JPS62158274A - 置換−１，３−ジチエタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １ｉ五塁皿里尖！ 本発明は医薬の分野、特に肝臓疾患の治療剤として有用
な新規な置換−１，３−ジチェタン誘導体に関するもの
である。

ｉ兄り法止 肝臓はアルコール、栄養不足、ウィルス、化学物質、毒
素等の種々の原因により急性または慢性の障害を受け、
その潜在患者数は非常に多いことが知られている。しか
し、これら肝疾患患者に対し、真に有効な治療法は未だ
知られておらず、わずかに食事療法もしくは人工栄養な
どの対症療法。

あるいは副作用の強い医薬品である副腎皮質ホルモンな
どのステロイド療法等が行われているにすぎない。最近
これらの肝臓疾患治療剤として、マロチラートに代表さ
れる１、３−ジチオール誘導体が有効であることが報告
された（特公昭５６一１８５７６号、同５６−１８５７
７号及び、同５６−１８５７８号公報参照）。

発明が解決しようとする問題点 前記の公知の１．３−ジチオール誘導体は、その臨床で
の投与量が多く、効果も未だ不十分である。

問題点を解決するための手段 本発明者らは肝臓疾患治療剤を開発すべく１種々の化合
物を合成し、その肝障害抑制効果を調べた。その結果１
本発明化合物が実験肝障害モデルにおいでマロチラート
を凌ぐ顕著な肝障害抑制作用を示すことを見いだして本
発明を完成した。

作　　　用 本発明は一般式 ［式中＋　Ｒ’は水素原子又は低級アルキル基を、ＦＰ
及びＲ３は同−又は異なっていてもよく、低級アルキル
基、アラルキル基、低級アルコキシアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。

なお、爬及びＲ３は互いに結合して置換基を有していて
もよいアルキレン基を形成してもよい。ただし、Ｒ１と
Ｒが同時にメチル基又はフェニル基である場合及び閾と
時のどちらか一方がメチル基であり、他方がフェニル基
である場合を除く］で表わされる新規な置換−１゜３−
ジチェタン誘導体に関するものである。

次に本明細書に記載された各種用語について説明する。

低級アルキル基とは９例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基等の１個ないし６個の炭素原子からなるアルキル
基である。アラルキル基とは１例えばベンジル基、フェ
ネチル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル
）メチル基等の７個ないし１１個の炭素原子からなるア
ラルキル基である。低級アルコキシアルキル基とは１例
えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキ
シエチル基、１−メトキシエチル基、２−エトキシエチ
ル基、３−メトキシプロピル基等の２個ないし６個の炭
素原子からなるアルコキシアルキル基である。アルケニ
ル基とは１例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、１−ブテニル基、１，３−ペンタジェニル基等の２
個ないし６個の炭素原子からなるアルケニル基である。

アルキニル基とは９例えばエチニル基、２−プロピニル
基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基等の２個ないし
６個の炭素原子からなるアルキニル基である。シクロア
ルキル基とは２例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへブ
チル基等の３ないし７員環のシクロアルキル基である。

置換基を有していてもよいアリール基とは１例えばメチ
ル基。

エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、
エトキシ基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフチル
基等のアリール基である。置換基を有していてもよい複
素環基とは０例えばメチル基、エチル基、メトキシ基、
エトキシ基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等の置換基を有していてもよい、ピリジル基、フリル基
。

チェニル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、イミダゾリ
ル基、チアゾリル基、キノリル基、″イソキノリル基等
の複素環基である。Ｒ及び鐸が互いに結合して形成され
る置換基を有していてもよいアルキレン基とは、エチレ
ン基、トリメチレン基。

