JP5621771B2 - 新規なイミダゾピリジン化合物 - Google Patents
新規なイミダゾピリジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5621771B2 JP5621771B2 JP2011519804A JP2011519804A JP5621771B2 JP 5621771 B2 JP5621771 B2 JP 5621771B2 JP 2011519804 A JP2011519804 A JP 2011519804A JP 2011519804 A JP2011519804 A JP 2011519804A JP 5621771 B2 JP5621771 B2 JP 5621771B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- group
- indol
- imidazo
- naphthoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*c(cc1)c(*)c2c1[n](*)cc2Cc1c(-c2ccccc2C(O*)=O)nc2[n]1cccc2 Chemical compound C*c(cc1)c(*)c2c1[n](*)cc2Cc1c(-c2ccccc2C(O*)=O)nc2[n]1cccc2 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Aaは、ハロゲン、C1−6直鎖状または分枝状アルキル、C1−6直鎖状または分枝状アルコキシ、C1−6直鎖状または分枝状アルキルチオ、C1−6直鎖状または分枝状アルキルスルホニル、フェニルおよびオキソから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい1個以上の−O−、−S−、−SO−、−SO2−および−NRaa−によって任意に組み込まれていてもよいC1−7直鎖状、分枝状または環状アルキル;
Eaは、−COORea等;
Reaは、それぞれ独立して、水素原子、C1−4アルキルまたはアリール;
Gaは、1個以上の−O−、−S−、−SO2−および−NRaa−によって任意に組み込まれていてもよいC1−6直鎖状または分枝状アルキル;
Maは、メチレン基、酸素原子、−N(Rba)−、−S(O)m a−;
Jaは、4〜10個の炭素原子を有する、1つまたは複数の置換基を有していてもよい炭素環式芳香族化合物、または環内に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香族化合物;
基の説明は、必要な部分を抜粋した。)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が、キマーゼ阻害剤である旨の記載がなされている。
Abは、置換もしくは無置換の炭素数6〜11のアリーレン基、または置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つもしくは複数個環上に含んでいてもよい炭素数4〜10のヘテロアリーレン基;
Ebは、−COOR3b等;
R3bは、水素原子または直鎖もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルキル基;
Gbは、置換もしくは無置換の炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝状のアルキレン基;
Mbは、単結合またはS(O)m b;
mbは、0〜2の整数;
Jbは、置換もしくは無置換の炭素数6〜11のアリール基あるいは置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数4〜10のヘテロアリール基等;
Xbは、CHまたは窒素原子;
基の説明は、必要な部分を抜粋した。)で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩が、キマーゼ阻害剤である旨の記載がなされている。
さらに、特許文献3には、一般式(Ic)
R1c及びR2cは、同時に又はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4のアルキル基等;
Acは、置換もしくは無置換の炭素数6〜11のアリーレン基、又は置換もしくは無置換の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を環上に有する炭素数4〜10のヘテロアリーレン基等;
Ecは、−COOR3c等;
R3cは、水素原子又は直鎖もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルキル基;
Gcは、置換又は無置換の炭素数1〜6の直鎖又は分枝状のアルキレン基等;
Mcは、単結合又は−S(O)m c−;
m cは、0〜2の整数;
Jcは、Mcが単結合の場合、置換もしくは無置換の炭素数6〜11のアリール基、或いは置換もしくは無置換の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を環上に有する炭素数4〜10のヘテロアリール基等;
Xcは、−CH=又は窒素原子;
Ycは、−CBc=又は窒素原子;
Zcは、炭素原子又は窒素原子;
Qcは、炭素原子又は窒素原子;
基の説明は、必要な部分を抜粋した。)で表される含窒素芳香環誘導体又はその塩は、URAT1阻害剤であり、該発明化合物はキマーゼ阻害活性を有している旨の記載がなされている。
〔1〕 一般式(I)
R1は、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フッ素原子、または塩素原子を表し、
R2は、水素原子、1〜6個のR11で置換されていてもよいC1〜10のアルキル基、1〜6個のR11で置換されていてもよいC2〜10のアルケニル基、または1〜6個のR11で置換されていてもよいC2〜10のアルキニル基を表し、
R11は、
(i)ハロゲン原子、
(ii)OR8(基中、R8は
(1)水素原子、
(2)C1〜3のアルキル基、
(3)C1〜3のハロアルキル基、
(4)C5〜6の炭素環基、
(5)1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および/または酸化されていてもよい1個の硫黄原子を含有する5〜6員のヘテロ環基、または
(6)水酸基、C1〜3のアルコキシ基、またはNR9R10で置換されたC1〜3のアルキル基、(基中、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜3のアルキル基、またはフェニル基を表す。)、
(iii)NR9R10(基中、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜3のアルキル基、またはフェニル基を表す。)、
(iv)ハロゲン原子、オキソ基、およびメチル基から選ばれる少なくとも1種の基で置換されていてもよいC5〜6の炭素環基、または
(v)ハロゲン原子、オキソ基、およびメチル基から選ばれる少なくとも1種の基で置換されていてもよい、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または酸化されていてもよい1〜2個の硫黄原子を含有する3〜10員のへテロ環基を表し、
R3は、水素原子、メチル基、またはフッ素原子を表し、
R4は、水素原子、C1〜2のアルキル基、C1〜2のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R5は、水素原子、C1〜3のアルキル基、C1〜3のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R6は、水素原子、C1〜3のアルキル基、C1〜3のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R7は、水素原子、C1〜4のアルキル基、アリル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、フェナシル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基、または2−クロロトリチル基を表し、
pは、1〜3の整数を表し、
qは、1〜4の整数を表し、
rは、1〜6の整数を表す。
ただし、p、q、およびrが、それぞれ2以上の整数を表す場合、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔2〕 一般式(I−a)
〔3〕
〔4〕 R2が、水素原子、1〜6個のR12で置換されていてもよいC1〜10のアルキル基、1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜10のアルケニル基、または1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜10のアルキニル基を表し、
R12が、ハロゲン原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、N−メチルピロリジニル基、ピぺリジニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、テトラヒドロピラニル基、2,3−ジヒドロベンゾフラニル基、チオフェニル基、ジイソプロピルアミノ基、メチル(フェニル)アミノ基、ピぺラジニル基、2−オキソ−1−ピロリジニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキソチオモルホリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、2−メトキシエチレンオキシ基、ジメチルアミノエチレンオキシ基、ジエチルアミノエチレンオキシ基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼパニル基、ピラゾリル基、2−オキソイミダゾリジニル基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、またはN−メチルピラゾリル基で示される前記〔3〕記載の化合物、
