CN113024422B - 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用 - Google Patents

丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法和应用。丁苯酞开环化合物具有式(I)所示结构，其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自：H、C1‑C5的烷基、C1‑C5的杂烷基、‑SO2R6，其中R6选自H、C1‑C5的烷基、C1‑C5的杂烷基、芳香族环、三元环至八元环的杂环；或者R1和R2连接成三元环至八元环；X为C或N或不存在以形成五元环或六元环。该化合物与活性物质结合能够使其充分地被人体吸收，并进一步促进活性物质的生物活性。尤其与依达拉奉相结合后，能够得到优异的生物活性的化合物。
Figure DDA0002974764120000011

Description

丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物 和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法和应用。
背景技术
依达拉奉(Edaravone)是一种新型的自由基清除剂，于2001年在日本首次上市，主要用于治疗缺血性脑卒中。据报道，依达拉奉能显著提高辐照至吸收剂量为8.0Gy的小鼠的30d存活率，而且其对γ射线诱导的人外周血淋巴细胞损伤也有保护作用。此外，FDA公布的关于依达拉奉的毒理数据显示其安全性较好。
然而，依达拉奉的口服生物利用度较低，使得它的进一步的应用和推广受到了限制。
丁苯酞(NBP)是一种作用于多靶点的脑保护药，于2002年被SFDA批准用于治疗缺血性脑卒中。据报道，NBP具有多种生物活性，主要包括抑制血小板聚集、改善微循环、清除自由基、抗氧化等，且不良反应较少。
丁苯酞的口服生物利用度较低，使得它的进一步的应用和推广受到了限制。
因此，对药物进行改进以提高它们的生物利用度，对药物的应用价值具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种丁苯酞开环化合物、该丁苯酞开环化合物的制备方法、基于该丁苯酞开环化合物进一步得到的药物化合物、该药物化合物的制备方法、所述丁苯酞开环化合物和所述药物化合物的盐和前药和溶剂化物、含有它们的组合物以及它们的应用。
本发明的丁苯酞开环化合物不仅能够维持甚至更好地实现其原本的作为自由基清除剂的疗效；并且当它与活性物质结合后能够提高该活性物质被人体吸收利用的程度，从而实现很好的1+1＞2的协同疗效。例如，当本发明的丁苯酞开环化合物与依达拉奉相结合后，能够得到优异的生物活性的化合物，能够通过口服等方便的方式很好地被人体吸收，并发挥出相比于依达拉奉和丁苯酞分别作用更好的协同效果，具有广阔的应用前景。
本发明的发明人发现，通过对丁苯酞进行特定的改进，能够在提高自身性能的同时，还可以使其携带其它的药物，以促进其它药物的生物利用度，并能够实现协同效果，达到比药物单独施加更好的治疗效果。进一步地，在优选的实施方式中，本发明的发明人还发现，本发明的丁苯酞改进化合物当携带依达拉奉的改进化合物时，能够更进一步实现两种药物的协同作用，达到超出预期的治疗效果。
本发明第一方面提供了一种丁苯酞开环化合物，所述丁苯酞开环化合物具有式(I)所示结构，
Figure BDA0002974764100000021
其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的-SO2R6，其中R6选自H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的芳香族环、取代或未取代的三元环至八元环的杂环；或者R1和R2连接成取代或未取代的三元环至八元环；
B选-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；
m选自1、2、3；
X1、X2、X3和X4各自独立地为取代或未取代的C、N或不存在，且与所在环的其他两个碳原子组成五元环或六元环。
在本发明中，X1、X2、X3和X4所在的不饱和环可以为六元环，也可以其中一个不存在使得该不饱和环为五元环，均能够实现令人满意的效果。在本发明中，以下主要以六元环作为举例，但这不够成对本发明的限定。
当为五元环时，所述式(I)为下列结构：
Figure BDA0002974764100000031
在本发明中，R1和R2可以相同也可以不同，可以各自为链也可以相互连接成环。
在本发明中，术语“取代”指的是用取代基取代相应官能团中的一个或多个氢原子后得到的官能团；取代基选自羟基、羧基、氨基和氟中的一个或多个。
在本发明中，所述“C1-C5的烷基”例如：H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2。
在本发明中，术语“C1-C5的杂烷基”指的是包括碳原子和杂原子一共的原子数为1-5的基团。
在本发明中，术语“杂原子”可以为N、O和S中的一个或多个。
在本发明中，术语“杂环”指的是含有杂原子的饱和或不饱和环。
在本发明中，基团-SO2R6表示
Figure BDA0002974764100000032
结构，其中
Figure BDA0002974764100000035
表示与N相连的位点。
当R1和R2各自为链时，优选地，所述R1和R2独立的选自H、取代或未取代的-SO2R6，其中R6选自H、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的C1-C4的杂烷基、取代或未取代的芳香族环、取代或未取代的四元环至六元环的杂环。
更优选地，所述R6选自但不限于以下基团：
Figure BDA0002974764100000033
Figure BDA0002974764100000034