Ｈ３ 式ニーＣＨ２−〒−ＣＨ２−で表わされる基等のアルＨ
３ キレン基である。

本発明により提供される一般式［Ｉ］で表わされる化合
物の代表例を列挙すると、以下の化合物が挙げられる。

ただし１本発明はこれらの代表例によって限定されるも
のではない。

３−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−２゜４−
ヘキサンジオン ３−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−５−メチ
ル−２，４−ヘキサンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−シク
ロへキシル−１，３−ブタンジオン３−（１，３−ジチ
ェタン−２−イリデン）−１−メトキシ−２，４−ペン
タンジオン ３−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−６−ニト
キシー２．４−ヘキサンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（４
−クロロフェニル）−１，３−ブタンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−１，３−ブタンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（４
−メトキシフェニル）−１，３−ブタンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（４
−メチルフェニル）−１，３−ブタンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（３
，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ブタンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−５−メチ
ル−１−フェニル−１，３−ヘキサンジオン ３−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−フェ
ニル−２，４−ペンタンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−フェ
ニル−４−ヘキセン−１，３−ジオン３−（１，３−ジ
チェタン−２−イリデン）−６−フェニル−５−ヘキシ
ン−２，４−ジオン２−（１，３−ジチェタン−２−イ
リデン）−１−シクロへキシル−１，３−ブタンジオン
２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（２
−フリル）−１，３−ブタンジオン２−（１，３−ジチ
ェタン−２−イリデン）−１−（２−チェニル）−１，
３−ブタンジオン２−（１，３−ジチェタン−２−イリ
デン）−１−（２−チアゾイル）−１，３−ブタンジオ
ン２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（
３−ピリジル）−１，３−ブタンジオン２−（１，３−
ジチェタン−２−イリデン）−１−（４−ピリジル）−
１，３−ブタンジオン２−（１，３−ジチェタン−２−
イリデン）−１−（１−ナフチル）−１，３−ブタンジ
オン２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−
（２−ナフチル）−１，３−ブタンジオン２−（１，３
−ジチェタン−２−イリデン）−１−（２−キノリル）
−１，３−ブタンジオン２−（１，３−ジチェタン−２
−イリデン）−１゜３−シクロヘキサンジオン ２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−５゜５−
ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン２−（４−メ
チル−１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−フェ
ニル−１，３−ブタンジオン ２−（４−メチル−１，３−ジチェタン−２−イリデン
）−５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン 次に０本発明化合物の製造法について、具体的に説明す
る。

本発明化合物［Ｉ］は０例えば以下の反応式で示される
製法により製造することができる。

○ ［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を有し。

Ｍはアルカリ金属原子を、またＸはハロゲン原子をそれ
ぞれ示す。］ 即ち１本発明化合物［ＩＩの製造法は、β−ジケトン体
［Ｉ［］に極性溶媒中で塩基及び二硫化炭素を反応させ
てケテンメルカプチド体［Ｉ［ＩＩを得る第一工程と、
該ケテンメルカプチド体［ＩＩ［］に。

同じく極性溶媒中でジハロゲノメタン体［ｒＶ］を反応
させて目的の１．３−ジチェタン誘導体［ＩＩを得る第
二工程よりなる。・なお、第一工程及び第二工程は、連
続して単一容器内で実施することも可能である。

反応に使用される原料であるβ−ジケトン体［ＩＩ］の
入手は容易であり９例えば市販品を購入するか、若しく
はＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、第７２巻２９４８頁（
１９５０年）記載の製法等を利用して合成することがで
きる。

本発明の実施に際し、β−ジケトン体［ＩＩ］に二硫化
炭素及び塩基を反応させる第一工程は２通常反応に関与
しない極性溶媒中で行われる。この際使用される極性溶
媒としては１例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、ジオキ
サン等の有機溶媒、又はこれ等溶媒と水との混合溶媒等
が挙げられ、とりわけ５〜２０％の水を含むジメチルス
ルホキシドが好ましい。また、同じく反応に使用される
塩基としては２例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩基が好ましい。この工程における原料化合
物の使用割合としては、β−ジケトン体［Ｉ［］に対し
て二硫化炭素は、１．０ないし２．０倍モル、好ましく
は１．０ないし１．２倍モルであり、塩基は１．５ない
し５．０倍モル、好ましくは２．０ないし３．０倍モル
である。なおこの工程は。

