CN112300141B - 含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112300141B
CN112300141B CN202011082248.9A CN202011082248A CN112300141B CN 112300141 B CN112300141 B CN 112300141B CN 202011082248 A CN202011082248 A CN 202011082248A CN 112300141 B CN112300141 B CN 112300141B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
chromen
trimethoxyphenyl
dimethoxy
myricetin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011082248.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112300141A (zh
Inventor
薛伟
贺军
尹诗涛
周清
唐雪梅
刘婷婷
彭峰
贺鸣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou University
Original Assignee
Guizhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou University filed Critical Guizhou University
Priority to CN202011082248.9A priority Critical patent/CN112300141B/zh
Publication of CN112300141A publication Critical patent/CN112300141A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112300141B publication Critical patent/CN112300141B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途，其结构通式如下所示：其中，R为取代喹唑啉环上取代基；n为碳链中碳的个数分别为2、3、4、5；取代基为喹唑啉环上5‑8含有一个或多个烷基、烷氧基、硝基、卤素原子。本发明对肿瘤细胞具有较好的抑制活性。

Description

含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及含喹唑啉的杨梅素衍生物，同时还涉及该含喹唑啉的杨梅素衍生物的制备方法，及该含喹唑啉的杨梅素衍生物在用于制备抗肿瘤细胞方面的应用。
背景技术
天然产物又称次级代谢产物，其中大多数化学物质如黄酮类、酚类、生物碱、萜烯类以及多糖等均具有杀虫、抑菌以及抗肿瘤等生物活性。天然产物中的化学成分种类繁多、结构新颖，并具有高效、低毒，对人类自身以及环境毒害小的特点(李坤,杨义芳.中草药,2009,39,1417–1424.)，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。从天然产物中寻找高活性化合物，对其进行改性研究及绿色合成，进而得到高活性、低毒的新型药物，已成为研究和开发新型药物的热点之一。
杨梅素是从杨梅树皮中分离出来的多羟基黄酮类化合物，在多种植物中广泛存在。2000年何桂霞等(何桂霞等.中国民族医药杂志,2000,6,40-41.)从藤茶的茎中分离得到，现研究表明杨梅素也广泛存在于茶叶、水果、坚果、葡萄科、菊科等植物中。
据现代药理活性研究显示杨梅素具有抑菌、抗癌、抗病毒、降血糖、抗炎、抗氧化、抑制细胞分化等多种药理活性，显示出丰富的资源优势和巨大的潜在利用价值。(FoodChem.,2020,126788.)
2010年，Wang等(Planta Med.,2010,76:1492–1496.)利用各种急性和慢性炎症的体内模型，对杨梅素抗炎作用进行了评估。研究结果表明：杨梅素对二甲苯和卡拉胶引起的耳肿胀和后足肿胀均有明显的抑制作用。此外，它还抑制了人体内因醋酸的产生而引起的毛细血管通透性增加。杨梅素可显著降低角叉菜胶致足跖肿胀模型血清MDA水平，进而提高血清SOD水平。同时，杨梅素可以显著降低白细胞数目。在慢性炎症中，杨梅素抑制了肉芽肿组织的形成。这些结果表明杨梅素具有强大的抗炎作用。其抗炎机制可能与抗氧化活性的抑制有关。
2015年，Xue等(Eur.J.Med.Chem.,2015,97,155–163.)报道了一系列含酰腙类杨梅素衍生物。利用MTT法，对所合成的化合物进行了人类乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外增殖抑制活性测试，研究结果表明：杨梅素酰腙类衍生物对人类乳腺癌细胞MDA-MB-231都表现较好的抑制率。
2017年，肖等(高等学校化学学报,2017,38,35-40.)报道了一系列酰胺类杨梅素衍生物，并测试了对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性，测试结果表明：该类化合物对所供试的3种细菌都有一定的抑制活性。
2017年，Zhong等(Chem.Cent.J.,2017,106.)等合成了一系列含1,3,4-噻二唑结构的化合物，采用半叶枯斑法对所合成的化合物进行抗烟草花叶病毒(TMV)的活性测定。初步的测试结果表明：在500μg/mL浓度下，在治疗活性方面，部分化合物对TMV的EC50值优于宁南霉素。在100μg/mL浓度下，部分化合物对水稻白叶枯病的抑菌活性的EC50值优于商品对照药噻菌铜。
2018年，Ruan等(Molecules,2018,23,3132.)设计合成了一系列含有酰胺、硫醚和1,3,4-噻二唑基团的杨梅素衍生物，并对其抗菌活性进行了评价。生物测定结果表明，化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌都有一定的抑制活性。
2020年，Jiang等(J.Agric.Food Chem.,2020,68,5641–5647)等合成了一些列含二硫代氨基甲酸酯结构的杨梅素衍生物，采用浊度法测试化合物的对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性。活性测试结果表明，部分化合物显示出很好的抑菌活性。
综上所述，杨梅素具有较好的抑菌、消炎、抗病毒、抗肿瘤等活性。本课题组研究了一系列杨梅素衍生物，并对它们进行了生物活性测试，发现杨梅素衍生物对癌细胞具有一定抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对肿瘤细胞具有较好的抑制活性的含喹唑啉的杨梅素衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含喹唑啉的杨梅素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含喹唑啉的杨梅素衍生物在抗肿瘤细胞方面的应用。
本发明的含喹唑啉的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：
Figure BDA0002719056700000021
其中，R为喹唑啉环上的取代基；n为碳链中碳的个数，分别为2、3、4、5。取代基为喹唑啉环上5-8位含有一个或多个烷基、烷氧基、硝基、卤素原子。
本发明的含喹唑啉的杨梅素衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)：
Figure BDA0002719056700000031
(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)，如下所示：
Figure BDA0002719056700000032
(3)以邻氨基苯甲酸为原料，用甲酰胺再高温下关环，再用二氯亚砜氯代后的到中间4-氯喹唑啉(中间体c)，如下所示：
Figure BDA0002719056700000033