在本发明中，R1和R2可以组成饱和或不饱和的三元环至八元环(三元环、四元环、五元环、六元环、七元环、八元环，元数包括与R1R2相连的N原子)，可以是碳环也可以是杂环(例如含有杂原子可以为N、O和S中的一个或多个的环)。这些环可以未取代的，也可以是被前述取代基取代的。
当R1和R2相互连接成环时，在一实例中，R1、R2和N(式(I)骨架结构中与R1、R2相连的那个N)共同构成四元、五元或六元的杂环，该杂环中除前述骨架结构中的N原子之外，还含有3-5个碳原子、0-1个N原子和0-1个O原子。
根据一种具体实施方式，N、R1和R2组成的氨基基团选自包括但不限于：二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲基哌嗪基。
式(I)所示结构的化合物包括但不限于以下结构：
Figure BDA0002974764100000041
Figure BDA0002974764100000051
需要说明的是，上述化合物5中X的选择(X为C)仅作为举例以方便展示R1和R2的选择，不用来限定本发明的保护范围。
在本发明中，X1、X4、X2和X3可以各自独立地为取代或未取代的C或N或其中一个不存在。
在一实例中，X1、X2、X3和X4均为C。
在一实例中，X1、X2、X3和X4均为N。
在另一组实例中，X1、X2、X3和X4中的一个或多个为N。
根据一种优选的具体实施方式，X1、X2、X3和X4中仅有一个为N。
例如，式(I)所示结构的化合物还包括但不限于以下结构：
Figure BDA0002974764100000052
本发明第二方面提供了一种药物化合物，该药物化合物具有式(II)所示结构，
Figure BDA0002974764100000053
其中，R1、R2、B、m、X1～X4的选择同式(I)；
n为0或1；
A为活性物质。
本发明式(II)所示的药物化合物是将式(I)结构的丁苯酞开环化合物与活性物质A相连后得到的，从而式(I)结构的丁苯酞开环化合物能够促进人体对活性物质A的吸收，有助于活性物质A发挥最大的生物活性。
所述活性物质A可以为各种医学上可行的药物，例如为依达拉奉、半胱胺、氨磷汀、WR-1065等，从而可以形成以下结构为例的化合物。
Figure BDA0002974764100000061
本领域技术人员可以理解的是，虽然本发明主要验证了依达拉奉及其衍生物与式(I)结构的丁苯酞开环化合物连接形成的药物化合物，但是本发明的式(I)结构的丁苯酞开环化合物并不仅限于与依达拉奉及其衍生物相连。能够预见本发明的式(I)结构的丁苯酞开环化合物能够与诸多活性物质相连并发挥理想的效果。
在一种具体实施方式中，A为依达拉奉和/或它的衍生物。
在本发明中，“依达拉奉”为本领域常规术语，指的是式(III)所示结构的一种药物化合物(目前主要用作自由基清除剂，主要用于治疗缺血性脑卒中)，
Figure BDA0002974764100000062
优选地，A为依达拉奉的衍生物，其具有式(III-1)结构，
Figure BDA0002974764100000071
从而所述药物化合物具有式(II-1)所示结构，
Figure BDA0002974764100000072
其中，Y为卤素；R3为H或连接在苯环上任意位置的
Figure BDA0002974764100000073
其中R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的-SO2R7，其中R7选自H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的芳香族环、取代或未取代的三元环至八元环的杂环；或者R4和R5连接成取代或未取代的三元环至八元环。
在式(II-1)结构中，Y基团为卤素，即可以选自F、Cl、Br和I；在一种优选的实施方式中，Y为F。
在一实例中，R3为H。
在另一实例中，R3为连接在苯环上任意位置的
Figure BDA0002974764100000074
当R4和R5各自为链时，优选地，所述R4和R5独立的选自H、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的C2-C3的杂烷基、取代或未取代的-SO2R7，其中R7选自H、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的C1-C4的杂烷基、取代或未取代的芳香族环、取代或未取代的四元环至六元环的杂环。
更优选地，所述R7选自以下基团：
Figure BDA0002974764100000075
Figure BDA0002974764100000081
R4和R5可以组成饱和或不饱和的三元环至八元环(三元环、四元环、五元环、六元环、七元环、八元环，元数包括与R4R5相连的N原子)，可以是碳环也可以是杂环(例如含有杂原子可以为N、O和S中的一个或多个的环)。这些环可以未取代的，也可以是被前述取代基取代的。
当R4和R5相互连接成环时，在一实例中，R4、R5和N(共同构成四元、五元或六元的杂环，该杂环中除前述骨架结构中的N原子之外，还含有3-5个碳原子、0-1个N原子和0-1个O原子。
根据一种具体实施方式，N、R4和R5组成的氨基基团选自包括但不限于：二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲基哌嗪基。
式(II-1)所示结构的化合物包括但不限于以下结构：
Figure BDA0002974764100000082
Figure BDA0002974764100000091
Figure BDA0002974764100000101
在本发明中，式(III-1)所示结构的依达拉奉的衍生物A可以通过制备得到。制备方法例如包括以下路线3，
路线3：
Figure BDA0002974764100000111
具体地：在醋酸钠和冰醋酸存在的条件下，将路线3中的化合物6与乙酰乙酸乙酯进行关环反应。所述关环反应的例如包括：在醋酸钠和冰醋酸存在的条件下，将路线3中的化合物6与乙酰乙酸乙酯进行回流8-15h，然后经过后续处理得到路线3中的化合物7。所述后续处理例如包括：调节pH值至中性，萃取，干燥，减压浓缩，提纯，等。
