CN102219751B - 含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其结构为以下通式(I)，其中：基团 
在苯环的2、3或4位；R1为氢、单取代或多取代卤原子、单取代或多取代甲基、或多取代甲氧基；R2为邻,间,对位单取代或多取代硝基苯基、邻,间,对位单取代或多取代卤原子苯基、邻,间,对位单取代或多取代甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、邻，间，对位单取代三氟甲基苯基、五元杂芳环基或取代五元杂芳环基、或邻,间,对位单取代或多取代羟基苯基。本发明还公开了该喹喹唑啉类衍生物的制备方法及其在抗癌药物中的应用。（
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物、该衍生物的制备方法，及在癌细胞抑制剂中的用途。
背景技术
喹唑啉类化合物具有抗癌、抗病毒、杀菌等多种生物活性，在农药、医药研究中有着重要的应用。
在抗癌性方面：2002年喹唑啉药物埃罗替尼被美国FDA批准作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗用药。该药在临床前期研究中表现出很强的抗肿瘤效果，有很高的EGFR酪氨酸激酶特异性，能够选择性地阻断人EGFR酪氨酸激酶并降低EGFR的自磷酸化，导致细胞生长停止并走向凋亡，其抑制EGFR酪氨酸激酶IC50为2 nmol·L-1；对EGFR过度表达的肿瘤细胞的EGFR自磷酸化也有明显的抑制作用，IC50为20 nmol·L -1，对多种肿瘤都表现出剂量依赖的抑制活性。同年，Jos等(Jos B. L; Hammond L.A. HER-tgeted tyrosine-kinase inhibitors[J]. Oncology, 2002, 63(Suppl 1):S6-S16)研究发现，埃罗替尼可诱导细胞周期依赖性激酶抑制蛋白P27表达，使癌细胞阻滞于G1期，体外实验表明埃罗替尼可诱导癌细胞凋亡发生。临床前实验显示该药对乳腺癌、NSCLC和卵巢癌有效，对结肠癌和头颈部癌有实质性的效果，对于标准化疗药物如顺铂、紫杉醇、环磷酰胺和阿霉素治疗无效的肿瘤细胞有增长抑制作用，与化疗药物如顺铂、紫杉醇等联用可增强疗效而无明显毒副作用。2007年Zhang等人(Zhang L.; Ren L.; Bai M.; Weng L.; Huang J.; Wu L.; Deng M.; Zhou X. Synthesis and biological activities of quinazoline derivatives with ortho-phenol-quaternary ammonium salt groups[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15:6920-6926) 报道合成了含苯酚季胺盐结构的喹唑啉衍生物，该类衍生物主要作用是可以选择性的cross-link DNA，能够很好的抑制肿瘤细胞的DNA的转录，以达到抗癌的目的。2008年Chandregowda等(Chandregowda, V. A. K.; Kush, G.; Chandraseka, R. Synthesis and in vitro antitumor activities of novel 4-anilinoQuinazoline derivatives[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 1～10)报道了一系列的6,7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉类化合物，这些新型的喹唑啉化合物中通过肿瘤细胞阴性对照(乳腺腺癌细胞株MCF-7 )筛选出对细胞毒作用的表皮生长因子受体皮肤表皮癌细胞。2008年Madapa等（Madapa, S.; Tusi, Z.; Mishra, A. Sech for new ArmacoArores for antimalial activity. Pt II:Synthesis and antimalial activity of new 6-ureido-4-anilinoQuinazolines[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 17: 222-234）合成了新的6-酰脲-4-苯胺喹唑啉类化合物，并对其进行了体外抗疟活性的检测，结果表明该类化合物具有良好的医用药物效果。2008年Zhang等（Zhang, Y. D.; Chen, Z.; Llu, Y. J. 2,3-Disubstituted 8-ylamino-3H-imidazo [4,5-g] Quinazolines: A novel class of antitumor agents[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 44: 448-452）报道了一个芳香氨类的喹唑啉化合物，对5人的肿瘤细胞株(人肺癌细胞系：对A549，人类白血病细胞株：K562和蜕皮- 4 ，人类前列腺癌细胞细胞系：PC-3，人类乳腺癌细胞株：丙二醛酶- 231 )均有显著的药效。2009年Getlik( Getlik, M.; Grutter, C.; Simd, J. R.; Kluter, S.; Rabiller,M.; Rode,H. B.; Robubi, A.; Rauh, Daniel. Hybrid Compound Design To Overcome the Gatekeeper T338M Mutation in cSrc[J]. J. Med. Chem. 2009, 52, 3915-3926)等报道了一个化合物4-氨基喹唑啉类化合物，通过其晶体结构中揭示其对癌细胞具有抑制作用。
