CN108299313B - 一种化合物及其在药学上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物及其在药学上的应用。该化合物可通过双靶向UHRF1和HDAC的化学小分子或其药学上可以接受的盐作为相应的抑制剂或治疗疾病的药物，以用于单独或者联合其他方法治疗骨髓异样增殖综合征，银屑病，瘢痕增生，前列腺或乳腺增生，血液肿瘤和实体癌症，且治疗效果很好。

Description

一种化合物及其在药学上的应用
技术领域
本发明涉及一种化合物及其在药学上的应用，特别涉及通过双靶向UHRF1和HDAC的化学小分子及其药学上的应用。
背景技术
HDAC家族分子和DNMT1是表观遗传重要的调节分子，虽然在几个肿瘤组织中表达较高，但是也不同程度表达在不同的组织和器官。HDAC抑制剂伏立诺他临床上对皮肤T细胞淋巴瘤，DNMT1抑制剂如5-扎胞苷和地西他滨对骨髓增殖异常综合征显示出了较好的抗癌效果，但是他们显示出了不同程度的毒副作用。UHRF1是一个表观遗传中调节DNA甲基化的重要基因，同时也参与了DNA复制和DNA损伤修复的调控。UHRF1也是一个癌基因，在正常组织中表达低(与HDAC1和DNMT1比较低5到70倍)，但在多种血液肿瘤和实体癌症组织中表达高，因而是一个非常理想的抗癌药物靶点。应用RNAi干扰敲降UHRF1显著地减低了细胞增殖，促进了细胞对放化疗的敏感性。因此，发展有效的化学小分子靶向UHRF1和HDAC1，可用于单独或者联合其他方法治疗增殖性异常疾病和疾患，包括但不限于骨髓异样增殖综合征，银屑病，瘢痕增生，前列腺或乳腺增生，血液肿瘤和实体癌症，包括神经内分泌转化的癌症类型。
发明内容
本发明解决的技术问题是，通过双靶向UHRF1和HDAC的化学小分子或其药学上可以接受的盐作为相应的抑制剂或治疗疾病的药物，以用于单独或者联合其他方法治疗上述疾病，用于提高相关药物的药效。
本发明的技术方案是，提供一种化合物及其在药学上可接受的盐，该化合物的化学式为：
Figure GDA0002198382320000011
其中，n选自1～7中的正整数，n优选为4～7中的正整数；R选自以下取代基中的一种：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CN、-SH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、
Figure GDA0002198382320000021
优选地，所述化合物的化学式为：
Figure GDA0002198382320000022
优选地，所述在药学上可接受的盐为：氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、吡啶甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐或六氟硫酸盐。
本发明还提供上述化合物及其在药学上可接受的盐在制备治疗骨髓异样增殖综合征、银屑病、瘢痕增生、前列腺、乳腺增生和肿瘤的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物及其在药学上可接受的盐在制备UHRF1和/或HDAC1抑制剂中的应用。
上述化合物的合成路线是相同的，其中，n的取值和取代基R的变化不会影响上述合成路线。以目标化合物
Figure GDA0002198382320000023
为例，其合成路线为：
Figure GDA0002198382320000031
本发明的有益效果是，本发明的化合物及其药学上可接受盐类可以同时以UHRF1和/或HDAC1为靶点，用于制备相应的药物，这些药物可单独或者联合其他方法治疗增殖性异常疾病和疾患，包括但不限于骨髓异样增殖综合征，银屑病，瘢痕增生，前列腺或乳腺增生，血液肿瘤和实体癌症，且治疗效果很好。
附图说明
图1表示应用不同剂量的对照药物化合物M1(一个已经公开发表的UHRF1的小分子抑制剂NSC232003(2016，European Journal of Medicinal Chemistry,114:390-396)、实施例1制备的化合物M3的分子的靶向性实验结果。
图2a-图2d分别表示本发明化合物选择性杀伤不同癌细胞的IC50值。图2a为RWPE1细胞、图2b为HPrEC细胞、图2c为PC3细胞、图2d为DU145细胞。
图3表示本化合物M3对于前列腺癌裸鼠移植瘤的生长抑制效果趋势图。
图4表示本申请的化合物M3的化学结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：化合物M3的合成
合成路线如下：
Figure GDA0002198382320000032
1、辛二酸酐的合成：辛二酸(5.0g，28.7mmol)加入到10mL醋酸酐中加热搅拌回流1h，然后冷却到室温，减压蒸除溶剂，得到黄色固体用乙腈重结晶，得白色固体4.3g(产率96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(m,4H),1.62(m,4H),1.34(m,4H).
2、8-((2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)amino)-8-oxooctanoicacid(8-羰基(5-氨基尿嘧啶)辛酸)的合成：辛二酸酐(1.6g，10.0mmol)用20mL THF溶解，冰浴下搅拌并加入氨基尿嘧啶(1.3g，10.0mmol)，然后室温搅拌30min，混合物用水稀释，析出白色固体，过滤并收集固体，水重结晶得白色固体2.7g(产率96％)。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ12.05(br,1H),11.47(br,1H),10.66(s,1H),9.07(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),2.32-2.35(m,2H),1.94-1.96(m,2H),1.47-1.52(m,4H),1.26-1.29(m,4H).