本发明第三方面提供了一种制备本发明第一方面所述的丁苯酞开环化合物的方法，其特征在于，所述方法包括路线1的反应过程，
路线1：
Figure BDA0002974764100000112
其中，R1、R2和X1～X4的选择与式(I)化合物中的选择相同，在此不再赘述。
路线1的各步骤的反应基于其参与反应的官能团所发生的具体化学反应，均可以参照该化学反应在本领域常规的操作方式和反应条件进行。例如：
反应1所发生的是格氏反应。可以通过将化合物1与格氏试剂(例如n-BuMgBr)在有机溶剂中在-10℃～-2℃下缓慢接触，然后在10-40℃下继续反应4-8h而得到。
反应2所发生的是水解反应。可以通过将化合物2在有机溶剂中与碱(例如NaOH)在回流温度下反应0.6-2h得到。
反应3所发生的是酰化反应。可以通过在Et3N和DMAP的存在下，将化合物3与2-溴乙酰溴(BrCH2COBr)在有机溶剂中在-10℃～-2℃下接触反应3-8h，然后经酸化得到。
反应4所发生的胺解反应。可以通过在溶剂(如乙腈)中，在缚酸剂(如K2CO3)的存在下，将化合物4和胺盐接触反应5-12h得到。
本发明第四方面提供了一种制备本发明第二方面所述的药物化合物的方法，其特征在于，所述方法包括路线2的反应过程，
路线2：
Figure BDA0002974764100000121
其中，n为0或1；A为活性物质。其中n的选择根据A的结构以及反应5的具体反应而定。例如当A中含有-OH或＝O官能团时，n通常为1。
路线2的反应基于活性物质A的参与反应的官能团所发生的具体化学反应，均可以参照该化学反应在本领域常规的操作方式和反应条件进行。例如，当活性物质A为式(III-1)所示化合物，从而反应得到式(II-1)所示化合物时，
Figure BDA0002974764100000122
反应过程可以包括以下步骤：
(1)在有机溶剂(例如无水二氯甲烷)中，将化合物5与草酰氯
Figure BDA0002974764100000131
在10-40℃下接触反应8-15h，得到含有酰氯基团的化合物；
(2)在有机溶剂中，将式(III-1)所示结构的活性物质A与三乙胺
Figure BDA0002974764100000132
进行酰化反应(条件例如包括在10-40℃下接触5-20min)，得到混合物料；
(3)在-4℃～4℃的条件下，将步骤(2)所得混合物料与步骤(1)所得化合物缓慢接触混合，然后在10-40℃下继续反应2-6h。
经后续提纯等处理之后，即可得到式(II-1)所示结构的化合物。
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)，脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)，以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
本发明还提供了本发明第一方面的式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物和/或本发明第三方面的方法制备得到的式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
本发明还提供了本发明第二方面的式(II)所示结构的药物化合物和/或本发明第四方面的方法制备得到的式(II)所示结构的药物化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”具有与本领域相同的含义，是指当以恰当的方式用于治疗、应用或者用于特别是人体和/或哺乳动物时生理学相容的任意盐(通常是指无毒的)。除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。
在本发明中，术语“溶剂化物”具有与本领域相同的含义，是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
在本发明中，依据取代基的不同，式(I)化合物或式(II)化合物可以以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在。所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本发明中所述的式(I)化合物或式(II)化合物既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
本发明还提供了一种组合物，该组合物中含有以下物质中的一种或多种：本发明第一方面的式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物、本发明第三方面的方法制备得到的式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物、式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物的立体异构体、式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物的药学上可接受的盐、式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物的前药、式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物的溶剂化物、本发明第二方面的式(II)所示结构的药物化合物、本发明第四方面的方法制备得到的式(II)所示结构的药物化合物、式(II)所示结构的药物化合物的立体异构体、式(II)所示结构的药物化合物的药学上可接受的盐、式(II)所示结构的药物化合物的前药、式(II)所示结构的药物化合物的溶剂化物。