在抗植物病毒活性方面：2000年马军安等（马军安, 丘德文，黄润秋, 冯磊, 柴有新. 取代甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究(V)—拟除虫菊酸4-二甲(乙)氨基苯甲醛肟酯抗植物病毒活性 [J]. 农药学学报, 2000, 2(4):91-93）曾将喹唑啉杂环引人肟醚母体中，合成了系列喹唑啉肟醚类化合物。部分化合物以 DADHT 和 DHT (500 mg/L)为对照药剂，在三生烟和珊西烟上分别采用不同用药方法时 (浓度为500 mg/L)对TMV的抑制率进行测试。结果表明：部分化合物在植株上处理同样具有抗TMV活性，还具有较好的内吸作用(裸根浸泡法结果)并在药剂不与病毒直接作用的条件下，仍具有较好的抗TMV活性和对作物的安全性。其中有一个化合物在先接种后喷药处理时能较好地抑制TMV系统症状，并且明显优于对照药品 DADHT 和 DH (500mg/L)。2007年高兴文（Gao X. W.; Cai X. J.; Yan K.; Song B-A.; Gao, L. L.; Chen Z. Synthesis and Antiviral Bioactivities of 2-Arenyl-3-(substitutedbenzalamino)-4(3H)-Quinazolinone Derivatives [J]. Molecules, 2007, 12: 2621-2642）等人报道了系列喹唑啉类化合物。他们是以邻氨基苯甲酸为起始原料，经多步反应，设计合成的一系列含3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮类新化化合物，采用半叶法在药剂的质量浓度均为500 mg/L时对他们进行了活体治疗抗烟草花叶病毒生物活性测定，结果表明，这些化合物对TMV的活体均有较高的治疗作用，与对照药剂宁南霉素相当，其中，有两个化合物的活性要比宁南霉素的高。2008年高兴文（高兴文, 蔡学建, 严凯, 高丽丽, 王和英, 陈卓, 宋宝安. 4-(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的合成与抗烟草花叶病毒活性[J]. 有机化学, 2008, 28(10): 1785～1791）等人报道了采用邻氨基苯甲酸经醋酐酰化闭环得2-甲基苯并噫嗪-4-酮，水合肼回流合成2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮，在无水乙醇中与芳醛反应得4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱，初步生物活性测试表明，该类化合物具有较高的抗烟草花叶病毒活性。
在抗菌方面：2004年Preet （Preet M. S.; Bedi V. K. Synthesis and biological activity of novel antibacterial Quinazolines [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14: 5211-5213）等报道了一类化合物6-甲基-2-芳基仲胺基-4-芳基喹唑啉类似物，并对其进行生物活性测试，结果表明，在50μg/mL浓度下，部分化合物对金黄色葡萄球菌(S. aureus)，粪肠球菌(E. faecalis)的抑制活性均优于对照药剂环丙沙星。2004年刘刚（刘刚, 宋宝安, 桑维均, 杨松, 金林红, 丁雄. N-取代芳环-4-氨基喹唑啉类化合物的合成及生物活性研究 [J]. 有机化学, 2004, 24(10): 1296-1299）等报道采用PD 153035为先导化合物，用邻氨基苯甲酸经闭环、氯化、取代反应设计并合成了三个全新的N-取代苯环或杂环4-氨基喹唑啉类化合物，并对中间体合成做了优化筛选试验。三个合成的新化合物经玉米大斑病菌抑菌试验，其中一个化合物在药剂浓度为500 mg/L下，其校正抑制率达56.07%。2007年徐广方（Xu G. F.; Song B. A.; Bhadury P. S.; Yang S.; Zhang P. Q.; Jin L. H.; Xue W.; Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity of novel s-substituted 6-fluoro-4-alkya(yl)thiopuinazoline derivatives[J]. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774）等报道了一类化合物，这类化合物是经5-氟-2-氨基苯甲酸与甲酰胺闭环，再与五硫化二磷作用生成中间体6-氟-4-巯基喹唑啉，6-氟-4-巯基喹唑啉与相应的卤代物反应而得，对小麦赤霉病菌（Fusium gramineum）、辣椒枯萎病菌（Fusium oxysporum）、苹果腐烂病菌（Cytospora mandshurica）均有优良的抑制作用2008年马耀（马耀, 刘芳, 严凯, 宋宝安, 杨松, 胡德禹, 金林红, 薛伟. 6-溴-4-烃硫基喹唑啉类化合物的合成及抑菌活性研究[J]. 有机化学, 2008, 28(7), 1268～1272）等人以6-溴-4-巯基喹唑啉和卤代烃为原料，用相转移催化法合成了一个喹唑啉硫醚类化合物．初步生物活性试验结果表明，在50mg·L-1浓度下，该化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌抑制率分别为63.8%, 51.9%，55.1%，与对照药剂恶霉灵抑制活性相当。
1,4-戊二烯-3-酮类化合物是姜黄素的衍生物，具有抑菌、抗癌、消炎、抗氧化等多种生物活性，尤其在抗肿瘤方面，更是发现了不少抑制作用优良的化合物。2002年，Ohtsu等(Ohtsu, H.; Xiao, Z.; Ishida, J.; Nagai, M.; Wang, H. K.; Itokawa, H.; Su, C. Y.; Shih, C.; Chiang, T.; Chang, E.; Lee, L.; Tsai, M. Y.; Chang, C.; Lee, K. H. Antitumor agents. 217. curcumin analogues as novel androgen receptor antagonists with potential as anti-prostate cancer agents [J]. J. Med. Chem., 2002, 45 (23): 5037-5042)合成了一类1,4戊二烯-3-酮类衍生物，并测试了其对人前列腺癌细胞的活性。结果表明，该类化合物表现出较好的抗雄激素活性，部分化合物优于常用的前列腺癌治疗药物hydroxyflutamide(HF)。2004年，Adams等(Adams, B. K.; Ferst, E. M.; Davis, M. C.; Herold, M.; Kurtkaya, S.; Camalier, R. F.; Hollingshead, M. G.; Kaur, G.; Sausville, E. A.; Rickles, F. R.; Snyder, J. P.; Liotta, D. C.; Shoji, M. Synthesis and biological evaluation of novel curcumin analogs as anti-cancer and anti- angi ogenesis agents [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12(12): 3871-3883)报道了一个α, β不饱和酮类姜黄素衍生物，该化合物能抑制生长在无胸腺裸鼠身上的人类乳腺癌肿块的大小，并显示为低毒性。