JPH0640989A - 新規化合物 - Google Patents
新規化合物Info
- Publication number
- JPH0640989A JPH0640989A JP5008549A JP854993A JPH0640989A JP H0640989 A JPH0640989 A JP H0640989A JP 5008549 A JP5008549 A JP 5008549A JP 854993 A JP854993 A JP 854993A JP H0640989 A JPH0640989 A JP H0640989A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- different
- same
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、ＬはＨまたはＤ；Ｙは−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）
Ａ（式中ＡはＨ、Ｄ、アルキル、ＯＲ（式中ＲはＨまた
はアルキル）、またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
はＨまたはアルキル））であり；ＺはＨ、Ｄ、Ｙまたは
アルキル等、ＯＲあるいはＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6はＨまたはＦ）；Ｘ1およびＸ2は、ＯＲ、ＮＲ
1Ｒ2またはＳＲ（式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2はアルキル）；ある
いはＸ1およびＸ2はお互いに結合することができる］で
表される、新規化合物。 【効果】 非常に強いタンパク質合成の抑制効果があ
る。
Ａ（式中ＡはＨ、Ｄ、アルキル、ＯＲ（式中ＲはＨまた
はアルキル）、またはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
はＨまたはアルキル））であり；ＺはＨ、Ｄ、Ｙまたは
アルキル等、ＯＲあるいはＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6はＨまたはＦ）；Ｘ1およびＸ2は、ＯＲ、ＮＲ
1Ｒ2またはＳＲ（式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2はアルキル）；ある
いはＸ1およびＸ2はお互いに結合することができる］で
表される、新規化合物。 【効果】 非常に強いタンパク質合成の抑制効果があ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ガン、とくに悪性腫
瘍、または増幅した細胞増殖により引き起こされる病気
で苦しむ患者の治療における薬剤として有用である新規
な化合物に関するものである。本発明の化合物は、ベン
ジリデン成分のフェニル基に、カルボキシル基、誘導体
または類似体を有するベンズアルデヒド類のアセタール
誘導体である。
瘍、または増幅した細胞増殖により引き起こされる病気
で苦しむ患者の治療における薬剤として有用である新規
な化合物に関するものである。本発明の化合物は、ベン
ジリデン成分のフェニル基に、カルボキシル基、誘導体
または類似体を有するベンズアルデヒド類のアセタール
誘導体である。
【０００２】
【従来の技術および課題】EP215395、J63264411、J8800
9490、J55069510およびEP283139により、ベンズアルデ
ヒド類およびその誘導体が抗ガン効果を有することが知
られている。これらの化合物は、細胞のタンパク質合成
に対して抑制作用を有する。
9490、J55069510およびEP283139により、ベンズアルデ
ヒド類およびその誘導体が抗ガン効果を有することが知
られている。これらの化合物は、細胞のタンパク質合成
に対して抑制作用を有する。
【０００３】腫瘍塊において、上記のようにタンパク質
合成が減少すれば、細胞死を導く重要なタンパク質の損
失を起こすことができる。通常の細胞は、ほとんどの腫
瘍塊のガン細胞よりも高いタンパク質合成のための潜在
能力がある。これは、通常の幹細胞における細胞周期の
比較により示される。つまり、幹細胞は普通は１０時間
未満であり、ほとんどの腫瘍塊のガン細胞は、典型的に
は３０〜１５０時間である（GavestoおよびPileri、The
Cell Cycle and Cancer.、編集：Baserga、Marcel Dek
ker社、ニューヨーク、1971年、99頁参照）。平均とし
て、細胞は、１細胞周期の間、そのタンパク質を２倍に
するので、これは、タンパク質の蓄積は、あらゆる種類
のガン細胞よりも、増殖刺激された通常細胞のほうが高
いことを意味している。
合成が減少すれば、細胞死を導く重要なタンパク質の損
失を起こすことができる。通常の細胞は、ほとんどの腫
瘍塊のガン細胞よりも高いタンパク質合成のための潜在
能力がある。これは、通常の幹細胞における細胞周期の
比較により示される。つまり、幹細胞は普通は１０時間
未満であり、ほとんどの腫瘍塊のガン細胞は、典型的に
は３０〜１５０時間である（GavestoおよびPileri、The
Cell Cycle and Cancer.、編集：Baserga、Marcel Dek
ker社、ニューヨーク、1971年、99頁参照）。平均とし
て、細胞は、１細胞周期の間、そのタンパク質を２倍に
するので、これは、タンパク質の蓄積は、あらゆる種類
のガン細胞よりも、増殖刺激された通常細胞のほうが高
いことを意味している。
【０００４】通常細胞とガン細胞とのこの相違に注意し
ながら、さらに同様に重要な別の相違がある：通常細胞
は、増殖を制御する刺激に応答するが、ガン細胞はこの
ような応答が少ないかあるいは全くない。このように、
通常細胞は、普通の増殖条件で増殖能力を抑制すること
ができるが、ガン細胞は、このような抑制がほとんどな
いかあるいは全くない。もし穏やかなタンパク質合成の
抑制が、通常細胞およびガン細胞に長時間、連続的に与
えられるならば、おそらく２つの異なる種類の細胞は、
異なる応答を行うであろう：通常組織は、その幾つかの
抑制増殖能力を利用することができるため、通常細胞の
産生を維持することができる。しかしながらガン組織
は、このような抑制をほとんどあるいは全くもたない。
また、ほとんどのガン細胞におけるタンパク質の蓄積す
る速度は、むしろ低い（すなわちタンパク質の合成は、
タンパク質の分解よりも僅かにのみ多い）。従って、穏
やかなタンパク質合成の抑制であっても、タンパク質の
蓄積に関して、腫瘍組織を不安定にするのには十分であ
り、特定のタンパク質の負のバランスを生じる。このこ
とは、数日の連続的な治療の間で、通常の組織は損なわ
れずに、腫瘍組織の細胞不活性化および壊死が生じるで
あろう。
ながら、さらに同様に重要な別の相違がある：通常細胞
は、増殖を制御する刺激に応答するが、ガン細胞はこの
ような応答が少ないかあるいは全くない。このように、
通常細胞は、普通の増殖条件で増殖能力を抑制すること
ができるが、ガン細胞は、このような抑制がほとんどな
いかあるいは全くない。もし穏やかなタンパク質合成の
抑制が、通常細胞およびガン細胞に長時間、連続的に与
えられるならば、おそらく２つの異なる種類の細胞は、
異なる応答を行うであろう：通常組織は、その幾つかの
抑制増殖能力を利用することができるため、通常細胞の
産生を維持することができる。しかしながらガン組織
は、このような抑制をほとんどあるいは全くもたない。
また、ほとんどのガン細胞におけるタンパク質の蓄積す
る速度は、むしろ低い（すなわちタンパク質の合成は、
タンパク質の分解よりも僅かにのみ多い）。従って、穏
やかなタンパク質合成の抑制であっても、タンパク質の
蓄積に関して、腫瘍組織を不安定にするのには十分であ
り、特定のタンパク質の負のバランスを生じる。このこ
とは、数日の連続的な治療の間で、通常の組織は損なわ
れずに、腫瘍組織の細胞不活性化および壊死が生じるで
あろう。
【０００５】従来から抗ガン剤として知られているベン
ズアルデヒド化合物は、異常に増幅された細胞増殖によ
り引き起こされる病気を治癒するために用いることがで
き、このことは、英国特許出願第9026080.3号により知
られる。また、このような化合物は異常に増幅された細
胞増殖速度を有する細胞に対して効果的であるので、本
発明の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、炎症性の病気、リウ
マチ病およびアレルギー性皮膚反応のような病気の治療
に用いることができる。
ズアルデヒド化合物は、異常に増幅された細胞増殖によ
り引き起こされる病気を治癒するために用いることがで
き、このことは、英国特許出願第9026080.3号により知
られる。また、このような化合物は異常に増幅された細
胞増殖速度を有する細胞に対して効果的であるので、本
発明の式（Ｉ）の化合物は、乾癬、炎症性の病気、リウ
マチ病およびアレルギー性皮膚反応のような病気の治療
に用いることができる。
【０００６】乾癬のような皮膚病学的な異常は、上皮の
迅速な転換によりしばしば特徴付けられる。通常細胞
は、１日につき、１cm2あたり約27,000個の細胞からな
る皮膚において、約１２５０個の新しい細胞を産生する
が、乾癬の皮膚は、１日につき、１cm2あたり52,000個
の細胞から、35,000個の新しい細胞を産生する。しかし
ながら、これらの病気に含まれる細胞は、細胞分裂によ
り迅速に且つ繰り返し的に再生する“通常の”細胞であ
る。しかし通常の皮膚細胞の細胞周期は、約３１１時間
であるが、乾癬皮膚の場合、分裂の周期の進行は、約１
０〜３６時間に減少する。
迅速な転換によりしばしば特徴付けられる。通常細胞
は、１日につき、１cm2あたり約27,000個の細胞からな
る皮膚において、約１２５０個の新しい細胞を産生する
が、乾癬の皮膚は、１日につき、１cm2あたり52,000個
の細胞から、35,000個の新しい細胞を産生する。しかし
ながら、これらの病気に含まれる細胞は、細胞分裂によ
り迅速に且つ繰り返し的に再生する“通常の”細胞であ
る。しかし通常の皮膚細胞の細胞周期は、約３１１時間
であるが、乾癬皮膚の場合、分裂の周期の進行は、約１
０〜３６時間に減少する。
【０００７】ベンズアルデヒドおよびその特定のアセタ
ール誘導体は、人間の細胞に対して成長抑制効果を有す
るが、これは本質的に可逆的である。これらの化合物に
よりもたらされる成長抑制は、主に細胞のタンパク質合
成の減少によるものである（Pettersenら、Eur.J.Clin.