(4)以中间体c为原料，和硫脲再乙醇中回流，回流后浓缩溶剂，冷却，抽滤，固体用NaOH溶液溶解，再用乙酸调节pH至弱酸性，抽滤，得中间体d，如下所示：
Figure BDA0002719056700000041
(5)以中间体d和中间体b为原料，在DMF和碳酸钾体系中，60℃下反应8h制的目标化合物A，如下所示：
Figure BDA0002719056700000042
含喹唑啉的杨梅素衍生物用于制备抗肿瘤细胞方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明将具有生物活性的喹唑啉结构引入杨梅素中，合成一系列含喹唑啉的杨梅素衍生物，并通过CCK-8法测试出药物对肿瘤细胞的抑制活性，表明含喹唑啉的杨梅素衍生物对肿瘤细胞具有较好的抑制活性。
具体实施方式
实施例1
5,7-二甲氧基-3-(4-((6-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A1)的制备方法，包括以下步骤:
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
在250mL圆底烧瓶中依次加入杨梅苷(4.64g,10mmol)、结晶碳酸钾(22.09g,16mmol)和120mL DMF，常温下搅拌1h后，缓慢滴加碘甲烷(10mL,150mmol)，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇:乙酸乙酯＝1:4)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于100mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入10mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)，产率：54.4％。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：在100mL的单口圆底烧瓶中依次加入(1.17g,3mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)、K2CO3(1.66g,12mmol)和30mL DMF，常温搅拌0.5-1h后，加入1,4-二溴丁烷(2.6g,12mmol)，在此温度下继续反应12h。反应停止后，反应液用100mL的水分散，有白色固体析出，抽滤，再将固体加入装有30mL溶液(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)的圆底烧瓶中常温搅拌4-5h，抽滤得到白色固体(中间体b)，产率：78.9％。
(3)6-甲基-4-氯-喹唑啉(中间体c)的制备：
取5g 2-氨基-5-甲基苯甲酸，加入20mL甲酰胺于140℃下反应5h，冷却，加入蒸馏水搅拌一小时，静置，抽滤，滤饼烘干；取2g烘干的产物，加入20mL二氯亚砜，10mL 1,2-二氯乙烷和1mL DMF,回流6h，蒸去大部分溶剂，加入50mL二氯甲烷，用水和饱和食盐水各洗三次，蒸去二氯甲烷，用石油醚重结晶，得到(中间体c)备用，产率：80％。
(4)6-甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
步骤(3)中的6-甲基-4-氯-喹唑啉(中间体c)(1.06g,6mmol)和硫脲(1.37g,18mmol)，用约30mL乙醇将其溶于100mL的单口圆底烧瓶中，回流反应6h，蒸去大部分溶剂，冷却，抽滤，滤饼用10％NaOH溶液溶解，过滤出去不溶性杂质，滤液用乙酸调节pH至弱酸性，抽滤，烘干得黄色固体(中间体d)，产率：93.2％。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((6-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A1)的制备：
在50mL单口圆底烧瓶中加入(0.5g,0.96mmol)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)(0.08g,1.43mmol)KOH，(0.185g,1.05mmol)6-甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)，60℃搅拌10h，体系倒入冰水中，调节pH至弱酸性，抽滤，烘干，柱层析提纯，得到目标化合物A1，产率：74.7％。
实施例2
5,7-二甲氧基-3-(4-((4-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A2)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)8-甲基-4-氯-喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为135℃。
(4)8-甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((8-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A2)的制备
如实施例1第(5)步，区别在于以3-甲基-2-氨基苯甲酸为原料，产率：75.1％。
实施例3
5,7-二甲氧基-3-(4-((6-氯喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4,6-二氯喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为135℃。
(4)6-氯喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((6-氯喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A3)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以5-氯-2-氨基苯甲酸为原料，产率：80.3％。
实施例4
5,7-二甲氧基-3-(4-((6-溴喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步；
(2)3-(4-丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)6-溴-4-氯喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为150℃。
(4)6-溴喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((6-溴喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A4)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以5-溴-2-氨基苯甲酸为原料，产率：76.9％。
实施例5
5,7-二甲氧基-3-(4-((6-氟喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)6-氟-4-氯喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为160℃。
(4)6-氟喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((6-氟喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A5)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以5-氟-2-氨基苯甲酸为原料，产率：65.3％。
实施例6
5,7-二甲氧基-3-(4-((7-氯喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4,7-二氯喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为160℃。