其活性和抗癌药物TNP-470 (正在进行临床试验)相当。2008年，Zhang等(Zhang, Q.; Fu, Y.; Wang, H. W.; Gong, T.; Qin, Y.; Zhang, R. Z. Synthesis and cytotoxic acitivity of novel curcuninanalogues [J]. Chin. Chem. Lett., 2008, 19: 281-285)合成了一类苯环4位取代的姜黄素衍生物，并采用MMT法对此类化合物进行了六种癌细胞株的活性测试，在活体抗癌筛选中，部分化合物对肝癌和宫颈癌有较好的细胞毒性，其IC50略高于姜黄素。2009年，Amolins等(Amolins, M. W.; Peterson, L. B.; Blagg, B. S.; Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues [J]. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17: 360-367)报道了一系列姜黄素衍生物，并测试其对乳腺癌细胞MCF-7和SKBB3的抑制活性，研究结果表明，此类化合物对乳腺癌细胞MCF-7和SKBB3有显著的抑制活性，其中，部分化合物对乳腺癌细胞MCF-7抑制效果高于姜黄素。2010 年，Hiroyuki等(Hiroyuki, Y.; Hisatsugu, O.; Chieko, K.; Atsuko, S. Structure-activity relation- ship of C5-curcuminoids and synthesis of their molecular probes thereof [J]. Bioorg. Med. Chem., 2010, 18: 1083-1092．)报道合成了一类1,5-二芳基-1,4戊二烯-3-酮类化合物，并测试其抑制人类结肠癌HCT-116的细胞毒性，结果表明部分化合物能较好地抑制人类结肠癌HCT-116的细胞的生长。
上述文献研究表明喹唑啉类化合物和1,4戊二烯-3-酮类化合物均有较好的抗肿瘤作用，而且未见有报道将1,4戊二烯-3-酮结构引入到喹唑啉分子中合成具有1,4戊二烯-3-酮和喹唑啉双活性结构的化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有抗癌活性的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供该含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物在癌细胞抑制剂中的用途。
本发明的进一步的目的在于提供该含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物在抗病毒制剂中的应用。
本发明的一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其结构通式(I)如下：
(I)
其中：基团 
在苯环的2、3或4位。
R1为氢、单取代或多取代卤原子、单取代或多取代甲基、或多取代甲氧基；
R2为邻,间,对位单取代或多取代硝基苯基、邻,间,对位单取代或多取代卤原子苯基、邻,间,对位单取代或多取代甲氧基苯基、 2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、邻，间，对位单取代三氟甲基苯基、五元杂芳环基或取代五元杂芳环基、或邻,间,对位单取代或多取代羟基苯基。
本发明含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备方法，是以取代邻氨基苯甲酸、丙酮、取代苯甲醛、取代五元环芳醛、二氯亚砜、1,2-二氯乙烷为原料经五步合成，合成路线如下：
（1）喹唑啉-4-酮的制备
将邻氨基苯甲酸和甲酰胺按物质的量比邻氨基苯甲酸：甲酰胺＝1：40-80，保持温度在135-150℃反应4.5-6h，自然降温到100℃，加入适量的水，自然冷却，再加入大量水有灰白色固体析出，抽滤，烘干，用适量的无水乙醇重结晶得到纯的灰白色晶体；
本步骤适用于所有以下喹唑啉-4-酮的合成。
（2）4-氯喹唑啉的制备
将喹唑啉-4-酮、二氯亚砜、1,2,-二氯乙烷按物质的量比1:2-2.5:1-1.5混合反应，回流4.5-5.5h，在此过程中液体从灰白色浑浊液逐渐变为棕黄色澄清液，减压蒸出多余的二氯亚砜和1,2,-二氯乙烷，得到淡黄色固体，用适量氯仿溶解，再用饱和碳酸钾溶液调pH=6-8，用水洗至水层无色为此，分液，浓缩有机层，得到淡黄色固体，再用石油醚重结晶，得白色晶体；
（3）4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的制备
冰浴下将羟基苯甲醛和过量的丙酮在圆底烧瓶中搅拌，当T=0℃时，向体系中缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，撤掉冰浴，让温度升高到室温，搅拌5-10h，用6M盐酸调pH=6-8，有大量的黄色固体，用无水乙醇加水重结晶得到黄色晶体；其中：物质的量比羟基苯甲醛：丙酮：氢氧化钠=1:2.5-4:1-1.5；
（4）中间体4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的制备
在圆底烧瓶中按物质的量比4-氯喹唑啉:4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:碳酸钾=1:1:1-1.2加入4-氯喹唑啉、4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和碳酸钾，乙腈为溶剂。温度控制在28-50℃，反应 3-10 h左右反应结束，滤掉里面多余的K2CO3 ，浓缩滤液，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体；
（5）目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备
以无水乙醇为溶剂，中间体4-( (喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮中加入相应的醛，缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液。滴加完毕后，室温反应1.5-10 h。减压脱去溶剂，用薄层层析法(石油醚：乙酸乙酯=2：1，体积比)分离得目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物。
