JPH10245384A - 新規トリアジンスルホン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤とな
り得る新規化合物を提供することである。 【解決手段】 下記式（Ｉ）または（II） ［式（Ｉ）中、Ｒ¹は、低級アルキル基またはハロゲン
原子１個で置換されたベンジル基を表し、Ｒ²は低級ア
ルキル基、ハロゲン原子１個で置換されたベンジル基ま
たは低級アルコキシカルボニルメチル基を表す。式（I
I）中、Ｘ及びＹは、それぞれＮ及びＣＨ、ＣＨ及びＣ
Ｈ、Ｃ−ＣＨ３及びＮの組み合わせを表す。Ｒ³は低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニルメチル基、フェ
ニル低級アルキル基またはフェニル環上が低級アルキル
基またはハロゲン原子で置換されたベンジル基を表す。
Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニルメチル基、フェニル低級アルキル基またはフェニ
ル環上が低級アルキル基またはハロゲン原子で置換され
たベンジル基を表す。］で表されるトリアジンスルホン
誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
なトリアジンスルホン誘導体に関するものであり、更に
詳しくは、ヒトキマーゼ活性阻害剤として有用なトリア
ジンスルホン誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】キマーゼ(chymase)はマストセル(mast c
ell)顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、
マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与してい
る。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイ
キン-1-β(Interleukin-1β, IL-1β)の活性化、マトリ
ックスプロテアーゼ(matrix protease)の活性化、フィ
ブロネクチンやIV型コラーゲンの分解、トランスフォー
ミングファクター-β(Transforming growth factor-β,
TGF-β)の遊離促進、サブスタンスＰ(substanceP)やバ
ソアクティブインテスティナルポリペプチド(bathoacti
ve intestinal polypeptide,VIP)の活性化、アンジオテ
ンシン(Angiotensin, Ang)ＩからAngIIへの変換作用、
エンドセリン(Endothelin)変換作用など多様な作用が報
告されている。以上のことから、該キマーゼに対する活
性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性
鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー
疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎
不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症
等の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／また
は治療剤として有望と考えられる。

【０００３】従来、キマーゼ活性阻害剤としては、多く
の化合物が提案されている。例えば、特開平８ー２０８
６５４号公報には、キマーゼ活性阻害剤としてトリアジ
ンスルホキシド誘導体が記載されている。しかしなが
ら、該化合物の活性はラットキマーゼを用いて阻害活性
を検討しており、ヒトキマーゼについての活性は開示さ
れていない。また、本発明者らの検討によれば、該化合
物のヒトキマーゼ阻害活性はラットキマーゼ阻害活性に
比べて約１０倍低く、臨床応用には不十分と考えられ
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、臨床
応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合
物を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）また
は（II）

【０００６】

【化２】

【０００７】［式（Ｉ）中、Ｒ¹は、低級アルキル基ま
たはハロゲン原子１個で置換されたベンジル基を表し、
Ｒ²は低級アルキル基、ハロゲン原子１個で置換された
ベンジル基または低級アルコキシカルボニルメチル基を
表す。式（II）中、Ｘ及びＹは、それぞれＮ及びＣＨ、
ＣＨ及びＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃及びＮの組み合わせを表す。
Ｒ³は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルメチ
ル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル環上が低
級アルキル基またはハロゲン原子で置換されたベンジル
基を表す。Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニルメチル基、フェニル低級アルキル基ま
たはフェニル環上が低級アルキル基またはハロゲン原子
で置換されたベンジル基を表す。］で表されるトリアジ
ンスルホン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った
ものである。