Oncolo.、19、935〜940、1983年およびCancer Res.、4
5、2085〜2091、1985年）。タンパク質合成の抑制は、
これらの化合物が細胞の微小環境に存在する限りのみ有
効である。例えば、細胞のタンパク質の合成は、薬剤が
細胞から取り除かれたときから１時間以内に、その通常
のレベルに迅速に戻される。
ール誘導体は、人間の細胞に対して成長抑制効果を有す
るが、これは本質的に可逆的である。これらの化合物に
よりもたらされる成長抑制は、主に細胞のタンパク質合
成の減少によるものである（Pettersenら、Eur.J.Clin.
Oncolo.、19、935〜940、1983年およびCancer Res.、4
5、2085〜2091、1985年）。タンパク質合成の抑制は、
これらの化合物が細胞の微小環境に存在する限りのみ有
効である。例えば、細胞のタンパク質の合成は、薬剤が
細胞から取り除かれたときから１時間以内に、その通常
のレベルに迅速に戻される。
【０００８】これは、式（Ｉ）の化合物による治療の
後、ダメージを受けることなく通常細胞が残るという驚
くべき効果を導く。さらに、タンパク質合成の抑制が達
成されると、延長された細胞周期期間が誘発されて、細
胞産生の減少やタンパク質合成の減少が、この治療の間
に達成されるようになる。従って、症候性の原因が増幅
した細胞増殖速度である場合の病気は、細胞死を導くこ
となく、式（Ｉ）の化合物で治療することができる。−
このような細胞は、異常な細胞増殖のみられる通常細胞
であるので、これは望まれない状態である。
後、ダメージを受けることなく通常細胞が残るという驚
くべき効果を導く。さらに、タンパク質合成の抑制が達
成されると、延長された細胞周期期間が誘発されて、細
胞産生の減少やタンパク質合成の減少が、この治療の間
に達成されるようになる。従って、症候性の原因が増幅
した細胞増殖速度である場合の病気は、細胞死を導くこ
となく、式（Ｉ）の化合物で治療することができる。−
このような細胞は、異常な細胞増殖のみられる通常細胞
であるので、これは望まれない状態である。
【０００９】式（Ｉ）の化合物により治療できる病気の
例は、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性狼瘡エ
リテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス
（ＤＬＥ）、アクネ、ベクテルー関節炎（Bechterew's
arthritis）、硬皮症および脂漏である。
例は、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性狼瘡エ
リテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス
（ＤＬＥ）、アクネ、ベクテルー関節炎（Bechterew's
arthritis）、硬皮症および脂漏である。
【００１０】EP283139において、アルデヒド成分の水素
を重水素に置換したものは、強いタンパク質合成の抑制
を導くことが報告された。さらに、この新規なアセター
ル類は、細胞内において長い半減期を有することが報告
された。
を重水素に置換したものは、強いタンパク質合成の抑制
を導くことが報告された。さらに、この新規なアセター
ル類は、細胞内において長い半減期を有することが報告
された。
【００１１】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、このよ
うな化合物において、フェニル基の置換基として、カル
ボキシル基、誘導体または類似体を導入すれば、強いタ
ンパク質の合成の抑制が得られることが見いだされた。
うな化合物において、フェニル基の置換基として、カル
ボキシル基、誘導体または類似体を導入すれば、強いタ
ンパク質の合成の抑制が得られることが見いだされた。
【００１２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
【００１４】［式中、ＬはＨまたはＤであることがで
き；Ｙは−ＣＮまたは
き；Ｙは−ＣＮまたは
【００１５】
【化４】
【００１６】（式中、ＡはＨ、Ｄ、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル、ＯＲ（式中、ＲはＨまたは１〜４個
の炭素原子を有するアルキルである）、あるいはＣＲ1
Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3は同種または異種
であり且つＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルである））であることができ；ＺはＨ、Ｄ、Ｙまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノ（なお、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有す
る）、あるいはＯＲ（式中ＲはＨまたは１〜４個の炭素
原子を有するアルキルであることができる）、あるい
は、−ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6同種また
は異種であることができ且つＨまたはＦであることがで
きる）であり；Ｘ1およびＸ2は、同種または異種である
ことができ且つＯＲ、ＮＲ1Ｒ2またはＳＲ（式中、Ｒ、
Ｒ1およびＲ2は同種または異種であることができ且つ１
〜２２個の炭素原子を有するアルキルであることができ
る）であり、これらは枝分かれ鎖または直鎖であること
ができ、および／またはさらに置換することができ；あ
るいはＸ1およびＸ2は炭素原子に結合するとともにお互
いに結合して環状アセタール（Ｏ，Ｏ）、チオアセター
ル（Ｓ，Ｓ）、ジアチアン（Ｓ，Ｓ）、アミナール
（Ｎ，Ｎ）、オキサゾリジン（Ｏ，Ｎ）またはチアゾリ
ジン（Ｎ，Ｓ）を形成することができ；および薬理学的
に適当であるこれらの塩類を表す］を有するものであ
る。
を有するアルキル、ＯＲ（式中、ＲはＨまたは１〜４個
の炭素原子を有するアルキルである）、あるいはＣＲ1
Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3は同種または異種
であり且つＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルである））であることができ；ＺはＨ、Ｄ、Ｙまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノ（なお、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有す
る）、あるいはＯＲ（式中ＲはＨまたは１〜４個の炭素
原子を有するアルキルであることができる）、あるい
は、−ＣＲ4Ｒ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6同種また
は異種であることができ且つＨまたはＦであることがで
きる）であり；Ｘ1およびＸ2は、同種または異種である
ことができ且つＯＲ、ＮＲ1Ｒ2またはＳＲ（式中、Ｒ、
Ｒ1およびＲ2は同種または異種であることができ且つ１
〜２２個の炭素原子を有するアルキルであることができ
る）であり、これらは枝分かれ鎖または直鎖であること
ができ、および／またはさらに置換することができ；あ
るいはＸ1およびＸ2は炭素原子に結合するとともにお互
いに結合して環状アセタール（Ｏ，Ｏ）、チオアセター
ル（Ｓ，Ｓ）、ジアチアン（Ｓ，Ｓ）、アミナール
（Ｎ，Ｎ）、オキサゾリジン（Ｏ，Ｎ）またはチアゾリ
ジン（Ｎ，Ｓ）を形成することができ；および薬理学的
に適当であるこれらの塩類を表す］を有するものであ
る。
【００１７】式（Ｉ）の化合物のフェニル環は、１つま
たは複数のＺ基、多くて４つのＺ基を有することができ
る。最適には、複数のＺ基は同種あるいは複数のＺ基の
うちの少なくとも１つが別のカルボキシル基または誘導
体または類似体である場合である。
たは複数のＺ基、多くて４つのＺ基を有することができ
る。最適には、複数のＺ基は同種あるいは複数のＺ基の
うちの少なくとも１つが別のカルボキシル基または誘導
体または類似体である場合である。
【００１８】上記の式（Ｉ）に示されるように、Ｙ基
は、フェニル環をカルボキシル基、誘導体または類似体
で置換しており、カルボン酸、エステル、ケト基、酸ハ
ロゲン化物、アミド、アルデヒドおよびシアノ基を含む
ものである。以下、本明細書において、これらの基を、
単に“カルボキシル基”と簡単に表すことにする。
は、フェニル環をカルボキシル基、誘導体または類似体
で置換しており、カルボン酸、エステル、ケト基、酸ハ
ロゲン化物、アミド、アルデヒドおよびシアノ基を含む
ものである。以下、本明細書において、これらの基を、
単に“カルボキシル基”と簡単に表すことにする。
【００１９】Ｚが重水素であるとき、これはフェニル環
が部分的またはすべて重水素化されていてもよいことを
意味する（フェニル環は、多くて４個の重水素原子を有
する）。
が部分的またはすべて重水素化されていてもよいことを
意味する（フェニル環は、多くて４個の重水素原子を有
する）。
【００２０】すべての基がアルキルであるとき、最適は
メチルまたはエチル基である。
メチルまたはエチル基である。
【００２１】ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフ
ッ素のうちの任意ものとすることができる。
ッ素のうちの任意ものとすることができる。
【００２２】カルボキシル基Ｙは、ＺがＨである式
（Ｉ）の化合物の場合、位置番号２番、３番または４番