其中：物质的量比4-( (喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮：醛：氢氧化钠=1:1:0.2-1.1。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以下技术方案可知：根据药物化学的新化合物设计拼合原理，本发明设计合成了一系列结构新颖的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，既含喹唑啉结构，还含有戊二烯酮成分，并对其使用MTT法测试了PC3细胞和Bcap37细胞的抑制率，结果表明，该类化合物对PC3细胞和Bcap37细胞均具有良好的抑制作用，同时抗烟草花叶病毒活性实验表明该类化合物对烟草花叶病毒有一定的抑制作用。
具体实施方式
实施例1：1-(4-氟苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
在装有温度计和冷凝管的250mL三口瓶中加入13.7g(0.1mol)2-氨基苯甲酸和20mL (4.2mol)甲酰胺，保持温度在135-145℃之间反应，在此过程中，体系从浅灰色混浊液变为黄褐色澄清液，反应2h时，反应器壁上有少量浅灰色固体出现， 4.5h之后反应完全，自然降温到100℃时，缓慢向体系滴加80mL水，使多余的甲酰胺分解，同时有大量浅灰色固体析出，自然冷却，抽滤，烘干得14.52g产物，用无水乙醇重结晶，得13.15g浅灰色片状晶体，收率89.8%。
（2）4-氯喹唑啉的合成：
在装有温度计和冷凝管的250 mL三口瓶中加入11.00g (76mmol) 的4-喹唑啉酮、80mL二氯亚砜、20mL二氯乙烷和3滴管DMF加热回流，反应体系为浅灰色浑浊液。TCL跟踪，5h后反应完毕，反应过程中体系由浅灰色浑浊液变为黄棕色澄清液，减压蒸出二氯亚砜和二氯乙烷，得浅黄色固体，向体系加入40mL氯仿，搅拌，再用饱和碳酸钾溶液调pH值为6-8左右，用了饱和碳酸钾溶液60mL。萃取，水洗多次，直到所水层为无色，取有机相在T=40℃时用水泵减压浓缩，得淡黄色固体，用50mL石油醚重结晶得白色晶体7.85g，收率: 72.5%，熔点91-94℃。
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
在装有温度计和冷凝管的100 mL三口瓶中加入3.66g (30mmol) 的2-羟基苯甲醛、5mL(98mmol)丙酮，缓慢滴加1.24g(31mmol)氢氧化钠+20mL水。30min后滴加完毕，室温搅拌。在滴加氢氧化钠溶液之前体系呈无色清液，滴加之后体系呈红色澄清液，TLC跟踪反应，5h后反应结束，用18%的盐酸20mL调节pH=7左右，有大量黄色固体析出，用10mL乙醇+40mL水重结晶，得3.54g黄色晶体，收率72.4%，m.p 134-137℃。
（4） 4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
在装有温度计和冷凝管的100 mL三口瓶中加入1.65g (10mmol) 的4-氯喹唑啉、1.62g(10mmol) 4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮、20mL乙腈和1.5g(11mmol)碳酸钾。反应温度控制在40-50℃，刚开始体系黄色浑浊液，随着时间的增加，体系变为铁红色混浊液，反应3h后点板基本完全，滤掉里面多余的K2CO3 ，浓缩滤液，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体2.28g，收率收率78.4%，m.p 124-126℃。
（5）1-(4-氟苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成
在装有温度计和冷凝管的50 mL三口瓶中加入0.15g (0.5mmol) 4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮、0.06g(0.5mmol)4-氟苯甲醛和10mL乙醇(95%)，缓慢滴加0.5mL氢氧化钠(10%)的水溶液。2min后滴加完毕，室温搅拌，反应体系从浅黄色混浊液逐渐变为呈桔红色浑浊液，TLC跟踪反应，3h后反应基本结束，减压旋出无水乙醇，有红色固体析出，向体系中加入30mL水，再用5%的烯HCl调节pH约为7时，有大量黄色固体产生，抽滤，得黄色固体0.16g，1mL乙酸乙酯溶解，用薄层层析法(石油醚：乙酸乙酯=2：1，体积比)分离得目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物0.12g黄色固体，收率：52.8%，m.p 162-164℃。
实施例2：1-(3-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(3-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入3-硝基苯甲醛(0.5 mmol, 0.08 g)，反应2h，熔点189-191 oC, 收率46.3%。
实施例3：1-(4-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(4-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入4-硝基苯甲醛(0.5 mmol, 0.08 g)，反应2.5h，熔点200-202 oC, 收率48.4%。
实施例4：1-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入2-氯-5-硝基苯甲醛(0.5 mmol，反应1.5h，0.09 g)，熔点199-201 oC, 收率50.9%。
实施例5：1-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入4-氯-3-硝基苯甲醛(0.5 mmol, 0.09 g)，反应1.5h，熔点176-179 oC, 收率53.1%。
实施例6：1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入3,4-二甲氧基苯甲醛(0.5 mmol, 0.05 g)，9h，熔点182-184 oC, 收率39.5%。
实施例7：1-(3,4-二氯苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(3,4-二氯苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入3,4-二氯苯甲醛(0.5 mmol, 0.09 g)，反应1.5h，熔点152-154 oC, 收率45.1%。
