JP2001199983A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤用新
規化合物の提供。 【解決手段】 式（１） ［Ｒ1及びＲ2は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチ
ル基、シアノ基、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、
またはＲ1とＲ2とは−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−。；Ａはアリー
レン基、またはヘテロアリーレン基。；Ｅは、−ＣＯＯ
Ｒ3、−ＳＯ3Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2ＮＨＲ3、テ
トラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル基。；Ｇは、アルキ
レン基で途中にＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ3を含んでいてもよ
い。；Ｍは、単結合またはＳ（Ｏ）m、ｍは０〜２の整
数。；Ｊは、アルキル基、アリール基あるいはヘテロア
リール基。；Ｘは、ＣＨまたは窒素原子。］で表される
ベンズイミダゾール誘導体またはその塩。
規化合物の提供。 【解決手段】 式（１） ［Ｒ1及びＲ2は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチ
ル基、シアノ基、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、
またはＲ1とＲ2とは−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−。；Ａはアリー
レン基、またはヘテロアリーレン基。；Ｅは、−ＣＯＯ
Ｒ3、−ＳＯ3Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2ＮＨＲ3、テ
トラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル基。；Ｇは、アルキ
レン基で途中にＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ3を含んでいてもよ
い。；Ｍは、単結合またはＳ（Ｏ）m、ｍは０〜２の整
数。；Ｊは、アルキル基、アリール基あるいはヘテロア
リール基。；Ｘは、ＣＨまたは窒素原子。］で表される
ベンズイミダゾール誘導体またはその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンズイミダゾー
ル誘導体またはその医学上許容される塩（以下「本発明
のベンズイミダゾール誘導体」ということがある。）に
関するものであり、更に詳しくは、ヒトキマーゼ活性阻
害剤として有用なベンズイミダゾール誘導体に関するも
のである。
ル誘導体またはその医学上許容される塩（以下「本発明
のベンズイミダゾール誘導体」ということがある。）に
関するものであり、更に詳しくは、ヒトキマーゼ活性阻
害剤として有用なベンズイミダゾール誘導体に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）はマストセ
ル（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテ
アーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体
反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆
粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕ
ｋｉｎ−１β， ＩＬ−１β）の活性化、マトリックス
プロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活
性化、フィブロネクチンやIV型コラーゲンの分解、トラ
ンスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β， ＴＧＦ−
β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
Ｐ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド
（Ｖａｔｈｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐ
ｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ）の活性化、アンジオテ
ンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ，Ａｎｇ）ＩからＡｎ
ｇIIへの変換作用、エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉ
ｎ）変換作用など多様な作用が報告されている。
ル（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテ
アーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体
反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆
粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕ
ｋｉｎ−１β， ＩＬ−１β）の活性化、マトリックス
プロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活
性化、フィブロネクチンやIV型コラーゲンの分解、トラ
ンスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−β， ＴＧＦ−
β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
Ｐ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド
（Ｖａｔｈｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐ
ｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ）の活性化、アンジオテ
ンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ，Ａｎｇ）ＩからＡｎ
ｇIIへの変換作用、エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉ
ｎ）変換作用など多様な作用が報告されている。
【０００３】以上のことから、該キマーゼに対する活性
阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾
患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不
全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等
の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／または
治療剤として有望と考えられる。
阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾
患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不
全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等
の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／または
治療剤として有望と考えられる。
【０００４】従来キマーゼ活性阻害剤としてはトリアジ
ン誘導体（特開平８ー２０８６５４号公報）；ヒダント
イン誘導体（特開平９ー３１０６１号公報）；イミダゾ
リジン誘導体（国際出願ＷＯ９６／０４２４８号明細
書）；キナゾリン誘導体（国際出願ＷＯ９７／１１９４
１号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願ＷＯ９６
／３３９７４号明細書）などが知られているが、これら
の化合物と本発明の化合物とは構造上まったく異なった
ものである。これまで開示されているキマーゼ阻害剤化
合物は活性が不十分であったり、あるいはまた構造的に
不安定なものであるなど有用性に乏しい。しかしながら
本発明の化合物は高活性であり、かつ優れた動態を示す
ものであり、薬剤としての有用性は高い。
ン誘導体（特開平８ー２０８６５４号公報）；ヒダント
イン誘導体（特開平９ー３１０６１号公報）；イミダゾ
リジン誘導体（国際出願ＷＯ９６／０４２４８号明細
書）；キナゾリン誘導体（国際出願ＷＯ９７／１１９４
１号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願ＷＯ９６
／３３９７４号明細書）などが知られているが、これら
の化合物と本発明の化合物とは構造上まったく異なった
ものである。これまで開示されているキマーゼ阻害剤化
合物は活性が不十分であったり、あるいはまた構造的に
不安定なものであるなど有用性に乏しい。しかしながら
本発明の化合物は高活性であり、かつ優れた動態を示す
ものであり、薬剤としての有用性は高い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、臨床
応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合
物を提供することにある。
応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合
物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下記
式（１）
式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】［式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、同時にまた
はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメ
チル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基
もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ1及び
Ｒ2は一緒になって−Ｏ−ＣＨ 2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（この場
合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアル
キル基で置換されていてもよい。）を表す。；Ａは、置
換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、ま
たは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を
一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜
１０のヘテロアリーレン基｛またここにおける置換基と
しては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖もし
くは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしく
は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖も
しくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチ
ル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以
上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表
す。これらは環の任意の場所で一つもしくは複数個それ
ぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；Ｅは、
−ＣＯＯＲ3、−ＳＯ3Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2Ｎ
ＨＲ3、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキ
ソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（Ｒ
3は、水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜
６のアルキル基を表す。）を表す。；Ｇは、置換もしく
は無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレ
ン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ3を、一つもし
くは複数個含んでいてもよい。｛ここでＲ3は、上記定
義に同じである。またここにおける置換基としてはハロ
ゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の
炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭
素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互
い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、
トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基ま
たはオキソ基を表す。｝；Ｍは、単結合またはＳ（Ｏ）
mを表わし、ｍは０〜２の整数である。；Ｊは、置換も
しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状
のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１の
アリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素お
よび硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいても
よい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。｛また
ここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアル
キル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコ
キシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でア
セタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換
のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ
基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ3基、または一つ
以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を
表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で
一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよ
い。｝；Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］で表され
るベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容され
る塩である。
はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメ
チル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基
もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ1及び
Ｒ2は一緒になって−Ｏ−ＣＨ 2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（この場
合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアル
キル基で置換されていてもよい。）を表す。；Ａは、置
換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基、ま
たは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を
一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜
１０のヘテロアリーレン基｛またここにおける置換基と
しては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖もし
くは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしく
は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖も
しくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチ
ル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以
上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表
す。これらは環の任意の場所で一つもしくは複数個それ
ぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；Ｅは、
−ＣＯＯＲ3、−ＳＯ3Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2Ｎ
ＨＲ3、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキ
ソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（Ｒ
3は、水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜
６のアルキル基を表す。）を表す。；Ｇは、置換もしく
は無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレ
ン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ3を、一つもし
くは複数個含んでいてもよい。｛ここでＲ3は、上記定
義に同じである。またここにおける置換基としてはハロ
ゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の
炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭
素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互
い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、
トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基ま
たはオキソ基を表す。｝；Ｍは、単結合またはＳ（Ｏ）
mを表わし、ｍは０〜２の整数である。；Ｊは、置換も
しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状
のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１の
アリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素お
よび硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいても
よい炭素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。｛また
ここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアル
キル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコ
キシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でア
セタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換
のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ
基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ3基、または一つ
以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を
表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で
一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよ
い。｝；Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］で表され
るベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容され
る塩である。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明のベンズイミダゾール誘導体は、上記式
（１）で表される化合物である。本発明の式（１）の化
合物の置換基に対する上記の定義は、以下の通りであ
る。Ｒ1及びＲ2は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素
原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水
酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、またはＲ1及びＲ2は一緒になって−Ｏ−ＣＨ
2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＣＨ2−を表す。この場合その炭素は、１つもし
くは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてよ
い。炭素数１〜４のアルキル基として、具体的にはメチ
ル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，
ｓ，ｔ−）ブチル基を挙げることができ、好ましくはメ
チル基を挙げることができる。好ましくはＲ1及びＲ2が
同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、ま
たはＲ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜
４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で
ある。ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができ、好まし
くは塩素原子、フッ素原子を挙げることができる。炭素
数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、
（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基を
挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることが
できる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基、（ｎ，ｉ−）プロピルオキシ基、
（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチルオキシ基等を挙げることが
でき、好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
する。本発明のベンズイミダゾール誘導体は、上記式
（１）で表される化合物である。本発明の式（１）の化
合物の置換基に対する上記の定義は、以下の通りであ
る。Ｒ1及びＲ2は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素
原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水
酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、またはＲ1及びＲ2は一緒になって−Ｏ−ＣＨ
2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＣＨ2−を表す。この場合その炭素は、１つもし
くは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてよ
い。炭素数１〜４のアルキル基として、具体的にはメチ
ル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，
ｓ，ｔ−）ブチル基を挙げることができ、好ましくはメ
チル基を挙げることができる。好ましくはＲ1及びＲ2が
同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、ま
たはＲ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜
４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で
ある。ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができ、好まし
くは塩素原子、フッ素原子を挙げることができる。炭素
数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、
（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基を
挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることが
できる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基、（ｎ，ｉ−）プロピルオキシ基、
（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチルオキシ基等を挙げることが
でき、好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
【００１０】Ａは、置換もしくは無置換の炭素数６〜１
１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、
窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んで
いてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基を表
す。置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン
基としてはフェニレン基、インデニレン基、ナフチレン
基等を挙げることができ、好ましくはフェニレン基を挙
げることができる。置換もしくは無置換の酸素、窒素お
よび硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいても
よい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基としてはピリ
ジレン基、フラニレン基、チオフェニレン基、イミダゾ
レン基、チアゾレン基、ピリミジレン基、オキサゾレン
基、イソオキサゾレン基、ベンゾフニレン基、ベンズイ
ミダゾレン基、キノリレン基、インドレン基、ベンゾチ
アゾレン基等を挙げることができ、好ましくはピリジレ
ン基、フラニレン基、チオフェニレン基を挙げることが
できる。
１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、
窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んで
いてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基を表
す。置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン
基としてはフェニレン基、インデニレン基、ナフチレン
基等を挙げることができ、好ましくはフェニレン基を挙
げることができる。置換もしくは無置換の酸素、窒素お
よび硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいても
よい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基としてはピリ
ジレン基、フラニレン基、チオフェニレン基、イミダゾ
レン基、チアゾレン基、ピリミジレン基、オキサゾレン
基、イソオキサゾレン基、ベンゾフニレン基、ベンズイ
ミダゾレン基、キノリレン基、インドレン基、ベンゾチ
アゾレン基等を挙げることができ、好ましくはピリジレ
ン基、フラニレン基、チオフェニレン基を挙げることが
できる。
【００１１】また、ここにおける置換基としては、ハロ
ゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の
炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭
素数１〜６のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐状の炭素
数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素
数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素
数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハ
ロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいフェノキシ基が挙げらる。
これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つある
いは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的に
は、例えばＯＨ、クロリド基、ブロモ基、ニトロ基、メ
トキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオ
ロメチル基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピ
ル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基等である。
ゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の
炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭
素数１〜６のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐状の炭素
数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素
数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素
数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハ
ロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいフェノキシ基が挙げらる。
これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つある
いは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的に
は、例えばＯＨ、クロリド基、ブロモ基、ニトロ基、メ
トキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオ
ロメチル基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピ
ル基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチル基等である。
【００１２】Ｅとしては、−ＣＯＯＲ3、−ＳＯ3Ｒ3、
−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2ＮＨＲ3、テトラゾール−５−
イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル基を挙げることができ、好ましくは−Ｃ
ＯＯＲ3またはテトラゾール−５−イル基を挙げること
ができる。ここにおけるＲ3としては水素原子、または
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げ
られ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基または
ｔ−ブチル基を挙げることができ、特に好ましくは水素
原子を挙げることができる。
−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2ＮＨＲ3、テトラゾール−５−
イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル基を挙げることができ、好ましくは−Ｃ
ＯＯＲ3またはテトラゾール−５−イル基を挙げること
ができる。ここにおけるＲ3としては水素原子、または