〔5〕 R2が、1〜6個のR12で置換されているC1〜6のアルキル基、1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜6のアルケニル基、または1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜6のアルキニル基を表し、R12が前記〔4〕記載のR12と同じ意味である前記〔3〕記載の化合物、
〔6〕 R7が、水素原子で示される前記〔4〕記載の化合物、
〔7〕 一般式(I)で示される化合物が、
(1) 2−{3−[(4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(2) 2−{3−[(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(3) 2−{3−[(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(4) 2−{3−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(5) 2−{6−フルオロ−3−[(4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(6) 2−{3−[(5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(7) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(8) 2−(3−{[4−メチル−1−(2−プロパニル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(9) 2−{3−[(4−メチル−1−プロピル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(10) 2−{3−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(11) 2−{3−[(5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(12) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(13) 2−[3−({1−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(14) 2−(3−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(15) 2−[3−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(16) 2−[3−({1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(17) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(18) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(19) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピぺリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(20) 2−(3−{[4−メチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(21) 2−[3−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(22) 2−[3−({1−[(3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(23) 2−[3−({1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(24) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(25) 2−[3−({1−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(26) 2−(3−{[4−メチル−1−(3−フェニルプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(27) 2−(3−{[4−メチル−1−(ピぺリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(28) 2−(3−{[1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(29) 2−[3−({1−[2−(ジプロパン−2−イルアミノ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(30) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(31) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(32) 2−[3−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(33) 2−[3−({1−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(34) 2−{3−[(1−{2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]エチル}−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(35) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(36) 2−{3−[(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(37) 2−(3−{[4−メチル−1−(4−メチルペンタ−3−エン−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(38) 2−[3−({1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(39) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(40) 2−[3−({1−[2−(アゼパン−1−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(41) 2−{3−[(4−メチル−1−{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(42) 2−[3−({1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(43) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(44) 2−[3−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(45) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(チオフェン−3−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(46) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(チオフェン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(47) 2−(3−{[4−メチル−1−(3−メチルブタ−3−エン−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(48) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(49) 2−(3−{[1−(ブタ−3−エン−1−イル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(50) 2−[3−({4−メチル−1−[(3Z)−ペンタ−3−エン−1−イル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(51) 2−[3−({4−メチル−1−[3−(ピリジン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(52) 2−(3−{[1−(3,4−ジヒドロキシブチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(53) 2−[3−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(54) 2−(3−{[1−(4−フルオロブチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(55) 2−(3−{[4−メチル−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(56) 2−(3−{[1−(4−ヒドロキシブチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(57) 2−(3−{[1−(3−フルオロプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(58) 2−(3−{[4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(59) 2−[3−({4−メチル−1−[3−(ピリジン−3−イル)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(60) 2−[3−({4−メチル−1−[3−(ピリジン−4−イル)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(61) 2−[3−({1−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(62) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(63) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(64) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、または