实施例8：1-(4-氯-2-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(4-氯-2-硝基苯基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入4-氯-2-硝基苯甲醛(0.5 mmol, 0.09g)，反应1.5h，熔点186-189 oC, 收率45.7%。
实施例9：1-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基l)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例1第（1）-（4）步。
（5）1-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基l)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.5 mmol, 0.07 g)，反应10h，熔点135-137 oC, 收率42.6%。
实施例10：1-(呋喃-3-基)-5-(4-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
同实施例1第（1）步；
（2）4-氯喹唑啉的合成：
同实施例1第（2）步；
（3）4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
在装有温度计和冷凝管的100 mL三口瓶中加入3.66g (30mmol) 的4-羟基苯甲醛、5mL（98mmol）丙酮，缓慢滴加1.24g（31mmol）氢氧化钠+20mL水。30min后滴加完毕，室温搅拌。在滴加氢氧化钠溶液之前体系呈无色清液，滴加之后体系呈红色澄清液，TLC跟踪反应，5h后反应结束，用18%的盐酸20mL调节pH=7左右，体系变为黄色清液，烧瓶底部有橘黄色油状液体，静置过夜，橘黄色晶体析出，抽滤，自然晾干，用10mL乙醇+40mL水重结晶，得3.82g黄色晶体，收率75.2%，m.p 80-82℃。
（4）4-(4-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
如实施例1第(4)步方法和条件合成。区别在于加入4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮(1.62g(10mmol)，熔点99-101 oC, 收率78.5%。
（5）1-(呋喃-3-基0-5-(4-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
在装有温度计和冷凝管的50 mL三口瓶中加入0.15g (0.5mmol) 4-(4-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮、0.05g（0.5mmol)2-呋喃甲醛和10mL无水乙醇，缓慢滴加0.5mL氢氧化钠（10%）的水溶液。2min后滴加完毕，室温搅拌，反应体系从浅黄色混浊液逐渐变为呈桔红色浑浊液，TLC跟踪反应，3h后反应基本结束，减压旋出无水乙醇，有红色固体析出，向体系中加入30mL水，再用5%的烯HCl调节pH约为7时，有大量黄色固体产生，抽滤，得黄色固体0.16g，1mL乙酸乙酯溶解，用薄层层析法(石油醚：乙酸乙酯=2：1，体积比)分离得目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物0.10g黄色固体，m.p175-178℃，收率：54.1%。
实施例11：1-(2,3-二氯苯基)-5-(4-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
同实施例1第（1）步；
（2）4-氯喹唑啉的合成：
同实施例1第（2）步；
（3）4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
同实施例10第（3）步；
（4）4-(4-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
同实施例10第（4）步；
（5）1-(2,3-二氯苯基)-5-(4-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例10第(5)步方法和条件合成。区别在于加入2,3-二氯苯甲醛(0.5 mmol, 0.09 g)，熔点179-181 oC, 收率48.3%。
实施例12：1-(3-三氟甲基苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(4-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例11第（1）-（4）；
（5）1-(3-三氟甲基苯基)-5-(4-(喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例10第 (5)步方法和条件合成。区别在于加入3-三氟甲基苯甲醛(0.5 mmol, 0.08 g)，反应时间3h，熔点168-171 oC, 收率51.6%。
实施例13：1-(4-硝基苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）8-甲基喹唑啉-4-酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入3-甲基-2-氨基苯甲酸， 熔点＞250 oC，收率82.7%
（2）8-甲基-4-氯喹唑啉的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成。区别在于加入8-甲基喹唑啉-4-酮，熔点101-103 oC, 收率74.6%。
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
同实施例1第(3)步；
（4）4-(2-(8-甲基-喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
如实施例1(4)方法和条件合成。区别在于加入8-甲基-4-氯喹唑啉，熔点127-129 oC, 收率80.2%。
（5）1-(4-硝基苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例1第(5)步方法和条件合成。区别在于加入5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.5 mmol, 0.05 g)和4-(2-(8-甲基-喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮，反应8h，熔点131-133 oC, 收率48.6%。