【０００８】以下、本発明について詳細に説明する。

【０００９】本発明のトリアジンスルホン誘導体は、上
記式（Ｉ）及び式（II）で表わされる化合物である。式
（Ｉ）中、Ｒ¹は、低級アルキル基またはハロゲン原子
１個で置換されたベンジル基を表す。ここで、低級アル
キル基とは、炭素数１〜６のアルキル基であり、具体的
には、メチル基、エチル基、(n,i-)プロピル基、シクロ
プロピルメチル基、(n,i,t-)ブチル基、n-ペンチル基、
シクロペンチル基、n-ヘキシル基、シクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシル基等の鎖状もしくは環状アルキル
基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル
基、(n,i-)プロピル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-
ヘキシル基等を挙げることができる。ハロゲン原子とし
ては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
であり、好ましくは塩素原子を挙げることができる。Ｒ
²は低級アルキル基、ハロゲン原子１個で置換されたベ
ンジル基または低級アルコキシカルボニルメチル基を表
す。ここで、低級アルキル基、ハロゲン原子１個で置換
されたベンジル基は、Ｒ¹で挙げられたものと同様のも
のが挙げられ、低級アルコキシカルボニルメチル基とし
ては、炭素数１〜６のアルキル部分を含有するアルコキ
シカルボニルメチル基であり、具体的には、メトキシカ
ルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基等が挙
げられる。

【００１０】式（II）中、Ｘ及びＹは、それぞれＮ及び
ＣＨ、ＣＨ及びＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃及びＮの組み合わせを
表し、Ｎ及びＣＨの組み合わせであることが好ましい。
Ｒ³は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルメチ
ル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル環上が低
級アルキル基またはハロゲン原子で置換されたベンジル
基を表す。低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニ
ルメチル基は、式（Ｉ）中Ｒ¹及びＲ²に示した具体例と
同様のものを挙げることができる。フェニル低級アルキ
ル基としては、フェネチル基、フェニルプロピル基等が
挙げられる。フェニル環上が低級アルキル基またはハロ
ゲン原子で置換されたベンジル基としては、2-メチルベ
ンジル基、3-メチルベンジル基、4-メチルベンジル基、
4-(i-プロピル)ベンジル基、4-(t-ブチル)ベンジル基、
2-クロロベンジル基、3-クロロベンジル基、4-クロロベ
ンジル基等が挙げられる。ここで、Ｒ³は、低級アルキ
ル基、またはフェニル環上が低級アルキル基またはハロ
ゲン原子で置換されたベンジル基であることが好まし
い。

【００１１】Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニルメチル基、フェニル低級アルキル基
またはフェニル環上が低級アルキル基またはハロゲン原
子で置換されたベンジル基を表す。ここで、低級アルキ
ル基は、式（Ｉ）中Ｒ¹に記載されたものと同様なもの
が挙げられ、低級アルコキシカルボニルメチル基は、式
（Ｉ）中Ｒ²に記載されたものと同様なものが挙げら
れ、フェニル低級アルキル基及びフェニル環上が低級ア
ルキル基またはハロゲン原子で置換されたベンジル基
は、Ｒ³に記載されたものと同様なものが挙げられる。
ここで、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニルメチル基、またはフェニル環上が低級ア
ルキル基またはハロゲン原子で置換されたベンジル基で
あることが好ましい。式（II）の化合物としては、具体
的には、(IIー1) 8-(4-クロロベンジルオキシ）-5-（4-
クロロベンジルスルホニル）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]ト
リアジン、(IIー2) 8-（4-メチルベンジルオキシ）-5-
（4-メチルベンジルスルホニル）イミダゾ[1.2-d][1,2,
4]トリアジン、(IIー3) 8-ペンチルオキシ-5-ペンチル
スルホニルイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン、(IIー4)
5-（4-クロロベンジルスルホニル）-8-エトキシカル
ボニルメチルオキシイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジ
ン、(IIー5) 5-（4-クロロベンジルスルホニル）-8-ヒ
ドロキシイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン (IIー6) 8-フェネチルオキシ-5-フェネチルスルホニル
イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン (IIー7) 8-エトキシカルボニルメチルオキシ-5-エトキ
シカルボニルメチルスルホニルイミダゾ[1.2-d][1,2,4]
トリアジンが挙げられ、上記(IIー1)〜(IIー5)の化合物が
好ましい。