3、N1-(羰基-5-氨基尿嘧啶)-N8-辛羟基酰胺的合成：将8-((2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)amino)-8-oxooctanoic acid(8-羰基(5-氨基尿嘧啶)辛酸)(1.4g，5.0mmol)溶解在20mL无水THF中，温度控制在0℃，加入氯甲酸乙酯(600mg，6.0mmol)和三乙胺(0.7mL)，然后混合物搅拌10min，然后过滤除掉生成的固体，滤液加入新制取的羟胺的甲醇溶液(170mg in 2mL，5.0mmol)，然后反应液室温搅拌15min，然后蒸除溶剂，残留物用乙腈重结晶的白色固体890mg(产率60％)。ESI-MS:[M+H]+＝299.10；1HNMR(400MHz，DMSO)：δ11.41(br,1H),10.65(br,1H),10.37(s,1H),9.06(s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),2.33-2.35(m,2H),1.94(t,J＝8.0Hz,2H),1.46-1.52(m,4H),1.22-1.52(m,4H).
实施例2：生物学活性检测
实验条件：
我们分别利用前列腺癌细胞，和前列腺癌细胞诱导的肿瘤移植瘤模型，检测了本发明化合物M3对UHRF1和HDAC1的分子靶向作用，不同浓度的本发明化合物M3对前列腺癌细胞以及对照正常细胞增殖的影响，以评价其体外抗癌活性，预测其安全性，评价本发明化合物M3口服对裸鼠前列腺癌移植瘤生长的影响。为了更好地评价本发明化合物M3药效和安全性，我们应用了一个已经公开发表的UHRF1的小分子抑制剂NSC232003(2016，EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,114:390-396)作为对照，在下面的数据和图标中标注为M1。
实验结果：
(1)本化合物M3对于UHRF1和HDAC1分子的靶向性。
将同等数量的前列腺癌细胞系DU145种植在6-孔培养皿中，24小时待细胞贴壁后，应用不同剂量的本化合物M3(50，100和150uM)治疗前列腺癌细胞DU145，化合物M1作为对照药物。24小时后，收获细胞进行Western blot，检测UHRF1以及组蛋白H3和乙酰化的H3的蛋白水平。结果显示，本发明化合物M3以剂量依赖的方式特异性降低前列腺癌细胞中癌基因UHRF1的蛋白质水平，同时引起组蛋白H3的乙酰化水平增高，但是总的组蛋白H3的水平没有影响。由于药物对UHRF1和HDAC具有双重靶向作用，其共同的下游基因DNMT1的蛋白表达显著降低(图1)。本实验的研究结果证实本发明化合物特异性双重靶向UHRF1和HDAC分子。
(2)本化合物M3以剂量依赖的方式杀伤前列腺癌细胞，但对正常细胞的毒性较低。
前列腺癌细胞PC3和DU145细胞，以及非癌性的正常细胞(5000细胞/孔)种植在96孔细胞培养皿中，应用不同剂量的本化合物M3治疗前列腺癌细胞PC3和DU145细胞，以及前列腺癌正常细胞RWPE1和HPrEC。药物治疗72小时后，应用MTS方法检测细胞的存活率，应用软件计算本发明化合物M3在不同细胞中的IC50值。
结果显示：本发明化合物对前列腺癌细胞PC3和DU145具有明显的细胞毒性，其半致死剂量(IC50)均小于50uM，但是对正常前列腺癌上皮细胞RWPE1和HPrEC的半致死剂量(IC50)显著增高，均大于300uM。通过比较发现，本发明化合物M3对前列腺癌细胞的杀伤具有很好的选择性。(图2a-图2d)
(3)本化合物M3对于前列腺癌裸鼠移植瘤的生长具有明显的抑制作用。
应用前列腺癌DU145细胞(1×106)通过皮下注射在免疫缺陷小鼠中建立皮下移植瘤模型。大概2-3周，待移植瘤的体积达到250mm3左右时，应用本化合物(100mg/kg/day)灌胃，每天1次，每周5天，中间休息2天，一共连续治疗4周。化合物M1和溶剂DMSO作为对照。在治疗前和治疗后每3天测量一次肿瘤大小。肿瘤的大小根据公式V＝长×宽2/2进行计算。
结果显示：在前列腺癌细胞DU145建立的移植瘤模型中，本发明实施例1的化合物M3与对照药物M1相比，显著地减少了肿瘤生长。(图3)本发明化合物显示出了非常显著的抗肿瘤活性。
实验结论：体外细胞实验和动物实验证实，本发明化合物M3对于UHRF1和HDAC分子具有很好的靶向作用；对于前列腺癌细胞具有非常特异的杀伤作用；明显地抑制前列腺癌裸鼠移植瘤的生长。

Claims (4)

1.一种化合物及其在药学上可接受的盐在制备UHRF1抑制剂和双重靶向UHRF1和HDAC抑制剂中的应用，其特征在于，该化合物的化学式为：
Figure FDA0002607958190000011
其中，n选自1～7的整数，R选自以下取代基中的一种：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CN、-SH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、
Figure FDA0002607958190000012
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物的化学式为：
Figure FDA0002607958190000013
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述在药学上可接受的盐为：氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、吡啶甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐或六氟硫酸盐。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂用于治疗骨髓异样增殖综合征、银屑病、瘢痕增生、前列腺、乳腺增生和肿瘤。
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