在本发明中，所述组合物中还可以含有本领域常规存在的其他助剂和辅料，只要不影响本发明的主要成分的活性，均可以用在本发明中并包括在本发明的保护范围内。例如，所述组合物中还可以含有药剂学上可接受的媒介载体、辅剂、助剂和稀释剂中的一种或多种。
在本发明中，所述组合物形成的药剂剂型没有特别的限定，包括但不限于：注射剂、乳剂、微乳剂、亚微乳剂、纳米颗粒、片剂、胶囊、丸剂、吸入剂、含片、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂等。
在本发明中，所述组合物形成的药剂可采取的给药方式没有特别的限定，包括但不限于：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、直肠给药、阴道给药、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射等。
本发明还提供了式(II-1)结构的药物化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、前药和溶剂化物以及含有它们中的一种或多种的组合物在制备用于治疗和/或预防辐射损伤或化疗药损伤的药物中的应用。
在式(II-1)结构的药物化合物相关的应用中(本段及后两段)，术语“组合物”的范围涉及：一种组合物，包括以下物质中的一种或多种：本发明第二方面中所述的式(II-1)结构的药物化合物、根据本发明第三和第四方面的方法制备得到的式(II-1)结构的药物化合物、式(II-1)结构的药物化合物的立体异构体、式(II-1)所示结构的药物化合物的药学上可接受的盐、式(II-1)所示结构的药物化合物的前药、式(II-1)所示结构的药物化合物的溶剂化物。
所述的辐射包括电离辐射或多种类型辐射共同发生的情况。
所述电离辐射包括但不限于α射线，β射线，γ射线，X射线，中子辐射和质子束照射。
所述的辐射损伤包括电离辐射引起的直接损伤和间接损伤。
所述化疗药物指作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的抗肿瘤药物。
本发明的化合物或其药物组合物可单独作为辐射损伤或化疗药损伤防治药物，也可与已知辐射防护剂、化疗保护剂联用，也可与放射治疗或者化疗联合应用来治疗肿瘤，从而降低放疗或化疗对周边组织和器官乃至全身引起的不良反应。
本发明还提供了式(II-1)结构的药物化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、前药和溶剂化物以及含有它们中的一种或多种的组合物在制备用于治疗和/或预防缺血性脑卒的药物中的应用。
本发明的化合物或其药物组合物可单独作为抗缺血性脑卒中药物，也可与已知抗脑卒中药物联用，从而降低脑缺血再灌注损伤。
本发明还提供了式(I)结构的丁苯酞开环化合物在制备用作自由基清除剂的药品中的应用。
本发明的丁苯酞开环化合物不仅能够用作自由基清除剂；并且当它与活性物质结合后能够提高该活性物质被人体吸收利用的程度，从而实现很好的1+1＞2的协同疗效。当本发明的丁苯酞开环化合物与依达拉奉相结合后，能够得到优异的生物活性的化合物，能够通过口服等方便的方式很好地被人体吸收，并发挥出相比于依达拉奉和丁苯酞分别作用更好的协同效果，具有广阔的应用前景。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
附图说明
图1所示为采用本发明实施例提供的全身照射137Cs方法后，小鼠30天存活率的实验结果图。
图2所示为采用本发明实施例提供的全身照射137Cs方法后，化合物对小鼠脏器指数和外周血指标变化影响的实验结果图。
图3所示为采用本发明实施例提供的大脑中动脉闭塞方法后，化合物对大鼠脑梗死体积和神经功能评分影响的实验结果图；其中图3a为空白对照组、模型组、阳性药对照组和8a治疗组的大鼠的大脑图片；图3b为四组的大脑梗死体积百分率，图3c为四组的神经功能评分。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下实施例中，在没有特别说明的情况下，所用的试剂均为商购的分析纯。
实施例1：合成式(II-1)所示药物化合物8a
按照以下工艺路线合成：
Figure BDA0002974764100000161
以下步骤(1)～(3)制备得到具有式(I)所示结构的丁苯酞开环化合物5a；
步骤(4)制备得到具有式(III-1)所示结构的依达拉奉的衍生物7；
步骤(5)制备得到具有式(II-1)所示结构的药物化合物8a。
(1)化合物1(3-丁基-3H-异苯并呋喃-1-酮)的合成
Figure BDA0002974764100000171
在无水四氢呋喃(50mL)中加入镁(4.8g，200.0mmol)，在氮气保护下滴加1-溴丁烷(27.4g，200.0mmol)，制备格式试剂。然后，反应混合物回流1h。冷却后，将化合物1(10.0g，66.7mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液滴加到-5℃的格氏试剂溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完毕后加入饱和NH4Cl溶液对反应进行淬灭。混合物用1M盐酸酸化，调节pH值至7，室温搅拌1h。溶液用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，粗产品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1，v/v)纯化，得到淡黄色油状物7.9g，收率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.78–7.62(m,1H),7.60–7.39(m,2H),5.48(dd,J＝7.8,4.1Hz,1H),2.15–1.95(m,1H),1.87–1.64(m,1H),1.54–1.31(m,4H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝191(M+H)+.