(4)7-氯喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((7-氯喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A6)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，产率：65％。
实施例7
5,7-二甲氧基-3-(4-((6-碘喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氯-6-碘喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为150℃。
(4)6-碘喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((6-碘喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A7)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以5-碘-2-氨基苯甲酸为原料，产率：55.5％。
实施例8
5,7-二甲氧基-3-(4-((7-硝基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氯-7-硝基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为145℃。
(4)7-硝基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((7-硝基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A8)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以4-硝基-2-氨基苯甲酸为原料，产率：75.2％。
实施例9
5,7-二甲氧基-3-(4-((6-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)的制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4,6-二氯-8-甲基-喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为150℃。
(4)6-氯-8-甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((6-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A9)的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸为原料，产率：53.0％。
实施例10
5,7-二甲氧基-3-(4-((7-氟喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氯-7-氟喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为145℃。
(4)7-氟喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((7-氟喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A10)的制备：
如实施例1第(5)步，产率：34.3％。
实施例11
5,7-二甲氧基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为160℃。
(4)6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A11)的制备：
如实施例1第(5)步，产率：48.6％。
实施例12
5,7-二甲氧基-3-(4-((7,8-二甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A12)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。
(3)4-氯-7,8-二甲基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。区别在于反应温度为155℃。
(4)7,8-二甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(4-((7,8-二甲基喹唑啉-4-基)硫代)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A12)的制备：
如实施例1第(5)步，产率：41.3％。
实施例13
5,7-二甲氧基-3-(3-((6-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例1第(2)步。区别在于使用1,3二溴丙烷，产率90％。
(3)4-氯-6-甲基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)6-甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((6-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A13)的制备：
如实施例1第(5)步，产率：39.9％。
实施例14
5,7-二甲氧基-3-(3-((8-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-8-甲基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例2第(3)步。
(4)8-甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((8-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A14)的制备：
如实施例2第(5)步，产率：48.4％。
实施例15
5,7-二甲氧基-3-(3-((6-氯喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A15)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4，6-二氯喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例3第(3)步。
(4)6-氯喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-(((6-氯喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A15)的制备：
如实施例3第(5)步，产率：57.7％。
实施例16
5,7-二甲氧基-3-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A16)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-6-溴喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例4第(3)步。
(4)6-溴喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A16)的制备：
如实施例4第(5)步，产率：47.6％。
实施例17
5,7-二甲氧基-3-(3-((6-氟喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-6-氟喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例5第(3)步。
(4)6-氟喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((6-氟喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A17)的制备：
如实施例5第(5)步，产率：50.5％。