【００１２】本発明のトリアジンスルホン誘導体は、例
えば対応するトリアジンスルフィド誘導体と過酸化化合
物とを適当な溶媒中で反応させることにより得ることが
できる。ここで、トリアジンスルフィド誘導体は、特開
平８ー２０８６５４号公報記載の方法で合成することが
できる。また、該トリアジンスルフィド誘導体との反応
に用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等を挙
げることができる。過酸化化合物の使用割合は、特に限
定はなく用いる化合物の種類等によって適宜選択すれば
よいが、一般的にはトリアジンスルフィド誘導体に対し
て１．２倍モル〜５倍モル量である。反応温度は、通常
０℃〜５０℃で行われ、好ましくは、０℃〜室温でおこ
なわれる。反応時間は、一般的に４〜２０時間程度であ
る。

【００１３】本発明のトリアジンスルホン誘導体は、ヒ
トキマーゼ活性を阻害する効果があり、ヒトキマーゼ活
性阻害剤として臨床応用可能な予防剤および／または治
療剤として使用することが可能である。該トリアジンス
ルホン誘導体のヒトキマーゼ阻害活性は、特開平８ー２
０８６５４号公報記載のトリアジンスルホキシド誘導体
ヒトキマーゼ阻害活性の約１０倍である。

【００１４】また、本発明のトリアジンスルホン誘導体
は、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物と
し、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは
非経口によって投与することができる。非経口投与とし
ては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、
点眼内への投与が挙げられる。

【００１５】該医薬組成物の剤型としては、以下のよう
なものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
カプセル剤等の剤型が挙げられる。

【００１６】ここで、錠剤の成型方法としては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用
いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆
粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常
の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコ
ール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型す
ることができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散
剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填す
ることによって成型することができる。

【００１７】非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内
投与の場合には、注射剤として投与することができる。
注射剤としては、トリアジンスルホン誘導体を、例えば
生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶
解する場合等が挙げられる。

【００１８】経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤
は、トリアジンスルホン誘導体を油脂類、ワセリン等と
混合して用いて、クリーム剤はトリアジンスルホン誘導
体を乳化剤と混合して成型することができる。

【００１９】直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプ
セルなどを用いて坐剤とすることができる。

【００２０】経鼻投与の場合には、液状または粉末状の
組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤
の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝
液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定
剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤
の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩
類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレン
グリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース
類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類
等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好まし
い。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末
状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐
剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例
えばスプレー器具等を用いて投与することができる。

【００２１】点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性
の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤とし
ては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることが
できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面
活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼
液として用いることができ、また、非イオン性界面活性
剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いること
もできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性
溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用い
ることができる。

【００２２】点眼剤以外の方法で眼に投与する場合とし
ては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の
剤型とすることができる。

【００２３】また、鼻、口等から吸入する場合において
は、トリアジンスルホン誘導体と一般的に用いられる製
薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用
エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉
末状としたトリアジンスルホン誘導体を、肺と直接接触
させる吸入器等を用いて投与することができる。

【００２４】これら種々の製剤には、必要に応じて、等
張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分
散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加する
ことができる。

【００２５】また、これら種々の製剤には、必要に応じ
て、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた
濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができ
る。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適
当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもで
きる。

【００２６】本発明のトリアジンスルホン誘導体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性
別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１
〜５００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは１０〜３０
０ｍｇ/日/人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、
経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０.１〜１
００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは０.３〜３０ｍ
ｇ/日/人である。

【００２７】また、本発明のトリアジンスルホン誘導体
を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め
公知の方法に従い投与することができる。

【００２８】

【実施例】以下に実施例を示し本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【００２９】なお、参考例は特開平８ー２０８６５４号
公報記載の方法に従って製造した。

【００３０】［参考例１］2-ヒドラジノカルボニルイミダゾールの製造 2-エトキシカルボニルイミダゾール（1.7 g, 12 mmol)
のエタノール(20 ml)溶液に、室温にて８０％ヒドラジ
ン一水和物(3.0 g, 60 mmol)を添加した。得られた溶液
を２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取、乾燥して、
表題の化合物(1.2g, 79%)を得た。2-エトキシカルボニ
ルイミダゾールは以下に記載した文献に従って製造し
た。J.Org.Chem., Vol.43, No.22, 1978, 4381-4383,
K.L.Kirk