可以证实，所得物质为化合物2。
(2)化合物4(2-(1-(2-溴乙酰氧基)戊基)苯甲酸)的合成
Figure BDA0002974764100000172
在化合物2(7.9g，41.5mmol)的CH3OH-H2O(80mL，1：1v/v)溶液中，加入NaOH(2.5g，62.3mmol)，在回流温度下搅拌1h。减压蒸去溶剂，加入40mL水，在-5–0℃下用1M盐酸酸化至pH 3-4。混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取得到化合物3的二氯甲烷溶液，加入Et3N(11.6g，116mmol)和DMAP(370mg，3mmol)。将2-溴乙酰溴(10.2mL，116.7mmoL)的无水二氯甲烷(10mL)溶液滴加到上述溶液中，在-5℃下搅拌5h。将混合物用1M盐酸酸化至pH 2，然后在室温下搅拌1h。有机层被分离、干燥和过滤。除去溶剂后，粗品经正己烷重结晶得到淡黄色晶体6.5g，收率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝5.1Hz,2H),7.46–7.33(m,1H),6.63(dd,J＝7.4,4.0Hz,1H),2.12(s,3H),2.00–1.74(m,2H),1.51–1.28(m,4H),0.92(t,J＝6.9Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝273(M+Na)+.
可以证实，所得物质为化合物4。
(3)化合物5a的合成
Figure BDA0002974764100000181
在化合物4(1.0g，3.0mmol)和K2CO3(0.4g，3.0mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入
Figure BDA0002974764100000182
(3.0mmol)，在室温下搅拌8h，过滤，减压浓缩。柱层析(CH2Cl2/MeOH＝40/1-20/1，v/v)对得到的粗品进行纯化，得到淡黄色油状物，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(dd,J＝14.7,3.1Hz,1H),7.73–7.33(m,3H),5.91(t,J＝13.8Hz,1H),4.51(s,1H),3.74(d,J＝18.6Hz,2H),2.90(s,3H),1.79–1.55(m,2H),1.48–1.14(m,4H),0.90(dd,J＝18.6,6.8Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝344.1(M+H)+.
可以证实，所得物质为化合物5a。
(4)化合物7a的合成：
Figure BDA0002974764100000183
将乙酰乙酸乙酯(2.5mL，20.0mmol)加入化合物6(3.2g，20.0mmol)和醋酸钠(1.7g，20.5mmol)的冰醋酸(20mL)混合液中。反应物回流10h，冷却至室温。将饱和的NaHCO3水溶液加入该混合物中，调节其pH值到7，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。无水Na2SO4干燥上步的有机层，然后减压浓缩得到粗产品。用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：3，v/v)对产物进行提纯，得到淡黄色固体，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67(s,1H),7.49(d,J＝28.0Hz,2H),3.66(s,2H),3.18(s,2H),2.16(s,6H),2.10(s,3H)；ESI-MS:m/z＝250.2(M+H)+.
可以证实，所得物质为化合物7a。
(5)化合物8a(1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基2-(1-(2-二甲基氨基乙酰氧基)戊基)苯甲酸酯)的合成：
Figure BDA0002974764100000191
在化合物5a(1.6mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中，加入草酰氯(0.3mL，3.5mmol)，室温搅拌11h。然后浓缩除去溶剂，得到相应的酰氯，加入二氯甲烷(20mL)。将化合物7a(1.6mmol)和Et3N(0.7mL，4.8mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中搅拌10min，降温至0℃，然后将得到的酰氯二氯甲烷溶液滴加到反应液中，在室温下搅拌4h，然后加入少量水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相减压浓缩，粗产物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9：1，v/v)纯化，得到淡黄色固体化合物，收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(d,J＝20.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.56(dd,J＝36.0,32.0Hz,4H),5.85(s,1H),5.68(s,1H),3.82(s,1H),3.66(t,J＝13.2Hz,4H),2.90(s,3H),2.16(s,6H),1.81(s,3H),1.64(s,2H),1.32(d,J＝52.7Hz,4H),0.89(s,3H)；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C28H36FN4O6S:575.2334,found:575.2330.
可以证实，所得物质为化合物8a。
以下实施例分别参照实施例1进行，所不同的是，在步骤(3)中，各实施例分别将
Figure BDA0002974764100000192
替换为其它的物质，和/或对依达拉奉连接相应的基团，从而得到所对应的产物。具体地：
实施例2：制备化合物5b和8b
Figure BDA0002974764100000201
5b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,1H),7.78–7.36(m,3H),6.06(s,1H),3.71(s,2H),2.00(s,2H),1.64(s,2H),1.31(d,J＝50.9Hz,4H),0.89(s,3H)；ESI-MS:m/z＝266.3(M+H)+.
8b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(d,J＝20.0Hz,2H),7.88(s,1H),7.55(dd,J＝35.9,31.9Hz,4H),6.07(s,1H),5.60(s,1H),4.05(s,2H),3.65(s,2H),2.16(s,6H),1.80(d,J＝5.2Hz,5H),1.64(s,2H),1.31(d,J＝48.9Hz,4H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C27H34FN4O4:497.2564,found:497.2568.
实施例3：制备化合物5c和8c
Figure BDA0002974764100000202
5c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,1H),7.78–7.32(m,3H),5.66(s,1H),4.54(s,1H),4.41(s,1H),2.95(s,3H),2.87(s,3H),1.64(s,2H),1.31(d,J＝50.1Hz,4H),0.89(s,3H)；ESI-MS:m/z＝358.2(M+H)+.