实施例18
5,7-二甲氧基-3-(3-((7-氯喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A18)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4,7-二氯喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例6第(3)步。
(4)7-氯喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
5,7-二甲氧基-3-(3-((7-氯喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A18)的制备：
如实施例6第(5)步，产率：38.1％。
实施例19
5,7-二甲氧基-3-(3-((6-碘喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-6-碘喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例7第(3)步。
(4)6-碘喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((6-碘喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A19)的制备：
如实施例7第(5)步，产率：35.1％。
实施例20
5,7-二甲氧基-3-(3-((7-硝基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-7-硝基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例8第(3)步。
(4)7-硝基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((7-硝基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A20)的制备：
如实施例8第(5)步，产率：38.1％。
实施例21
5,7-二甲氧基-3-(3-((6-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A21)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4,6-二氯-8-甲基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例9第(3)步。
(4)6-氯-8-甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((6-氯-8-甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A21)的制备：
如实施例9第(5)步，产率：38.1％。
实施例22
5,7-二甲氧基-3-(3-((7-氟喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A22)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-7-氟喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例10第(3)步。
(4)7-氟喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((7-氟喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A22)的制备：
如实施例10第(5)步，产率：42.1％。
实施例23
5,7-二甲氧基-3-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A23)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例11第(3)步。
(4)6,7-二甲氧基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-(((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A23)的制备：
如实施例11第(5)步，产率：38.1％。
实施例24
5,7-二甲氧基-3-(3-((7,8-二甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A24)制备方法如下：
(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)的制备：
如实施例13第(2)步。
(3)4-氯-7,8-二甲基喹唑啉(中间体c)的制备：
如实施例12第(3)步。
(4)7,8-二甲基喹唑啉-4-硫醇(中间体d)的制备：
如实施例1第(4)步。
(5)5,7-二甲氧基-3-(3-((7,8-二甲基喹唑啉-4-基)硫代)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A24)的制备：
如实施例12第(5)步，产率：40％。
所合成含喹唑啉的杨梅素衍生物的理化性质见表1，核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表2。
表1实施例1～24制得的化合物A1～A24理化性质
Figure BDA0002719056700000151
Figure BDA0002719056700000161
表2实施例1～24制得的化合物A1～A24核磁共振谱数据
Figure BDA0002719056700000162
Figure BDA0002719056700000171
Figure BDA0002719056700000181
Figure BDA0002719056700000191
Figure BDA0002719056700000201
Figure BDA0002719056700000211
试验例25：化合物抑制肿瘤细胞活性测试(以抗肝癌SMMC-7721细胞为例)：
(1)测试方法
通过CCK-8法测试出药物对肝癌SMMC-7721细胞的抑制活性，在1和10μM浓度下，测试目标化合物对肝癌SMMC-7721细胞的抑制活性，DMSO和吉西他滨分别作为阴性对照和阳性对照做相同处理。取对数生长期细胞，用0.25％胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基终止消化，离心后用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基重悬。取96孔板，板四周每孔各加200μL的无菌水封边，确保实验中饱和湿度。中间六行各加100μL的细胞悬液，细胞浓度在2.0*104个/mL左右。最后一排为空白对照组，加相同体积的完全培养基。在37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24小时，细胞完全贴壁，去除培养基，加入含不同药物的完全培养基，每孔100μL，DMSO和吉西他滨分别作为阴性对照和阳性对照做相同处理，空白对照组加100μL的完全培养基。继续培养。24小时后，在倒置显微镜下观察药物作用效果并拍照，48小时后，同样在倒置显微镜下观察药物作用效果并拍照。然后每孔加入10μL的CCK-8溶液，上下左右晃动使CCK-8充分混匀。37℃继续培养2小时后，用酶标仪测定在450nm处的吸光值。每样本浓度重复3个孔，计算每孔的抑制率。
Figure BDA0002719056700000212
(2)统计学方法
实验结果利用SPSS11.5运用One-Way ANOVA方法分析，P<0.05表示数据间有显著性差异。
(3)抗肝癌SMMC-7721细胞活性测试结果
通过CCK-8法在450nm波长下测定吸光度显示，很多药物在10μM时具有显著抑制活性，高于阳性对照吉西他滨(见表3)。
表3 A1～A24对肝癌SMMC-7721细胞作用48小时的体外抑制率
Figure BDA0002719056700000221