实施例14：1-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基l)-5-(2-(8-甲基-喹唑啉-4-氧基)苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例13第（1）-（4）步；
（5）1-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基l)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例13第(5)步方法和条件合成。区别在于加入5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.5 mmol, 0.07 g)，熔点165-168 oC, 收率41.8%。
实施例15：1-(3,4-二氯苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例13第（1）-（4）步；
（5）1-(3,4-二氯苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例13第(5)步方法和条件合成。区别在于加入3,4-二氯苯甲醛(0.5 mmol, 0.09 g)，反应2.5h，熔点184-186 oC, 收率50.5%。
实施例16：1-(2,3-二氯苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例13第（1）-（4）步；
（5）1-(2,3-二氯苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例13第(5)步方法和条件合成。区别在于加入2,3-二氯苯甲醛(0.5 mmol, 0.07 g)，反应3h，熔点221-223 oC, 收率43.2%。
实施例17：1-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例13第（1）-（4）步；
（5）1-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例13第(5)步方法和条件合成。区别在于加入4-氯-3-硝基苯甲醛(0.5 mmol, 0.09 g)，反应2h，熔点222-224 oC, 收率51.2%。
实施例18：1-(4-氟苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例13第（1）-（4）步；
（5）1-(4-氟苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例13第(5)步方法和条件合成。区别在于加入4-氟苯甲醛(0.5 mmol, 0.06 g)，反应2.5h，熔点161-164 oC, 收率49.3%。
实施例19：1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例13第（1）-（4）步；
（5）1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例13第(5)步方法和条件合成。区别在于加入2-甲氧基苯甲醛(0.5 mmol, 0.07 g)，反应8.5h，熔点184-187 oC, 收率40.8%。
实施例20：1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮
（1）喹唑啉-4-酮的合成：
（2）4-氯喹唑啉的合成：
（3）4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
（4）4-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：
以上四步同实施例13第（1）-（4）步；
（5）1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-(8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮的合成：
如实施例13第(5)步方法和条件合成。区别在于加入2,6-二氯苯甲醛(0.5 mmol, 0.09 g)，反应3.5h，熔点161-163 oC, 收率45.6%。
定性数据如下：
对上述实施例1-20合成的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)和数据如表4所示
表1衍生物的核磁共振氢谱数据
表2衍生物的理化性质与元素分析
表3衍生物的IR数据
| 实施例 | IR, ν max(cm-1) |
| 1 | 3443, 1620, 1493, 1386, 1220, 1097, 987, 908, 756 |
| 2 | 3421, 1622, 1489, 1382, 1223, 1095, 981, 908, 752 |
| 3 | 3443, 1620, 1489, 1369, 1228, 1093, 987, 906, 759 |
| 4 | 3421, 1627, 1519, 1379, 1215, 1107, 979, 906, 769 |
| 5 | 3421, 1625, 1490, 1384, 1223, 1107, 985, 910, 767 |
| 6 | 3445, 1620, 1489, 1381, 1224,1142, 1020, 908, 768 |
| 7 | 3443, 1620, 490, 1381, 1219, 1190, 983, 925, 765 |
| 8 | 3421, 1628, 1491, 1389, 1223, 1107, 985, 910, 765 |
| 9 | 3445, 1653, 1490, 1379, 1188, 1093, 983, 908, 773 |
| 10 | 3443, 1622, 1489, 1384, 1213, 1097, 979, 908, 767 |
| 11 | 3445, 1616, 1487, 1373, 1217, 1185, 1093, 904, 766 |
| 12 | 3445, 1622, 1489, 1386, 1217, 1166, 1072, 910, 773 |
| 13 | 3443, 1622, 1479, 1359, 1201, 1103, 937, 881, 779 |
| 14 | 3445, 1616, 1477, 1355, 1211, 1105, 935, 902, 771 |
| 15 | 3445, 1616, 1475, 1404, 1355, 1220, 1099, 935, 773 |