8c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(s,1H),7.91(s,2H),7.64(s,1H),7.50(t,J＝12.0Hz,4H),5.80(s,1H),5.63(s,1H),4.73(s,1H),4.08(s,1H),2.94(s,3H),2.86(s,3H),1.81(s,3H),1.64(s,2H),1.30(d,J＝46.2Hz,4H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H30FN3O6S:532.5994,found:532.5939.
实施例4：制备化合物5d和8d
Figure BDA0002974764100000211
5d：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,1H),7.74–7.25(m,3H),6.24(s,1H),4.36(s,1H),3.85(s,1H),3.45(s,2H),2.87(s,3H),1.64(s,2H),1.48–1.11(m,7H),0.89(s,3H)；ESI-MS:m/z＝372.4(M+H)+.
8d：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(d,J＝20.0Hz,2H),7.88(s,1H),7.55(dd,J＝35.9,31.9Hz,4H),5.83(s,1H),5.66(s,1H),5.06(s,1H),4.14(s,1H),3.65(s,2H),3.44(s,2H),2.86(s,3H),2.15(s,6H),1.81(s,3H),1.64(s,2H),1.51–1.08(m,7H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C30H39FN4O6S:603.7224,found:603.7274.
实施例5：制备化合物5h和8e
Figure BDA0002974764100000212
5h：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(q,J＝7.6Hz,2H),7.33–7.19(m,1H),6.80–6.53(m,1H),3.64(d,J＝16.7Hz,1H),3.52–3.35(m,1H),2.56(s,6H),1.89(d,J＝4.2Hz,2H),1.43–1.30(m,4H),0.86(d,J＝6.9Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝294.4(M+H)+.
8e：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(d,J＝20.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.56(dd,J＝36.0,32.0Hz,4H),6.29(s,1H),5.65(s,1H),3.64(d,J＝18.7Hz,4H),2.75(s,6H),2.16(s,6H),1.81(s,3H),1.64(s,2H),1.32(d,J＝53.0Hz,4H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C29H37FN4O4:525.6374,found:525.6378.
实施例6：制备化合物8f
Figure BDA0002974764100000221
8f：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.69(s,1H),8.05(d,J＝20.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.57(dd,J＝36.0,32.0Hz,4H),5.98(d,J＝8.4Hz,2H),3.77(d,J＝11.0Hz,2H),3.66(s,2H),2.90(s,3H),2.45(s,4H),1.81(s,3H),1.75–1.15(m,12H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C31H39FN4O6S:615.7334,found:615.7338.
实施例7：制备化合物8g
Figure BDA0002974764100000222
8g：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95(d,J＝39.9Hz,3H),7.53(dd,J＝37.9,29.9Hz,5H),5.62(s,1H),5.21(s,1H),3.56(s,2H),1.80(s,3H),1.63(s,2H),1.44–1.14(m,6H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H26FN3O4:440.4874,found:440.4877.
实施例8：制备化合物8h
Figure BDA0002974764100000231
8h：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.97(d,J＝39.9Hz,3H),7.54(dd,J＝37.9,30.0Hz,5H),5.62(s,1H),5.51(s,1H),3.77(s,1H),3.70(d,J＝9.4Hz,2H),2.89(s,3H),1.81(s,3H),1.64(s,2H),1.31(d,J＝52.2Hz,4H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC25H28FN3O6S:518.5724,found:518.5728.
实施例9：制备化合物5f和8i
Figure BDA0002974764100000232
5f：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝6.1Hz,2H),7.33–7.22(m,1H),6.61(t,J＝6.0Hz,1H),3.64(dd,J＝61.6,17.0Hz,2H),3.04–2.80(m,4H),1.91(d,J＝6.5Hz,2H),1.34(dd,J＝16.1,6.3Hz,4H),1.16(t,J＝7.2Hz,6H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝322.4(M+H)+.
8i：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(dt,J＝6.8,5.3Hz,4H),7.36(ddd,J＝8.3,5.9,2.7Hz,1H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),6.58–6.46(m,1H),6.27(s,1H),3.40(d,J＝8.0Hz,2H),2.67(q,J＝7.2Hz,4H),2.37(s,3H),1.80(t,J＝7.2Hz,2H),1.34(ddd,J＝31.5,15.5,9.1Hz,5H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C28H35FN3O4:496.2606,found:496.2607.
实施例10：制备化合物5g和8j
Figure BDA0002974764100000241
5g：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,2H),7.25(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),6.52(s,1H),3.60(d,J＝16.6Hz,1H),3.25(d,J＝16.6Hz,1H),2.72(d,J＝24.7Hz,4H),1.99–1.79(m,2H),1.78–1.59(m,4H),1.48(s,3H),1.37–1.20(m,4H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝334.4(M+H)+.
8j：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.70–7.52(m,4H),7.36(ddd,J＝8.5,6.1,2.6Hz,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),6.61–6.43(m,1H),6.27(s,1H),3.27(q,J＝16.4Hz,2H),2.54(d,J＝3.9Hz,4H),2.38(s,3H),1.85–1.75(m,2H),1.67–1.60(m,4H),1.47–1.42(m,2H),1.40–1.30(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C29H35FN3O4:508.2612,found:508.2603.