【００３１】［参考例２］8-ヒドロキシ-5-メルカプトイミダゾ[1.2-d][1,2,4]ト
リアジンの製造 2-ヒドラジノカルボニルイミダゾール(660 mg, 5.23 mm
ol)のエタノール(50 ml)懸濁溶液に、室温にて二流化炭
素(1.54 ml, 26.2 mmol)を添加した。得られた溶液を1.
5時間攪拌した後、８５％水酸化カリウム(412 mg, 6.28
mmol)を少量ずつ添加した。反応液を一時間かけて加熱
環流するまで昇温し１５時間加熱環流した後、溶媒を減
圧除去し、残差を氷水(27 ml)に溶解した。得られた溶
液を酢酸酸性として析出物を濾取、乾燥し表題化合物(6
30 mg, 72%)を得た。

【００３２】［参考例３］8-(4-クロロベンジルオキシ）-5-（4-クロロベンジルチ
オ）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジンの製造 参考例２で得られた8-ヒドロキシ-5-メルカプトイミダ
ゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン(380 mg, 2.26 mmol)のジ
メチルホルムアミド(30 ml)溶液に、氷零下にて９０％t
ert-ブトキシカリウム(760 mg, 5.65 mmol)、4-クロロ
ベンジルクロライド(850 mg, 5.27 mmol)を添加した。
得られた溶液を室温にて２４時間攪拌した後、氷水に注
ぎ析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して表題の化合物(8
29 mg, 88%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 4.47 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.10
-7.41 (10H, m)

【００３３】［参考例４］8-（4-メチルベンジルオキシ）-5-（4-メチルベンジル
チオ）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリア ジンの製造 参考例３と同様にして参考例４の化合物を得た。 収率 ６７％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.32 (6H, s), 4.49 (2H, s), 5.69
(2H, s), 7.06 (1H, s), 7.12-7.25 (7H, m), 7.32 (2
H, d, J=8.1 Hz)

【００３４】［参考例５］8-フェネチルオキシ-5-フェネチルチオイミダゾ[1.2-d]
[1,2,4]トリアジンの製造 参考例３と同様にして参考例５の化合物を得た。 収率 ６３％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.15 (4H, q, J=7.3 Hz), 3.55 (2
H, t, J=7.3 Hz), 4.74 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.88 (1H,
d, J=1.2 Hz), 7.11-7.36 (11H, m)

【００３５】［参考例６］8-ペンチルオキシ-5-ペンチルチオイミダゾ[1.2-d][1,
2,4]トリアジンの製造 参考例３と同様にして参考例６の化合物を得た。 収率 ７６％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 0.86-0.94 (6H, m), 1.31-1.50 (8
H, m), 1.78-1.86 (4H, m), 3.30 (2H, t, J=7.3 Hz),
4.49 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.12 (1H, s), 7.23(1H, s)

【００３６】［参考例７］8-エトキシカルボニルメチルオキシ-5-エトキシカルボ
ニルメチルチオイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジンの製
造 参考例３と同様にして参考例７の化合物を得た。 収率 ７７％¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.27 (6H, dt, J=7.1, 7.1 Hz),
4.24 (4H, q, J=7.1 Hz),5.40 (2H, s), 7.31 (1H, s),
7.65 (1H, s)

【００３７】［参考例８］5-（4-クロロベンジルチオ）-8-ヒドロキシイミダゾ[1.
2-d][1,2,4]トリアジンの製造 参考例２で得られた8-ヒドロキシ-5-メルカプトイミダ
ゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン(500 mg, 3 mmol)のジメチ
ルホルムアミド(15 ml)溶液に、氷零下にて９５％水酸
化カリウム(200 mg, 3.6 mmol)、4-クロロベンジルクロ
ライド(530 mg,3 mmol)を添加した。得られた溶液を室
温にて６時間攪拌した後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾
取、水洗、乾燥して表題の化合物(600 mg, 77%)を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 4.49 (2H, s), 7.23 (2H, d, J=4.9
Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 H
z)

