JPH0640990A - 新規化合物 - Google Patents
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- JPH0640990A JPH0640990A JP5008548A JP854893A JPH0640990A JP H0640990 A JPH0640990 A JP H0640990A JP 5008548 A JP5008548 A JP 5008548A JP 854893 A JP854893 A JP 854893A JP H0640990 A JPH0640990 A JP H0640990A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/544—Diformyl benzenes; Alkylated derivatives thereof
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｙは−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ａ（式中、Ａは
Ｈ、Ｄ、アルキル、−ＯＲ（式中、ＲはＨまたはアルキ
ル）、あるいは−ＮＲ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はＨまたはアルキル））であり；Ｚ
はＨ、Ｄ、Ｙまたはアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、ある
いはＯＲ（式中ＲはＨまたはアルキル）、あるいは、Ｃ
Ｒ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨまたはＦ）］
で表される新規化合物。 【効果】 非常に強いタンパク質合成の抑制効果があ
る。
Ｈ、Ｄ、アルキル、−ＯＲ（式中、ＲはＨまたはアルキ
ル）、あるいは−ＮＲ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はＨまたはアルキル））であり；Ｚ
はＨ、Ｄ、Ｙまたはアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、ある
いはＯＲ（式中ＲはＨまたはアルキル）、あるいは、Ｃ
Ｒ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨまたはＦ）］
で表される新規化合物。 【効果】 非常に強いタンパク質合成の抑制効果があ
る。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ガン剤として、また
は抗ガン剤として有用な化合物の調製における中間体と
して、あるいは、増幅した細胞増殖により引き起こされ
る病気の治療に有用な薬剤として使用できる新規な化合
物に関するものである。本発明の化合物は、フェニル環
に、カルボキシル基、誘導体または類似体を有する重水
素化されたベンズアルデヒド類である。
は抗ガン剤として有用な化合物の調製における中間体と
して、あるいは、増幅した細胞増殖により引き起こされ
る病気の治療に有用な薬剤として使用できる新規な化合
物に関するものである。本発明の化合物は、フェニル環
に、カルボキシル基、誘導体または類似体を有する重水
素化されたベンズアルデヒド類である。
【０００２】
【従来の技術および課題】EP215395、J63264411、J8800
9490、J55069510およびEP283139により、ベンズアルデ
ヒド類およびその誘導体が抗ガン効果を有することが知
られている。これらの化合物は、人間の細胞に対して成
長抑制効果を有するがこれは本質的に可逆的である。こ
れらの化合物によりもたらされる成長抑制は、主に細胞
のタンパク質合成の減少によるものである（Pettersen
ら、, Eur.J.Clin.Oncolo.、19、935〜940、1983年およ
びCancer Res.、45、2085〜2091、1985年）。タンパク
質合成の抑制は、これらの化合物が細胞の微小環境に存
在する限りのみ有効である。例えば、細胞のタンパク質
の合成は、薬剤が細胞から取り除かれたときから１時間
以内に、その通常のレベルに迅速に戻される。
9490、J55069510およびEP283139により、ベンズアルデ
ヒド類およびその誘導体が抗ガン効果を有することが知
られている。これらの化合物は、人間の細胞に対して成
長抑制効果を有するがこれは本質的に可逆的である。こ
れらの化合物によりもたらされる成長抑制は、主に細胞
のタンパク質合成の減少によるものである（Pettersen
ら、, Eur.J.Clin.Oncolo.、19、935〜940、1983年およ
びCancer Res.、45、2085〜2091、1985年）。タンパク
質合成の抑制は、これらの化合物が細胞の微小環境に存
在する限りのみ有効である。例えば、細胞のタンパク質
の合成は、薬剤が細胞から取り除かれたときから１時間
以内に、その通常のレベルに迅速に戻される。
【０００３】このことは、通常の細胞はこのような化合
物を用いた治療の後でも、ダメージを受けずに残る結果
となる。さらに、タンパク質合成の抑制が達成される
と、延長された細胞周期期間が誘発されて、細胞生成の
減少やタンパク質合成の減少がこの治療の間に達成され
るようになる。従って、英国特許出願第9026080.3号に
よれば、症候性の原因が増幅した細胞増殖速度である場
合の病気は、細胞死を導くことなく、ベンズアルデヒド
類の誘導体により治療できるとされている（このような
細胞は、異常な細胞増殖の見られる通常細胞であるの
で、これは望まれない状態である）。このような病気の
例としては、乾癬、炎症性の病気、リウマチ病およびア
レルギー性皮膚反応がある。
物を用いた治療の後でも、ダメージを受けずに残る結果
となる。さらに、タンパク質合成の抑制が達成される
と、延長された細胞周期期間が誘発されて、細胞生成の
減少やタンパク質合成の減少がこの治療の間に達成され
るようになる。従って、英国特許出願第9026080.3号に
よれば、症候性の原因が増幅した細胞増殖速度である場
合の病気は、細胞死を導くことなく、ベンズアルデヒド
類の誘導体により治療できるとされている（このような
細胞は、異常な細胞増殖の見られる通常細胞であるの
で、これは望まれない状態である）。このような病気の
例としては、乾癬、炎症性の病気、リウマチ病およびア
レルギー性皮膚反応がある。
【０００４】EP283139において、アルデヒドの水素を重
水素に置換したものは、強いタンパク質合成の抑制を導
くことが報告された。さらに、この新規なアセタール類
は、細胞内において長い半減期を有することが報告され
た。
水素に置換したものは、強いタンパク質合成の抑制を導
くことが報告された。さらに、この新規なアセタール類
は、細胞内において長い半減期を有することが報告され
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、このよ
うな化合物において、フェニル基の置換基として、カル
ボキシル基、誘導体または類似体を導入すれば、強いタ