の位置とすることができるが、最適の位置は４番であ
る。これらの化合物は、以下の一般式（II）により表す
ことができる：
（Ｉ）の化合物の場合、位置番号２番、３番または４番
の位置とすることができるが、最適の位置は４番であ
る。これらの化合物は、以下の一般式（II）により表す
ことができる：
【００２３】
【化５】
【００２４】式（Ｉ）の化合物において、ＺがＨではな
い場合、カルボキシル基Ｙは、位置番号２、３、４、５
または６番の任意の位置とすることができる。
い場合、カルボキシル基Ｙは、位置番号２、３、４、５
または６番の任意の位置とすることができる。
【００２５】置換基Ｚがカルボキシル基であり且つ１つ
を超え、その内の２つがカルボキシル基である場合、こ
れらの２つのカルボキシル基の最適な位置は、他の置換
基ＺおよびＹ基の位置および影響に応じて、２番および
６番、あるいは、３番および５番である。
を超え、その内の２つがカルボキシル基である場合、こ
れらの２つのカルボキシル基の最適な位置は、他の置換
基ＺおよびＹ基の位置および影響に応じて、２番および
６番、あるいは、３番および５番である。
【００２６】調製 本発明の非環状誘導体は、対応するアルデヒドと、１〜
２２個の炭素原子をもつアルキル基を有するアルコー
ル、チオアルコールまたは第二アミンとを反応させるこ
とによる公知の手順により調製することができる。
２２個の炭素原子をもつアルキル基を有するアルコー
ル、チオアルコールまたは第二アミンとを反応させるこ
とによる公知の手順により調製することができる。
【００２７】本発明の環状誘導体は、酸性触媒の存在
下、置換されたベンズアルデヒドまたはその低級アセタ
ール類と、ジアルコールまたは多価アルコールとの反応
のような、アルデヒド類からアセタール類を調製するた
めの公知のプロセスにより調製することができる。
下、置換されたベンズアルデヒドまたはその低級アセタ
ール類と、ジアルコールまたは多価アルコールとの反応
のような、アルデヒド類からアセタール類を調製するた
めの公知のプロセスにより調製することができる。
【００２８】これらの反応は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミドまたは
その類似物のような二極性溶媒において簡単に行うこと
ができる。
ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミドまたは
その類似物のような二極性溶媒において簡単に行うこと
ができる。
【００２９】同様に、オキサゾリジン、アミナール、チ
オアセタール、ジチアンおよびチアゾリジン類は、置換
されたベンズアルデヒドと、対応するアミノアルコー
ル、ジアミン、チオアルコール、ジチオールおよびチオ
アミン類それぞれと反応することによる、従来の方法に
おいて調製することができる。
オアセタール、ジチアンおよびチアゾリジン類は、置換
されたベンズアルデヒドと、対応するアミノアルコー
ル、ジアミン、チオアルコール、ジチオールおよびチオ
アミン類それぞれと反応することによる、従来の方法に
おいて調製することができる。
【００３０】これらの反応は、反応中に形成される水と
の共沸混合物を形成する溶媒において行うことができ
る。使用される典型的な溶媒は、形成される水を共沸的
に除去でき、反応が完了する不活性炭化水素、好ましく
はベンゼンまたはトルエンである。
の共沸混合物を形成する溶媒において行うことができ
る。使用される典型的な溶媒は、形成される水を共沸的
に除去でき、反応が完了する不活性炭化水素、好ましく
はベンゼンまたはトルエンである。
【００３１】反応条件および使用される溶媒は、個々の
反応における反応物の反応性および溶解性に依存するで
あろう。
反応における反応物の反応性および溶解性に依存するで
あろう。
【００３２】一般的に、本発明の化合物は、以下の反応
機構に示されるように、置換されたベンジリデンアスコ
ルビン酸アセタール類の調製のために用いることができ
る。：
機構に示されるように、置換されたベンジリデンアスコ
ルビン酸アセタール類の調製のために用いることができ
る。：
【００３３】
【化６】
【００３４】式（Ｉ）の化合物は、Ｌが重水素である場
合、上記のように調製することができるが、フェニル環
に１つ以上の置換基を有するか、またはその低級アセタ
ール類を有する重水素化ベンズアルデヒド類を用いて始
めてもよい。
合、上記のように調製することができるが、フェニル環
に１つ以上の置換基を有するか、またはその低級アセタ
ール類を有する重水素化ベンズアルデヒド類を用いて始
めてもよい。
【００３５】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物がどのよう
にして調製され得るかを説明するためのものである。実施例 １ ソジウム−５，６−（４−カルボメトキシ）−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 ステップ１：４−カルボメトキシベンゾイルクロライド
の調製 モノメチルテレフタレート（１０.２g、０.０５７モ
ル）およびチオニルクロライド（５０ml）を、１００ml
容の三つ首フラスコ中で混合し、穏やかな還流下、一晩
撹拌した。冷却水を遮断し、窒素流中、過剰のチオニル
クロライドを除去した。温度を上昇させることにより、
続いてこの生成物を蒸留し、高純度の白い結晶として収
集した。回収：７.２g、理論収量の６４％。
にして調製され得るかを説明するためのものである。実施例 １ ソジウム−５，６−（４−カルボメトキシ）−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 ステップ１：４−カルボメトキシベンゾイルクロライド
の調製 モノメチルテレフタレート（１０.２g、０.０５７モ
ル）およびチオニルクロライド（５０ml）を、１００ml
容の三つ首フラスコ中で混合し、穏やかな還流下、一晩
撹拌した。冷却水を遮断し、窒素流中、過剰のチオニル
クロライドを除去した。温度を上昇させることにより、
続いてこの生成物を蒸留し、高純度の白い結晶として収
集した。回収：７.２g、理論収量の６４％。
【００３６】ステップ２：メチル−４−ホルミルベンゾ
エート−ｄ1の調製 ４−カルボメトキシベンゾイルクロライド（７.２g、
０.０３６モル）、イオウキノリン※（３７μm原液）、
ＢａＳＯ4上の５％Ｐｄ（３７０mg）および重水素化芳
香族溶媒の混合物（１００ml）を２５０ml容の三つ首フ
ラスコ中機械的撹拌下、還流した。重水素ガスをそこを
通して泡立たせ、反応に続いてＧＣを行った。同時に、
排気ガスをセパレートフラスコ中、水（１００ml）中に
泡立たせ、１ＮのＮａＯＨで滴定し分析した。
エート−ｄ1の調製 ４−カルボメトキシベンゾイルクロライド（７.２g、
０.０３６モル）、イオウキノリン※（３７μm原液）、
ＢａＳＯ4上の５％Ｐｄ（３７０mg）および重水素化芳
香族溶媒の混合物（１００ml）を２５０ml容の三つ首フ
ラスコ中機械的撹拌下、還流した。重水素ガスをそこを
通して泡立たせ、反応に続いてＧＣを行った。同時に、
排気ガスをセパレートフラスコ中、水（１００ml）中に
泡立たせ、１ＮのＮａＯＨで滴定し分析した。
【００３７】２９時間後、反応はほぼ完了した。続いて
触媒を濾過し、重水中、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5溶液（２０g）とと
もに３日間、濾過物を激しく撹拌した。このように形成
されたアルデヒド−サルファイト錯体を濾過により分離
し、重水中の５％Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ml）とともに
４時間撹拌することにより分解した。ミルク状の懸濁液
をエーテルで抽出し（３×３００ml）、得られた抽出物
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過させ、蒸発させ、融点
６２〜６３.５℃の白色固体として精製されたアルデヒ
ドを得た。回収：３.９５g、理論収量の６６％。ＮＭＲ
で分析した結果、重水素化の度合は９６.３％であっ
た。
触媒を濾過し、重水中、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5溶液（２０g）とと
もに３日間、濾過物を激しく撹拌した。このように形成
されたアルデヒド−サルファイト錯体を濾過により分離
し、重水中の５％Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ml）とともに
４時間撹拌することにより分解した。ミルク状の懸濁液
をエーテルで抽出し（３×３００ml）、得られた抽出物
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過させ、蒸発させ、融点
６２〜６３.５℃の白色固体として精製されたアルデヒ
ドを得た。回収：３.９５g、理論収量の６６％。ＮＭＲ
で分析した結果、重水素化の度合は９６.３％であっ
た。
【００３８】※ 原液は、新しい蒸留済みキノリン（６
g）中に硫黄（１g）を５時間還流させ、重水素化芳香族
溶媒の混合物中、７０mlに希釈することにより調製し
た。
g）中に硫黄（１g）を５時間還流させ、重水素化芳香族
溶媒の混合物中、７０mlに希釈することにより調製し
た。
【００３９】ステップ３：ソジウム−５.６−（４−カ
ルボメトキシ）−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベート−
ｄ1の調製 メチル−４−ホルミルベンゾエート−ｄ1（６.０g、０.
０３６モル）およびＬ−アスコルビン酸（６.４g、０.
０３６モル）を、２５０ml容フラスコ中、乾燥ジメチル
ホルムアミド（５０ml）中に溶解した。濃硫酸（０.５m
l）を注意深く加え、この反応混合物を水噴射の真空源
に連結したロータリエバポレーターに３日間放置した。
続いて溶媒をオイルポンプを用いて一晩蒸発することに
より除去した。この粘性のある水（７５ml）に、pＨが
６になるまで滴下した。この溶液を凍結乾燥させ、残渣
を５％メタノール／水の溶出液による、あらかじめパッ
クされた逆相カラム（ローバー（Lobar）Ｃ）で洗浄し
た。この操作を６回繰り返した生成物フラクションを凍
結乾燥し組み合わせて、けばだった固体としての標題の
化合物が６.２g、５０％の理論収量で得られた。重水素
化の度合は９８.１％であることがＮＭＲにより示され
た。
ルボメトキシ）−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベート−
ｄ1の調製 メチル−４−ホルミルベンゾエート−ｄ1（６.０g、０.
０３６モル）およびＬ−アスコルビン酸（６.４g、０.
０３６モル）を、２５０ml容フラスコ中、乾燥ジメチル
ホルムアミド（５０ml）中に溶解した。濃硫酸（０.５m
l）を注意深く加え、この反応混合物を水噴射の真空源
に連結したロータリエバポレーターに３日間放置した。
続いて溶媒をオイルポンプを用いて一晩蒸発することに
より除去した。この粘性のある水（７５ml）に、pＨが
６になるまで滴下した。この溶液を凍結乾燥させ、残渣
を５％メタノール／水の溶出液による、あらかじめパッ
クされた逆相カラム（ローバー（Lobar）Ｃ）で洗浄し
た。この操作を６回繰り返した生成物フラクションを凍
結乾燥し組み合わせて、けばだった固体としての標題の
化合物が６.２g、５０％の理論収量で得られた。重水素
化の度合は９８.１％であることがＮＭＲにより示され
た。
【００４０】実施例 ２ ソジウム５,６−（３−ジュウテロホルミル）−ベンジ
リデン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 ステップ１：イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−
プロパン−ジチオアセタール）の調製 イソフタルアルデヒド（１０g、０.０７５モル）、１,
３−プロパンジチオール（１５ml、０.１５モル）、パ
ラトルエンスルホン酸（スパチュラチップ（spatual ti
p））およびトルエン（１５０ml）を２０時間、還流下
混合し煮沸した。少量のヘキサンおよび数滴のジイソプ
ロピルエステルを加え、この溶液を冷却した。沈殿した
結晶を濾過し乾燥した。上記の方法により、標題の化合
物１７g、理論収量の７４％を得た。
リデン−Ｌ−アスコルベート−ｄ1の調製 ステップ１：イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−
プロパン−ジチオアセタール）の調製 イソフタルアルデヒド（１０g、０.０７５モル）、１,
３−プロパンジチオール（１５ml、０.１５モル）、パ
ラトルエンスルホン酸（スパチュラチップ（spatual ti
p））およびトルエン（１５０ml）を２０時間、還流下
混合し煮沸した。少量のヘキサンおよび数滴のジイソプ
ロピルエステルを加え、この溶液を冷却した。沈殿した
結晶を濾過し乾燥した。上記の方法により、標題の化合
物１７g、理論収量の７４％を得た。
【００４１】ステップ２：イソフタルアルデヒド−（ビ
ス−１,３−プロパン−ジチオアセタール）ｄ2の調製 イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−プロパン−ジ
チオアセタール）（１０g、３２ミリモル）を、セプタ
ム（septum）を備えた５００ml容の三つ首丸底フラスコ
中、乾燥テトラヒドロフランに溶解した。この装置をア
ルゴン下乾燥した。溶液を−６０℃に冷却した。温度を
−５０℃に維持しながら、ブチルリチウム（６０ml、
１.６Ｍ BuLi、９６ミリモル）をセプタムを経てゆっく
りと加えた。３時間後、沈殿が形成された（ジチアンの
リチウム塩）。４時間の反応時間の後、温度は−３０℃
に達した。温度が＋５℃に達するまで、Ｄ2Ｏ（３０m
l）を加え撹拌した。この反応混合物を濾過し、湿潤結
晶とした。この原料生成物をジクロロメタンに溶解さ
せ、２Ｍの塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、蒸発して生成物の乾燥物６gを得た。こ
れを酢酸エチルにより再結晶化させ、ブリリアントホワ
イトの結晶４gを得た。
ス−１,３−プロパン−ジチオアセタール）ｄ2の調製 イソフタルアルデヒド−（ビス−１,３−プロパン−ジ
チオアセタール）（１０g、３２ミリモル）を、セプタ
ム（septum）を備えた５００ml容の三つ首丸底フラスコ
中、乾燥テトラヒドロフランに溶解した。この装置をア
ルゴン下乾燥した。溶液を−６０℃に冷却した。温度を
−５０℃に維持しながら、ブチルリチウム（６０ml、
１.６Ｍ BuLi、９６ミリモル）をセプタムを経てゆっく
りと加えた。３時間後、沈殿が形成された（ジチアンの
リチウム塩）。４時間の反応時間の後、温度は−３０℃
に達した。温度が＋５℃に達するまで、Ｄ2Ｏ（３０m
l）を加え撹拌した。この反応混合物を濾過し、湿潤結
晶とした。この原料生成物をジクロロメタンに溶解さ
せ、２Ｍの塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、蒸発して生成物の乾燥物６gを得た。こ
れを酢酸エチルにより再結晶化させ、ブリリアントホワ
イトの結晶４gを得た。
【００４２】母液を蒸発および再結晶化させ２.９gの生
成物を得た。
成物を得た。
【００４３】この方法により全６.９gを回収し、これは
理論収量の６８％であった。
理論収量の６８％であった。
【００４４】ステップ３：重水素化イソフタルアルデヒ
ドの合成 （A.V.Rama Raoら、Tetrahedron、43、779（1987年）参
照）イソフタルアルデヒド−ビス−ジチオアセタール−
ｄ2（１.８g、０.０５７モル）、ＨｇＣｌ2（６.８g、
０.０２５モル）およびＨｇＯ（２.７g、０.０１３モ
ル）を９：１のアセトニトリル−水の混合物に溶解し
た。この反応混合物を１.５時間還流して煮沸した。こ
の反応混合物が室温まで冷却した後、不溶の水銀塩を濾
過し除去した。続いて濾過物を５％酢酸アンモニウム溶
液で２回洗浄した。形成した結晶を取り出した後、生成
物をジクロロメタンに溶解した。続いて有機相を蒸発し
乾燥させ、黄色の結晶を得た。最後に、この生成物をジ
クロロメタンで再結晶化させ、融点８６〜８７℃の僅か
に黄色の結晶０.５gを得た。
ドの合成 （A.V.Rama Raoら、Tetrahedron、43、779（1987年）参
照）イソフタルアルデヒド−ビス−ジチオアセタール−
ｄ2（１.８g、０.０５７モル）、ＨｇＣｌ2（６.８g、
０.０２５モル）およびＨｇＯ（２.７g、０.０１３モ
ル）を９：１のアセトニトリル−水の混合物に溶解し
た。この反応混合物を１.５時間還流して煮沸した。こ
の反応混合物が室温まで冷却した後、不溶の水銀塩を濾
過し除去した。続いて濾過物を５％酢酸アンモニウム溶
液で２回洗浄した。形成した結晶を取り出した後、生成
物をジクロロメタンに溶解した。続いて有機相を蒸発し
乾燥させ、黄色の結晶を得た。最後に、この生成物をジ
クロロメタンで再結晶化させ、融点８６〜８７℃の僅か
に黄色の結晶０.５gを得た。
【００４５】この生成物のＧＣ−ＭＳは、ｍ／ｅ１３６
でマススペクトルにおける分子イオンの単一ピークを示
し、これはイソフタルアルデヒド−ｄ2、Ｃ8Ｈ4Ｄ
2Ｏ2、分子量１３６の構造を確認できるものである。
でマススペクトルにおける分子イオンの単一ピークを示
し、これはイソフタルアルデヒド−ｄ2、Ｃ8Ｈ4Ｄ
2Ｏ2、分子量１３６の構造を確認できるものである。
【００４６】ステップ４：ソジウム−５,６−（３−ジ
ュウテロホルミル）−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベー
ト−ｄ1の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ml）中のイソフタ
ルアルデヒド−ｄ2（６.０g、０.０４４モル）およびＬ
−アスコルビン酸（７.７g、０.０４４モル）の溶液
に、濃Ｄ2ＳＯ4（１ml）を注意深く加え、この混合物を
Ｎ2下、２日間室温で撹拌した。反応混合物を噴射水に
よる真空ポンプにより２日間、続いて一晩オイルポンプ
による真空下に一晩蒸発させ、粘性のある残渣を得た。
注意深く１０％ＮａＨＣＯ3を添加することによりpＨを
約６まで上昇させ、この溶液を一晩蒸発させた。残渣を
７.５％メタノール／水（５０ml）に溶解し、０.４５μ
mのミリポアフィルター（Millipore filter）で濾過し
蒸発させ、７６％の精製した黄色の固体を得た（１２.
２g）。この残渣の生成物を、７.５％メタノール／水の
溶出液による、あらかじめパックされた逆相カラム（ロ
ーバー（Lobar）Ｃ）による分取クロマトグラフィーに
より精製した。
ュウテロホルミル）−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベー
ト−ｄ1の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ml）中のイソフタ
ルアルデヒド−ｄ2（６.０g、０.０４４モル）およびＬ
−アスコルビン酸（７.７g、０.０４４モル）の溶液
に、濃Ｄ2ＳＯ4（１ml）を注意深く加え、この混合物を
Ｎ2下、２日間室温で撹拌した。反応混合物を噴射水に
よる真空ポンプにより２日間、続いて一晩オイルポンプ
による真空下に一晩蒸発させ、粘性のある残渣を得た。
注意深く１０％ＮａＨＣＯ3を添加することによりpＨを
約６まで上昇させ、この溶液を一晩蒸発させた。残渣を
７.５％メタノール／水（５０ml）に溶解し、０.４５μ
mのミリポアフィルター（Millipore filter）で濾過し
蒸発させ、７６％の精製した黄色の固体を得た（１２.
２g）。この残渣の生成物を、７.５％メタノール／水の
溶出液による、あらかじめパックされた逆相カラム（ロ
ーバー（Lobar）Ｃ）による分取クロマトグラフィーに
より精製した。
【００４７】生成物のフラクションの凍結乾燥および組
み合わせにより、すべてで２.１gの精製された物質が回
収された（理論収量の１５％）。重水素化の度合は、９
６％以上であることがＮＭＲにより示された。
み合わせにより、すべてで２.１gの精製された物質が回
収された（理論収量の１５％）。重水素化の度合は、９
６％以上であることがＮＭＲにより示された。
【００４８】実施例 ３ ソジウム−５,６−（４−カルボメトキシ）−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルベートの調製 ４−ホルミル安息香酸メチルエステル（３０g、０.１８
モル）、アスコルビン酸（３２g、０.１８モル）および
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４５g）を、２５
０ml容の三つ首丸底フラスコ中で混合した。濃硫酸を注
意深く加え、この混合物を室温で約２０時間放置させ
た。次にＤＭＦをロータリーエバポレーターを用いて除
去した。この原料生成物を炭酸水素ナトリウム溶液（水
１５０ml中１５.３g）で中和し、蒸発し乾燥した。得ら
れた生成物を分取ＨＰＬＣ（Waters RP-8カラム）でさ
らに精製した。この調製により１０.４gの生成物が得ら
れ、標題の化合物であることが、３００ＭＨｚの1Ｈ−
ＮＭＲにより確認された。
デン−Ｌ−アスコルベートの調製 ４−ホルミル安息香酸メチルエステル（３０g、０.１８
モル）、アスコルビン酸（３２g、０.１８モル）および
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４５g）を、２５
０ml容の三つ首丸底フラスコ中で混合した。濃硫酸を注
意深く加え、この混合物を室温で約２０時間放置させ
た。次にＤＭＦをロータリーエバポレーターを用いて除
去した。この原料生成物を炭酸水素ナトリウム溶液（水
１５０ml中１５.３g）で中和し、蒸発し乾燥した。得ら
れた生成物を分取ＨＰＬＣ（Waters RP-8カラム）でさ
らに精製した。この調製により１０.４gの生成物が得ら
れ、標題の化合物であることが、３００ＭＨｚの1Ｈ−
ＮＭＲにより確認された。
【００４９】実施例 ４ ソジウム−５,６−（３−ホルミル）−ベンジリデン−
Ｌ−アスコルベートの調製 イソフタルアルデヒド（２５g、０.１８６g）、アルコ
ルビン酸（３３g、０.１８７モル）および乾燥ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（１３０ml）を、２５０ml容の
三つ首丸底フラスコ中で混合した。この反応は、濃硫酸
（２.５ml）をゆっくりと添加して開始された。この混
合物を不活性雰囲気下（Ｎ2）、約２０時間撹拌した。
ＤＭＦを５０℃で２０時間、真空下蒸発することにより
除去した。これによって、黄色いシロップの原料生成物
７６gを得た。この生成物を、水に溶解した炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ3）（１８g）を添加することによ
り中和した。泡が生じた（pＨ６）。ガスの発生が終了
したとき、水を蒸発し取り除いた。これによって、黄色
い多くの粉末を得た。この塩をさらにウオーターズ（Wa
ters）のＲＰ−８カラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製
し、所望するフラクションを蒸発した。得られた最終収
量は、２２gの精製物であり、これは理論収量の４０％
であった。生成物の構造および純度の同定は、３００Ｍ
Ｈｚの1Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
Ｌ−アスコルベートの調製 イソフタルアルデヒド（２５g、０.１８６g）、アルコ
ルビン酸（３３g、０.１８７モル）および乾燥ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（１３０ml）を、２５０ml容の
三つ首丸底フラスコ中で混合した。この反応は、濃硫酸
（２.５ml）をゆっくりと添加して開始された。この混
合物を不活性雰囲気下（Ｎ2）、約２０時間撹拌した。
ＤＭＦを５０℃で２０時間、真空下蒸発することにより
除去した。これによって、黄色いシロップの原料生成物
７６gを得た。この生成物を、水に溶解した炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ3）（１８g）を添加することによ
り中和した。泡が生じた（pＨ６）。ガスの発生が終了
したとき、水を蒸発し取り除いた。これによって、黄色
い多くの粉末を得た。この塩をさらにウオーターズ（Wa
ters）のＲＰ−８カラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製
し、所望するフラクションを蒸発した。得られた最終収
量は、２２gの精製物であり、これは理論収量の４０％
であった。生成物の構造および純度の同定は、３００Ｍ
Ｈｚの1Ｈ−ＮＭＲにより確認された。
【００５０】実施例 ５ ソジウム−５,６−（３−シアノ）−ベンジリデン−Ｌ
−アスコルベートの調製 １００ml容のガラス反応器中で、３.５g（０.０２７モ
ル）の３−シアノ−ベンズアルデヒドと４.７g（０.０
２７モル）のＬ−アスコルビン酸を、２５mlの乾燥ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。反応は、０.
４mlの濃硫酸をゆっくりと添加することにより開始し
た。反応は、室温で２日間、不活性雰囲気下撹拌しなが
ら行った。次にこの反応混合物を最大４０℃の温度で、
高真空下蒸発した。蒸発の間、反応は、トリメチルシリ
ルエーテルのＧＬＣ分析により示されるように、さらに
完全となった。ほとんどのＤＭＦが除去された後（＞９
０％）、原料生成物を水３０ml中の２.２g炭酸水素ナト
リウムで中和した。ＣＯ2の発生が止まった後、この溶
液を高真空（＜０.００２気圧（２ミリバール））で、
最大４０℃で蒸発した。さらにこの生成物を、ＲＰ−８
カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、未反応の出
発物質を取り除いた。最終生成物であるソジウム−５,
６−（３−シアノ）−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベー
トの回収率は、３g（３５％）であった。この構造を３
００.１３ＭＨｚを用いる1Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
−アスコルベートの調製 １００ml容のガラス反応器中で、３.５g（０.０２７モ
ル）の３−シアノ−ベンズアルデヒドと４.７g（０.０
２７モル）のＬ−アスコルビン酸を、２５mlの乾燥ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。反応は、０.
４mlの濃硫酸をゆっくりと添加することにより開始し
た。反応は、室温で２日間、不活性雰囲気下撹拌しなが
ら行った。次にこの反応混合物を最大４０℃の温度で、
高真空下蒸発した。蒸発の間、反応は、トリメチルシリ
ルエーテルのＧＬＣ分析により示されるように、さらに
完全となった。ほとんどのＤＭＦが除去された後（＞９
０％）、原料生成物を水３０ml中の２.２g炭酸水素ナト
リウムで中和した。ＣＯ2の発生が止まった後、この溶
液を高真空（＜０.００２気圧（２ミリバール））で、
最大４０℃で蒸発した。さらにこの生成物を、ＲＰ−８
カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、未反応の出
発物質を取り除いた。最終生成物であるソジウム−５,
６−（３−シアノ）−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベー
トの回収率は、３g（３５％）であった。この構造を３
００.１３ＭＨｚを用いる1Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
【００５１】実施例 ６ ソジウム−５,６−（４−ホルミル）−ベンジリデン−
Ｌ−アスコルベートの調製 １００ml容のガラス反応器中で、７.５g（０.０５６モ
ル）のテレフタルアルデヒドと９.８g（０.０５６モ
ル）のＬ−アスコルビン酸を、５０mlの乾燥ジメチルホ
ルムアミドに溶解した。反応は、１mlの濃硫酸をゆっく
りと添加することにより開始した。反応は、室温で一
晩、不活性雰囲気（Ｎ2）下撹拌しながら行った。次に
この反応混合物を最大４０℃の温度で、高真空下蒸発し
た。蒸発の間、反応は、トリメチルシリルエーテルのＧ
ＬＣ分析により示されるように、さらに完全となった。
ほとんどのＤＭＦが除去された後（＞９０％）、原料生
成物を水８０ml中の７.３g炭酸ナトリウムで中和した。
ＣＯ2の発生が止まった後、この溶液を高真空（＜０.０
０２気圧(２ミリバール)）で、最大４０℃で蒸発した。
さらにこの生成物をＲＰ−８カラムを用いる分取ＨＰＬ
Ｃにより精製し、未反応の出発物質を取り除いた。最終
生成物であるソジウム−５,６−（４−ホルミル）−ベ
ンジリデン−Ｌ−アスコルベートの回収は、８.４g（４
０％）であった。この構造を３００.１３ＭＨｚを用い
る1Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
Ｌ−アスコルベートの調製 １００ml容のガラス反応器中で、７.５g（０.０５６モ
ル）のテレフタルアルデヒドと９.８g（０.０５６モ
ル）のＬ−アスコルビン酸を、５０mlの乾燥ジメチルホ
ルムアミドに溶解した。反応は、１mlの濃硫酸をゆっく
りと添加することにより開始した。反応は、室温で一
晩、不活性雰囲気（Ｎ2）下撹拌しながら行った。次に
この反応混合物を最大４０℃の温度で、高真空下蒸発し
た。蒸発の間、反応は、トリメチルシリルエーテルのＧ
ＬＣ分析により示されるように、さらに完全となった。
ほとんどのＤＭＦが除去された後（＞９０％）、原料生
成物を水８０ml中の７.３g炭酸ナトリウムで中和した。
ＣＯ2の発生が止まった後、この溶液を高真空（＜０.０
０２気圧(２ミリバール)）で、最大４０℃で蒸発した。
さらにこの生成物をＲＰ−８カラムを用いる分取ＨＰＬ
Ｃにより精製し、未反応の出発物質を取り除いた。最終
生成物であるソジウム−５,６−（４−ホルミル）−ベ
ンジリデン−Ｌ−アスコルベートの回収は、８.４g（４
０％）であった。この構造を３００.１３ＭＨｚを用い
る1Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
【００５２】生物学的実験 続くインビトロの実験において、タンパク質の合成速度
は、従来技術の化合物（重水素化ソジウム−５,６−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベート（ジラスコルブ
（Zilascorb）（2Ｈ）））、および本発明の５つの化合
物を用いて測定された。
は、従来技術の化合物（重水素化ソジウム−５,６−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルベート（ジラスコルブ
（Zilascorb）（2Ｈ）））、および本発明の５つの化合
物を用いて測定された。
【００５３】細胞培養技術および同調 原位置子宮頸ガンに由来する樹立細胞系NHIK3025のヒト
細胞（Nordbye, K.およびOftebro, R.、Exp. Cell. Re
s.、58：458(1969年)、Oftebro, R.およびNordbye,
K.、Exp. Cell. Res.、58:459〜460(1969年)）を、２０
％ヒト血清（実験室で調製）および１０％馬血清（Glan
d Island Biological Co.）を追加したＥ２ａ培地（Puc
kら、J. Exp. Med.、106：145〜165(1957年)）中で培養
した。
細胞（Nordbye, K.およびOftebro, R.、Exp. Cell. Re
s.、58：458(1969年)、Oftebro, R.およびNordbye,
K.、Exp. Cell. Res.、58:459〜460(1969年)）を、２０
％ヒト血清（実験室で調製）および１０％馬血清（Glan
d Island Biological Co.）を追加したＥ２ａ培地（Puc
kら、J. Exp. Med.、106：145〜165(1957年)）中で培養
した。
【００５４】この細胞を組織培養フラスコ中、単層とし
て従来方法により成長させた。細胞は、数回繰り返す再
培養、すなわち２日毎および３日毎の再培養により連続
的な指数増殖が維持され、且つ分裂細胞の繰り返す選択
により得られた（Pattersonら、Cell Tissue Kinet、1
0：511〜522(1977年)）。再培養および実験の間は、細
胞をウオーク−インインキュベーター中、３７℃で維持
した。ここで用いられる増殖条件下、NHIK3025細胞は、
〜１８時間の平均細胞周期時間を有し、平均Ｇ1、Ｓ1お
よびＧ2期は、それぞれ〜７、〜８および〜２.５時間で
あった。
て従来方法により成長させた。細胞は、数回繰り返す再
培養、すなわち２日毎および３日毎の再培養により連続
的な指数増殖が維持され、且つ分裂細胞の繰り返す選択
により得られた（Pattersonら、Cell Tissue Kinet、1
0：511〜522(1977年)）。再培養および実験の間は、細
胞をウオーク−インインキュベーター中、３７℃で維持
した。ここで用いられる増殖条件下、NHIK3025細胞は、
〜１８時間の平均細胞周期時間を有し、平均Ｇ1、Ｓ1お
よびＧ2期は、それぞれ〜７、〜８および〜２.５時間で
あった。
【００５５】タンパク質合成 タンパク質合成速度は、従来の文献に従って算出した
（Rφnningら、J. CellPhysiol.、107：47〜57(1981
年)）。要約すると、この実験の前、一定の比放射能
（０.５Ｃｉ／モル）の［14Ｃ］バリンで完全にラベル
されるように、２日間のプレインキュベーションを行っ
た。これは、細胞内のバリンによる、および加水分解で
生成したバリンによる［14Ｃ］バリンの希釈は無視でき
るものとなるように（Rφnningら、Exp. Cell Res.、12
3：63〜72(1979年)）、高濃度のバリンを用いることに
より達成される。このようにして一定のレベルで比放射
能が維持される。タンパク質合成速度は、一定の比放射
能の［3Ｈ］バリンの導入により算出される。導入され
た測定はタンパク質における［14Ｃ］放射能の総量の、
それぞれの測定時の最初の値と比較され、時間あたりの
パーセントとして表した。（Rφnningら、J. Cell Phys
iol.、107：47〜57(1981年)）。
（Rφnningら、J. CellPhysiol.、107：47〜57(1981
年)）。要約すると、この実験の前、一定の比放射能
（０.５Ｃｉ／モル）の［14Ｃ］バリンで完全にラベル
されるように、２日間のプレインキュベーションを行っ
た。これは、細胞内のバリンによる、および加水分解で
生成したバリンによる［14Ｃ］バリンの希釈は無視でき
るものとなるように（Rφnningら、Exp. Cell Res.、12
3：63〜72(1979年)）、高濃度のバリンを用いることに
より達成される。このようにして一定のレベルで比放射
能が維持される。タンパク質合成速度は、一定の比放射
能の［3Ｈ］バリンの導入により算出される。導入され
た測定はタンパク質における［14Ｃ］放射能の総量の、
それぞれの測定時の最初の値と比較され、時間あたりの
パーセントとして表した。（Rφnningら、J. Cell Phys
iol.、107：47〜57(1981年)）。
【００５６】結果 ジラスコルブ（2Ｈ）および本発明の５つの化合物によ
り引き起こされたタンパク質合成の抑制は、０.３ミリ
モルまたは０.５ミリモルの濃度で、これらの化合物の
投与後、ヒトNHIK3025細胞において測定された。表１に
おいて、タンパク質合成速度は、未処理コントロールに
対するパーセントとして示した。得られた値は、一つの
実験を表し、３サンプル平均±標準偏差である。
り引き起こされたタンパク質合成の抑制は、０.３ミリ
モルまたは０.５ミリモルの濃度で、これらの化合物の
投与後、ヒトNHIK3025細胞において測定された。表１に
おいて、タンパク質合成速度は、未処理コントロールに
対するパーセントとして示した。得られた値は、一つの
実験を表し、３サンプル平均±標準偏差である。
【００５７】
【表１】
【００５８】これとは別に数回実験を行ったが、ほとん
ど同じ効果を示した。
ど同じ効果を示した。
【００５９】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、抗
ガン治療の必要な患者に、および異常に増幅した細胞増
殖により引き起こされる病気の患者に投与することがで
きる。