【００３８】［参考例９］5-（4-クロロベンジルチオ）-8-エトキシカルボニルメ
チルオキシイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジンの製造 参考例８で得られた5-（4-クロロベンジルチオ）-8-ヒ
ドロキシイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン(1.5 g, 5.
53 mmol) のジメチルホルムアミド(40 ml)溶液に、氷零
下にて９０％tert-ブトキシカリウム(980 mg, 7.9 mmo
l)、臭化酢酸エチル(1.05 g, 6.3 mmol)を添加した。得
られた溶液を室温にて２０時間攪拌した後、氷水に注ぎ
析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して表題の化合物(800
mg, 40%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.24 (2
H, q, J=7.1 Hz), 4.74 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.13
(1H, d, J=1.0 Hz), 7.28-7.40 (5H, m)

【００３９】［参考例１０］8-(4-クロロベンジルオキシ）-5-（4-クロロベンジルス
ルフィニル）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジンの製造 参考例３で得られた8-(4-クロロベンジルオキシ）-5-
（4-クロロベンジルチオ）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリ
アジン（170 mg, 1.0 mmol）のジクロロメタン（20 m
l）溶液に、氷冷下にて８０%m-クロロ過安息香酸（250
mg, 1.2 mmol）を添加した。得られた溶液を氷冷下にて
２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ
クロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃
縮し残査をエタノールに溶解し活性炭処理した。エタノ
ール溶液を濃縮し得られた結晶を再結晶（ベンゼン/ヘ
キサン）し表題の化合物（338 mg, 78%）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 4.63 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.15
-7.35 (10H, m) 参考例１０と同様にして参考例１１から１６の化合物を
得た。

【００４０】［参考例１１］8-（4-メチルベンジルオキシ）-5-（4-メチルベンジル
スルフィニル）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジンの製
造 収率 ７０％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.64
(2H, d, J=1.0 Hz), 5.70 (2H, s), 7.08-7.17 (9H,
m), 7.32 (1H, d, J=1.0 Hz)

【００４１】［参考例１２］8-フェネチルオキシ-5-フェネチルスルフィニルイミダ
ゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジンの製造 収率 ８５％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18-3.3
2 (2H, m), 3.56-3.85 (2H, m),4.76 (2H, t, J=7.1 H
z), 6.96 (1H, d, J=0.7 Hz), 7.09-7.36 (11H, m)

【００４２】［参考例１３］8-ペンチルオキシ-5-ペンチルスルフィニルイミダゾ[1.
2-d][1,2,4]トリアジンの製造 収率 ９３％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 0.88-0.94 (6H, m), 1.32-1.55 (8
H, m), 1.79-1.99 (4H, m),3.31-3.55 (2H, m), 4.54
(2H, t, J=7.1 Hz), 7.20 (1H, s), 7.32(1H, s)

【００４３】［参考例１４］8-エトキシカルボニルメチルオキシ-5-エトキシカルボ
ニルメチルスルフィニルイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリア
ジンの製造 収率 ６２％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.20 (3
H, t, J=7.1 Hz), 4.16 (4H, q, J=7.1 Hz), 4.38 (2H,
dd, J=31.7, 31.7 Hz), 5.25 (2H, s), 7.16 (1H, s),
7.28 (1H, s)

【００４４】［参考例１５］5-（4-クロロベンジルスルフィニル）-8-ヒドロキシイ
ミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジンの製造 収率 ８５％¹ H-NMR (CDCl₃ : CD₃OD=5 : 1)δ: 4.68 (2H, d, J=2.9
Hz), 7.24-7.35 (6H, m)

【００４５】［参考例１６］5-（4-クロロベンジルスルフィニル）-8-エトキシカル
ボニルメチルオキシイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン
の製造 収率 ６２％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.25 (2
H, q, J=7.1 Hz), 4.63 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.21-
7.44 (6H, m)

【００４６】［実施例１］8-(4-クロロベンジルオキシ）-5-（4-クロロベンジルス
ルホニル）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン（化合物
Ｎｏ．IIー1）の製造 参考例３で得られた8-(4-クロロベンジルオキシ）-5-
（4-クロロベンジルチオ）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリ
アジン（829 mg, 1.99 mmol）のジクロロメタン（40 m
l）溶液に、氷冷下にて50〜60%m-クロロ過安息香酸（82
1 mg, 2.38 mmol）を添加した。得られた溶液を氷冷下
にて２時間、室温にて２時間攪拌した後、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム相を水洗後、濃縮し残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル＝１：３）で
精製し表題の化合物（200 mg, 22%）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ： ４．７５ （２Ｈ， ｓ），
５．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．１５−７．３７
（１０Ｈ， ｍ）

【００４７】［実施例２］８−（4-メチルベンジルオキシ）-5-（4-メチルベンジ
ルスルホニル）イミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン（化
合物Ｎｏ．IIー2）の製造 実施例１と同様の方法によって実施例２の化合物を得
た。 収率 ５５％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.72
(2H, s), 5.67 (2H, s), 7.11-7.26 (9H, m), 7.30 (1
H, d, J=1.0 Hz) ［実施例３］8-フェネチルオキシ-5-フェネチルスルホニルイミダゾ
[1.2-d][1,2,4]トリアジン（化合物Ｎｏ．IIー6）の製造 実施例１と同様の方法によって実施例３の化合物を得
た。 収率 ３８％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.22-3.2
8 (2H, m), 3.79-3.85 (2H, m),4.75 (2H, t, J=7.3 H
z), 7.00 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.07-7.30 (11H, m)

【００４８】［実施例４］8-ペンチルオキシ-5-ペンチルスルホニルイミダゾ[1.2-
d][1,2,4]トリアジン（化合物Ｎｏ．IIー3）の製造 実施例１と同様の方法によって実施例４の化合物を得
た。 収率 ４２％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 0.88-0.94 (6H, m), 1.25-1.52 (8
H, m), 1.82-2.00 (4H, m),3.52-3.58 (2H, m), 4.55
(2H, t, J=7.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.31(1H, s)

【００４９】［実施例５］8-エトキシカルボニルメチルオキシ-5-エトキシカルボ
ニルメチルスルホニルイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジ
ン（化合物Ｎｏ．IIー7）の製造 実施例１と同様の方法によって実施例５の化合物を得
た。 収率 １６％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (3
H, t, J=7.1 Hz), 4.18-4.30 (4H, m),4.53 (2H, s),
5.33 (2H, s), 7.25 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.39 (1H, d,
J=0.7 Hz)

【００５０】［実施例６］5-（4-クロロベンジルスルホニル）-8-ヒドロキシイミ
ダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン（化合物Ｎｏ．IIー5）の
製造 実施例１と同様の方法によって実施例６の化合物を得
た。 収率 ３０％¹ H-NMR (CDCl₃ : DMSO=10 : 3)δ: 4.95 (2H, s), 7.32
(2H, s), 7.36 (4H, s)

【００５１】［実施例７］5-（4-クロロベンジルスルホニル）-8-エトキシカルボ
ニルメチルオキシイミダゾ[1.2-d][1,2,4]トリアジン
（化合物Ｎｏ．IIー4）の製造 実施例１と同様の方法によって実施例７の化合物を得
た。 収率 ４８％¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.23 (2
H, q, J=7.2 Hz), 4.75 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.22
(1H, d, J=1.0 Hz), 7.27-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, d,
J=1.0 Hz)

【００５２】［実施例８］組換えヒトマストセルキマーゼの調製 組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、ウラタらの報
告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー、第２６６巻、１７１７３頁（１９９１年））に従っ
て調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコード
するcDNAを含有する組換えバキュロウイルスを感染させ
た昆虫細胞(Tn5)の培養液上清から、ヘパリンセファロ
ース（ファルマシア）により精製した。さらにムラカミ
らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー、第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従
い活性化した後、ヘパリンセファロースで精製し、活性
型ヒトマストセルキマーゼを得た。

