在水洗后,采用柱层析或者乙醇重结晶都可以得到1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑。
步骤2)和步骤3)所得物质可直接用于下一步反应,也可用乙醇重结晶后用于下一步反应。步骤3)中,氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液作为闭环剂。
以脱氢枞酸为起始原料,本申请的合成路线为:
上述以脱氢枞酸为起始原料,经过酰氯化、亲核取代、分子内的耦合环化以及碱化闭环多步反应设计合成1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑,制备过程安全简易、制备周期短、产率高。
脱氢枞酸是从歧化松香中分离得到的松香基衍生物,具有结构稳定、抗氧化能力较强等优点。
为了提高1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑的得率,步骤1)中,脱氢枞酸的摩尔用量:氯化亚砜的摩尔用量为1:(2~6);步骤2)中,脱氢枞酸的摩尔用量:碳酸钠的摩尔用量:氨基硫脲的摩尔用量为1:(1~1.2):(1~1.2);步骤3)中,氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的质量用量为混合物3质量的4~6倍。
上述步骤3)中,酸化所用试剂为冰乙酸或浓度为0.01mol/L-1mol/L;柱层析以体积比为(5~20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
本申请1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑可用于辣椒疫霉病的防治。
本发明未提及的技术均参照现有技术。
本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑,是基于巯基和氨基双取代而成的化合物,这种结构未见有文献或者相关专利报道;对辣椒疫霉病实现了高效防治,其EC50值仅为0.223μg/mL;制备过程安全简易、制备周期短、产率高。
附图说明
图1为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的核磁共振氢谱;
图2为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的核磁共振碳谱;
图3为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的质谱;
图4为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑对辣椒疫霉的皿内实验;
图5为1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑对辣椒疫霉的皿内实验;
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐明本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
第一步,脱氢枞基酰氯的制备:
三口烧瓶中,依次加入80mL二氯甲烷和6.0g(20mmol)脱氢枞酸,搅拌溶解后,加入过量氯化亚砜8mL,加热回流4h,利用旋转薄膜蒸发仪除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷,得脱氢枞基酰氯,产率为95%。
第二步,中间体化合物3的制备:
三口烧瓶中,依次加入80mL的二氯甲烷、2.20g(20mmol)碳酸钠和1.82g(20mmol)氨基硫脲,搅拌溶解后,将脱氢枞基酰氯用20mL二氯甲烷稀释后,缓慢(60滴/min)滴加到三口烧瓶,滴加完毕后,室温下反应4h,反应结束后,加入大量的蒸馏水即可析出固体,将析出的固体滤出、并干燥,得目标化合物3,化合物3无需纯化直接用于下一步反应,产率90%,或用乙醇重结晶后用于下一步反应,产率75%。
第三步,中间体化合物4(1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑)的制备:
三口烧瓶中加入20g化合物3(乙醇重结晶所得),冰水浴条件下加入100mL的质量浓度为6%的氢氧化钠溶液,搅拌混合,加热至100℃,回流反应5h,反应结束后,用冰乙酸酸化至pH=5-6即可析出大量固体,采用真空泵抽滤并收集滤饼,经过水洗后,采用柱层析法(V石油醚:V乙酸乙酯=10:1),即可得到1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑,产率80%;或,在水洗后,用乙醇重结晶,得到1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑,产率70%。
经实验,上述氢氧化钠溶液亦可是质量浓度为5-10%的氢氧化钾溶液,酸化亦可采用0.01mmol/L-1mmol/L的盐酸。
第四步,1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑(化合物5)的合成:
三口烧瓶中加入80mL乙醇、1.75g(5mmol)的化合物4(乙醇重结晶所得)和0.53g(5mmol)的碳酸钠,搅拌溶解后加入1.73g(12mmol)的对氟氯苄,加热至80~85℃,回流反应6h,TLC检测至反应终点,经酸洗、碱洗、水洗后,柱层析法(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯=10:1),即得到1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑,产率70%。
经实验,上述5mmol的碳酸钠亦可是10mmol的碳酸氢钠、10mmol氢氧化钠、5mmol碳酸钾或10mmol的三乙胺。
利用核磁共振和液相质谱联用仪对1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑进行结构表征,结果如下:
图1是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的核磁共振氢谱图,采用氘代DMSO为溶剂,TMS为内标物,从图中可以得知,7.51-6.81ppm为苯环上的11个H,5.19ppm是和1号位N原子相连的CH2的2个H,4.34ppm是和S原子相连的CH2的2个H,2.78-0.85均为脱氢枞酸骨架上的24个H。
图2是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的核磁共振碳谱图,采用氘代DMSO为溶剂,TMS为内标物,从图中可以得知,172.12,161.73为三唑环上两个C原子的化学位移,161.05,159.77,159.09,150.34,147.45,145.44,134.83,131.64,130.52,130.19,129.57,126.92,125.00,124.50,124.12,123.16,115.98,115.81为苯环上18个C原子的化学位移,其余均为脱氢枞酸骨架上的C原子化学位移。