| 16 | 3445, 1616, 1475, 1396, 1240, 1106, 984, 908, 773 |
| 17 | 3445, 1626, 1477, 1406, 1229, 1107, 1047, 943, 773 |
| 18 | 3445, 1653, 1479, 1402, 1227, 1091, 978, 941, 769 |
| 19 | 3422, 1653, 1481, 1404, 1227, 1097, 987, 935, 752 |
| 20 | 3421, 1620, 1481, 1400, 1224, 1101, 983, 771, 748 |
表4衍生物的13C NMR数据
试验例1：衍生物的体外抗PC3细胞和Bcap-37细胞的抑制活性测试方法
(1) 试验方法
目标衍生物的体外抗癌活性试验以DMSO作为参照物，采用MTT比色法经三次重复测定了衍生物对人前列腺癌细胞PC3和乳腺癌细胞Bcap-37的抑制率。
MTT试验方法：将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200 μL（周边孔水分容易蒸发）。取对数生长期细胞，用0.25%胰蛋白酶规消化后，重悬于含10% FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中，以2×104个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100 μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37 oC、5% CO2的饱和湿度培养箱中培养24 h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200 μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1%，空白对照组每孔加200 μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100 μL/well浓度0.5 mg/mL的MTT。培养4 h后再补加100 μL/well的10%的SDS。37 oC下10 h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5 min，放置室温下30 min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。
以药物浓度或处理时间为横轴，OD值或者抑制率为纵轴，绘制曲线。每样本浓度重复六个孔，每个实验重复三次，取平均值为最终结果。
实验结果以SPSS软件进行方差分析，P<0.05时为差异显著，P<0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下：
(2) 试验结果
经测试，实施例4、5、8所得衍生物在10μM浓度下，对PC3细胞和Bcap-37细胞的体外抑制率均达到80%以上，大多数目标衍生物对PC3细胞和Bcap-37细胞的体外抑制率也达到60%以上，表现出较好的抗癌活性。
表5 衍生物对PC3细胞、Bcap-37细胞的体外抑制活性
| 实施例 | 浓度 (μM) | 对PC3抑制率 (%) | 对Bcap-37抑制率 (%) |
| 1 | 10 | 80.5 | 79.5 |
| 2 | 10 | 82.5 | 78.9 |
| 3 | 10 | 89.3 | 66.1 |
| 4 | 10 | 90.9 | 80.0 |
| 5 | 10 | 85.2 | 80.0 |
| 6 | 10 | 81.2 | 68.1 |
| 7 | 10 | 37.9 | 59.0 |
| 8 | 10 | 83.1 | 83.7 |
| 9 | 10 | 74.3 | 80.2 |
| 10 | 10 | 28.3 | 21.7 |
| 11 | 10 | 60.3 | 42.7 |
| 12 | 10 | 77.8 | 61.7 |
| 13 | 10 | 65.0 | 67.1 |
| 14 | 10 | 78.4 | 66.3 |
| 15 | 10 | 60.8 | 54.2 |
| 16 | 10 | 61.3 | 50.6 |
| 17 | 10 | 70.3 | 68.3 |
| 18 | 10 | 54.7 | 57.6 |
| 19 | 10 | 65.8 | 60.5 |
| 20 | 10 | 81.2 | 78.9 |
| 阿霉素 | 10 | 93.7 | 92. 0 |
试验例2：衍生物测试烟草花叶病毒试验方法(半叶枯斑法)
试验方法：
目标衍生物的抗病毒试验以宁南霉素作为参照物，采用半叶枯斑法来测定对TMV的抑制率。
药剂对TMV侵染的活体治疗作用：选长势一致的新烟叶，先用毛笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施对应浓度的溶剂作对照，3~4天后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
表6 衍生物对TMV的抑制活性
| 实施例 | 浓度 (μg/mL) | 对TMV的抑制率 (%) |
| 1 | 500 | 40.7 |
| 2 | 500 | 45.4 |
| 3 | 500 | 20.3 |
| 4 | 500 | 12.0 |
| 5 | 500 | 43.9 |
| 6 | 500 | 31.5 |
| 7 | 500 | 28.6 |
| 8 | 500 | 13.1 |
| 9 | 500 | 45.2 |
| 10 | 500 | 31.8 |
| 11 | 500 | 16.5 |
| 12 | 500 | 27.8 |
| 13 | 500 | 41.6 |
| 14 | 500 | 10.8 |
| 15 | 500 | 21.5 |
| 16 | 500 | 41.3 |
| 17 | 500 | 30.3 |
| 18 | 500 | 34.7 |
| 19 | 500 | 35.8 |
| 20 | 500 | 41.2 |
| 宁南霉素 | 500 | 55.45 |
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其结构通式(I)如下：
(I)
其中：基团 在苯环的2、3或4位；
R1为氢、单取代或多取代卤原子、单取代或多取代甲基、或多取代甲氧基；
R2为邻,间,对位单取代或多取代硝基苯基、邻,间,对位单取代或多取代卤原子苯基、邻,间,对位单取代或多取代甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、邻，间，对位单取代三氟甲基苯基、或邻,间,对位单取代或多取代羟基苯基。