ンパク質の合成の抑制が得られることが見いだされた。
うな化合物において、フェニル基の置換基として、カル
ボキシル基、誘導体または類似体を導入すれば、強いタ
ンパク質の合成の抑制が得られることが見いだされた。
【０００６】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化５】
【０００８】［式中、Ｙは−ＣＮまたは
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、ＡはＨ、Ｄ、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル、−ＯＲ（式中、ＲはＨまたは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）、あるいは−Ｎ
Ｒ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3
は同種または異種であり且つＨまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルキルである））であることができ；Ｚは
Ｈ、Ｄ、Ｙまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノま
たはジアルキルアミノ（なお、アルキル基は１〜４個の
炭素原子を有する）、あるいはＯＲ（式中ＲはＨまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであることができ
る）、あるいは、ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6同種または異種であることができ且つＨまたはＦで
あることができる）］であり；および薬理学的に適当で
あるこれらの塩類を有するものである。
を有するアルキル、−ＯＲ（式中、ＲはＨまたは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）、あるいは−Ｎ
Ｒ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3
は同種または異種であり且つＨまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルキルである））であることができ；Ｚは
Ｈ、Ｄ、Ｙまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノま
たはジアルキルアミノ（なお、アルキル基は１〜４個の
炭素原子を有する）、あるいはＯＲ（式中ＲはＨまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであることができ
る）、あるいは、ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6同種または異種であることができ且つＨまたはＦで
あることができる）］であり；および薬理学的に適当で
あるこれらの塩類を有するものである。
【００１１】式（Ｉ）の化合物のフェニル環は、１つま
たは複数のＺ基、多くて４つのＺ基を有することができ
る。最適には、複数のＺ基が同種、あるいは複数のＺ基
のうちの少なくとも１つが別のカルボキシル基または誘
導体または類似体である場合である。
たは複数のＺ基、多くて４つのＺ基を有することができ
る。最適には、複数のＺ基が同種、あるいは複数のＺ基
のうちの少なくとも１つが別のカルボキシル基または誘
導体または類似体である場合である。
【００１２】上記の式（Ｉ）に示されるように、カルボ
キシル基、誘導体または類似体の置換基Ｙは、例えばカ
ルボン酸、エステル、ケト基、酸ハロゲン化物、アミ
ド、アルデヒドおよびシアノ基を含むものである。以
下、本明細書において、これらの基を、単に“カルボキ
シル基”と簡単に表すことにする。
キシル基、誘導体または類似体の置換基Ｙは、例えばカ
ルボン酸、エステル、ケト基、酸ハロゲン化物、アミ
ド、アルデヒドおよびシアノ基を含むものである。以
下、本明細書において、これらの基を、単に“カルボキ
シル基”と簡単に表すことにする。
【００１３】Ｚが重水素であるとき、これはフェニル環
が部分的またはすべて重水素化されていてもよい（フェ
ニル環は、多くて４個の重水素原子を有する）。
が部分的またはすべて重水素化されていてもよい（フェ
ニル環は、多くて４個の重水素原子を有する）。
【００１４】すべての基がアルキルであるとき、最適は
メチルまたはエチル基である。
メチルまたはエチル基である。
【００１５】ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフ
ッ素のうちの任意ものとすることができる。
ッ素のうちの任意ものとすることができる。
【００１６】カルボキシル基Ｙは、ＺがＨである式
（Ｉ）の化合物の場合、位置番号２番、３番または４番
の位置とすることができるが、最適の位置は４番であ
る。
（Ｉ）の化合物の場合、位置番号２番、３番または４番
の位置とすることができるが、最適の位置は４番であ
る。
【００１７】式（Ｉ）の化合物において、ＺがＨでない
場合、カルボキシル基Ｙは、位置番号２番、３番、４
番、５番または６番の任意の位置にすることができる。
場合、カルボキシル基Ｙは、位置番号２番、３番、４
番、５番または６番の任意の位置にすることができる。
【００１８】Ｚ基が１つを超える場合、２つカルボキシ
ル基の最適な位置は、他の置換基ＺおよびＹ基の位置お
よび影響に応じて、位置番号２番および６番、あるい
は、３番および５番である。
ル基の最適な位置は、他の置換基ＺおよびＹ基の位置お
よび影響に応じて、位置番号２番および６番、あるい
は、３番および５番である。
【００１９】式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の手順
により調製することができる。例えば： （１）対応する酸塩化物のローゼンムント還元。［E. M
osettigおよびR. Mozingo、Organic Reactions、第４
巻、CH.7、John Wiley & Son］参照； （２）ジアチアン（diathiane）環におけるアルデヒド
由来のプロトンの増加した酸性を用いることにより、ジ
アチアン誘導体を経る、対応する非重水素化アルデヒド
のＨ／Ｄ交換。［D. Seebach、B.W. EricksonおよびG.
Singh、J. Org.Chem.、第３１巻、4303頁、1966年］；
および （３）重水素化ホルミル基の導入を導く置換された芳香
環の求電子的置換反応（ガッターマン反応）。
により調製することができる。例えば： （１）対応する酸塩化物のローゼンムント還元。［E. M
osettigおよびR. Mozingo、Organic Reactions、第４
巻、CH.7、John Wiley & Son］参照； （２）ジアチアン（diathiane）環におけるアルデヒド
由来のプロトンの増加した酸性を用いることにより、ジ
アチアン誘導体を経る、対応する非重水素化アルデヒド
のＨ／Ｄ交換。［D. Seebach、B.W. EricksonおよびG.