实施例11：制备化合物5m和8k
Figure BDA0002974764100000242
5m：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.34(s,1H),7.48(s,1H),6.05(s,1H),3.53(s,2H),2.64(s,4H),1.64(s,2H),1.31(d,J＝50.9Hz,4H),1.02(s,6H),0.89(s,3H).ESI-MS:m/z＝323.4(M+H)+.
8k：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.35(s,1H),7.93(s,2H),7.50(d,J＝20.0Hz,3H),6.88(s,1H),5.59(s,1H),3.72(s,2H),2.64(s,4H),1.81(s,3H),1.64(s,2H),1.31(d,J＝51.2Hz,4H),1.02(s,6H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC27H33FN4O4:497.5834,found:497.5837.
实施例12：制备化合物5j和8s
Figure BDA0002974764100000251
5j：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.35(m,2H),7.32–7.29(m,1H),6.81(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),3.79–3.68(m,4H),3.26(dd,J＝40.0,16.4Hz,2H),2.65–2.52(m,4H),2.01–1.78(m,2H),1.48–1.28(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝336.4(M+H)+.
8s：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(d,J＝20.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.56(dd,J＝36.0,32.0Hz,4H),6.59(s,1H),5.67(s,1H),3.67(d,J＝8.0Hz,6H),3.30(s,2H),2.57(s,4H),2.16(s,6H),1.81(s,3H),1.64(s,2H),1.29(d,J＝35.5Hz,4H),0.89(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C31H39FN4O5:567.6744,found:567.6748.
实施例13：制备化合物8v
Figure BDA0002974764100000252
8v：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.69–7.49(m,4H),7.47–7.32(m,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),6.64–6.47(m,1H),6.27(s,1H),3.74(t,J＝4.6Hz,4H),3.26(q,J＝16.5Hz,2H),2.57(d,J＝5.0Hz,4H),2.38(s,3H),1.82(d,J＝6.5Hz,2H),1.39–1.28(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C28H33FN3O5:510.2404,found:510.2399.
测试例——生物活性测试
测试例1：化合物8对IEC-6细胞的辐射防护活性测试
材料：γ射线照射装置为137Cs辐照仪，剂量率0.98Gy/min。大鼠肠上皮细胞IEC-6细胞系购自上海酶研生物科技有限公司，采用含有10％胎牛血清和1％双抗(100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素)的DMEM培养基培养。
方法：将IEC-6细胞以5×104/mL的密度接种于96孔板，孵育过夜。137Csγ射线一次照射，剂量为8Gy。照射前1h用待测化合物8(1mmol/L)处理细胞。照射后培养24h，采用CellTiter-Glo化学发光法检测细胞活力并计算细胞存活率。
结果：化合物8的体外辐射防护活性测试结果见表1。在化合物浓度相同的情况下(1mmol/L)，经8Gy 137Csγ射线照射，与单纯照射组相比，化合物8都能提高细胞存活率。
表1
组别 细胞存活率(％)
H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>模型组 59.40±2.26
8Gy+8a 79.37±7.06
8Gy+8b 75.24±4.03
8Gy+8c 72.37±4.25
8Gy+8d 74.90±5.11
8Gy+8e 76.45±5.23
8Gy+8f 65.52±4.78
8Gy+8g 66.58±5.29
8Gy+8h 69.42±3.87
8Gy+8i 63.40±3.94
8Gy+8j 63.03±3.31
8Gy+8k 62.78±5.26
8Gy+8s 72.47±5.06
8Gy+8v 67.37±4.25
测试例2：化合物8a对小鼠的辐射防护活性研究
材料：γ射线照射装置为137Cs辐照仪，剂量率0.98Gy/min。C57BL/6小鼠，雄性，体重22-23g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，合格证号SCXK(京)2014-0004，分组情况为：不照射组(Control)、照射并给空白溶剂组、照射并给药(8a)组，每组10只。
方法：137Csγ射线一次全身照射，小鼠吸收剂量为8Gy，化合物8a溶于含有20％HP-β-CD和15％Solutol HS的水溶液中，照射前1h口服给药(300mg/kg BW)，观察各组小鼠30天存活情况，计算存活率。137Csγ射线一次全身照射，小鼠吸收剂量为4Gy，化合物8a溶于含有20％HP-β-CD和15％Solutol HS的水溶液中，照射前1h口服给药(300mg/kg BW)，照射后14天对各组小鼠脏器指数、外周血细胞计数等进行分析。
结果：经8Gy的137Csγ射线一次性全身照射，小鼠30天存活率情况见图1。从图1可以看出，与照射并给空白溶剂组相比，化合物8a可使小鼠30天存活率提升50％。本发明的其他化合物8使小鼠30天存活率的提升比例均在40％-55％的范围内。