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げ
られ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基または
ｔ−ブチル基を挙げることができ、特に好ましくは水素
原子を挙げることができる。
【００１３】Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６
の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にＯ、
Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ3を、一つあるいは複数個含んでもよ
い。ここでＲ3は、上記定義に同じであり、又これらの
ヘテロ原子あるいは原子団が含まれる場合は直接ベンズ
イミダゾール環には結合しない。またここにおける置換
基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖も
しくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もし
くは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置
換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合してい
てもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ
基、フェニル基またはオキソ基を表す。具体的には、例
えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2
−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−
等が挙げられ、好ましいものとしては−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ 2−、−ＣＨ2ＣＯ−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−を
挙げることができる。（ここに挙げられているＧは左側
がベンズイミダゾールの１位（Ｎ原子）と結合してお
り、右側がＪと結合していることを表わしている。）
の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にＯ、
Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ3を、一つあるいは複数個含んでもよ
い。ここでＲ3は、上記定義に同じであり、又これらの
ヘテロ原子あるいは原子団が含まれる場合は直接ベンズ
イミダゾール環には結合しない。またここにおける置換
基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖も
しくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もし
くは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置
換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合してい
てもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ
基、フェニル基またはオキソ基を表す。具体的には、例
えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2
−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−
等が挙げられ、好ましいものとしては−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ 2−、−ＣＨ2ＣＯ−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−を
挙げることができる。（ここに挙げられているＧは左側
がベンズイミダゾールの１位（Ｎ原子）と結合してお
り、右側がＪと結合していることを表わしている。）
【００１４】Ｍとしては、単結合またはＳ（Ｏ）mを表
わし、ｍは０〜２の整数を表わす。好ましくはＳまたは
ＳＯ2を挙げることができる。特に好ましくは硫黄原子
Ｓを挙げることができる。
わし、ｍは０〜２の整数を表わす。好ましくはＳまたは
ＳＯ2を挙げることができる。特に好ましくは硫黄原子
Ｓを挙げることができる。
【００１５】Ｊは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６
の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは
無置換の炭素数６〜１１のアリール基、置換もしくは無
置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個
環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリー
ル基を表し、好ましくは置換もしくは無置換の炭素数６
〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素
および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよ
い炭素数４〜１０のヘテロアリール基を挙げることがで
きる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状
または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブ
チル基、（ｎ，ｉ，ｎｅ，ｔ−）ペンチル基、シクロヘ
キシル基等が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数
６〜１１のアリール基としてはフェニル基、インデニル
基、ナフチル基等を挙げることができ、好ましくはフェ
ニル基またはナフチル基を挙げることができる。置換も
しくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるい
は複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテ
ロアリール基としては、ピリジル基、フラニル基、チオ
フェニル基、イミダゾール基、チアゾール基、ピリミジ
ン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ベンゾフ
ラン基、ベンズイミダゾール基、キノリン基、イソキノ
リン基、キノキサリン基、ベンゾオキサジアゾール基、
ベンゾチアジアゾール基、インドール基、Ｎ−メチルイ
ンドール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチオフェニル
基、ベンゾイソオキサゾール基等を挙げることができ、
好ましくはベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルイン
ドール基を挙げることができる。またここにおける置換
基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖
もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状も
しくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合
置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合して
いてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の
アルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の
アルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１
〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の
アシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、ト
リハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、ま
たは一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノ
キシ基が挙げられる。これらは環またはアルキル基の任
意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換して
もよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ
基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキ
シ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、
（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、アニリド基等である。
の直鎖、環状または分岐状のアルキル基、置換もしくは
無置換の炭素数６〜１１のアリール基、置換もしくは無
置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個
環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリー
ル基を表し、好ましくは置換もしくは無置換の炭素数６
〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素
および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよ
い炭素数４〜１０のヘテロアリール基を挙げることがで
きる。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状
または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブ
チル基、（ｎ，ｉ，ｎｅ，ｔ−）ペンチル基、シクロヘ
キシル基等が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数
６〜１１のアリール基としてはフェニル基、インデニル
基、ナフチル基等を挙げることができ、好ましくはフェ
ニル基またはナフチル基を挙げることができる。置換も
しくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるい
は複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテ
ロアリール基としては、ピリジル基、フラニル基、チオ
フェニル基、イミダゾール基、チアゾール基、ピリミジ
ン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ベンゾフ
ラン基、ベンズイミダゾール基、キノリン基、イソキノ
リン基、キノキサリン基、ベンゾオキサジアゾール基、
ベンゾチアジアゾール基、インドール基、Ｎ−メチルイ
ンドール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチオフェニル
基、ベンゾイソオキサゾール基等を挙げることができ、
好ましくはベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルイン
ドール基を挙げることができる。またここにおける置換
基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、直鎖
もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状も
しくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合
置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合して
いてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の
アルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の
アルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１
〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の
アシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、ト
リハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、ま
たは一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノ
キシ基が挙げられる。これらは環またはアルキル基の任
意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換して
もよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ
基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキ
シ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、
（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、アニリド基等である。
【００１６】Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表し、好まし
くはＣＨを挙げることができる。
くはＣＨを挙げることができる。
【００１７】式（１）の化合物としては、具体的には、
表１から表１６に記載されたものが好ましいものとして
挙げられる。この中で特に好ましいものとしては、化合
物番号１，１８，５３の化合物である。
表１から表１６に記載されたものが好ましいものとして
挙げられる。この中で特に好ましいものとしては、化合
物番号１，１８，５３の化合物である。
【００１８】なお、表１〜表１６中のＡ１〜Ａ１１およ
びＪ１〜Ｊ３５は以下で表される基である。式中、Ｅ、
Ｇ、Ｍ、ｍおよびＸは前記に同じであるが、ここでは特
にＥは−ＣＯＯＨ、ＧはＣＨ2、ＭはＳ、ｍは０、Ｘは
ＣＨとする。
びＪ１〜Ｊ３５は以下で表される基である。式中、Ｅ、
Ｇ、Ｍ、ｍおよびＸは前記に同じであるが、ここでは特
にＥは−ＣＯＯＨ、ＧはＣＨ2、ＭはＳ、ｍは０、Ｘは
ＣＨとする。
【００１９】
【化３】
【００２０】
【化４】
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】
【表７】
【００２８】
【表８】
【００２９】
【表９】
【００３０】
【表１０】
【００３１】
【表１１】
【００３２】
【表１２】
【００３３】
【表１３】
【００３４】
【表１４】
【００３５】
【表１５】
【００３６】
【表１６】
【００３７】本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）
において、ＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、ＸがＣＨの場合、
以下に示す合成法（Ａ）より製造することができる。
において、ＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、ＸがＣＨの場合、
以下に示す合成法（Ａ）より製造することができる。
【００３８】合成法（Ａ）
【化５】
【００３９】［式中、Ｚはハロゲンまたはアンモニウム
塩を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記
に同じである。］
塩を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前記
に同じである。］
【００４０】すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ
１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ
２）を得る。これにＣＳ2を反応させ、化合物（ａ３）
とした後、これにアリールハライドエステル誘導体（ａ
４）を反応させ（ａ５）を得、さらにこれにハライド誘
導体またはアンモニウム塩（ａ６）を反応させ本発明の
化合物（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じ
てこれを加水分解反応することによりＲ3が水素原子で
あるベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることがで
きる。
１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ
２）を得る。これにＣＳ2を反応させ、化合物（ａ３）
とした後、これにアリールハライドエステル誘導体（ａ