*不同药剂在设定浓度下对SMMC-7721细胞抑制率与阴性对照组相比P＜0.05
(2)结论
经过初步筛选，发现很多药物都具有明显的抗肝癌SMMC-7721细胞活性，如A4、A5、A6、A7、A9、A11等，其中化合物A4和A7在1μM和10μM时均表现出了较好的抑制活性，明显高于阳性对照药吉西他滨，可作为潜在的抑肝癌SMMC-7721细胞药物，具有较好应用的前景。
综合如上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (1)

1.一种含喹唑啉的杨梅素衍生物在制备抗肝癌SMMC-7721细胞药物方面的应用，所述的衍生物其结构通式如下所示：
Figure FDA0004107795190000011
其中，R为喹唑啉环上5-8位含有一个或一个以上C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或卤素原子。
CN202011082248.9A 2020-10-12 2020-10-12 含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途 Active CN112300141B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011082248.9A CN112300141B (zh) 2020-10-12 2020-10-12 含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011082248.9A CN112300141B (zh) 2020-10-12 2020-10-12 含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112300141A CN112300141A (zh) 2021-02-02
CN112300141B true CN112300141B (zh) 2023-04-18

Family

ID=74488385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011082248.9A Active CN112300141B (zh) 2020-10-12 2020-10-12 含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112300141B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113582983B (zh) * 2021-07-13 2023-04-18 贵州大学 1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物、制备方法及用途
CN113637011B (zh) * 2021-09-17 2023-03-31 贵州大学 一种含喹唑啉-4(3h)-酮的杨梅素衍生物及其制备方法及应用
CN116082365A (zh) * 2022-11-21 2023-05-09 贵州大学 一类含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素化合物及制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042712A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and methods of making and using thereof
CN109232545A (zh) * 2018-10-22 2019-01-18 贵州大学 一种含喹喔啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042712A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and methods of making and using thereof
CN109232545A (zh) * 2018-10-22 2019-01-18 贵州大学 一种含喹喔啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李普 等."含喹喔啉杨梅素衍生物的合成及生物活性".《高等学校化学学报》.2019,第40卷(第5期),第909-917页. *
贺军 等."含喹唑啉硫醚的杨梅素衍生物的设计、合成及生物活性研究".《有机化学》.2020,第41卷第708-718页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112300141A (zh) 2021-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112300141B (zh) 含喹唑啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途
CN102219751B (zh) 含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物、其制备方法及用途
CN109438427B (zh) 一种含硫醚的三唑希夫碱杨梅素衍生物、其制备方法及用途
CN110183429B (zh) 含二硫代氨基甲酸酯的4-(n-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物、其制备方法及用途
CN109232545B (zh) 一种含喹喔啉的杨梅素衍生物、其制备方法及用途
CN107021945A (zh) 一种含哌嗪酰胺类杨梅素类衍生物及其制备方法
CN113527221A (zh) 地克珠利衍生物及其应用和一种用于抗植物真菌病的杀菌剂
CN110128382B (zh) 一种水黄皮籽素的制备方法和应用
CN107417580A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚‑l‑精氨酸席夫碱类化合物及其合成方法
CN110551156B (zh) 特定基团修饰的n1,n3取代4,5-二芳基咪唑环卡宾铑配合物及其制备方法和应用
CN107253949B (zh) 一类硫杂吴茱萸次碱化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN112209910B (zh) 一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途
CN114656438A (zh) 一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满及其合成方法和应用
CN110447651B (zh) 一种喹唑啉酮类化合物及在制备或防治农业植物病害中的应用
CN112679458A (zh) 一类含磺酸酯的杨梅素衍生物及其制备方法和应用
CN107382944B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法
CN111961039A (zh) 一种含取代嘧啶的杨梅素衍生物、其制备方法及用途
CN114671870B (zh) 一种肉桂醛衍生物及其制备方法和应用
CN106543155B (zh) 作为极光激酶抑制剂的查尔酮及黄酮类衍生物
CN111454232B (zh) 一种1,3,4-噻二嗪类化合物及其应用
CN116217461B (zh) 一种含吲哚结构的查耳酮类衍生物及其制备方法与应用
CN115974768B (zh) 一类含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物的制备方法及其应用
CN112110902B (zh) 1-脱氧野尻霉素-山奈酚化合物、中间体，制备方法和应用
CN114213406B (zh) 1,3,4-噁二唑硫醚磺酸酯的杨梅素衍生物、制备方法及用途
CN107629040B (zh) 一种含n芳杂环的二氢黄酮醇类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant