JP2511709B2 - キサントシリンｘモノメチルエ―テル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

キサントシリンｘモノメチルエ―テル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はキサントシリンＸモノメチルエーテル誘導体
及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
［従来の技術及びその課題］ 悪性腫瘍はわが国の死亡原因の第一位であるが，その
制圧を目指し化学療法，外科療法，放射線療法と種々の
治療面での進歩が著しい。近年，化学療法による治療で
若年性白血病を初めとする特定の癌が少しずつ克服され
つつある。しかしながら固型腫瘍の場合には最初に選択
される治療法としては外科療法が主流であって化学療法
剤のみで治療する例はまだ数少ない。多くの化学療法剤
は固型腫瘍に対し増殖抑制効果は余り強くなく，又化学
療法の持つ種々の副作用が化学療法の大きな制約となっ
ている。
［課題を解決するための手段］ 本発明は一般式（１） （式中Ｒはエトキシカルボニル基，ベンジル基,2−フル
オロエチル基,n−ヘキシル基,4−ピリジルメチル基,2−
ピリジルメチル基,4−トルイルメチル基，ベンゾイル基
又は（４−クロルフェニル）メチル基を表す） で示される１−（４′−ヒドロキシフェニル）−2,3−
ジイソシアノ−４−（４′−メトキシフェニル）−1,3
−ブタジエン誘導体及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
に関する。本発明の化合物は多くの腫瘍，特に固型腫瘍
に高い有効性を示す。本発明の化合物の合成原料である
キサントシリンＸモノメチルエーテルは，不完全菌類に
属するDicho-tomomyces albusが生産する公知の物質で
ある（K.Andoら,J.Antibiotics,21巻,582−586頁）。キ
サントシリンＸモノメチルエーテルは抗ウイルス活性を
示す物質として精製，単離された。またその後，本物質
がプロスタグランジンやトロンボキサンの生合成を阻害
する（アラキドン酸からプロスタグランジンH2への変換
が阻害される）ことも明らかにされた。（N.Kitahara
ら,J.Antibiotics,34巻,1556−1561頁）。また本物質の
抗腫瘍性について検討された結果，本物質はEhrich腹水
癌に対して増殖抑制作用を示すものの，投与を中止する
と癌細胞の増殖が速やかに再開することが判明した。そ
の結果からキサントシリンＸモノメチルエーテルは抗腫
瘍剤としては実用的ではないと結論されている。本発明
者らはこの物質を化学的に変換し，無効とされていた
癌，特に固型癌に対し効力を示し且つ毒性の低い誘導体
を製造することに成功した。本発明の有効成分として検
討されたキサントシリンＸモノメチルエーテル誘導体を
例示するならば，以下の通りである。
１−（４′−エトキシカルボニルオキシフェニル）−４
−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−
1,3−ブタジエン １−（４′−ベンジルオキシフェニル）−４−（４′
−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3−ブタ
ジエン １−（４′−（２″−フルオロエチル）オキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエン １−（４′−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）−４−
（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3
−ブタジエン １−（４′−（４″−ピリジル）メチルオキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエン １−（４′−（２″−ピリジル）メチルオキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエン １−（４′−（４″−トルイル）メチルオキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエン １−（４′−ベンゾイルオキシフェニル）−４−
（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3
−ブタジエン １−（４′−（４″−クロルフェニル）メチルオキシ
フェニル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−
ジイソシアノ−1,3−ブタジエン １−（４′−（２″−プロペニル）オキシフェニル）
−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシア
ノ−1,3−ブタジエン 本発明のキサントシリンＸモノメチルエーテル誘導体
は次の反応工程式で示される一般的な方法によって合成
することができる。
（式中Ｒは前記の意味を表し,Xはハロゲン原子を表
す。） この方法はキサントシリンＸモノメチルエーテル
（２）とRXで表わされるハロゲン誘導体（３）とを適当
な有機溶媒，例えばジメチルホルムアミド，塩化メチレ
ン，アセトンなどに溶解し，適当な塩基，例えば，炭酸
カリウム，トリエチルアミンなどを加え，室温で30分−
48時間撹拌したのち，反応混合物を水に注ぎ，適当な有
機溶媒，例えば，酢酸エチル，クロロホルムなどで抽出
し，溶媒を留去して目的とする一般式（１）で示される
本化合物を得る方法である。これらの化合物は必要に応
じて，再結晶，カラムクロマトグラフィーなどの一般的
な精製法によって精製することができる。
［実施例］ つぎに本発明の実施例を示すが，本発明は以下の実施
例に限定されるものではない。
実施例１ １−（４′−エトキシカルボニルオキシフェニル）−
４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ
−1,3−ブタジエン（化合物No.1） キサントシリンＸモノメチルエーテル96mgをジメチル
ホルムアミド（DMF）3mlに溶解し，炭酸カリウム220mg
を加え，さらにブロモ酢酸エチル110μｌを室温で加え
て20時間撹拌した。反応混合物を水50mlに注ぎ酢酸エチ
ル30mlで３回抽出し，抽出液を合わせて，水，飽和食塩
水で順次洗浄して，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾別し，溶媒を溜去して128mgの黄色固体を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して,99mgの１−（４′−エトキシカルボニルオキシ
フェニル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−
ジイソシアノ−1,3−ブタジエンを黄色粉末状固体とし
て得た。収率は79％であった。
NMR δ（CDCl3）;1.30（3H,t）,3.85（2H,s）,4.25（2
H,q）,4.70（3H,s）,7.05（6H,m）,7.80（4H,d） Mass M/Z;388 実施例２ １−（４′−ベンジルオキシフェニル）−４−（４′
−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3−ブタ
ジエン（化合物No.2） キサントシリンＸモノメチルエーテル16mgをDMF3mlに
溶解し，炭酸カリウム48mgを加え，さらにベンジルブロ
ミド48μｌを室温で加えて20時間撹拌した。反応混合物
を水50mlに注ぎ酢酸エチル30mlで３回抽出し，抽出液を
合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄して，硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して，溶媒を溜
去し20mgの１−（４′−ベンジルオキシフェニル）−４
−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−
1,3−ブタジエンを黄色固体として得た。
収率は92％であった。
NMR δ（CDCl3）:3.90（3H,s）,5.15（2H,s）,7.00（6
H,m）,7.45（5H,m）,7.80（4H,d） Mass M/Z 392 実施例３ １−（４′（２″−フルオロエチル）オキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエン（化合物No.3） キサントリシリンＸモノメチルエーテル18mgをDMF3ml
に溶解し，炭酸カリウム42mgを加え，さらに１−ブロモ
−２−フルオロエタン20μｌを室温で加えて20時間撹拌
した。反応混合物を水50mlに注ぎ酢酸エチル30mlで３回
抽出し，抽出液を合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄
して，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
別して20mgの１−（４′−（２″−フルオロエチル）オ
キシフェニル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,
3−ジイソシアノ−1,3−ブタジエンを黄色固体として得
た。収率は95％であった。
NMR δ（CDCl3）:3.85（3H,s）,4.30（2H,dd）,4.80（2
H,dd）,7.05（6H,m）,7.80（4H,m） Mass M/Z 348 実施例４ １−（４′−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）−４−
（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3
−ブタジエン（化合物No.4） キサントシリンＸモノメチルエーテル13mgをDMF2mlに
溶解し，炭酸カリウム40mgを加えさらにｎ−ヘキシルブ
ロミド50μｌに注ぎ酢酸エチル30mlで３回抽出し，抽出
液を合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄して，硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し，溶媒を
溜去して15mgの１−（４′−ｎ−ヘキシルオキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエンを黄色固体として得た。収率
は94％であった。
NMR δ（CDCl3）:0.90（3H,t）,1.35（4H,m）,1.50（2
H,t）,1.80（2H,q）,3.90（3H,s）,4.00（2H,t）,7.00
（6H,m）,7.80（4H,q） Mass M/Z 386 実施例５ １−（４′−（４″−ピリジル）メトキシキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエン（化合物No.5） キサントシリンＸモノメチルエーテル42mgをDMF3mlに
溶解し，炭酸カリウム217mgを加えさらに４−ピコリル
クロリド71mgを室温で加えて20時間撹拌した。反応混合
物を水50mlに注ぎ酢酸エチル30mlで３回抽出し，抽出液
を合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄して，硫酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し，溶媒を溜
去して53mgの茶色固体を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し33mgの１−（４′−（４″−
ピリジル）−メトキシキシフェニル）−４−（４′−メ
トキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3−ブタジエ
ンを黄色固体として得た。収率は60％であった。
NMR δ（CDCl3）:3.90（3H,s）,5.15（2H,s）,7.00（6
H,m）,7.35（2H,d）,7.80（4H,d）,8.65（2H,d） Mass M/Z 393 実施例６ １−（４′−（２″−ピリジル）メトキシフェニル）
−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシア
ノ−1,3−ブタジエン（化合物No.6） キサントシリンＸモノメチルエーテル47mgをDMF5mlに
溶解し，炭酸カリウム215mgを加えさらに２−ピコリル
クロリド65mgを室温で加えて20時間撹拌した。反応混合
物を水50mlに注ぎ酢酸エチル30mlで３回抽出し，抽出液
を合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄して，硫酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して，溶媒を
溜去して52mgの黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し28mgの１−（４′−（２″
−ピリジル）−メトキシフェニル）−４−（４′−メト
キシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3−ブタジエン
を黄色固体として得た。収率は85％であった。
NMR δ（CDCl3）:3.90（3H,s）,5.30（2H,s）,7.00（2
H,d）,7.01（1H,s）,7.03（1H,s）,7.08（2H,d）,7.25
（1H,t）,7.53（1H,d）,7.75（1H,t）,7.80（4H,d）,8.
63（1H,d） Mass M/Z 393 実施例７ １−（４′−（４″−トルイル）メトキシフェニル）
−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシア
ノ−1,3−ブタジエン（化合物No.7） キサントシリンＸモノメチルエーテル75mgをDMF5mlに溶
解し，炭酸カリウム190mgを加えさらにα−クロル−ｐ
−キシレン100μｌを室温で加えて20時間撹拌した。反
応混合物を水50mlに注ぎ酢酸エチル30mlで３回抽出し，
抽出液を合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄して，硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別して，
溶媒を溜去して368mgの黄色固体を得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し82mgの１−（４′
−（４″−トルイル）メトキシフェェニル）−４−
（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3
−ブタジエンを黄色固体として得た。収率は81％であっ
た。
NMR δ（CDCl3）:2.35（3H,s）,3.90（3H,s）,5.30（2
H,s）,7.00（2H,m）,7.20（2H,d）,7.35（2H,d）,7.80
（4H,q） Mass M/Z 406 実施例８ １−（４′−ベンゾイルオキシフェニル）−４−
（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3
−ブタジエン（化合物No.8） キサントシリンＸモノメチルエーテル76mgをDMF5mlに
溶解し，炭酸カリウム170mgを加えさらに塩化ベンゾイ
ル35μｌを室温で加えて20時間撹拌した。反応混合物を
水50mlに注ぎクロロホルム30mlで３回抽出し，抽出液を
合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄して，硫酸マグネ
シウム乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別して溶媒を溜
去して440mgの黄色固体を得た。酢酸エチルから再結晶
を行い97mgの１−（４′−ベンゾイルオキシフェニル）
−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシア
ノ−1,3−ブタジエンを黄色固体として得た。収率は95
％であった。
NMR δ（CDCl3）:3.90（3H,s）,7.00（2H,d）,7.10（2
H,s）,7.35（2H,d）,7.55（2H,t）,7.65（1H,t）,7.80
（2H,d）,7.90（2H,d）,8.20（2H,d） Mass M/Z 406 実施例９ １−（４′−（４″−クロルフェニル）メトキシフェ
ニル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイ
ソシアノ−1,3−ブタジエン（化合物No.9） キサントシリンＸモノメチルエーテル77mgをDMF5mlに
溶解し，炭酸カリウム171mgを加えさらにｐ−クロルベ
ンジルクロリド90μｌを室温で加えて20時間撹拌した。
反応混合物を水50mlに注ぎ酢酸エチル30mlで３回抽出
し，抽出液を合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄し
て，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを
濾別して溶媒を溜去して,246mgの黄色固体を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,79mgの
１−（４′−（４″−クロルフェニル）メトキシフェニ
ル）−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソ
シアノ−1,3−ブタジエンを黄色固体として得た。収率
は73％であった。
NMR δ（CDCl3）:3.95（3H,s）,5.10（2H,s）,7.00（6
H,m）,7.35（4H,s）,7.80（4H,t） Mass M/Z 426 実施例10 １−（４′−（２″−プロペニル）オキシフェニル）
−４−（４′−メトキシフェニル）−2,3−ジイソシア
ノ−1,3−ブタジエン（化合物No.10） キサントシリンＸモノメチルエーテル78mgをDMF5mlに
溶解し，炭酸カリウム172mgを加えさらにアリルブロミ
ド110μｌを室温で加えて20時間撹拌した。反応混合物
を水50mlに注ぎ酢酸エチル30mlで３回抽出し抽出液を合
わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄して，硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別して溶媒を溜
去して,225mgの黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し48mgの１−（４′−（２″−プロ
ペニル）オキシフェニル）−４−（４′−メトキシフェ
ニル）−2,3−ジイソシアノ−1,3−ブタジエンを黄色固
体として得た。収率は69％であった。
NMR δ（CDCl3）:3.94（3H,s）,5.05（2H,s）,4.9〜6.2
（3H,m）,7.05（6H,m）,7.70（4H,d） Mass M/Z 342 本発明の化合物は単独で抗腫瘍剤として使用される
他，既存の抗腫瘍抗生物質，抗腫瘍免疫物質，代謝拮抗
剤などと併用して使われる。本発明の化合物は治療のた
めに経口投与または非経口投与で使われる。非経口投与
形態としては静注，皮下，皮内，筋肉内等の注射剤或は
座剤が考えられる。又，腫瘍に直接投与することで一層
強力な効果が期待される。投与量は成人で１日100−300
0mgを１日１回または数回に別けて投与する。しかしな
がら正確な投与量は患者の年齢，体重，症状，投与経路
或は投与回数に依存する。経口投与の製剤形態としては
カプセル剤，錠剤，顆粒剤，細粒剤，散剤等があり，こ
れらの製剤には賦形剤として澱粉，乳糖，マンニット，
エチルセルロース，ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース等が配合され，潤沢剤としてステアリン酸マグネシ
ウムまたはステアリン酸カルシウムが添加される。一
方，ゼラチン，アラビアゴム，セルロースエステル，ポ
リビニルピロリドン等が結合剤として用いられる。非経
口のための製剤としては無菌の水性または非水性の溶
剤，または乳濁剤があげられる。非水性の溶液剤または
懸濁剤の基剤としてはプロピレングリコール，ポリエチ
レングリコール，グリセリン，オリーブ油，とうもろこ
し油，オレイン酸エチル等が用いられる。一方，座剤の
基剤としてはカカオ脂，マクロゴール等を用いることが
できる。
次に本発明の製剤例並びに評価試験を以下の実施例に
よって説明する。
実施例11 化合物No.4を約10μの粒子になるまでピンミルで粉砕
しその300mgを注射用バイアルに充填する。別にTween80
を5mgと日局精製ゼラチン10mgとを注射用蒸留水5mlに溶
解した溶解液を調整する。用時，注射用バイアルに充填
されたNo.4の化合物にこの溶解液を加え充分混合し懸濁
液とし筋肉内へ投与する。
実施例12 キサントシリンＸモノメチルエーテル誘導体の殺細胞
性 in vitroでの効果判定は以下のように行なった。即
ち，培地として10％（v/v）の胎児の血清を加えたダル
ベコのmodified MEM培地を使用し，腫瘍としてMeth−Ａ
固型腫瘍を用い本腫瘍に対する殺細胞活性を試験した。
炭酸ガスインキュベータで継代培養したMeth−Ａ細胞を
５×104個/mlになるように上述の培地に懸濁し，この懸
濁液を135μｌずつ96穴のマイクロタイタープレートに
注入した。その後，各種の濃度の被験化合物の溶液を15
μｌずつ加え,3日間炭酸ガスインキュベーター中で培養
した。培養後,MTTアッセイ法（医学のあゆみ,128巻,733
−735頁,1984）に基づき50％殺細胞濃度（IC50）を求め
た。
その結果を第１表に示したが，本願のキサントシリン
Ｘモノメチルエーテル誘導体はMeth−Ａ細胞に対して殺
細胞活性を有している。
実施例13 キサントシリンＸモノメチルエーテル誘導体の腫瘍形
成阻害活性 in vivoでの効果判定は以下のように行った。即ち，
マウス由来のMeth−Ａ細腫瘍106細胞をBalb/cマウス
（６週齢，雌）の背部皮下に移植し，翌日各種濃度の被
験化合物を腹腔に投与した。化合物は１％（w/v）カル
ボキシメチルセルロース（CMC）溶液に懸濁し超音波に
て充分混合し懸濁するか乳鉢で当該化合物を充分磨細砕
したのちCMC溶液に懸濁して注射用の試料を作製した。
被験化合物は１日１回,4日間連日投与した。対照には１
％CMCを１日１回,4日間連日投与した。腫瘍移植日より
２週間経過した後背部腫瘍を摘出し重量を測定し腫瘍形
成阻害率を求めた。
その結果を第２表に示したが本願のキサントシリンＸ
モノメチルエーテル誘導体はMeth−Ａ固型腫瘍の形成を
強く抑制した。
実施例14 キサントシリンＸモノメチルエーテル誘導体の急性毒
性 本願化合物のBalb/cマウス（７週齢，雌）に対する腹
腔内投与における急性毒性は第３表に示したとおりであ
り，いずれの化合物も低毒性であった。
［発明の効果］ 以上に示したように本発明化合物は毒性が低く，また
有効な薬剤の少ない固型腫瘍に対して極めて強い増殖抑
制活性を有する化合物である。従って新規な抗腫瘍剤を
提供する効果を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 瀬崎 正次 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴岡 勉 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 福安 春海 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 山本 治夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式で示されるキサントシリンＸモ
    ノメチルエーテル誘導体 （式中Ｒはエトキシカルボニル基，ベンジル基,2−フル
    オロエチル基,n−ヘキシル基,4−ピリジルメチル基,2−
    ピリジルメチル基,4−トルイルメチル基，ベンゾイル基
    又は（４−クロルフェニル）メチル基を表す）
  2. 【請求項２】請求項１記載のキサントシリンＸモノメチ
    ルエーテル誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤。
JP1122991A 1989-05-18 1989-05-18 キサントシリンｘモノメチルエ―テル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 Expired - Lifetime JP2511709B2 (ja)

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