ガン治療の必要な患者に、および異常に増幅した細胞増
殖により引き起こされる病気の患者に投与することがで
きる。
【００６０】この目的のために、この化合物類は、患者
に投与するために、単体として、または薬理学的に適当
な担体または補助薬との混合物として、任意の適切な方
法において配合することができる。
に投与するために、単体として、または薬理学的に適当
な担体または補助薬との混合物として、任意の適切な方
法において配合することができる。
【００６１】経口製剤または非経口配合物のいずれかと
して、全身治療のための化合物を調製することがとくに
好適である。
して、全身治療のための化合物を調製することがとくに
好適である。
【００６２】好適な腸溶性の製剤は、錠剤、カプセル、
例えば軟らかいまたは硬いゼラチンカプセル、顆粒、粒
子または粉末、シロップ、懸濁剤、溶液または坐剤であ
ろう。これらは、式（Ｉ）の化合物の１つ以上と、非毒
性の不活性の固体または液体の担体とを混合することに
より、従来技術によって調製することができる。
例えば軟らかいまたは硬いゼラチンカプセル、顆粒、粒
子または粉末、シロップ、懸濁剤、溶液または坐剤であ
ろう。これらは、式（Ｉ）の化合物の１つ以上と、非毒
性の不活性の固体または液体の担体とを混合することに
より、従来技術によって調製することができる。
【００６３】式（Ｉ）の化合物の好適な非経口製剤は、
注射または注入溶液である。
注射または注入溶液である。
【００６４】局所的に投与するとき、式（Ｉ）の化合物
は、局所製剤として通常用いられる、非毒性の不活性の
固体または液体の担体との混合物として、式（Ｉ）の化
合物を含む、ローション剤、膏薬、軟膏、クリーム、ゲ
ル、チンキ剤、スプレー等として配合することができ
る。とくに活性成分を空気、水等から保護する配合物を
使用することが好適である。
は、局所製剤として通常用いられる、非毒性の不活性の
固体または液体の担体との混合物として、式（Ｉ）の化
合物を含む、ローション剤、膏薬、軟膏、クリーム、ゲ
ル、チンキ剤、スプレー等として配合することができ
る。とくに活性成分を空気、水等から保護する配合物を
使用することが好適である。
【００６５】これらの製剤は、不活性または薬効学的に
活性の添加剤を含むことができる。例えば錠剤または顆
粒は、結合剤、充填材料、担体物質および／または希釈
剤を含むことができる。液体の調製物は、例えば滅菌溶
液として用いることができる。カプセルは、活性成分に
加え、充填材料または増粘剤を含むことができる。さら
に、フレーバーを改善する添加剤や、防腐、安定、水分
保持および乳化剤、浸透圧を変更するための塩類、バッ
ファー類として通常用いられる物質および他の添加剤を
存在させることができる。
活性の添加剤を含むことができる。例えば錠剤または顆
粒は、結合剤、充填材料、担体物質および／または希釈
剤を含むことができる。液体の調製物は、例えば滅菌溶
液として用いることができる。カプセルは、活性成分に
加え、充填材料または増粘剤を含むことができる。さら
に、フレーバーを改善する添加剤や、防腐、安定、水分
保持および乳化剤、浸透圧を変更するための塩類、バッ
ファー類として通常用いられる物質および他の添加剤を
存在させることができる。
【００６６】これらの製剤が投与される投与量は、指
標、使用方法および投与のルート、さらに患者の要求に
応じて変えることができる。一般的に、抗ガン治療に必
要な平均成人患者の全身治療のための１日の投与量は、
約０.１〜５００mg／kg体重／日、好ましくは２〜２０
０mg／kg体重／日であろう。
標、使用方法および投与のルート、さらに患者の要求に
応じて変えることができる。一般的に、抗ガン治療に必
要な平均成人患者の全身治療のための１日の投与量は、
約０.１〜５００mg／kg体重／日、好ましくは２〜２０
０mg／kg体重／日であろう。
【００６７】増幅した細胞増殖の治療に必要な平均成人
患者の全身治療のための１日の投与量は、約０.１〜５
０mg／kg体重／日、好ましくは１〜１５mg／kg体重／日
であろう。局所への投与の場合、好適な膏薬は、薬理学
的配合物の０.１〜５０％、とくに１〜２０％含むこと
ができる。
患者の全身治療のための１日の投与量は、約０.１〜５
０mg／kg体重／日、好ましくは１〜１５mg／kg体重／日
であろう。局所への投与の場合、好適な膏薬は、薬理学
的配合物の０.１〜５０％、とくに１〜２０％含むこと
ができる。
【００６８】もし望むならば、式（Ｉ）の化合物の薬理
学的製剤は、酸化防止剤、例えばトコフェロール、Ｎ−
メチル−トコフェラミン、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、アスコルビン酸またはブチル化ヒドロキシトルエン
を含むことができる。
学的製剤は、酸化防止剤、例えばトコフェロール、Ｎ−
メチル−トコフェラミン、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、アスコルビン酸またはブチル化ヒドロキシトルエン
を含むことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＵ 8413−4Ｃ 31/335 9360−4Ｃ 31/385 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/84 Ａ 7457−4Ｈ 69/76 Ｚ 9279−4Ｈ 69/92 9279−4Ｈ 205/45 7188−4Ｈ 205/46 7188−4Ｈ 205/57 7188−4Ｈ 225/22 7457−4Ｈ 255/54 9357−4Ｈ 255/58 9357−4Ｈ 323/07 7419−4Ｈ 323/16 7419−4Ｈ 323/29 7419−4Ｈ 323/56 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 263/18 277/04 317/14 339/08 (72)発明者 ジョン・マイケル・ドーニッシュ ノルウェー国、1340 ベッケスツア、ケイ ヴヴェイエン 44Ｂ (72)発明者 ベルント・ビョレッツェン ノルウェー国、3940 ヘイスタッド、グラ ンリア ３ (72)発明者 レイダー・オフテブロ ノルウェー国、1364 ヴァルスタッド、ヨ ース・ハートマンス・ヴェイ 65 (72)発明者 トーマス・ラムダール ノルウェー国、1343 エイクスマルカ、リ ヨルドヴェイエン 15
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＬはＨまたはＤであることができ；Ｙは−ＣＮ
または 【化２】 （式中、ＡはＨ、Ｄ、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、ＯＲ（式中、ＲはＨまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルキルである）、あるいはＣＲ1Ｒ2Ｒ3（式
中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ3は同種または異種であり且つ
Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
る））であることができ；ＺはＨ、Ｄ、Ｙまたは１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（な
お、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）、ある
いはＯＲ（式中ＲはＨまたは１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルであることができる）、あるいは、ＣＲ4Ｒ5
Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6同種または異種であるこ
とができ且つＨまたはＦであることができる）であり；
Ｘ1およびＸ2は、同種または異種であることができ且つ
ＯＲ、ＮＲ1Ｒ2またはＳＲ（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は
同種または異種であることができ且つ枝分れ鎖または直
鎖および／またはさらに置換されている１〜２２個の炭
素原子を有するアルキルであることができる）であるこ
とができ；あるいはＸ1およびＸ2は炭素原子に結合する
とともにお互いに結合して環状アセタール、チオアセタ
ール、ジチアン、アミナール、オキサゾリジンまたはチ
アゾリジンを形成することができ；および薬理学的に適
当であるこれらの塩類］で表される、新規化合物。 - 【請求項２】 ＬがＤである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 ＬがＨである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、
薬理学的に適当な担体、希釈剤および／または賦形剤
と、を含有してなる薬用組成物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を使
用する、抗ガン剤の製造方法。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を使
用する、異常に増幅した細胞増殖により引き起こされる
病気の治療のための治療薬の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9201274.9 | 1992-01-21 | ||
| GB929201274A GB9201274D0 (en) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640989A true JPH0640989A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=10708984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5008549A Pending JPH0640989A (ja) | 1992-01-21 | 1993-01-21 | 新規化合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5534531A (ja) |
| EP (1) | EP0552880B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0640989A (ja) |
| AT (1) | ATE165358T1 (ja) |
| AU (1) | AU657825B2 (ja) |
| CA (1) | CA2087656A1 (ja) |
| DE (1) | DE69318046T2 (ja) |
| ES (1) | ES2115722T3 (ja) |
| GB (1) | GB9201274D0 (ja) |
| NO (1) | NO302820B1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995035106A1 (fr) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Mutsuyuki Kochi | Composition inhibitrice de la croissance du virus vih |