Singh、J. Org.Chem.、第３１巻、4303頁、1966年］；
および （３）重水素化ホルミル基の導入を導く置換された芳香
環の求電子的置換反応（ガッターマン反応）。
【００２０】本発明の化合物は、抗ガン剤として用いる
ことができる。従って本発明は、抗ガン剤の製造のため
の式（Ｉ）の化合物の使用、および式（Ｉ）の化合物の
みまたは薬理学的に適当な担体、希釈剤および／または
賦形剤との混合物を含有してなる薬用組成物を包含する
ものである。
ことができる。従って本発明は、抗ガン剤の製造のため
の式（Ｉ）の化合物の使用、および式（Ｉ）の化合物の
みまたは薬理学的に適当な担体、希釈剤および／または
賦形剤との混合物を含有してなる薬用組成物を包含する
ものである。
【００２１】本発明の化合物は、対応するベンズアルデ
ヒド誘導体の調製のための中間体として使用することが
できる。従って、本発明の一つの見地は、式（II）：
ヒド誘導体の調製のための中間体として使用することが
できる。従って、本発明の一つの見地は、式（II）：
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中、ＬはＨまたはＤであることがで
き；Ｙは−ＣＮまたは
き；Ｙは−ＣＮまたは
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中、ＡはＨ、Ｄ、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルである）、ＯＲ（式中、ＲはＨまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）、あるい
は−ＮＲ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，お
よびＲ3は同種または異種であり且つＨまたは１〜４個
の炭素原子を有するアルキルである）であることがで
き；ＺはＨ、Ｄ、Ｙまたは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルア
ミノまたはジアルキルアミノ（なお、アルキル基は１〜
４個の炭素原子を有する）、あるいはＯＲ（式中ＲはＨ
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであること
ができる）、あるいは、−ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ
5およびＲ6同種または異種であることができ且つＨまた
はＦであることができる）］であり；Ｘ1およびＸ2は、
同種または異種であることができ且つ−ＯＲ、−ＮＲ1
Ｒ2または−ＳＲ（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は同種また
は異種であることができ且つ１〜２２個の炭素原子を有
するアルキルであることができる）；あるいはＸ1およ
びＸ2はその結合する炭素原子とともに環状アセタール
（Ｏ，Ｏ）、チオアセタール（Ｓ，Ｓ）、ジチアン
（Ｓ，Ｓ）、アミナール（Ｎ，Ｎ）、オキサゾリジン
（Ｏ，Ｎ）またはチアゾリジン（Ｎ，Ｓ）を形成するこ
とができ；および薬理学的に適当であるこれらの塩類で
ある、置換されたベンズアルデヒドアセタールの調製に
おける中間体として、式（Ｉ）の化合物を使用すること
である。
を有するアルキルである）、ＯＲ（式中、ＲはＨまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）、あるい
は−ＮＲ1Ｒ2またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，お
よびＲ3は同種または異種であり且つＨまたは１〜４個
の炭素原子を有するアルキルである）であることがで
き；ＺはＨ、Ｄ、Ｙまたは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルア
ミノまたはジアルキルアミノ（なお、アルキル基は１〜
４個の炭素原子を有する）、あるいはＯＲ（式中ＲはＨ
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであること
ができる）、あるいは、−ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ
5およびＲ6同種または異種であることができ且つＨまた
はＦであることができる）］であり；Ｘ1およびＸ2は、
同種または異種であることができ且つ−ＯＲ、−ＮＲ1
Ｒ2または−ＳＲ（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は同種また
は異種であることができ且つ１〜２２個の炭素原子を有
するアルキルであることができる）；あるいはＸ1およ
びＸ2はその結合する炭素原子とともに環状アセタール
（Ｏ，Ｏ）、チオアセタール（Ｓ，Ｓ）、ジチアン
（Ｓ，Ｓ）、アミナール（Ｎ，Ｎ）、オキサゾリジン
（Ｏ，Ｎ）またはチアゾリジン（Ｎ，Ｓ）を形成するこ
とができ；および薬理学的に適当であるこれらの塩類で
ある、置換されたベンズアルデヒドアセタールの調製に
おける中間体として、式（Ｉ）の化合物を使用すること
である。
【００２６】アルデヒド類から環状または非環状酸素ア
セタール類への調製方法は、酸性触媒の存在下、置換さ
れたベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドの低級ア
セタール類とアルコールとの反応を含む。環状誘導体の
場合、前記アルコールは、ジアルコールまたは多価アル
コールでなければならない。これらの反応は、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセ
トアミドまたはこれらの類似物のような二極性溶媒中に
おいて簡単に行うことができる。
セタール類への調製方法は、酸性触媒の存在下、置換さ
れたベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドの低級ア
セタール類とアルコールとの反応を含む。環状誘導体の
場合、前記アルコールは、ジアルコールまたは多価アル
コールでなければならない。これらの反応は、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセ
トアミドまたはこれらの類似物のような二極性溶媒中に
おいて簡単に行うことができる。
【００２７】同様に、オキサゾリジン、アミナール、オ
キサチオラン、ジチアンおよびチアゾリジン類は、置換
されたベンズアルデヒド（さらに置換することができ
る）と、対応するアミノアルコール、ジアミン、チオア
ルコール、ジチオールおよびチオアミン類それぞれと反
応することによる、従来の方法において調製することが
できる。非環状ヘテロアセタール類の場合、これらは、
対応する本発明のアルデヒドと、チオアルコールまたは
第二アミンとを反応させることにより調製できる。
キサチオラン、ジチアンおよびチアゾリジン類は、置換
されたベンズアルデヒド（さらに置換することができ