图3是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的质谱图,采用甲醇为溶剂。[M+H]+理论值572.2911,从中可以找到572.2882;[M+2H]+理论值573.2989,从中可以找到573.2919,上述充分的说明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑合成成功。
按照上述第一步~第四步的方法,将各用量分别扩大10倍、100倍制备,产率均达到65%以上,并将制得的产物利用核磁共振和液相质谱联用仪进行结构表征,结果与图1-3无实质区别,证明成功合成了1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑。
利用菌丝生长速率法测试目标化合物的抑菌活性。首先,称量20mg化合物5和化合物4,溶于1mL DMSO(二甲基亚砜)配置成20mg/mL得母液,然后稀释成50ppm,25ppm,12.5ppm,6.25ppm,3.13ppm,1.56ppm浓度的药液。于无菌环境下,将制备好的药液倒入装有马铃薯培养基的锥形瓶中,混合均匀,然后将配制好的含药培养基立即均匀分装到培养皿中。设无药培养基为空白对照CK,待冷却到室温用打孔器打出菌饼,菌丝面朝下,每个重复三次。接种完毕后于28℃恒温培养箱中培养,采用十字交叉法测量菌落直径,利用公式1-1计算目标化合物5和化合物4对辣椒疫霉真菌的抑制率,并利用SPSS软件对化合物浓度和抑制率进行相关回归分析,并计算其EC50。
抑制率(%)=[(对照菌落直径/mm–药剂处理菌落直径/mm)/(对照菌落直径/mm-5)]×100(1-1)
抑菌结果如下:
上表中,化合物4为1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑,化合物5为1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑。
图4是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑对辣椒疫霉病菌的皿内实验,发明人分别测试了目标化合物在50ppm,25ppm,12.5ppm,6.25ppm,3.125ppm,1.5625ppm对辣椒疫霉病菌的抑制效果,其EC50值为0.223μg/mL,实现了对辣椒疫霉病菌有有效防治,前述所用溶剂为DMSO。
图5为1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑对辣椒疫霉病菌的皿内实验,发明人分别测试了目标化合物在50ppm,25ppm,12.5ppm,6.25ppm,3.125ppm,1.5625ppm对辣椒疫霉病菌的抑制效果,相同浓度的抑制效果明显差于1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑,其EC50值为11.582μg/mL,前述所用溶剂为DMSO。
术语解释:ppm为浓度单位μg/mL,EC50为药物安全性指标,其含义是:引起50%个体有效的药物浓度,CK为空白对照。
Claims (9)
1.一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑,其特征在于:其结构式为:
2.权利要求1所述的1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的制备方法,其特征在于:由1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑和对氟氯苄反应制得。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:将1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑和傅酸剂加入乙醇中搅拌溶解后,加入对氟氯苄,加热至60-90℃,回流反应6-10h,经酸洗、碱洗、水洗后,柱层析,得到1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑、傅酸剂和对氟氯苄的摩尔比为1:(1~5):(2~3)。
5.如权利要求3或4所述的制备方法,其特征在于:傅酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或三乙胺;柱层析以体积比为(5~20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
6.如权利要求3或4所述的制备方法,其特征在于:1-H-3-取代基-5-巯基-1,2,4-三唑的制备包括如下步骤:
1)将二氯甲烷和脱氢枞酸搅拌混合后,加入过量氯化亚砜,加热回流4-6h,旋蒸除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷,得脱氢枞基酰氯;
2)将脱氢枞基酰氯用二氯甲烷稀释后,缓慢滴加到二氯甲烷、碳酸钠和氨基硫脲的混合物中,滴加完毕后,室温下反应3-6h,然后加入蒸馏水析出固体,经过滤、干燥,得化合物3;
3)冰水浴中将质量浓度为5-10%的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液逐渐加入到混合物3中,搅拌混合,然后加热至80-120℃,回流反应4-6h,在pH=5-6的条件下酸化、析出固体,将析出的固体水洗后,柱层析或乙醇重结晶,得到1-H-3-脱氢枞基-5-巯基-1,2,4-三唑。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于:步骤1)中,脱氢枞酸的摩尔用量:氯化亚砜的摩尔用量为1:(2~6);步骤2)中,脱氢枞酸的摩尔用量:碳酸钠的摩尔用量:氨基硫脲的摩尔用量为1:(1~1.2):(1~1.2);步骤3)中,氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的质量用量为混合物3质量的4~6倍。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于:步骤3)中,酸化所用试剂为冰乙酸或浓度为0.01-1mol/L的盐酸;柱层析以体积比为(5~20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
9.权利要求1所述的1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-三唑的用途,其特征在于:用于辣椒疫霉病的防治。
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