2.一种含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物，其结构如下：
1-（4-氟苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（3-硝基苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（4-硝基苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（2-氯-5-硝基苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（4-氯-3-硝基苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（3,4-二甲氧基苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（3,4-二氯苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（4-氯-2-硝基苯基）-5-（2-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(喹唑啉-4-氧基)苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（呋喃-2-基）-5-（4-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（2,3-二氯苯基）-5-（4-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（3-三氟甲基苯基）-5-（4-（喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（呋喃-2-基）-5-（2-（8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(8-甲基-喹唑啉-4-氧基)苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（3，4-二氯苯基）-5-（2-（8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（2,3-二氯苯基）-5-（2-（8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（4-氯-3-硝基苯基）-5-（2-（8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（4-氟苯基）-5-（2-（8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（2-甲氧基苯基）-5-（2-（8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮；
1-（2,6-二氯苯基）-5-（2-（8-甲基喹唑啉-4-氧基）苯基) 1,4-戊二烯-3-酮。
3.根据权利要求1所述的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备方法，是以邻氨基苯甲酸、丙酮、取代苯甲醛、二氯亚砜、1,2-二氯乙烷为原料经五步合成，合成路线如下：
（1）喹唑啉-4-酮的制备
将邻氨基苯甲酸和甲酰胺按物质的量比邻氨基苯甲酸：甲酰胺＝1：40-80，保持温度在135-150℃反应4.5-6h，自然降温到100℃，加入适量的水，自然冷却，再加入大量水有灰白色固体析出，抽滤，烘干，用适量的无水乙醇重结晶得到纯的灰白色晶体；
（2）4-氯喹唑啉的制备
将喹唑啉-4-酮、二氯亚砜、1,2-二氯乙烷按物质的量比1:2-2.5:1-1.5混合反应，回流4.5-5.5h，在此过程中液体从灰白色浑浊液逐渐变为棕黄色澄清液，减压蒸出多余的二氯亚砜和1,2-二氯乙烷，得到淡黄色固体，用适量氯仿溶解，再用饱和碳酸钾溶液调pH=6-8，用水洗至水层无色为止，分液，浓缩有机层，得到淡黄色固体，再用石油醚重结晶，得白色晶体；
（3）4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的制备
冰浴下将羟基苯甲醛和过量的丙酮在圆底烧瓶中搅拌，当T=0℃时，向体系中缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后，撤掉冰浴，让温度升高到室温，搅拌5-10h，用6M盐酸调pH=6-8，有大量的黄色固体，用无水乙醇加水重结晶得到黄色晶体；其中：物质的量比羟基苯甲醛：丙酮：氢氧化钠=1:2.5-4:1-1.5；
（4）中间体4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮的制备
在圆底烧瓶中按物质的量比4-氯喹唑啉:4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:碳酸钾=1:1:1-1.2加入4-氯喹唑啉、4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和碳酸钾，乙腈为溶剂,
温度控制在28-50℃，反应 3-10 h左右反应结束，滤掉里面多余的K2CO3 ，浓缩滤液，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体；
（5）目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物的制备
以无水乙醇为溶剂，中间体4-( (喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮中加入相应的醛，缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液,滴加完毕后，室温反应1.5-10 h,
减压脱去溶剂，用薄层层析法，石油醚：乙酸乙酯的体积比=2：1，分离得目标产物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物；
其中：物质的量比4-( (喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮：醛：氢氧化钠=1:1:0.2-1.1。
4.根据权利要求1或权利要求2中所述任意一种喹唑啉类衍生物在制备抗癌的药物中的应用。
5.根据权利要求1或权利要求2中所述任意一种喹唑啉类衍生物在抗烟草花叶病毒中的应用。
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