る）と、対応するアミノアルコール、ジアミン、チオア
ルコール、ジチオールおよびチオアミン類それぞれと反
応することによる、従来の方法において調製することが
できる。非環状ヘテロアセタール類の場合、これらは、
対応する本発明のアルデヒドと、チオアルコールまたは
第二アミンとを反応させることにより調製できる。
【００２８】これらの反応は、反応中に形成される水と
の共沸混合物を形成する溶媒において行うことができ
る。使用される典型的な溶媒は、形成される水を共沸的
に除去でき、反応が完了する不活性炭化水素、好ましく
はベンゼンまたはトルエンである。
の共沸混合物を形成する溶媒において行うことができ
る。使用される典型的な溶媒は、形成される水を共沸的
に除去でき、反応が完了する不活性炭化水素、好ましく
はベンゼンまたはトルエンである。
【００２９】反応条件および使用される溶媒は、個々の
反応における反応物の反応性および溶解性に依存するで
あろう。
反応における反応物の反応性および溶解性に依存するで
あろう。
【００３０】一般的に、本発明の化合物は、以下の反応
機構に示されるように、置換されたベンジリデンアスコ
ルビン酸アセタール類の調製のための中間体として用い
ることができる：
機構に示されるように、置換されたベンジリデンアスコ
ルビン酸アセタール類の調製のための中間体として用い
ることができる：
【００３１】
【化９】
【００３２】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物がどのよう
にして調製され得るかを説明するためのものである。実施例 １ イソフタルアルデヒド−ｄ2の調製 ステップ１：イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−
プロパン−ジチオアセタール）の調製 イソフタルアルデヒド（１０g、０.０７５モル）、１,
３−プロパンジチオール（１５ml、０.１５モル）、パ
ラトルエンスルホン酸（スパチュラチップ（spatual ti
p））およびトルエン（１５０ml）を２０時間、還流下
混合し煮沸した。少量のヘキサンおよび数滴のジイソプ
ロピルエステルを加え、この溶液を冷却した。沈殿した
結晶を濾過し乾燥した。上記の方法により、標題の化合
物１７g、理論収量の７４％を得た。
にして調製され得るかを説明するためのものである。実施例 １ イソフタルアルデヒド−ｄ2の調製 ステップ１：イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−
プロパン−ジチオアセタール）の調製 イソフタルアルデヒド（１０g、０.０７５モル）、１,
３−プロパンジチオール（１５ml、０.１５モル）、パ
ラトルエンスルホン酸（スパチュラチップ（spatual ti
p））およびトルエン（１５０ml）を２０時間、還流下
混合し煮沸した。少量のヘキサンおよび数滴のジイソプ
ロピルエステルを加え、この溶液を冷却した。沈殿した
結晶を濾過し乾燥した。上記の方法により、標題の化合
物１７g、理論収量の７４％を得た。
【００３３】ステップ２：イソフタルアルデヒド−（ビ
ス−１,３−プロパン−ジチオアセタール）ｄ2の調製 イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−プロパン−ジ
チオアセタール）（１０g、３２ミリモル）を、セプタ
ム（septum）を備えた５００ml容の三つ首丸底フラスコ
中、乾燥テトラヒドロフランに溶解した。この装置をア
ルゴン下乾燥した。溶液を−６０℃に冷却した。温度を
−５０℃に維持しながら、ブチルリチウム（６０ml、
１.６Ｍ BuLi、９６ミリモル）をセプタムを経てゆっく
りと加えた。３時間後、沈殿が形成された（ジチアンの
リチウム塩）。４時間の反応時間の後、温度は−３０℃
に達した。温度が＋５℃に達するまで、Ｄ2Ｏ（３０m
l）を加え撹拌した。この反応混合物を濾過し、湿潤結
晶とした。この原料生成物をジクロロメタンに溶解し、
２Ｍの塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、蒸発して生成物の乾燥物６gを得た。これ
を酢酸エチルにより再結晶化させ、ブリリアントホワイ
トの結晶４gを得た。
ス−１,３−プロパン−ジチオアセタール）ｄ2の調製 イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−プロパン−ジ
チオアセタール）（１０g、３２ミリモル）を、セプタ
ム（septum）を備えた５００ml容の三つ首丸底フラスコ
中、乾燥テトラヒドロフランに溶解した。この装置をア
ルゴン下乾燥した。溶液を−６０℃に冷却した。温度を
−５０℃に維持しながら、ブチルリチウム（６０ml、
１.６Ｍ BuLi、９６ミリモル）をセプタムを経てゆっく
りと加えた。３時間後、沈殿が形成された（ジチアンの
リチウム塩）。４時間の反応時間の後、温度は−３０℃
に達した。温度が＋５℃に達するまで、Ｄ2Ｏ（３０m
l）を加え撹拌した。この反応混合物を濾過し、湿潤結
晶とした。この原料生成物をジクロロメタンに溶解し、
２Ｍの塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、蒸発して生成物の乾燥物６gを得た。これ
を酢酸エチルにより再結晶化させ、ブリリアントホワイ
トの結晶４gを得た。
【００３４】母液を蒸発および再結晶化し、２.９gの生
成物を得た。
成物を得た。
【００３５】この方法により全６.９gを回収し、これは
理論収量の６８％であった。
理論収量の６８％であった。
【００３６】ステップ３：重水素化イソフタルアルデヒ
ドの合成 （A.V.Rama Raoら、Tetrahedron、43、779（1987年）参
照）イソフタルアルデヒド−ビス−ジチオアセタール−
ｄ2（１.８g、０.０５７モル）、ＨｇＣｌ2（６.８g、
０.０２５モル）およびＨｇＯ（２.７g、０.０１３モ
ル）を９：１のアセトニトリル−水の混合物に溶解し
た。この反応混合物を１.５時間還流して煮沸した。こ
の反応混合物が室温まで冷却した後、不溶の水銀塩を濾
過し除去した。続いて濾過物を５％酢酸アンモニウム溶
液で２回洗浄した。形成した結晶を取り出した後、生成
物をジクロロメタンに溶解した。続いて有機相を蒸発し
乾燥させ、黄色の結晶を得た。最後に、この生成物をジ
クロロメタンで再結晶化させ、融点８６〜８７℃の僅か
に黄色の結晶０.５gを得た。
ドの合成 （A.V.Rama Raoら、Tetrahedron、43、779（1987年）参
照）イソフタルアルデヒド−ビス−ジチオアセタール−
ｄ2（１.８g、０.０５７モル）、ＨｇＣｌ2（６.８g、
０.０２５モル）およびＨｇＯ（２.７g、０.０１３モ
ル）を９：１のアセトニトリル−水の混合物に溶解し
た。この反応混合物を１.５時間還流して煮沸した。こ
の反応混合物が室温まで冷却した後、不溶の水銀塩を濾
過し除去した。続いて濾過物を５％酢酸アンモニウム溶
液で２回洗浄した。形成した結晶を取り出した後、生成
物をジクロロメタンに溶解した。続いて有機相を蒸発し
乾燥させ、黄色の結晶を得た。最後に、この生成物をジ
クロロメタンで再結晶化させ、融点８６〜８７℃の僅か
に黄色の結晶０.５gを得た。
【００３７】この生成物のＧＣ−ＭＳは、ｍ／ｅ１３６
で、マススペクトルにおける分子イオンの単一ピークを
示し、これはイソフタルアルデヒド−ｄ2、Ｃ8Ｈ4Ｄ2Ｏ
2、分子量１３６の構造を確認できるものである。
で、マススペクトルにおける分子イオンの単一ピークを
示し、これはイソフタルアルデヒド−ｄ2、Ｃ8Ｈ4Ｄ2Ｏ
2、分子量１３６の構造を確認できるものである。
【００３８】実施例 ２ メチル−４−ホルミルベンゾエート−ｄ1の調製 ステップ１：４−カルボメトキシベンゾイルクロライド
の調製 モノメチルテレフタレート（１０.２g、０.０５７モ
ル）およびチオニルクロライド（５０ml）を、１００ml
容の三つ首フラスコ中で混合し、穏やかな還流下、一晩
撹拌した。冷却水を遮断し、窒素流中、過剰のチオニル
クロライドを除去した。温度を上昇させることにより、
続いてこの生成物を蒸留し、高純度の白い結晶として収
集した。回収：７.２g、理論収量の６４％。
の調製 モノメチルテレフタレート（１０.２g、０.０５７モ
ル）およびチオニルクロライド（５０ml）を、１００ml
容の三つ首フラスコ中で混合し、穏やかな還流下、一晩
撹拌した。冷却水を遮断し、窒素流中、過剰のチオニル
クロライドを除去した。温度を上昇させることにより、
続いてこの生成物を蒸留し、高純度の白い結晶として収
集した。回収：７.２g、理論収量の６４％。
【００３９】ステップ２：メチル−４−ホルミルベンゾ
エート−ｄ1の調製 ４−カルボメトキシベンゾイルクロライド（７.２g、
０.０３６モル）、イオウキノリン※（３７μm原液）、
ＢａＳＯ4に付着した５％Ｐｄ（３７０mg）および重水
素化芳香族溶媒の混合物（１００ml）を２５０ml容の三
つ首フラスコ中機械的撹拌下、還流した。重水素ガスを
そこを通して泡立たせ、反応に続いてＧＣを行い、排気
ガスをセパレートフラスコ中、水（１００ml）中に泡立
たせ、１ＮのＮａＯＨで滴定し分析した。
エート−ｄ1の調製 ４−カルボメトキシベンゾイルクロライド（７.２g、
０.０３６モル）、イオウキノリン※（３７μm原液）、
ＢａＳＯ4に付着した５％Ｐｄ（３７０mg）および重水
素化芳香族溶媒の混合物（１００ml）を２５０ml容の三
つ首フラスコ中機械的撹拌下、還流した。重水素ガスを
そこを通して泡立たせ、反応に続いてＧＣを行い、排気
ガスをセパレートフラスコ中、水（１００ml）中に泡立
たせ、１ＮのＮａＯＨで滴定し分析した。
【００４０】２９時間後、反応はほぼ完了した。続いて
触媒を濾過し、重水中、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5溶液（２０g）とと
もに３日間、濾過物を激しく撹拌した。このように形成
されたアルデヒド−サルファイト錯体を濾過により分離
し、重水中の５％Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ml）とともに
４時間撹拌することにより分解した。ミルク状の懸濁液
をエーテルで抽出し（３×３００ml）、得られた抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発し、融点６２〜
６３.５℃の白色固体として精製されたアルデヒドを得
た。回収：３.９５g、理論収量の６６％。ＮＭＲで分析
した結果、重水素化の度合は９６.３％であった。
触媒を濾過し、重水中、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5溶液（２０g）とと
もに３日間、濾過物を激しく撹拌した。このように形成
されたアルデヒド−サルファイト錯体を濾過により分離
し、重水中の５％Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ml）とともに
４時間撹拌することにより分解した。ミルク状の懸濁液
をエーテルで抽出し（３×３００ml）、得られた抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発し、融点６２〜
６３.５℃の白色固体として精製されたアルデヒドを得
た。回収：３.９５g、理論収量の６６％。ＮＭＲで分析
した結果、重水素化の度合は９６.３％であった。
【００４１】※ 原液は、新しい蒸留済みキノリン（６
g）中に硫黄（１g）を５時間還流させ、重水素化芳香族
溶媒の混合物中、７０mlに希釈することにより調製し
た。
g）中に硫黄（１g）を５時間還流させ、重水素化芳香族
溶媒の混合物中、７０mlに希釈することにより調製し
た。
【００４２】以下の実施例は、式（II）の化合物の調製
における中間体としての式（Ｉ）の化合物の使用を示す
ものである。
における中間体としての式（Ｉ）の化合物の使用を示す
ものである。
【００４３】実施例 ３ ５,６−ソジウム−（３−ジュウテロホルミル）−ベン
ジリデン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1を形成するための
イソフタルアルデヒド−ｄ1の反応 ソジウム−５,６−（３−ジュウテロホルミル）−ベン
ジリデン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ml）中のイソフタ
ルアルデヒド−ｄ2（６.０g、０.０４４モル）およびＬ
−アスコルビン酸（７.７g、０.０４４モル）の溶液
に、濃Ｄ2ＳＯ4（１ml）を注意深く加え、この混合物を
Ｎ2下、２日間室温で撹拌した。反応混合物を噴射水に
よる真空ポンプにより２日間、続いてオイルポンプによ
る真空下に一晩蒸発させ、粘性のある残渣を得た。注意
深く１０％ＮａＨＣＯ3を添加することによりpＨを約６
まで上昇させ、この溶液を一晩蒸発させた。残渣を７.
５％メタノール／水（５０ml）に溶解し、０.４５μmの
ミリポアフィルター（Millipore filter）で濾過し蒸発
させ、７６％の精製した黄色の固体を得た（１２.２
g）。この残渣の生成物を、７.５％メタノール／水の溶
出液による、あらかじめパックされた逆相カラム（ロー
バー（Lobar）Ｃ）による分取クロマトグラフィーによ
り精製した。
ジリデン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1を形成するための
イソフタルアルデヒド−ｄ1の反応 ソジウム−５,６−（３−ジュウテロホルミル）−ベン
ジリデン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ml）中のイソフタ
ルアルデヒド−ｄ2（６.０g、０.０４４モル）およびＬ
−アスコルビン酸（７.７g、０.０４４モル）の溶液
に、濃Ｄ2ＳＯ4（１ml）を注意深く加え、この混合物を
Ｎ2下、２日間室温で撹拌した。反応混合物を噴射水に
よる真空ポンプにより２日間、続いてオイルポンプによ
る真空下に一晩蒸発させ、粘性のある残渣を得た。注意
深く１０％ＮａＨＣＯ3を添加することによりpＨを約６
まで上昇させ、この溶液を一晩蒸発させた。残渣を７.