化合物8a对经4Gy的137Csγ射线一次性全身照射的小鼠脏器指数和外周血细胞计数的影响见图2。从图2可以看出，化合物8a能够提高小鼠的胸腺指数、脾指数，提高外周血白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞比例，降低外周血中性粒细胞比例。本发明的其他化合物8均能够提高小鼠的胸腺指数、脾指数，提高外周血白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞比例，降低外周血中性粒细胞比例。
测试例3：化合物8在SH-SY5Y细胞中的抗氧化活性测试
材料：人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y细胞系购自上海酶研生物科技有限公司，采用含有10％胎牛血清和1％双抗(100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素)的MEM/F12(1：1)培养基培养。
方法：将SH-SY5Y细胞以1×105/mL的密度接种于96孔板，孵育过夜。用待测化合物8(10mmol/L)处理细胞后1h，加入H2O2(400μmol/L)继续培养3h。采用MTT法检测细胞存活率。
结果：化合物8在SH-SY5Y细胞中的抗氧化活性测试结果见表2。在6种化合物浓度相同的情况下(10mmol/L)，与H2O2模型组相比，化合物8都能提高细胞存活率。
表2
Figure BDA0002974764100000271
Figure BDA0002974764100000281
测试例4：化合物8a对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用研究
材料：SD大鼠，雄性，体重200-300g，购自SPF生物技术有限公司。分组情况为：空白对照组(Control)、缺血再灌注模型组(I/R+Vehicle)、阳性药对照组(I/R+Edaravone)、8a治疗组(I/R+8a)，每组6只。
方法：局灶性脑缺血通过大脑中动脉闭塞(MCAO)诱导。用水合氯醛麻醉动物，并进行颈部皮肤切口。然后，暴露大鼠的右颈总动脉(CCA)，颈内动脉(ICA)和颈外动脉(ECA)。通过ECA残端上的小切口将4-0单丝尼龙缝合线插入ICA，直到感觉到轻度阻塞(距颈动脉分叉处约20mm)。大脑中动脉闭塞2h后，撤回缝合线以实现再灌注。对照组的大鼠接受假手术。阳性药依达拉奉和化合物8a溶于PBS，于再灌注开始时给药，其中依达拉奉采用腹腔注射的方式给药(3mg/kg BW)，8a采用灌胃方式给药(140mg/kg BW)。再灌注后24h进行神经功能评分，并测量脑梗死体积。
结果：大鼠脑梗死体积测量与神经功能评分的结果见图3。从图3可以看出：与模型组相比，化合物8a可有效减轻大鼠脑缺血再灌注损伤，且其疗效与阳性药依达拉奉相比更为显著。本发明的其他化合物8均能够实现比阳性药依达拉奉更显著的疗效。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种药物化合物，其特征在于，所述药物化合物具有式(II-1)所示结构，
Figure FDA0003900402060000011
其中，R1和R2各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的-SO2R6，其中R6选自H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的芳香族环、取代或未取代的三元环至八元环的杂环；或者R1和R2连接成取代或未取代的三元环至八元环；
B选-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；
m选自1、2、3；
X1、X2、X3和X4各自独立地为取代或未取代的C、N或不存在，且与所在环的其他两个碳原子组成五元环或六元环；
Y为卤素；R3为H或连接在苯环上任意位置的
Figure FDA0003900402060000012
其中R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的-SO2R7，其中R7选自H、取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的杂烷基、取代或未取代的芳香族环、取代或未取代的三元环至八元环的杂环；或者R4和R5连接成取代或未取代的三元环至八元环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2各自为链并各自独立的选自H、取代或未取代的-SO2R6，其中R6选自H、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的C1-C4的杂烷基、取代或未取代的芳香族环、取代或未取代的四元环至六元环的杂环；或者，
R1和R2相互连接成环时，R1、R2和N共同构成四元、五元或六元的杂环，该杂环中除所述N之外，还含有3-5个碳原子、0-1个N原子和0-1个O原子。
3.根据权利要求1所述的药物化合物，其中，Y为F。
4.根据权利要求1所述的药物化合物，其中，式(II-1)所述的药物化合物选自：
Figure FDA0003900402060000021
Figure FDA0003900402060000031
Figure FDA0003900402060000041
5.一种制备权利要求1-4中任意一项所述药物化合物的方法，其特征在于，所述方法包括路线1和路线2的反应过程，
路线1：
Figure FDA0003900402060000051
路线2：
Figure FDA0003900402060000052
其中，R1、R2和X1～X4的选择与权利要求1中的限定相同；
n为0或1；
A为活性物质。
6.权利要求1-4中任意一项所述的药物化合物或权利要求5制备得到的药物化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
7.一种组合物，其特征在于，该组合物中含有权利要求1-4中任意一项所述的药物化合物、权利要求5制备得到的药物化合物以及权利要求6所述的立体异构体、药学上可接受的盐、前药和溶剂化物中的一个或多个。
8.权利要求1-4中任意一项所述的式(II-1)结构的药物化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、前药和溶剂化物以及含有它们中的一种或多种的组合物在制备用于治疗和/或预防辐射损伤或化疗药损伤的药物、制备用于治疗和/或预防缺血性脑卒中的药物中任一项的应用。
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