| JP2016516727A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-09 | デューテリア アグロケミカルズ, リミテッド ライアビリティー カンパニーDeuteria Agrochemicals, LLC | 重水素富化アルデヒド |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9400047D0 (en) * | 1994-01-04 | 1994-03-02 | Norsk Hydro As | Pharmaceutical compositions |
| WO2000006556A1 (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Abbott Laboratories | Substituted oxazolines as antiproliferative agents |
| US6228868B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-05-08 | Abbott Laboratories | Oxazoline antiproliferative agents |
| DE102005062175A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Henkel Kgaa | Cyclische Aminale als Duftstoffe |
| WO2012081039A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Godavari Biorefineries Limited | Molecules with anticancer activity and uses thereof |
| US9713330B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-25 | Deuteria Agrochemicals, Llc | Deuterium-enriched aldehydes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO86439B (ro) * | 1982-01-15 | 1985-03-31 | Eli Lilly And Company | Procedeu pentru prepararea unor derivati de acid ascorbic |
| JPS60139619A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Mutsuyuki Kochi | Ｏ−ベンジリデン−アスコルビン酸又はその塩よりなる抗腫瘍剤 |
| US5149820A (en) * | 1987-03-11 | 1992-09-22 | Norsk Hydro A.S. | Deuterated compounds |
| US4874780A (en) * | 1987-03-11 | 1989-10-17 | Norsk Hydro A.S. | Anticancer compounds |
| GB9026114D0 (en) * | 1990-11-30 | 1991-01-16 | Norsk Hydro As | New compounds |
-
1992
- 1992-01-21 GB GB929201274A patent/GB9201274D0/en active Pending
- 1992-12-31 AU AU30485/92A patent/AU657825B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-01-11 NO NO930068A patent/NO302820B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 AT AT93300210T patent/ATE165358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 EP EP93300210A patent/EP0552880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 ES ES93300210T patent/ES2115722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 DE DE69318046T patent/DE69318046T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 US US08/005,979 patent/US5534531A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 CA CA002087656A patent/CA2087656A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-21 JP JP5008549A patent/JPH0640989A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995035106A1 (fr) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Mutsuyuki Kochi | Composition inhibitrice de la croissance du virus vih |
| JP2016516727A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-09 | デューテリア アグロケミカルズ, リミテッド ライアビリティー カンパニーDeuteria Agrochemicals, LLC | 重水素富化アルデヒド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5534531A (en) | 1996-07-09 |
| ES2115722T3 (es) | 1998-07-01 |
| NO930068L (no) | 1993-07-22 |
| ATE165358T1 (de) | 1998-05-15 |
| NO930068D0 (no) | 1993-01-11 |
| AU657825B2 (en) | 1995-03-23 |
| GB9201274D0 (en) | 1992-03-11 |
| DE69318046T2 (de) | 1998-09-03 |
| EP0552880B1 (en) | 1998-04-22 |
| NO302820B1 (no) | 1998-04-27 |
| AU3048592A (en) | 1993-07-22 |
| CA2087656A1 (en) | 1993-07-22 |
| EP0552880A1 (en) | 1993-07-28 |
| DE69318046D1 (de) | 1998-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0520005B1 (en) | Nitroxides for weight reduction | |
| JP2002510320A (ja) | 新規な一酸化窒素放出アミジンおよびエナミン誘導ジアゼニウムジオレート、組成物およびそれらの用途、ならびにその製造方法 | |
| WO1990009787A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers | |
| AU2024203511A1 (en) | Manufacture of trans-[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate (III)] and compositions thereof | |
| DE69126009T2 (de) | Zyklische (Hetero)Acetale nitrosubstituierter Benzaldehyde mit Wirkung gegen Krebs | |
| JPH0640989A (ja) | 新規化合物 | |
| EP0318330A2 (en) | Glutathione esters for treating ventricular arrhythmia | |
| EP4043467A1 (en) | Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof | |
| CA2179314A1 (en) | Esters and amides of 9(z)-retinoic acid | |
| US5324859A (en) | Deuterated benzaldehydes | |
| AU686210B2 (en) | Eosinophil chemotaxis inhibitor | |
| CN113024422B (zh) | 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用 | |
| US6037357A (en) | N-benzoyl-α-alkylated azatyrosines as anticancer agents | |
| US4673690A (en) | Acylated enamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2176144C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| JP2511709B2 (ja) | キサントシリンｘモノメチルエ―テル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| CA2114085A1 (en) | New compounds | |
| CN111574582A (zh) | 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用 | |
| US5618928A (en) | Triazenyl-substituted phenyl pyrimidines and their use in therapy | |
| CN117700376A (zh) | N-苄基苯甲酰胺类化合物及其药物组合物和应用 | |
| RU2200157C2 (ru) | Пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CA2240173A1 (en) | Thiamine disulfides and medicines containing the same as the active ingredient | |
| JPS5920274A (ja) | セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬 | |
| CA2044366A1 (en) | Cardiotonic pharmaceutical composition | |
| IE900716A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers |