JPS60161980A

JPS60161980A - １，３−ジチオ−ル−２−イリデン誘導体

Info

Publication number: JPS60161980A
Application number: JP1440484A
Authority: JP
Inventors: Junji Yoshizawa; 潤治吉沢; Yoshimi Tsuchiya; 義己土谷; Yukio Hirayama; 幸夫平山; Kyoko Nakamichi; 京子中道; Ikuo Matsumoto; 郁男松本
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1984-01-31
Filing date: 1984-01-31
Publication date: 1985-08-23
Also published as: CN85105298A; JPH0455191B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な五３−ジチオールー２−イリデン誘導体
に関するものである。

さらに詳細には、本発明は肝障害抑制作用を有する一般
式ＣＩ）〔式中Ｚは置換もしくは未置換のエチレン基またはトリ
メチレン基を示す〕で表わされる１、　３−ジチオール
−２−イリデン誘導体、その製法およびそれを含有する
医薬に関するものである。

本発明者らは、肝臓に疾患を持つ患者が多い反面、有効
な肝臓疾患治療剤のない現状に鑑み、新規な肝臓疾患用
剤を開発すべく９種々の化合物を合成し、その肝障害抑
制効果を調べた。

その結果９本発明化合物は四塩化炭素で誘発された被験
動物肝障害モデルにおいて、＊清栄ＧＰＴ　（グルタミ
ツクービルピックトランスアミナーゼ）活性および血清
中ＢＳＦ（スルホブロムフタレイン　ソディウム　テト
ラヒトレート）残量の上昇を著しく抑制し、顕著な肝障
害抑制効果をもたらすことが判明４した。また、肝臓の
肉眼的観察所見も１本発明化合物の顕著な肝障害抑制効
果を示すものであった。

このように本発明化合物は５．著しい肝障害抑制効果を
有し、各種肝臓疾患に対する予防および治療剤として有
用である。

本発明化合物は一般式ＣＩ）す〔式中Ｚは置換もしくは未置換のエチレン基またはトリ
メチレン基を示す〕で表わされる１、３−ジチオール−
２−イリデン誘導体である。一般式（Ｉ）中Ｚは置換さ
れていてもよいエチレン基またはトリメチレン基を示し
、そ置換基としては例えば低級アルキル基、アラルキル
基およびアリール基などが挙げられる。

ここに低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、インゾロビル基、ブチル基。

イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基。

ヘキシル基などを、アラルキル基とはベンジル基、ナフ
チルメチル基などを、了り−ル基とはフェニル基、ナフ
チル基などを意味する。

本発明化合物の代表的なものを列挙すると次のとおシで
ある。

（１）　２−　（Ｌ　３−ジチオール−２−イリデン）
シクロペンタン−１，３−ジオン（ｚ）２−　（１，３−ジチオール−２−イリデン）　
−４，４−ジエチルシクロペンタン−１，３−ジオン（
３）　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）シク
ロヘキサン−１，３−ジオン（４）２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−メチルシクロヘキサン−Ｌ３−ジオン（５）　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
４−エチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（ｓ）　２−（Ｌ３−ジチオール−２−イリデン）−４
−イソプロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（７）
　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−５−メ
チルシクロヘキサン−１，３−ジオン（ｇ）　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（９１２
−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４，４−ジ
メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（＋６　２−（
１，３−ジチオール−２−イリデン）　−５，５−ジメ
チルシクロヘキサン−１，３−ジオン（ｕ）２−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）　−５，５−ジベンジ
ル／りロヘキサンー１．３−ジオン（伯　２−（Ｌ３−
ジチオール−２−イリデン）−４−エチル−５−メチル
シクロへキサン−１，３−ジオン（２）　２−（１，３
−ジチオール−２−イリデン）−５−メチル−５−フェ
ニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１４＞　２−　
（１，３−ジチオール−２−イリデン）−５，５−ジエ
チルシクロヘキサン−１，３−ジオンＱ５）２−（１，
３−’／チオールー２−イリデン）−５，５−ジメチル
−４−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン但し９本発明はこれら代表例に限定されるものではない
。

本発明化合物〔１〕は一般式ＣＩＩ）〔式中Ｚは前記の意味を有する〕で表わされるβ−ジケ
トン類を塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ）〔式中Ｒは低
級アルキル基またはベンジル基。

Ｘはアニオン残基を示す〕で表わされるジチオリウム塩
と反応させることにより製造することができる。

一般式（Ｉｎ）で表わされるβ−ジケトン類としては１
例えばシクロペンタン−Ｌ３−ジオン、４．４−ジエチ
ルシクロペンタン−１，３−ジオン、４−エチルシクロ
ヘキサン−λ３−ジオン、４−イソプロピルシクロヘキ
サン−１，３−ジオン、５−メチルシクロヘキサン−１
，３−ジオン、５−フェニルシクロヘキサン−１，３−
ジオン、４．４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジ
オン、５．５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオ
ン。

５．５−ジベンジルシクロヘキサン−Ｌ３−ジオン、４
−エチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
、５−メチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−
ジオン、５１５−シエチルシクロヘキサン−１，３−ジ
オン。

５＋５−ジメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，
３−ジオンなどを挙げることができる。

また一般式［１１１）で表わされるジチオリウム塩は、
１．３−ジチオール−２−チオンをジメチル硫酸、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチルなどでアルキル化するか、また
は塩化ベンジルなどでベンジル化することにより合成す
ることができる。

本発明の実施に際し、一般式（ＩＩ）で表わさねるβ−
ジケトン類と一般式（ｍ）で表わされるジチオリウム塩
との反応は、適当な溶媒を使用して行うことが望ましい
。当該溶媒としては反応に関与しない溶媒が好ましく９
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アルコール類
、酢酸、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミ
ドなどを挙げることができる。また、これらの溶媒は二
種以上を混合して使用することもできる。

本発明の実施に使用できる塩基としては。

例えば金属ナトリウム、水素化ナトリウム。

ナトリウムメトキサイド、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウムなどが挙げられる。反応は通常ＯＣ〜溶
媒の沸点までの温度範囲で行なわれるが１反応速度をコ
ントロールするためにこれ以下あるいはこれ以上の温度
で行なうこともできる。

反応終了後、常法例えば反応物から適当な溶媒で目的物
を抽出し、溶媒を除去すれば目的物が得られる。また、
必要に応じて再結晶法あるいはカラムクロマト法などに
より、目的物を分離・精製することもできる。

本発明化合物を肝臓疾患治療剤として使用する場合、そ
の投与量は、患者の体重１年令。

性別、投与方法１体調、病状などにより異なるが１通常
経口投与の場合は９体重Ｉ　Ｋｇ当り１日に０１〜２５
ｍｇ、非経口投与の場合は。

体重Ｉ　ＫＬｉ当り１日にαＯ１〜１００１ｎ９である
。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カ
プセル剤、注射液。

等張液なとの剤形とする。

経口用固型製剤を製造する場合は生薬に賦形剤、さらに
必要に応じて縮合剤、崩壊剤。

滑沢剤９着色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法により錠
剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とする。

注射剤を調整する場合には、生薬に必要によシー調整剤
、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定化剤９等張化剤、
保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内
用注射剤とする。

以下に薬理試験例を挙げ本発明化合物の肝障害抑制効果
を示す。

薬理試験例供試薬剤（実施例１の化合物）をオリーフ゛油に懸濁し
て、マウス（２３±２ｇ）に経口投与し、薬剤の投与６
時間後に四塩化炭素を投与した。四塩化炭素の投与２４
時間後にＢＳＰ７５■／Ｋｙを尾静脈内へ投与し、その
３０分後に心採血を行ない、血清中のＧＰＴ活性（Ｒｅ
ｉｔｍａｎ−Ｆｒａｎｋｅｌ法）およびＢＳＰ残量を測
定した。また採血直後の肝障害を肉眼的に観察し、下記
の様な評価法によシ判定を行った。

０・・・正常な肝臓２・・・わずかに障害を認めたもの４・・・明らかに障害を認めたもの６・・・著しい障害供試薬剤は下表に示されるように、各測定項目のいずれ
においても著しい肝障害抑制効果を示した。

以下に実施例を挙げて説明する。

実施例１乾燥テトラヒドロフラン２０ｆＩＬｌに６０％油性水素
化す）　ＩＪウムα４ｇを懸濁し、氷冷下にへ、５−ジ
メチルシクロヘキサン−入３−ジオン１４ｇを徐々に加
える。水素ガスの発生が終ってから、２−メチルチオ−
λ３−ジチオリウムバークロレート２．５　ｇを加え１
時間加熱還流する。ついで反応液から溶媒を減圧留去し
。

残留物に氷水を加えたのち、目的物をクロロホルム抽出
する。クロロホルム抽出液を減圧濃縮し、残留物をベン
ゼン−〇−へキサンより再結晶すると２−　（１，３−
ジチオール−？−イリデン）−５，５−ジメチルシクロ
ヘキサン−１，３−ジオン２．０９　（収率８３％）が
ｍ、　ｐ。

２０１Ｃの結晶として得られる。

１２８０、　＋７１５ＮＭＲ（ＣＤ　０＋３）δ：　］−０７（６Ｂ、　ｓ）
、　２．５３（４Ｈ，ｓ）。

７．４６（２Ｈ，８）実施例２シクロヘキサン−１３−ジオン１１，９，２−メチルチ
オ−１，３−ジチオリウム　パークロレー）　２．５　
ｆｉを用い、実施例１と同様に処理シ、ベンゼンより再
結晶すると２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
シクロヘキサン−１，３−ジオンユ、７ｇ（収率８２％
）がｍ、ｐ。

２２５〜６Ｃの結晶として得られる。

ＫＢｒ　−１１Ｒν　ｏｎ　：　３１０Ｃ１，１５９０，１３Ｂ０．
１２６２゜ａｘ１９ＯＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ：　２．０１（２Ｉ−１，
ｔ　）、　２．６’７（４Ｂ、　ｔ）。

’ｉ’、４２（２）］、　ｓ）実施例３４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン１．３Ｊ９
．２−メチルチオ−１，３−ジチオリウム　バークロレ
ート２．５９を用い、実施例１と同様に処理し、アセト
ンより再結晶すると２−（１，３−ジオチール−２−イ
リデン）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
Ｌ６ｇ（収率６９％）がｍ、　ｐ、　１４７〜８　Ｃの
結晶として得られる。

１２２５、　’ｉ’２ＯＮＭＦＬ（ＯＤＯＩ３）δ：　１．３２（３Ｈ，ｄ　）
、　１．７０〜２．９０（５Ｈ，ｍ）。

’７．４４（２Ｈ，ｓ　）実施例４４−イソプロピルシクロヘキサン−１，３−ジオンｈ５
９．２−メチルチオ−１，３−ジチオリウム　バークロ
レート２．５ｇを用υ１．実施例１と同様に処理し、酢
酸エチル−ジエチルエーテルより再結晶すると２−（１
，３−ジチオール−２−イリデン）−４−イソプロピル
シクロヘキサン−１，３−ジオンａ１ｇ（収率８５％）
がｍ、ｐ、１１５〜７Ｃの結晶として得られる。

１２’７５．　’７０ＯＮ皿（ＣＤＣ１３）δ：０９０（３Ｈ，ａ）、　１．２
１（３Ｈ，ｄ）。

１．７ｏ−ａｏｚ（６）（、ｍ）、　７．４５（２１４
，Ｓ　）実施例５シクロペンタン−，１，３−ジオン１．０５，２−メチ
ルチオ−Ｌ３−ジチオリウム　ノ；−クロレート２５ｇ
を用い、実施例１と同様に処理し、シリカゲルカラムク
ロマトにより精製すると２−（１，３−ジチオール−２
−イリデン）シクロペンタン−、Ｌ３−ジオンα２９（
収率ｌＯ％）がｍ、　ｐ、　２０５−　’７　Ｃの結晶
として得られる。

ＩＲＩ／ＫＢｒａｎ　’　：　２９２０．１６１０．１
４３０．１４１０゜ａｘ１３００、１２５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　７．９０（２Ｉ−１，Ｓ）
、　２．７０（４１−１，ｓ　）特許出願人萬有製薬株
式会社

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式ＣＩ）〔式中Ｚは置換もしくは未置換の、エチレン基またはト
リメチレン基を示す〕で表わされる１、　３−ジチオー
ル−２−イリデン誘導体。（２＋　２−　（１，３−ジチオール−２−イリデン）
シクロペンタン−１，３−ジオンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。（３＋ｚ−（Ｌ３−ジチオール−２−イリデン）シクロ
ヘキサン−Ｌ３−ジオンである請求の範囲第１項記載の
化合物。（４１２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−４
−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。（５１２−（Ｌ３−ジチオール−２−イリデン）−４−
インプロビルシクロヘキサン−１，３−ジオンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。（６１２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−へ
５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。（７）一般式（ＩＩ）〔式中２は置換もしくは未置換のエチレン基またはトリ
メチレン基を示す〕で表わされるβ−ジケトン類を塩基
の存在下に一般式（Ｉ［Ｉ）〔式中比は低級アルキル基
またはベンジル基。Ｘはアニオン残基を示す〕で表わされるジチオリウム塩
と反応させることを特徴とする一般式ＣＩ）す〔式中Ｚは前記の意味を有する〕で表わされる１、３−
ジチオール−２−イリデン誘導体の製法。（８）一般式〔Ｉ）〔式中Ｚは置換もしくは未置換のエチレン基またはトリ
メチレン基を示す〕で表わされる１、３−ジチオール−
２−イリデン誘導体を含有する肝臓疾患治療剤。