(65) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸である前記〔6〕記載の化合物、
〔8〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔9〕 キマーゼ阻害剤である前記〔8〕記載の医薬組成物、
〔10〕 キマーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤である前記〔8〕記載の医薬組成物、
〔11〕 キマーゼ介在性疾患がアトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、心不全、肺線維症、動脈瘤、非アルコール性脂肪性肝炎、消化性潰瘍、またはアレルギー性結膜炎である前記〔10〕記載の医薬組成物、
〔12〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、フォルスコリン製剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−2受容体刺激薬、デコイ製剤、アミノサリチル酸製剤、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、抗不整脈薬、ジギタリス製剤、キマーゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬、硝酸薬、抗アルドステロン薬、強心薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗線維化薬、血糖降下薬、血圧低下薬、脂質改善薬、抗肥満薬、肝庇護薬、および抗酸化薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬、
〔13〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを特徴とするキマーゼ介在性疾患の予防および/または治療方法、
〔14〕 キマーゼ介在性疾患を予防および/または治療するための、前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔15〕 キマーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤の製造のための前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
より好ましくは、
メトキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、または2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、その塩、そのN−オキシド体もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式(I)で示されるカルボキシ基が、エステル化、またはアミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など);一般式(I)で示されるカルボキシル基が、ヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。また、原料化合物が反応性官能基(カルボキシル基等)を有する場合には、必要に応じ該反応性官能基を適切な保護基で保護し、反応終了後に該保護基を除去することもできる。なお、原料化合物が塩として用いられる場合、該塩としては、一般式(I)の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)脱シリル化反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約0〜150℃の温度で行なわれる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
本発明化合物は、キマーゼ阻害活性を示すため、キマーゼ阻害介在性疾患、例えば、皮膚疾患、循環器系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、腎疾患、眼疾患、肝疾患、外科手術に起因する臓器癒着等の予防および/または治療剤として有用である。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
アルゴン雰囲気下、メチル 2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1−ナフトエート(3.34g)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ブチルビニルエーテル(6.4mL)、酢酸パラジウム(0.17g)、トリフェニルホスフィン(0.39g)、トリエチルアミン(1.7mL)を加えて、還流下で終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)にてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、氷冷した。反応混合物に1M塩酸(200mL)を加えて、10分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.15g)を得た。
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.70 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 7.52-7.68 (m, 2 H), 7.85-8.06 (m, 4 H)。
実施例1で製造された化合物(454mg)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.10mL)、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(747mg)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(325mg)を得た。
TLC:Rf 0. 40(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 4.07 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 7.57-7.70 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 7.87-7.95 (m, 1 H), 7.97-8.10 (m, 2 H)。
実施例2で製造された化合物(321mg)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、2−アミノピリジン(184mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(145mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 4.01 (s, 3 H), 6.73-6.87 (m, 1 H), 7.10-7.23 (m, 1 H), 7.44-7.60 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.79-7.91 (m, 3 H), 7.91-8.04 (m, 2 H), 8.08-8.22 (m, 1 H)。
実施例3で製造された化合物(172mg)をオキシ塩化リン(1.7mL)に懸濁し、室温で撹拌した。ジメチルホルムアミド(0.046mL)を加えて70℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、2M水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(196mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 3.82 (s, 3 H), 7.11-7.22 (m, 1 H), 7.52-7.68(m, 3 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78-7.87 (m, 1 H), 7.91-8.00 (m, 1 H), 8.01-8.13 (m, 2 H), 9.58-9.71 (m, 1 H), 9.95 (s, 1 H)。
実施例4で製造された化合物(195mg)をテトラヒドロフラン(1.5mL)に懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(34mg)の水(0.4mL)溶液を加えて、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=25:75)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(186mg)を得た。