４）を反応させ（ａ５）を得、さらにこれにハライド誘
導体またはアンモニウム塩（ａ６）を反応させ本発明の
化合物（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じ
てこれを加水分解反応することによりＲ3が水素原子で
あるベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることがで
きる。
【００４１】ニトロ基の還元は通常の接触還元反応の条
件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、酸性、中
性、アルカリ性条件下、室温〜１００℃の温度で水素ガ
スと反応させることにより行うことができる。また、酸
性条件下で、亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性ま
たはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行う
ことができる。
件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、酸性、中
性、アルカリ性条件下、室温〜１００℃の温度で水素ガ
スと反応させることにより行うことができる。また、酸
性条件下で、亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性ま
たはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行う
ことができる。
【００４２】オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）
とＣＳ2の反応は例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９
５４年１９巻６３１−６３７頁（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ）またはザ・ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）１９９
３年３６巻１１７５〜１１８７頁（ＥｔＯＨ ｓｏｌｕ
ｔｉｏｎ）記載の方法により行うことができる。
とＣＳ2の反応は例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９
５４年１９巻６３１−６３７頁（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ）またはザ・ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）１９９
３年３６巻１１７５〜１１８７頁（ＥｔＯＨ ｓｏｌｕ
ｔｉｏｎ）記載の方法により行うことができる。
【００４３】チオベンズイミダゾール類（ａ３）とアリ
ールハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−
アリール化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、ＮａＩ、
Ｅｔ 3Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3等の塩基の存在下に０℃
〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができ
る。
ールハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−
アリール化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、ＮａＩ、
Ｅｔ 3Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3等の塩基の存在下に０℃
〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができ
る。
【００４４】または銅触媒を用いたＵｌｌｍａｎｎ型の
カップリング反応や、たとえばブリテン・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊｐｎ）１９８０年５３巻１３８５〜１３８９項
記載のパラジウム触媒を用いたカップリング反応を用い
て合成することも可能である。
カップリング反応や、たとえばブリテン・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊｐｎ）１９８０年５３巻１３８５〜１３８９項
記載のパラジウム触媒を用いたカップリング反応を用い
て合成することも可能である。
【００４５】チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハラ
イド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）との反応は、
通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件
に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ2Ｃ
Ｏ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の
温度で攪拌することにより行うことができる。
イド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）との反応は、
通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件
に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ2Ｃ
Ｏ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の
温度で攪拌することにより行うことができる。
【００４６】カルボキシ保護基Ｒ3の脱離反応として
は、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフル
オロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いること
が好ましい。
は、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフル
オロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いること
が好ましい。
【００４７】本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）
において、ＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ場合、以下に示す合
成法（Ｂ）より製造することができる。
において、ＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ場合、以下に示す合
成法（Ｂ）より製造することができる。
【００４８】合成法（Ｂ）
【化６】
【００４９】すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ
１）のアミノ基をＬにより保護し（ｂ１）得る。これに
ハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）を反応さ
せ（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を
得る。（ｂ３）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジ
アミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ2もしくはＫ
ＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔを反応させ、化合物（ｂ５）とした
後、これにアリールハライドエステル誘導体（ａ４）を
反応させ本発明のベンズイミダゾール誘導体（ａ７）を
得ることができ、また必要に応じてこれを加水分解反応
することにより本発明のＲ3が水素原子であるベンズイ
ミダゾール誘導体を得ることができる。
１）のアミノ基をＬにより保護し（ｂ１）得る。これに
ハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）を反応さ
せ（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を
得る。（ｂ３）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジ
アミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ2もしくはＫ
ＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔを反応させ、化合物（ｂ５）とした
後、これにアリールハライドエステル誘導体（ａ４）を
反応させ本発明のベンズイミダゾール誘導体（ａ７）を
得ることができ、また必要に応じてこれを加水分解反応
することにより本発明のＲ3が水素原子であるベンズイ
ミダゾール誘導体を得ることができる。
【００５０】２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対し
て無保護のままハライド誘導体またはアンモニウム塩
（ａ６）またはアルデヒド誘導体（ｂ６）を反応させる
ことにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能であ
る。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセ
チル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙
げられる。２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）とアルデ
ヒド誘導体（ｂ６）の反応は、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢ
Ｈ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの複合
水素化合物やジボラン等の還元剤を用い、エタノール、
メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜２００
℃の温度条件下によって通常の還元アミノ化の方法によ
り行なうことができる。また、オルトフェニレンジアミ
ン誘導体（ｂ４）とＣＳ2の反応は合成法（Ａ）と同様
に行うことができ、ＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔとの反応は例
えばオーガニック・シンセシス（ＯＳ）１９６３年４巻
５６９−５７０頁記載の方法により行うことができる。
その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行なうことができ
る。
て無保護のままハライド誘導体またはアンモニウム塩
（ａ６）またはアルデヒド誘導体（ｂ６）を反応させる
ことにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能であ
る。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセ
チル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙
げられる。２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）とアルデ
ヒド誘導体（ｂ６）の反応は、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢ
Ｈ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの複合
水素化合物やジボラン等の還元剤を用い、エタノール、
メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜２００
℃の温度条件下によって通常の還元アミノ化の方法によ
り行なうことができる。また、オルトフェニレンジアミ
ン誘導体（ｂ４）とＣＳ2の反応は合成法（Ａ）と同様
に行うことができ、ＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔとの反応は例
えばオーガニック・シンセシス（ＯＳ）１９６３年４巻
５６９−５７０頁記載の方法により行うことができる。
その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行なうことができ
る。
【００５１】本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）
においてＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、Ｇがアミド結合であ
る場合、以下に示す合成法（Ｃ）により製造することが
できる。
においてＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、Ｇがアミド結合であ
る場合、以下に示す合成法（Ｃ）により製造することが
できる。
【００５２】合成法（Ｃ）
【化７】
【００５３】［式中、Ｑはメチレン基、フェニレン基等
を示し、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｊ
およびＸは前記に同じである。ただしここでＲ3は、メ
チル基、エチル基等の酸性においては不活性な保護基と
する。］
を示し、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｊ
およびＸは前記に同じである。ただしここでＲ3は、メ
チル基、エチル基等の酸性においては不活性な保護基と
する。］
【００５４】すなわち、チオベンズイミダゾール化合物
（ａ５）にｔｅｒｔ−ブチルエステルハライド誘導体
（ｃ１）を反応させ化合物（ｃ２）を得、これを酸性条
件下加水分解することにより（ｃ３）を得る。これにア
ミン誘導体（ｃ４）を縮合させ本発明の化合物（ｃ５）
を得ることができ、また必要に応じてこれを加水分解反
応することによりＲ3が水素原子である本発明のベンズ
イミダゾール誘導体が得られる。
（ａ５）にｔｅｒｔ−ブチルエステルハライド誘導体
（ｃ１）を反応させ化合物（ｃ２）を得、これを酸性条
件下加水分解することにより（ｃ３）を得る。これにア
ミン誘導体（ｃ４）を縮合させ本発明の化合物（ｃ５）
を得ることができ、また必要に応じてこれを加水分解反
応することによりＲ3が水素原子である本発明のベンズ
イミダゾール誘導体が得られる。
【００５５】縮合アミド化の条件は縮合剤を用いる一般
的な方法が用いられる。縮合剤としてはＤＣＣ、ＤＩＰ
Ｃ、ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＢＯＰ、Ｄ
ＰＰＡ等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたはＨ
ＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ等と組み合わせて用い
る。反応はＴＨＦ、クロロホルム、ｔ−ブタノール等の
適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で行われ
る。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行な
うことができる。
的な方法が用いられる。縮合剤としてはＤＣＣ、ＤＩＰ
Ｃ、ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＢＯＰ、Ｄ
ＰＰＡ等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたはＨ
ＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ等と組み合わせて用い
る。反応はＴＨＦ、クロロホルム、ｔ−ブタノール等の
適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で行われ
る。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行な
うことができる。
【００５６】本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）
においてＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、Ｇがエーテル結合を
有する場合においては、以下に示す合成法（Ｄ）により
製造することができる。
においてＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、Ｇがエーテル結合を
有する場合においては、以下に示す合成法（Ｄ）により
製造することができる。
【００５７】合成法（Ｄ）
【化８】
【００５８】［式中、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ａ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