５％メタノール／水（５０ml）に溶解し、０.４５μmの
ミリポアフィルター（Millipore filter）で濾過し蒸発
させ、７６％の精製した黄色の固体を得た（１２.２
g）。この残渣の生成物を、７.５％メタノール／水の溶
出液による、あらかじめパックされた逆相カラム（ロー
バー（Lobar）Ｃ）による分取クロマトグラフィーによ
り精製した。
【００４４】生成物のフラクションの凍結乾燥および組
み合わせにより、すべてで２.１gの精製された物質が回
収された（理論収量の１５％）。重水素化の度合は、９
６％以上であることがＮＭＲにより示された。
み合わせにより、すべてで２.１gの精製された物質が回
収された（理論収量の１５％）。重水素化の度合は、９
６％以上であることがＮＭＲにより示された。
【００４５】実施例 ４ ソジウム−５.６−（４−カルボメトキシ）−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1を形成するためのメチ
ル−ホルミル−ベンゾエート−ｄ1の反応 ソジウム−５.６−（４−カルボメトキシ）−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 メチル−４−ホルミル−ベンゾエート−ｄ1（６.０g、
０.０３６モル）およびＬ−アスコルビン酸（６.４g、
０.０３６モル）を、２５０ml容フラスコ中、乾燥ジメ
チルホルムアミド（５０ml）中に溶解した。濃硫酸
（０.５ml）を注意深く加え、この反応混合物を水噴射
の真空源に連結したロータリエバポレーターに３日間放
置した。続いて溶媒をオイルポンプを用いて一晩蒸発す
ることにより除去した。この粘性のある水（７５ml）
に、pＨが６になるまで滴下した。この溶液を凍結乾燥
させ、残渣を７.５％メタノール／水の溶出液による、
あらかじめパックされた逆相カラム（ローバー（Loba
r）Ｃ）で洗浄した。この操作を６回繰り返した生成物
フラクションを凍結乾燥し組み合わせて、ふわふわした
固体としての標題の化合物が６.２g、５０％の理論収量
で得られた。重水素化の度合は９８.１％であることが
ＮＭＲにより示された。
デン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1を形成するためのメチ
ル−ホルミル−ベンゾエート−ｄ1の反応 ソジウム−５.６−（４−カルボメトキシ）−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 メチル−４−ホルミル−ベンゾエート−ｄ1（６.０g、
０.０３６モル）およびＬ−アスコルビン酸（６.４g、
０.０３６モル）を、２５０ml容フラスコ中、乾燥ジメ
チルホルムアミド（５０ml）中に溶解した。濃硫酸
（０.５ml）を注意深く加え、この反応混合物を水噴射
の真空源に連結したロータリエバポレーターに３日間放
置した。続いて溶媒をオイルポンプを用いて一晩蒸発す
ることにより除去した。この粘性のある水（７５ml）
に、pＨが６になるまで滴下した。この溶液を凍結乾燥
させ、残渣を７.５％メタノール／水の溶出液による、
あらかじめパックされた逆相カラム（ローバー（Loba
r）Ｃ）で洗浄した。この操作を６回繰り返した生成物
フラクションを凍結乾燥し組み合わせて、ふわふわした
固体としての標題の化合物が６.２g、５０％の理論収量
で得られた。重水素化の度合は９８.１％であることが
ＮＭＲにより示された。
【００４６】生物学的実験 続くインビトロの実験において、タンパク質の合成速度
は、従来技術の化合物（重水素化ベンズアルデヒド）、
および本発明の化合物である重水素化イソフタルアルデ
ヒドを用いて測定された。
は、従来技術の化合物（重水素化ベンズアルデヒド）、
および本発明の化合物である重水素化イソフタルアルデ
ヒドを用いて測定された。
【００４７】細胞培養技術および同調 原位置子宮頸ガンに由来する樹立細胞系NHIK3025のヒト
細胞（Nordbye, K.およびOftebro, R.、Exp. Cell. Re
s.、58：458(1969年)、Oftebro, R.およびNordbye,
K.、Exp. Cell. Res.、58：459〜460(1969年)）を、２
０％ヒト血清（実験室で調製）および１０％馬血清（Gl
and Island Biological Co.）を追加したＥ２ａ培地（P
uckら、J. Exp. Med.、106：145〜165(1957年)）中で培
養した。
細胞（Nordbye, K.およびOftebro, R.、Exp. Cell. Re
s.、58：458(1969年)、Oftebro, R.およびNordbye,
K.、Exp. Cell. Res.、58：459〜460(1969年)）を、２
０％ヒト血清（実験室で調製）および１０％馬血清（Gl
and Island Biological Co.）を追加したＥ２ａ培地（P
uckら、J. Exp. Med.、106：145〜165(1957年)）中で培
養した。
【００４８】この細胞を組織培養フラスコ中、単層とし
て従来方法により成長させた。細胞は、数回繰り返す再
培養、すなわち２日毎および３日毎の再培養により連続
的な指数増殖が維持され、且つ分裂細胞の繰り返す選択
により得られた（Pattersonら、Cell Tissue Kinet、1
0：511〜522(1977年)）。再培養および実験の間は、細
胞をウオーク−インインキュベーター中、３７℃で維持
した。ここで用いられる増殖条件下、NHIK3025細胞は、
〜１８時間の平均細胞周期時間を有し、平均Ｇ1、Ｓ1お
よびＧ2期は、それぞれ〜７、〜８および〜２.５時間で
あった。
て従来方法により成長させた。細胞は、数回繰り返す再
培養、すなわち２日毎および３日毎の再培養により連続
的な指数増殖が維持され、且つ分裂細胞の繰り返す選択
により得られた（Pattersonら、Cell Tissue Kinet、1
0：511〜522(1977年)）。再培養および実験の間は、細
胞をウオーク−インインキュベーター中、３７℃で維持
した。ここで用いられる増殖条件下、NHIK3025細胞は、
〜１８時間の平均細胞周期時間を有し、平均Ｇ1、Ｓ1お
よびＧ2期は、それぞれ〜７、〜８および〜２.５時間で
あった。
【００４９】タンパク質合成 タンパク質合成速度は、従来の文献に従って算出した
（Rφnningら、J. CellPhysiol.、107：47〜57(1981
年)）。要約すると、この実験の前、細胞タンパク質
は、２日間のプレインキュベーションの間に一定の比放
射能（０.５Ｃｉ／モル）の［14Ｃ］バリンで完全にラ
ベルされた。これは、細胞内のバリンによる、および加
水分解で生成したバリンによる［14Ｃ］バリンの希釈は
無視できるものとなるように、高濃度のバリンを用いる
ことにより達成される（Rφnningら、Exp. Cell Res.、
123：63〜72(1979年)）。このようにして一定のレベル
で比放射能が維持される。タンパク質合成速度は、一定
の比放射能の［3Ｈ］バリンの導入により算出される。
導入された測定はタンパク質における［14Ｃ］放射能の
総量と、それぞれの測定時の最初の値と比較され、時間
あたりのパーセントとして表した。（Rφnningら、J. C
ell Physiol.、107：47〜57(1981年)）。
（Rφnningら、J. CellPhysiol.、107：47〜57(1981
年)）。要約すると、この実験の前、細胞タンパク質
は、２日間のプレインキュベーションの間に一定の比放
射能（０.５Ｃｉ／モル）の［14Ｃ］バリンで完全にラ
ベルされた。これは、細胞内のバリンによる、および加
水分解で生成したバリンによる［14Ｃ］バリンの希釈は
無視できるものとなるように、高濃度のバリンを用いる
ことにより達成される（Rφnningら、Exp. Cell Res.、
123：63〜72(1979年)）。このようにして一定のレベル
で比放射能が維持される。タンパク質合成速度は、一定
の比放射能の［3Ｈ］バリンの導入により算出される。
導入された測定はタンパク質における［14Ｃ］放射能の
総量と、それぞれの測定時の最初の値と比較され、時間
あたりのパーセントとして表した。（Rφnningら、J. C
ell Physiol.、107：47〜57(1981年)）。
【００５０】結果 ベンズアルデヒド−ｄ1およびイソフタルアルデヒド−
ｄ2によりもたらされたタンパク質合成の抑制は、これ
らの化合物の投与後、ヒトNHIK3025細胞において測定さ
れた。表１において、タンパク質合成速度は、未処理コ
ントロールに対するパーセントとして示した。示した値
は、一つの実験を表し、３サンプルの平均±標準偏差で
ある。本発明の化合物は、より低い濃度で投与したにも
かかわらず、タンパク質合成の抑制は、非常に強く、ま
た抗ガン効果も非常に強い。
ｄ2によりもたらされたタンパク質合成の抑制は、これ
らの化合物の投与後、ヒトNHIK3025細胞において測定さ
れた。表１において、タンパク質合成速度は、未処理コ
ントロールに対するパーセントとして示した。示した値
は、一つの実験を表し、３サンプルの平均±標準偏差で
ある。本発明の化合物は、より低い濃度で投与したにも
かかわらず、タンパク質合成の抑制は、非常に強く、ま
た抗ガン効果も非常に強い。
【００５１】
【表１】
【００５２】これとは別に数回実験を行ったが、ほとん
ど同じ効果を示した。
ど同じ効果を示した。
【００５３】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、抗
ガン治療の必要な患者に、および異常に増幅した細胞増
殖により引き起こされる病気の患者に投与することがで
きる。
ガン治療の必要な患者に、および異常に増幅した細胞増
殖により引き起こされる病気の患者に投与することがで
きる。
【００５４】この目的のために、この化合物類は、患者
に投与するために、単体として、または薬理学的に適当
な担体または補助薬との混合物として、任意の適切な方
法において配合することができる。
に投与するために、単体として、または薬理学的に適当
な担体または補助薬との混合物として、任意の適切な方
法において配合することができる。
【００５５】経口製剤または非経口配合物のいずれかと
して、全身治療のための化合物を調製することがとくに
好適である。
して、全身治療のための化合物を調製することがとくに
好適である。
【００５６】好適な腸溶性の製剤は、錠剤、カプセル、
例えば軟らかいまたは硬いゼラチンカプセル、顆粒、粒
子または粉末、シロップ、懸濁剤、溶液または坐剤であ
ろう。これらは、式（Ｉ）の化合物の１つ以上と、非毒
性の不活性の固体または液体の担体とを混合することに
より、従来技術によって調製することができる。
例えば軟らかいまたは硬いゼラチンカプセル、顆粒、粒
子または粉末、シロップ、懸濁剤、溶液または坐剤であ
ろう。これらは、式（Ｉ）の化合物の１つ以上と、非毒
性の不活性の固体または液体の担体とを混合することに
より、従来技術によって調製することができる。
【００５７】式（Ｉ）の化合物の好適な非経口製剤は、
注射または注入溶液である。
注射または注入溶液である。
【００５８】局所的に投与するとき、式（Ｉ）の化合物
は、局所製剤として通常用いられる、非毒性の不活性の
固体または液体の担体との混合物として、式（Ｉ）の化
合物を含む、ローション剤、膏薬、軟膏、クリーム、ゲ
ル、チンキ剤、スプレー等として配合することができ
る。とくに活性成分を空気、水等から保護する配合物を
使用することが好適である。
は、局所製剤として通常用いられる、非毒性の不活性の
固体または液体の担体との混合物として、式（Ｉ）の化
合物を含む、ローション剤、膏薬、軟膏、クリーム、ゲ
ル、チンキ剤、スプレー等として配合することができ
る。とくに活性成分を空気、水等から保護する配合物を
使用することが好適である。
【００５９】これらの製剤は、不活性または薬効学的に
活性の添加剤を含むことができる。例えば錠剤または顆
粒は、結合剤、充填材料、担体物質および／または希釈
剤を含むことができる。液体の調製物は、例えば滅菌溶
液として用いることができる。カプセルは、活性成分に
加え、充填材料または増粘剤を含むことができる。さら
に、フレーバーを改善する添加剤や、防腐、安定、水分
保持および乳化剤、浸透圧を変更するための塩類、バッ
ファー類として通常用いられる物質および他の添加剤を
存在させることができる。
活性の添加剤を含むことができる。例えば錠剤または顆
粒は、結合剤、充填材料、担体物質および／または希釈
剤を含むことができる。液体の調製物は、例えば滅菌溶
液として用いることができる。カプセルは、活性成分に
加え、充填材料または増粘剤を含むことができる。さら
に、フレーバーを改善する添加剤や、防腐、安定、水分
保持および乳化剤、浸透圧を変更するための塩類、バッ
ファー類として通常用いられる物質および他の添加剤を
存在させることができる。
【００６０】これらの製剤が投与される投与量は、指
標、使用方法および投与のルート、さらに患者の要求に
応じて変えることができる。一般的に、抗ガン治療に必
要な平均成人患者の全身治療のための１日の投与量は、
約０.１〜５００mg／kg体重／日、好ましくは２〜２０
０mg／kg体重／日であろう。
標、使用方法および投与のルート、さらに患者の要求に
応じて変えることができる。一般的に、抗ガン治療に必
要な平均成人患者の全身治療のための１日の投与量は、
約０.１〜５００mg／kg体重／日、好ましくは２〜２０
０mg／kg体重／日であろう。
【００６１】増幅した細胞増殖の治療に必要な平均成人
患者の全身治療のための１日の投与量は、約０.１〜５
０mg／kg体重／日、好ましくは１〜１５mg／kg体重／日
であろう。局所への投与の場合、好適な膏薬は、薬理学
的配合物の０.１〜５０％、とくに１〜２０％を含むこ
とができる。
患者の全身治療のための１日の投与量は、約０.１〜５
０mg／kg体重／日、好ましくは１〜１５mg／kg体重／日
であろう。局所への投与の場合、好適な膏薬は、薬理学
的配合物の０.１〜５０％、とくに１〜２０％を含むこ
とができる。
【００６２】もし望むならば、式（Ｉ）の化合物の薬理
学的製剤は、酸化防止剤、例えばトコフェロール、Ｎ−
メチル−トコフェラミン、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、アスコルビン酸またはブチル化ヒドロキシトルエン
を含むことができる。
学的製剤は、酸化防止剤、例えばトコフェロール、Ｎ−
メチル−トコフェラミン、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、アスコルビン酸またはブチル化ヒドロキシトルエン
を含むことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＵ 8413−4Ｃ 31/335 9360−4Ｃ 31/385 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/86 7457−4Ｈ 67/32 69/76 Ｚ 9279−4Ｈ 69/92 9279−4Ｈ 233/65 7106−4Ｈ 235/46 7106−4Ｈ 237/30 7106−4Ｈ 253/30 255/54 9357−4Ｈ 255/57 9357−4Ｈ 255/58 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 263/18 277/04 317/14 339/08 (72)発明者 ジョン・マイケル・ドーニッシュ ノルウェー国、1340 ベッケスツア、ケイ ヴヴェイエン 44Ｂ (72)発明者 ベルント・ビョレッツェン ノルウェー国、3940 ヘイスタッド、グラ ンリア ３ (72)発明者 レイダー・オフテブロ ノルウェー国、1364 ヴァルスタッド、ヨ ース・ハートマンス・ヴェイ 65 (72)発明者 トーマス・ラムダール ノルウェー国、1343 エイクスマルカ、リ ヨルドヴェイエン 15
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｙは−ＣＮまたは 【化２】 （式中、ＡはＨ、Ｄ、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、−ＯＲ（式中、ＲはＨまたは１〜４個の炭素原子
を有するアルキルである）、あるいは−ＮＲ1Ｒ2または
ＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3は同種または
異種であり且つＨまたは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルである））であることができ；ＺはＨ、Ｄ、Ｙま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキル
アミノ（なお、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有す
る）、あるいはＯＲ（式中ＲはＨまたは１〜４個の炭素
原子を有するアルキルであることができる）、あるい
は、ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6同種または
異種であることができ且つＨまたはＦであることができ
る）であり；および薬理学的に適当であるこれらの塩類
である］で表される、新規化合物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およ
び薬理学的に適当な担体、希釈剤および／または賦形剤
を含有してなる、薬用組成物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を使
用する抗ガン剤の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を中
間体として使用する、下記式（II）で表される置換され
たベンズアルデヒドアセタールの製造方法。式（II）： 【化３】 ［式中、ＬはＨまたはＤであることができ；Ｙは−ＣＮ
または 【化４】 （式中、ＡはＨ、Ｄ、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、−ＯＲ（式中、ＲはＨまたは１〜４個の炭素原子
を有するアルキルである）、あるいは−ＮＲ1Ｒ2または
ＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3は同種または
異種であり且つＨまたは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルである））であることができ；ＺはＨ、Ｄ、Ｙま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキル
アミノ（なお、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有す
る）、あるいは−ＯＲ（式中ＲはＨまたは１〜４個の炭
素原子を有するアルキルであることができる）、あるい
は、−ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6同種また
は異種であることができ且つＨまたはＦであることがで
きる）であり；Ｘ1およびＸ2は、同種または異種である
ことができ且つ−ＯＲ、−ＮＲ1Ｒ2または−ＳＲ（式
中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は同種または異種であることがで
き且つ１〜２２個の炭素原子を有するアルキルであるこ
とができる）；あるいはＸ1およびＸ2は炭素原子に結合
するとともにお互いに結合して環状アセタール、チオア
セタール、ジチアン、アミナール、オキサゾリジンまた
はチアゾリジンを形成することができ；および薬理学的
に適当であるこれらの塩類である］。
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