通常０℃ないし空温の温度旬間で行われるが０反応速度
を制御するためにこの温度範囲以外でも実施可能である
。

次に、前記第一工程より得られたケテンメルカプチド体
［Ｉ［［］にジハロゲノメタン体［ｒＶ］を作用させる
第二工程について説明する。この工程において使用され
る溶媒は通常反応に悪影響を及ぼさない極性溶媒であり
、一般にジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等の第一工程でも例示された有機極性溶媒、又はこれら
溶媒と水との混合溶媒が好ましい。この第二工程の反応
は等モル反応であるため、原料化合物の使用割合は２通
常、ケテンメルカプチド体［ＩＩＩ］に対してジハロゲ
ノメタン体［ＩＶ］　　１．０ないし２．０倍モル、好
ましくは１．０ないし１，２倍モルである。また反応の
温度及び時間条件は９通常−２０℃ないし９０℃、好ま
しくは０℃ないしｖ４．及び５分ないし２４時間。

好ましくは３０分ないし３時間である。

上記反応終了後、生成した目的物の単離は常法により行
うことができる。例えば、水などの適当な溶媒を加え９
反応液から結晶を析出させ、それを採取するか、又は溶
媒抽出などの手段により本発明の目的化合物を得ること
ができる。またこれらの生成物は必要に応じて再結晶法
あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の分離
精製手段によりさらに精製することも可能である。

本発明化合物を肝臓疾患治療剤として使用する場合、そ
の投与量は患者の体重２年齢、性別９体調、病状等によ
り異なるが、経口投与の場合は。

体重１Ｋｇ当り１日に０．１ないし２５ｒｆｔｇ、非経
口投与の場合は９体重１に！ｊ当り１日に０．０１ない
し１００■である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カ
プセル剤、注射剤２等張液等の剤形とする。

経口用固形製剤を製造する場合は、生薬に斌形剤、さら
に必要に応じて縮合剤、崩壊剤、滑沢剤。

着色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法により錠剤。

被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。

注射剤を調整する場合には、生薬に必要により一調整剤
、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定化剤２等張化剤、
保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注
射剤とする。

以下に薬理試験例を挙げ２本発明化合物［工］の肝障害
抑制効果を示す。

薬理試験例 供試薬剤（実施例１の化合物Ａ）をオリーブ油に懸濁し
て、マウス（２３±２ｇ、ｎ＝５）に経口投与し、薬剤
投与６時間後に四塩化炭素を投与した。

四塩化炭素の投与２４時間後にＢＳＰ（スルホブロモフ
タレイン　ナトリウム）　７５ｒｎｔｉ／Ｋｇを尾静脈
内へ投与し、その３０分後に心採血を行い、血清中のＧ
ＰＴ（グルタミック　ピルビックトランスアミナーゼ）
活性及びＢＳＰ残量を測定した。また採血直後の肝障害
を肉眼的に観察し、下記の様な評価法により判定を行っ
た。

０　・・・・・　　正常な肝臓 ２・・・・・・・・・・・・・−・わずかに障害を認め
たもの４　・・・・・・・・・・−・・・明らかに障害
を認めたもの６　−・・・・・・・・・・・・・著しく
障害を認めたもの供試薬剤は９次の表に示されるように
各測定項目のいずれにおいても著しい肝障害抑制効果を
示し、その作用は対照に用いたマロチラートに比べて優
れている。

（以　下　余　白） 実施例 以下に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ５．５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン１．
４ｇをジメチルスルホキシド３０ｄに溶解し。

水冷下に５Ｎ水酸化カリウム水溶液５！ｎ１及び二値下
炭素１．Ｏｇを加えた後室温で１時間撹拌する。

再び水冷下にジブロモメタン２．３ｇを加え、室温で２
時間撹拌後反応液を氷水２５０ｄ中に注ぐ。

析出品を濾取し、乾燥後ベンゼン−ヘキサンから再結晶
すると、２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−
５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンに化
合物ＡｙＪ１．０ｇ（収率４４％）が淡黄色針状晶、　
ｍ　ｐ　１６４〜１６５℃、として得られる。

ｍａｘ１１４０，８８５ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：１．０４（６Ｈ，ｓ）、２
．３８（４Ｈ，ｓ）。

４、３７（２Ｈ，ｓ） 実施例２ ５．５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンに代
えて１−（４−メチルフェニル）−１゜３−ブタンジオ
ンを用い、他は実施例１と同様な反応を行うと、２−（
１，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（４−メチ
ルフェニル）−１゜３−ブタンジオン、　ｍ　ｏ　１５
４〜１５６℃（ベンゼン−ヘキサン再結）、が得られる
。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：１．９７（３１１，ｓ）、
２．４０（３Ｈ，ｓ）。

実施例３ ５−メチル−１−フェニル−１，３−ヘキサンジオン１
．９ｇをジメチルスルホキシド３０ｍに溶解し、氷冷下
に５Ｎ水酸化カリウム水溶液５Ｉｄ及び二硫化炭素１．
０ｇを加えた後室温で１時間撹拌する。再び水冷下にジ
ブロモメタン２．３ｇを加え。

室温で２時間撹拌後反応液を氷水２００ｄ中に注ぐ。

酢酸エチル各１００ｍ１で２回抽出後抽出液を合せ。

飽和食塩水容５０ｍｆ２で２回洗浄する。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をベ
ンゼン−ヘキサン、続いてメタノールから２回再結晶す
ると、２−（１，３−ジチェタン−２−イリデン）−５
−メチル−１−フェニル−１゜３−ヘキサンジオン１．
６ｇ（収率５５％）が淡黄色のプリズム晶、　ｍ　ｐ　
９１〜９３℃、として得られる。

”ａｘ１３２０．１２７０．８２Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：０．７５（６Ｈ，ｄ　Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．７５〜２．２９（３１（、ｍ）、４．１
０（２Ｈ，ｓ）。

７．２０〜７．８０（５Ｈ，ｍ） 実施例４ ５−メチル−１−フェニル−１，３−ヘキサンジオンに
代えて１−（４−メチルフェニル）−１，３−ブタンジ
オンを用い、他は実施例３と同様な反応を行うと、２−
＜１．３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ブタンジオン、　ｍ　ｏ　
１２６〜１２８℃（メタノール再結）、が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：１．９８（３Ｈ，Ｓ）、　
３．８０（３Ｈ，ｓ）。

４．１８（２Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝８．５Ｈｚ）実施
例５ １−フェニル−１，３−ブタンジオン１．６ｇをジメチ
ルスルホキシド３０−に溶解し、水冷下に５Ｎ水酸化カ
リウム水溶液４．４−と二硫化炭素１．０９を加えた後
室温で１時間撹拌する。再び水冷下に１．１−ジブロモ
エタン２．４ｇを加え、室温で２時間撹拌後反応液を氷
水２００ｄ中に注ぐ。酢酸エチル各１００−で２回抽出
後抽出液を合わせ、飽和食塩水各５０ｄで２回洗浄する
。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
ノーゲルＣ−１００１００ｇ：ベンゼン溶出）により精
製すると、２−（４−メチル−１，３−ジチェタン−２
−イリデン）−１−フェニル−１，３−ブタンジオン　
０．８９　（収率３０％）が淡黄色油状物として得られ
る。

ａｘ Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：１．８０（３Ｈ，ｄ　Ｊ
＝６．５Ｈｚ）、１．９４（３Ｈ，Ｓ）、　４．４２〜
４．７７（ＩＨ，Ｑ　Ｊ＝８．５Ｈ２）、　７．２８〜
７．７０（５Ｈ。

ｍ） 実施例６ １−フェニル−１，３−ブタンジオンに代えて５．５−
ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い、他は
実施例５と同様な反応を行うと。

２−（４−メチル−１，３−ジチェタン−２−イリデン
）−５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン
、ｍｐ１５３〜１５５℃（ベンゼン−ヘキサン再結）、
が得られる。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：１．０５（６Ｈ，ｓ）、１
．９３（３Ｈ，ｄ　Ｊ＝６．５Ｈ２）、２．３７（４Ｈ
，Ｓ）、４．８１（ＩＨＱ　Ｊ＝６．５Ｈｚ） 実施例７ ｌ−（２−ナフチル）−１，３−ブタンジオン１．９ｇ
をジメチルスルホキシド３０ｄに溶解し、水冷下に５Ｎ
水酸化カリウム水溶液５ｄ及び二硫化炭素１．０ｇを加
えた後室温で１時間撹拌する。再び水冷下にジブロモメ
タン２゜３ｇを加え、室温で２時間撹拌後反応液を氷水
２００ｄ中に注ぐ。酢酸エチル各１００−で２回抽出後
抽出液を合わせ、飽和食塩水各５０ｍで２回洗浄する。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧硫去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワノ
ーゲルｃ−１００１００’Ｊ　：ベンゼン溶出）により
精製後ベンゼンーヘキサンから再結晶すると、２−（１
，３−ジチェタン−２−イリデン）−１−（２−ナフチ
ル）−１，３−ブタンジオン１．３ｇ（収率４４％）が
淡黄色針状晶、ｍｐ１６９〜１７１℃。

として得られる。

（以　下　余　白） ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：１．９５（３Ｈ，ｓ）、４
．１０（２Ｈ，ｓ）。

７．２５〜８．２４（７Ｈ，ｍ） 実施例８ ｌ−（２−ナフチル）−１，３−ブタンジオンに代えて
１−（２−チェニル）−１，３−ブタンジオンを用い、
他は実施例７と同様な反応を行うと、２−（１，３−ジ
チェタン−２−イリデン）−１−（２−チェニル）−１
，３−ブタンジオン。

ｍ　ｐ　１１６〜１１９℃（ベンゼン−ヘキサン再結）
。

が得られる。

”ａｘ１３１０．８６０ Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：２．１１　（３Ｈ，Ｓ）
、　４．１０（２日、　Ｓ）。

７．００〜７．７０（３Ｈ，ｍ） 実施例９ ｌ−（２−ナフチル）−１，３−ブタンジオンに代えて
１−フェニル−２，４−ペンタンジオンを用い、他は実
施例７と同様な反応を行うと、３−（１，３−ジチェタ
ン−２−イリデン）−１−フェニル−２，４−ペンタン
ジオン、　ｍ　ｐ　１３８〜１４１℃（ベンゼン−ヘキ
サン再結）、が得られる。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：２．４３（３Ｈ，ｓ）、　
４．００（２Ｎ、　ｓ）。

４．０５（２８，Ｓ）、　７．００〜７．５０（５Ｍ、
ｍ） （以　下　余　白） 発明の効果 本発明の各化合物は、四塩化炭素で誘発された実験的肝
障害モデルにおいて血漿中ＧＰＴ活性及び血漿中ＢＳＰ
残量の上昇を著しく抑制し、顕著な肝障害抑制効果をも
たらす。

したがって９本発明化合物は肝疾患９例えば肝実質細胞
の壊死を伴うような肝障害の治療剤又は予防剤として有
用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は同一又は異なっていてもよく、低級アル
   キル基、アラルキル基、低級アルコキシアルキル基、ア
   ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換基
   を有していてもよいアリール基又は置換基を有していて
   もよい複素環基をそれぞれ示す。なお、Ｒ＾２及びＲ＾
   ３は互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレ
   ン基を形成してもよい。 ただし、Ｒ＾２とＲ＾３が同時にメチル基又はフェニル
   基である場合及びＲ＾２とＲ＾３のどちらか一方がメチ
   ル基であり、他方がフェニル基である場合を除く］で表
   わされる置換−１，３−ジチエタン誘導体。