Ｒ3、Ａ、ＪおよびＸは前記に同じである。］
【００５９】すなわち、チオベンズイミダゾール化合物
（ａ５）に、たとえばハライドアルコール誘導体（ｄ
１）を反応させ、化合物（ｄ２）を得る。これにフェノ
ール誘導体（ｄ３）を反応させ、本発明化合物（ｄ４）
を得ることができ、また必要に応じてこれを加水分解す
ることによりＲ3が水素原子であるベンズイミダゾール
誘導体が得られる。
（ａ５）に、たとえばハライドアルコール誘導体（ｄ
１）を反応させ、化合物（ｄ２）を得る。これにフェノ
ール誘導体（ｄ３）を反応させ、本発明化合物（ｄ４）
を得ることができ、また必要に応じてこれを加水分解す
ることによりＲ3が水素原子であるベンズイミダゾール
誘導体が得られる。
【００６０】エーテル化反応はトリフェニルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物および
ＤＥＡＤ、ＴＭＡＤ等のアゾ化合物を用い、 Ｎ−メチ
ルモルホリン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、０℃〜２０
０℃の温度条件下で光延反応及びその類似反応により行
われる。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に
行なうことができる。
ン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物および
ＤＥＡＤ、ＴＭＡＤ等のアゾ化合物を用い、 Ｎ−メチ
ルモルホリン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、０℃〜２０
０℃の温度条件下で光延反応及びその類似反応により行
われる。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に
行なうことができる。
【００６１】本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）
において、Ｅがテトラゾール−５−イル、ＭがＳである
場合においては、以下に示す合成法（Ｅ）により製造す
ることができる。
において、Ｅがテトラゾール−５−イル、ＭがＳである
場合においては、以下に示す合成法（Ｅ）により製造す
ることができる。
【００６２】合成法（Ｅ）
【化９】
【００６３】［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｇ、ＪおよびＸは前
記に同じである。］ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化
合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。
記に同じである。］ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化
合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。
【００６４】アジ化合物としてはトリメチルスズアジド
等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸また
はそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジ
ド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４
倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸または
そのアンモニウム塩を用いるときはアジ化ナトリウムと
塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミ
ンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いる
のがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエ
ン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行わ
れる。
等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸また
はそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジ
ド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４
倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸または
そのアンモニウム塩を用いるときはアジ化ナトリウムと
塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミ
ンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いる
のがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエ
ン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行わ
れる。
【００６５】本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）
において、ＭがＳＯまたはＳＯ2の場合は以下に示す合
成法（Ｆ）により製造することができる。
において、ＭがＳＯまたはＳＯ2の場合は以下に示す合
成法（Ｆ）により製造することができる。
【００６６】合成法（Ｆ）
【化１０】
【００６７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｇ、Ｊおよ
びＸは前記に同じ。］
びＸは前記に同じ。］
【００６８】すなわち、ベンズイミダゾール化合物（ａ
７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることに
よりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホ
ン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物
としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過
酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒として
は例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられ
る。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合として
は、特に限定が無く広い範囲で適宜選択すればよいが、
一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好
ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃
〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了す
る。
７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることに
よりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホ
ン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物
としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過
酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒として
は例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられ
る。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合として
は、特に限定が無く広い範囲で適宜選択すればよいが、
一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好
ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃
〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了す
る。
【００６９】本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）
において、ＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、ＸがＣＨの場合、
以下に示す合成法（Ｇ）を用いても製造することができ
る。
において、ＥがＣＯＯＲ3、ＭがＳ、ＸがＣＨの場合、
以下に示す合成法（Ｇ）を用いても製造することができ
る。
【００７０】合成法（Ｇ）
【化１１】
【００７１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｇ、Ｊ、Ｌ
およびＺは前記に同じ。］
およびＺは前記に同じ。］
【００７２】すなわち、２−ハロベンズイミダゾール誘
導体（ｇ１）のアミノ基をＬにより保護し（ｇ２）を得
る。これにアリールチオール誘導体（ｇ３）を反応させ
（ｇ４）を得、Ｌを脱保護することにより（ａ５）を得
る。これにハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ
６）を反応させ、本発明のベンズイミダゾール誘導体
（ａ７）を得ることができ、また必要に応じてこれを加
水分解反応することにより本発明のＲ3が水素原子であ
るベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。
導体（ｇ１）のアミノ基をＬにより保護し（ｇ２）を得
る。これにアリールチオール誘導体（ｇ３）を反応させ
（ｇ４）を得、Ｌを脱保護することにより（ａ５）を得
る。これにハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ
６）を反応させ、本発明のベンズイミダゾール誘導体
（ａ７）を得ることができ、また必要に応じてこれを加
水分解反応することにより本発明のＲ3が水素原子であ
るベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。
【００７３】本発明のベンズイミダゾール誘導体は必要
に応じて医学上許容される非毒性のカチオン塩に変換す
ることができる。かかる塩としては、Ｎａ+、Ｋ+ 等の
アルカリ金属イオン；Ｍｇ2+、Ｃａ2+ 等のアルカリ土
類金属イオン；Ａｌ3+、Ｚｎ 2+ 等の金属イオン；ある
いはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミ
ン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペ
ラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、
エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メ
チルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、
Ｎａ+、Ｃａ2+、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンが好ましい。
に応じて医学上許容される非毒性のカチオン塩に変換す
ることができる。かかる塩としては、Ｎａ+、Ｋ+ 等の
アルカリ金属イオン；Ｍｇ2+、Ｃａ2+ 等のアルカリ土
類金属イオン；Ａｌ3+、Ｚｎ 2+ 等の金属イオン；ある
いはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミ
ン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペ
ラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、
エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メ
チルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、
Ｎａ+、Ｃａ2+、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンが好ましい。
【００７４】本発明のベンズイミダゾール誘導体は、ヒ
トキマーゼ活性を強く阻害する。具体的には、ＩＣ５０
が１００μＭ以上、好ましくは１０μＭ以上、更に好ま
しくは１μＭ以上である。このような優れたヒトキマー
ゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体
は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および／
または治療剤として使用することが可能である。
トキマーゼ活性を強く阻害する。具体的には、ＩＣ５０
が１００μＭ以上、好ましくは１０μＭ以上、更に好ま
しくは１μＭ以上である。このような優れたヒトキマー
ゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体
は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および／
または治療剤として使用することが可能である。
【００７５】本発明のベンズイミダゾール誘導体は、製
薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該
医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口
によって投与することができる。非経口投与としては、
例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内
への投与が挙げられる。
薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該
医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口
によって投与することができる。非経口投与としては、
例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内
への投与が挙げられる。
【００７６】該医薬組成物の剤型としては、以下のよう
なものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
カプセル剤等の剤型が挙げられる。
なものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
カプセル剤等の剤型が挙げられる。
【００７７】ここで、錠剤の成型方法としては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用
いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆
粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常
の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコ
ール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型す
ることができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散
剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填す
ることによって成型することができる。
剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用
いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆
粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常
の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコ
ール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型す
ることができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散
剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填す
ることによって成型することができる。
【００７８】非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内
投与の場合には、注射剤として投与することができる。
注射剤としては、安息香酸誘導体を、例えば生理食塩水
など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等