【００５３】［実施例９］組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定 実施例８で得られた１〜５ngの活性型ヒトマストセルキ
マーゼを含む50 オL のバッファーA（0.5〜3.0 M NaCl、
50 mMトリス塩酸 pH 8.0）に本発明の化合物（実施例
１、２、４、７で製造）を含むDMSO溶液２ オL を加えた
後、基質として0.5 mM スクシニルーアラニルーヒスチ
ジループロリルーフェニルアラニルパラニトロアニリド
（バッケム社）を含む50 オL のバッファーA を加え室温
にて5分間反応させた。405 nmの吸光度の経時変化を測
定し、阻害活性を調べた。

【００５４】結果を表２に示す。

【００５５】［比較例１］組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定 本発明の化合物に替えて参考例１０、１１、１３、１６
で製造した化合物（特開平８ー２０８６５４号公報に記
載されたトリアジンスルホキシド誘導体）を用いて実施
例９と同様に阻害活性を調べた。

【００５６】結果を表２に示す。

【００５７】

【表１】

【００５８】上記の結果から、本発明のトリアジンスル
ホン誘導体は、特開平８ー２０８６５４号公報に記載さ
れたトリアジンスルホキシド誘導体に比べて約１０倍と
いう強いヒトキマーゼ阻害活性を示すことが明らかとな
った。このことから、本発明の化合物はキマーゼ活性の
亢進に起因すると考えられる各種疾患の予防剤および/
または治療剤として臨床応用可能な化合物となることが
期待される。

【００５９】［実施例１０］錠剤の製造 １錠が次の組成からなる錠剤を製造した。 化合物（実施例１） ５０ｍｇ 乳糖 ２３０ｍｇ じゃがいもデンプン ８０ｍｇ ポリビニルピロリドン １１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 実施例１の化合物（化合物Ｎｏ．IIー1）、乳糖およびジ
ャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリド
ンの２０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０ｎｍ
メッシュのふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び
１５ｎｍメッシュを通した。こうして得られた顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。

【００６０】

【発明の効果】本発明のトリアジンスルホン誘導体は、
強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。従って、ヒトキマー
ゼが関与する各種疾患の予防および/または治療に用い
られるヒトキマーゼ活性阻害剤として、十分臨床応用す
ることが可能な化合物であることが明らかとなった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＥＤ ＡＥＤ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）または（II） 【化１】 ［式（Ｉ）中、Ｒ¹は、低級アルキル基またはハロゲン
   原子１個で置換されたベンジル基を表し、Ｒ²は低級ア
   ルキル基、ハロゲン原子１個で置換されたベンジル基ま
   たは低級アルコキシカルボニルメチル基を表す。式（I
   I）中、Ｘ及びＹは、それぞれＮ及びＣＨ、ＣＨ及びＣ
   Ｈ、Ｃ−ＣＨ₃及びＮの組み合わせを表す。Ｒ³は低級ア
   ルキル基、低級アルコキシカルボニルメチル基、フェニ
   ル低級アルキル基またはフェニル環上が低級アルキル基
   またはハロゲン原子で置換されたベンジル基を表す。Ｒ
   ⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
   ニルメチル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル
   環上が低級アルキル基またはハロゲン原子で置換された
   ベンジル基を表す。］で表されるトリアジンスルホン誘
   導体。
2. 【請求項２】 式（II）で表される請求項１記載のトリ
   アジンスルホン誘導体。
3. 【請求項３】 式（II）において、Ｘ及びＹがそれぞれ
   Ｎ及びＣＨの組み合わせである請求項１または２記載の
   トリアジンスルホン誘導体。
4. 【請求項４】 請求項１記載のトリアジンスルホン誘導
   体と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
5. 【請求項５】 ヒトキマーゼ活性阻害作用を有すること
   を特徴とする疾患治療剤としての請求項４記載の医薬組
   成物。
6. 【請求項６】 疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼
   吸器疾患、循環器疾患、骨・軟骨代謝疾患である請求項
   ４または５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項１記載のトリアジンスルホン誘導
   体を有効成分として含有しかつヒトキマーゼ阻害作用を
   有することを特徴とする、疾患の予防剤および／または
   治療剤。