の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等
が挙げられる。
投与の場合には、注射剤として投与することができる。
注射剤としては、安息香酸誘導体を、例えば生理食塩水
など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等
の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等
が挙げられる。
【００７９】経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤
は、安息香酸誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用
いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して
成型することができる。
ーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤
は、安息香酸誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用
いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して
成型することができる。
【００８０】直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプ
セルなどを用いて坐剤とすることができる。
セルなどを用いて坐剤とすることができる。
【００８１】経鼻投与の場合には、液状または粉末状の
組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤
の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝
液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定
剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤
の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩
類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレン
グリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース
類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類
等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好まし
い。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末
状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐
剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例
えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤
の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝
液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定
剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤
の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩
類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレン
グリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース
類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類
等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好まし
い。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末
状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐
剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例
えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【００８２】点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性
の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤とし
ては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることが
できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面
活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼
液として用いることができ、また、非イオン性界面活性
剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いること
もできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性
溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用い
ることができる。
の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤とし
ては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることが
できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面
活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼
液として用いることができ、また、非イオン性界面活性
剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いること
もできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性
溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用い
ることができる。
【００８３】点眼剤以外の方法で眼に投与する場合とし
ては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の
剤型とすることができる。
ては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の
剤型とすることができる。
【００８４】また、鼻、口等から吸入する場合において
は、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用い
られる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例え
ば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。ま
た、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導
体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与するこ
とができる。
は、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用い
られる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例え
ば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。ま
た、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導
体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与するこ
とができる。
【００８５】これら種々の製剤には、必要に応じて、等
張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分
散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加する
ことができる。
張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分
散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加する
ことができる。
【００８６】また、これら種々の製剤には、必要に応じ
て、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた
濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができ
る。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適
当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもで
きる。
て、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた
濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができ
る。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適
当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもで
きる。
【００８７】本発明のベンズイミダゾール誘導体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性
別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１
〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３
００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直
腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０．１
〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜
３０ｍｇ／日／人である。
量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性
別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１
〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３
００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直
腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０．１
〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜
３０ｍｇ／日／人である。
【００８８】また、本発明のベンズイミダゾール誘導体
を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め
公知の方法に従い投与することができる。
を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め
公知の方法に従い投与することができる。
【００８９】本発明の予防剤および／または治療剤の対
象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギ
ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレル
ギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障
害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性
関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギ
ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレル
ギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障
害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性
関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
【００９０】
【実施例】本発明を以下に製造例、実施例及び試験例に
よって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。
よって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。
【００９１】［実施例１］化合物Ｎｏ．５３の製造 ２−ニトロフェニルアミン２５．５０ｇ（１８４．６ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５５ ｍｌ）溶液にトリ
フルオロ酢酸無水物４６．５３ｇ（２２１．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、３０分還流した。反応液を濃縮し、残渣
にヘキサン１３０ｍｌを加え、析出した結晶を粉砕後、
３０分攪拌し、濾取、ヘキサン２５ｍｌで２回洗浄し
た。減圧乾燥し２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−
ニトロフェニル）アセトアミドを４２．４４ｇ得た。
（収率 ９ ８％） 得られた２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ニトロ
フェニル）アセトアミド４２．２４ ｇ（１８８．５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ２５３ｍｌ溶液に、炭酸カリウム３
１．２６ ｇ（２２６．２ｍｍｏｌ）、１−クロロメチ
ルナフタレン３６．６２ｇ（２０７．３ｍｍｏｌ）を加
え、４時間還流した。続いて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１００ｍｌを加え、３０分還流した。冷却後反応液を
冷水１５００ｍｌ中に注ぎ込み、１時間攪拌後、結晶を
濾取、水２００ ｍｌで洗浄した。得られた結晶をｗｅ
ｔのままクロロホルム４２０ ｍｌに溶解し、飽和食塩
水４２ｍｌで洗浄後、シリカゲル４２ｇで乾燥し、シリ
カゲルをろ過除去、クロロホルム１５ｍｌで２回洗浄し
た。濾液を濃縮しＩＰＥ２５０ｍｌを加えることを２回
繰り返し、再度、約半量の溶媒を留去した。室温まで放
冷後、３０分攪拌し、さらに氷冷下３０攪拌した。結晶
を濾取、ＩＰＥ／ヘキサン＝１／１ ４２ｍｌで２回洗
浄し、減圧乾燥することによって（ナフチルメチル）
（２−ニトロフェニル）アミンを４１．０７ｇ得た。
（収率 ７８％） 得られた（ナフチルメチル）（２−ニトロフェニル）ア
ミン４０．８７ｇ（１４６．９ｍｍｏｌ）をジオキサン
２０５ｍｌに加熱溶解し窒素気流下、エタノール２０５
ｍｌ、２０％水酸化ナトリウム水溶液１８ｍｌを加え、
還流しはじめるまで加熱した。続いて、亜鉛粉末３８．
４２ｇ（５８７．６ｍｍｏｌ）を穏やかな還流状態を保
つ程度の速度で注意深く分割投入し、１時間還流した。
亜鉛粉末を濾過除去、ＴＨＦ７０ ｍｌで２回洗浄し
た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル３００ｍｌに溶解
し、飽和食塩水４１ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウム３０
ｇで乾燥した。乾燥剤を濾過除去後、減圧濃縮し（２−
アミノフェニル）（ナフチルメチル）アミンを３６．７
２ｇ得た。（収率９９％） （２−アミノフェニル）（ナフチルメチル）アミン３
６．４２ ｇ（１４５．６ｍｍｏｌ）を二硫化炭素２５
０ｍｌ、エタノール２５０ｍｌに溶解し、１６時間還流
した。反応混合物を３分の１量まで濃縮し、室温まで放
冷後、３０分攪拌し、さらに氷冷下３０分攪拌した。結
晶を濾取、エタノール３６ｍｌで２回洗浄し、減圧乾燥
することによって１−（ナフチルメチル）ベンズイミダ
ゾール−２−チオールを２４．５９ｇ得た。（収率５８
％） 得られた１−（ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−
２−チオール８０ｍｇ（０．２７６ ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ２ｍｌ溶液に６−ブロモピリジン−２−カルボン酸１
６７ｍｇ（０．８２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１４
ｍｇ（０．８２６ｍｍｏｌ）およびヨウ素化ナトリウム
１２４ｍｇ（０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た溶液を過熱還流下にて５時間攪拌した。室温まで冷却
後１Ｍ塩酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。水で
洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化
合物を３．５ｍｇ得た。（収率３％） 化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行
った。 計算値Ｍ＝４１１．１０ 実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝４１
２．２
ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５５ ｍｌ）溶液にトリ
フルオロ酢酸無水物４６．５３ｇ（２２１．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、３０分還流した。反応液を濃縮し、残渣
にヘキサン１３０ｍｌを加え、析出した結晶を粉砕後、
３０分攪拌し、濾取、ヘキサン２５ｍｌで２回洗浄し
た。減圧乾燥し２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−
ニトロフェニル）アセトアミドを４２．４４ｇ得た。
（収率 ９ ８％） 得られた２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ニトロ
フェニル）アセトアミド４２．２４ ｇ（１８８．５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ２５３ｍｌ溶液に、炭酸カリウム３
１．２６ ｇ（２２６．２ｍｍｏｌ）、１−クロロメチ
ルナフタレン３６．６２ｇ（２０７．３ｍｍｏｌ）を加
え、４時間還流した。続いて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１００ｍｌを加え、３０分還流した。冷却後反応液を
冷水１５００ｍｌ中に注ぎ込み、１時間攪拌後、結晶を
濾取、水２００ ｍｌで洗浄した。得られた結晶をｗｅ
ｔのままクロロホルム４２０ ｍｌに溶解し、飽和食塩
水４２ｍｌで洗浄後、シリカゲル４２ｇで乾燥し、シリ
カゲルをろ過除去、クロロホルム１５ｍｌで２回洗浄し
た。濾液を濃縮しＩＰＥ２５０ｍｌを加えることを２回
繰り返し、再度、約半量の溶媒を留去した。室温まで放
冷後、３０分攪拌し、さらに氷冷下３０攪拌した。結晶
を濾取、ＩＰＥ／ヘキサン＝１／１ ４２ｍｌで２回洗
浄し、減圧乾燥することによって（ナフチルメチル）
（２−ニトロフェニル）アミンを４１．０７ｇ得た。
（収率 ７８％） 得られた（ナフチルメチル）（２−ニトロフェニル）ア
ミン４０．８７ｇ（１４６．９ｍｍｏｌ）をジオキサン
２０５ｍｌに加熱溶解し窒素気流下、エタノール２０５
ｍｌ、２０％水酸化ナトリウム水溶液１８ｍｌを加え、
還流しはじめるまで加熱した。続いて、亜鉛粉末３８．
４２ｇ（５８７．６ｍｍｏｌ）を穏やかな還流状態を保
つ程度の速度で注意深く分割投入し、１時間還流した。
亜鉛粉末を濾過除去、ＴＨＦ７０ ｍｌで２回洗浄し
た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル３００ｍｌに溶解
し、飽和食塩水４１ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウム３０
ｇで乾燥した。乾燥剤を濾過除去後、減圧濃縮し（２−
アミノフェニル）（ナフチルメチル）アミンを３６．７
２ｇ得た。（収率９９％） （２−アミノフェニル）（ナフチルメチル）アミン３
６．４２ ｇ（１４５．６ｍｍｏｌ）を二硫化炭素２５
０ｍｌ、エタノール２５０ｍｌに溶解し、１６時間還流
した。反応混合物を３分の１量まで濃縮し、室温まで放
冷後、３０分攪拌し、さらに氷冷下３０分攪拌した。結
晶を濾取、エタノール３６ｍｌで２回洗浄し、減圧乾燥
することによって１−（ナフチルメチル）ベンズイミダ
ゾール−２−チオールを２４．５９ｇ得た。（収率５８
％） 得られた１−（ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−
２−チオール８０ｍｇ（０．２７６ ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ２ｍｌ溶液に６−ブロモピリジン−２−カルボン酸１
６７ｍｇ（０．８２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１４
ｍｇ（０．８２６ｍｍｏｌ）およびヨウ素化ナトリウム
１２４ｍｇ（０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た溶液を過熱還流下にて５時間攪拌した。室温まで冷却
後１Ｍ塩酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。水で
洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化
合物を３．５ｍｇ得た。（収率３％） 化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行
った。 計算値Ｍ＝４１１．１０ 実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝４１
２．２
【００９２】［実施例２］化合物Ｎｏ．１８の製造 ｔ−ブトキシカルボン酸無水物１５２７ｍｇ（６．７ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に２−クロロベンズイミ
ダゾール９１６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミ
ノピリジン７４ ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた溶液を室温にて３時間攪拌後濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
７：３）で精製し、２−クロロベンズイミダゾールカル
ボン酸ｔ−ブチルエステルを１０４４ｍｇ得た。（収率
６９％） 水素化ナトリウム３０１ｍｇ（８．２８ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ１０ｍｌ溶液に２−メルカプト安息香酸メチルエス
テル０．６２５ｍｌ（４．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ
ベンズイミダゾールカルボン酸ｔ−ブチルエステル１０
４４ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時
間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルにて抽出し、水
で洗浄後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製し、２−（２−
（エトキシカルボニル）フェニルチオ）ベンズイミダゾ
ールカルボン酸ｔ−ブチルエステルを５１３ｍｇ得た。
（収率３２％） 得られた２−（２−（エトキシカルボニル）フェニルチ
オ）ベンズイミダゾールカルボン酸ｔ−ブチルエステル
３００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６ｍｌ
溶液にトリフルオロ酢酸６ｍｌを添加し、室温にて１２
時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、減圧下乾燥し２
−ベンズイミダゾール−２−イルチオ安息香酸メチルエ
ステルを２７８ｍｇ得た。（収率９９％） 水素化ナトリウム１３ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ２ｍｌ溶液に１−クロロメチルナフタレン０．０７
９ｍｌ（０．５２８ｍｍｏｌ）、２−ベンズイミダゾー
ル−２−イルチオ安息香酸メチルエステル５０ｍｇ
（０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃にて１時間攪
拌した。得られた溶液を酢酸エチルにて抽出し、水で洗
浄後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、濃縮した。ＴＨＦ
２ｍｌ、ＭｅＯＨ１ｍｌ、４Ｍ水酸化リチウム水溶液
０．５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌後、６Ｍ塩酸水
溶液０．５ｍｌを加えた。得られた溶液を酢酸エチルに
て抽出し、水で洗浄後濃縮し、減圧下乾燥し表題化合物
を３５ｍｇ得た。（収率４８％） 化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行
った。 計算値Ｍ＝４１０．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝４１
１．２
ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に２−クロロベンズイミ
ダゾール９１６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミ
ノピリジン７４ ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた溶液を室温にて３時間攪拌後濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
７：３）で精製し、２−クロロベンズイミダゾールカル
ボン酸ｔ−ブチルエステルを１０４４ｍｇ得た。（収率
６９％） 水素化ナトリウム３０１ｍｇ（８．２８ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ１０ｍｌ溶液に２−メルカプト安息香酸メチルエス
テル０．６２５ｍｌ（４．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ
ベンズイミダゾールカルボン酸ｔ−ブチルエステル１０
４４ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時
間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルにて抽出し、水
で洗浄後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製し、２−（２−
（エトキシカルボニル）フェニルチオ）ベンズイミダゾ
ールカルボン酸ｔ−ブチルエステルを５１３ｍｇ得た。
（収率３２％） 得られた２−（２−（エトキシカルボニル）フェニルチ
オ）ベンズイミダゾールカルボン酸ｔ−ブチルエステル
３００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６ｍｌ
溶液にトリフルオロ酢酸６ｍｌを添加し、室温にて１２
時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、減圧下乾燥し２
−ベンズイミダゾール−２−イルチオ安息香酸メチルエ
ステルを２７８ｍｇ得た。（収率９９％） 水素化ナトリウム１３ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ２ｍｌ溶液に１−クロロメチルナフタレン０．０７
９ｍｌ（０．５２８ｍｍｏｌ）、２−ベンズイミダゾー
ル−２−イルチオ安息香酸メチルエステル５０ｍｇ
（０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃にて１時間攪
拌した。得られた溶液を酢酸エチルにて抽出し、水で洗
浄後濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、濃縮した。ＴＨＦ
２ｍｌ、ＭｅＯＨ１ｍｌ、４Ｍ水酸化リチウム水溶液
０．５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌後、６Ｍ塩酸水
溶液０．５ｍｌを加えた。得られた溶液を酢酸エチルに
て抽出し、水で洗浄後濃縮し、減圧下乾燥し表題化合物
を３５ｍｇ得た。（収率４８％） 化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行
った。 計算値Ｍ＝４１０．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝４１
１．２
【００９３】［実施例３］化合物Ｎｏ．１の製造 実施例２と同様の方法により、表題化合物を得た。化合
物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行っ
た。 計算値Ｍ＝３６０．０９ 測定値（Ｍ＋Ｈ）+＝３６
１．０
物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行っ
た。 計算値Ｍ＝３６０．０９ 測定値（Ｍ＋Ｈ）+＝３６
１．０
【００９４】［実施例４］組換えヒトマストセルキマーゼの調製 組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告
（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第
２６６巻、１７１７３頁（１９９１年）に従って調製し
た。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするｃＤ
ＮＡを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆
虫細胞（Ｔｎ５）の培養液上清から、ヘパリンセファロ
ース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの
報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従い活性
化した後、ヘパリンセファロースで精製し、活性型ヒト
マストセルキマーゼを得た。
（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第
２６６巻、１７１７３頁（１９９１年）に従って調製し
た。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするｃＤ
ＮＡを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆
虫細胞（Ｔｎ５）の培養液上清から、ヘパリンセファロ
ース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの
報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従い活性
化した後、ヘパリンセファロースで精製し、活性型ヒト
マストセルキマーゼを得た。
【００９５】［実施例５］組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定 実施例４で得られた１〜５ｎｇの活性型ヒトマストセル
キマーゼを含む５０μＬ のバッファーＡ（０．５〜
３．０ＭＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ ８．０）
に本発明の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μＬを加えた
後、基質として０．５ｍＭスクシニルーアラニルーヒス
チジループロリルーフェニルアラニルパラニトロアニリ
ド（バッケム社）を含む５０μＬのバッファーＡを加え
室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時
変化を測定し、阻害活性を調べた。その結果、化合物Ｎ
ｏ．１８にＩＣ５０＝０．１μＭ以上１μＭ未満、化合
物Ｎｏ．５３にＩＣ５０＝１μＭ以上１０μＭ未満、化
合物Ｎｏ．１にＩＣ５０＝１０μＭ以上１００μＭ未満
の阻害活性を認めた。以上のように本発明のベンズイミ
ダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従っ
て、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼ
が関与する各種疾患の予防および／または治療に用いら
れる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であるこ
とが明らかとなった。
キマーゼを含む５０μＬ のバッファーＡ（０．５〜
３．０ＭＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ ８．０）
に本発明の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μＬを加えた
後、基質として０．５ｍＭスクシニルーアラニルーヒス
チジループロリルーフェニルアラニルパラニトロアニリ
ド（バッケム社）を含む５０μＬのバッファーＡを加え
室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時
変化を測定し、阻害活性を調べた。その結果、化合物Ｎ
ｏ．１８にＩＣ５０＝０．１μＭ以上１μＭ未満、化合
物Ｎｏ．５３にＩＣ５０＝１μＭ以上１０μＭ未満、化
合物Ｎｏ．１にＩＣ５０＝１０μＭ以上１００μＭ未満
の阻害活性を認めた。以上のように本発明のベンズイミ
ダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従っ
て、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼ
が関与する各種疾患の予防および／または治療に用いら
れる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であるこ
とが明らかとなった。
【００９６】［実施例６］錠剤の製造 １錠が次の組成からなる錠剤を製造した。 化合物（Ｎｏ．１８） ５０ｍｇ 乳糖 ２３０ｍｇ じゃがいもデンプン ８０ｍｇ ポリビニルピロリドン １１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 本発明化合物（実施例の化合物）、乳糖およびジャガイ
モデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２
０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０メッシュの
ふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５メッシ
ュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
モデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２
０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０メッシュの
ふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５メッシ
ュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
【００９７】
【発明の効果】本発明のベンズイミダゾール誘導体また
はその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性
を示す。したがって、該ベンズイミダゾール誘導体また
はその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤とし
て、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾
患または骨・軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防
剤および／または治療剤として使用することが可能であ
る。
はその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性
を示す。したがって、該ベンズイミダゾール誘導体また
はその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤とし
て、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾
患または骨・軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防
剤および／または治療剤として使用することが可能であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 19/08 19/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｅ 401/06 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 405/14 405/14 409/06 409/06 409/14 409/14 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC62 BC71 BC86 CB05 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA36 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20
Claims (14)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、同時にまたはそれぞれ独
立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シア
ノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素
数１〜４のアルコキシ基、またはＲ1及びＲ2は一緒にな
って−Ｏ−ＣＨ 2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−も
しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し、その炭素は、
１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換さ
れていてもよい。；Ａは、置換もしくは無置換の炭素数
６〜１１のアリーレン基、または置換もしくは無置換の
酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは複数個環上に
含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリーレン基
を表す。；Ｅは、−ＣＯＯＲ3、−ＳＯ3Ｒ3、−ＣＯＮ
ＨＲ3、−ＳＯ2ＮＨＲ3、テトラゾール−５−イル基、
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル基を表す。 Ｒ3は、水素原子または直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。；Ｇは、置
換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状の
アルキレン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ3を、
一つもしくは複数個含んでいてもよい。Ｒ3は、上記定
義に同じである。；Ｍは、単結合またはＳ（Ｏ）mを表
わし、ｍは０〜２の整数である。；Ｊは、置換もしくは
無置換の炭素数１〜６の直鎖、環状または分岐状のアル
キル基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１１のアリー
ル基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫
黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭
素数４〜１０のヘテロアリール基を表す。；Ｘは、ＣＨ
または窒素原子を表す。］で表されるベンズイミダゾー
ル誘導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項２】 上記式（１）において、Ａが、置換もし
くは無置換の炭素数６〜１１のアリーレン基である請求
項１に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学
上許容される塩。 - 【請求項３】 上記式（１）において、Ａが、置換もし
くは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは
複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロ
アリーレン基である請求項１に記載のベンズイミダゾー
ル誘導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項４】 上記式（１）において、ＭがＳである請
求項１〜３いずれか１項に記載のベンズイミダゾール誘
導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項５】 上記式（１）において、ＭがＳＯ2であ
る請求項１〜４いずれか１項に記載のベンズイミダゾー
ル誘導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項６】 上記式（１）において、ＭがＳＯである
請求項１〜５いずれか１項に記載のベンズイミダゾール
誘導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項７】 上記式（１）において、Ｊが置換もしく
は無置換の炭素数６〜１１のアリール基あるいは置換も
しくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるい
は複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテ
ロアリール基である請求項１〜６いずれか１項に記載の
ベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される
塩。 - 【請求項８】 上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ2
−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ
2ＳＯ2−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−である
請求項１〜７いずれか１項に記載のベンズイミダゾール
誘導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項９】 上記式（１）において、Ｒ1及びＲ2が、
同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、ま
たはＲ1及びＲ2がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基で
ある請求項１〜８いずれか１項に記載のベンズイミダゾ
ール誘導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項１０】 上記式（１）において、Ｅが−ＣＯＯ
Ｈまたはテトラゾール−５−イル基である請求項１〜９
いずれか１項に記載のベンズイミダゾール誘導体または
その医学上許容される塩。 - 【請求項１１】 上記式（１）において、ＸがＣＨであ
る請求項１〜１０いずれか１項に記載のベンズイミダゾ
ール誘導体またはその医学上許容される塩。 - 【請求項１２】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘
導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容さ
れる担体とからなる医薬組成物。 - 【請求項１３】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載
のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容され
る塩を有効成分として含有し、かつヒトキマーゼ阻害作
用を有することを特徴とする、疾患の予防剤および／ま
たは治療剤。 - 【請求項１４】 該疾患が炎症疾患、アレルギー疾患、
呼吸器疾患、循環器疾患、及び骨・軟骨疾患から選ばれ
る疾患である請求項１３記載の予防剤および／または治
療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000008864A JP2001199983A (ja) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000008864A JP2001199983A (ja) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001199983A true JP2001199983A (ja) | 2001-07-24 |
Family
ID=18537081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000008864A Pending JP2001199983A (ja) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001199983A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008510760A (ja) * | 2004-08-26 | 2008-04-10 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ２−スルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸誘導体 |
| US7470712B2 (en) | 2004-01-21 | 2008-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors |
| WO2010147133A1 (ja) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾピリジン化合物 |
| TWI408137B (zh) * | 2007-04-19 | 2013-09-11 | Glaxo Group Ltd | 經取代之二唑衍生物、其醫藥用途及醫藥組合物 |
| US11891382B2 (en) | 2017-04-26 | 2024-02-06 | Basilea Pharmaceutica International AG | Processes for the preparation of furazanobenzimidazoles and crystalline forms thereof |
-
2000
- 2000-01-18 JP JP2000008864A patent/JP2001199983A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7470712B2 (en) | 2004-01-21 | 2008-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors |
| US8053450B2 (en) | 2004-01-21 | 2011-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors with pyridine ring and heterocyclic components |
| JP2008510760A (ja) * | 2004-08-26 | 2008-04-10 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ２−スルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸誘導体 |
| TWI408137B (zh) * | 2007-04-19 | 2013-09-11 | Glaxo Group Ltd | 經取代之二唑衍生物、其醫藥用途及醫藥組合物 |
| WO2010147133A1 (ja) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾピリジン化合物 |
| EP2444401A1 (en) * | 2009-06-17 | 2012-04-25 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel imidazopyridine compound |
| EP2444401A4 (en) * | 2009-06-17 | 2012-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | NEW IMIDAZOPYRIDINE COMPOUND |
| US8569504B2 (en) | 2009-06-17 | 2013-10-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compound |
| JP5621771B2 (ja) * | 2009-06-17 | 2014-11-12 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾピリジン化合物 |
| US11891382B2 (en) | 2017-04-26 | 2024-02-06 | Basilea Pharmaceutica International AG | Processes for the preparation of furazanobenzimidazoles and crystalline forms thereof |
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