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.65 (t, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.86 (d, 2 H), 6.81-6.97 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.51-7.69 (m, 4 H), 7.82-7.95 (m, 2 H), 7.97 (d, 1 H), 8.25-8.38 (m, 1 H)。
実施例5で製造された化合物(47mg)および4−メチルインドール(20mg)を水(0.25mL)に懸濁し、室温で撹拌した。酢酸(0.024mL)を加えて95℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=25:75)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(36mg)を得た。
TLC:Rf 0.46(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.82 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.77 (d, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 6.34-6.50 (m, 1 H), 6.65-6.78 (m, 1 H), 6.87-7.00 (m, 1 H), 7.06-7.25 (m, 3 H), 7.46-7.60 (m, 2 H), 7.61-7.70 (m, 2 H), 7.79-7.89 (m, 3 H), 7.92-8.06 (m, 2 H)。
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.68 (s, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 7.03-7.28 (m, 2 H), 7.49-7.73 (m, 4 H), 7.74-7.86 (m, 1 H), 7.93-8.15 (m, 3 H), 8.24-8.42 (m, 1 H), 10.8 (s, 1 H)。
氷冷下、2−アセチル安息香酸(70.29g)のジメチルホルムアミド(500mL)溶液に、ヨウ化メチル(66.85g)および炭酸カリウム(118.40g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)にてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(72.24g)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.54 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.45-7.61 (m, 2 H), 7.84 (dd, 1 H)。
2−アミノピリジンの代わりに5−メチル−2−アミノピリジンを用い、実施例1で製造した化合物の代わりに実施例8で製造した化合物を用いて、実施例2→実施例3→実施例4→実施例5と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.13(ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.38 (s, 3 H), 2.72 (t, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.77 (d, 2 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 7.37-7.61 (m, 4 H), 7.93-7.96 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H)。
4−メチルインドール(22.08g)のジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、ヨウ化メチル(28.44g)および炭酸セシウム(82.26g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)にてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(20.83g)を得た。
TLC:Rf 0.79(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.86-6.94 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.09-7.20 (m, 2 H)。
4−メチルインドールの代わりに、実施例10で製造した化合物を用い、実施例5で製造した化合物の代わりに、実施例9で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.22(塩化メチレン:メタノール=10:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.21 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.89-7.05 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 7.18-7.35 (m, 3 H), 7.42-7.61 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに、実施例8で製造した化合物を用いて、実施例2→実施例3→実施例4→実施例5と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)。
1H−NMR(CDCl3):δ 2.78 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.67 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.65-6.76 (m, 1 H), 6.82-6.92 (m, 1 H), 7.07-7.22 (m, 3 H), 7.34-7.47 (m, 2 H), 7.47-7.54 (m, 1 H), 7.59-7.69 (m, 1 H), 7.77-7.88 (m, 2 H)。
実施例5で製造した化合物の代わりに、実施例12で製造した化合物を用い、4−メチルインドールの代わりに、実施例10で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル:メタノール=4:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.62-4.85 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.86-6.97 (m, 2 H), 7.16-7.22 (m, 2 H), 7.34-7.56 (m, 4 H), 7.69-7.79 (m, 1 H), 7.89-8.00 (m, 1 H), 8.28-8.37 (m, 1 H)。
ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化エチルを用いて、実施例10と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=29:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.46 (t, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.17 (q, 2 H), 6.48-6.52 (m, 1 H), 6.86-6.93 (m, 1 H), 7.07-7.16 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H)。
4−メチルインドールの代わりに、実施例14で製造した化合物を用い、実施例5で製造した化合物の代わりに、実施例12で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.31(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.10 (t, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.92 (q, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.97 (t, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.31-7.56 (m, 4 H), 7.67 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H)。
2−アミノピリジンの代わりに、5−フルオロ−2−アミノピリジンを用いて、実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.69 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.35-7.49 (m, 1 H), 7.53-7.67 (m, 3 H), 7.69-7.81 (m, 1 H), 7.91-8.06 (m, 3 H), 8.41-8.50 (m, 1 H), 10.7 (d, 1 H)。
アルゴン雰囲気下、4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロトルエン(1.9g)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、−50℃で撹拌した。反応混合物にビニルマグネシウムブロマイド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)40mLを滴下した。反応混合物を40分かけて−20℃まで徐々に昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→91:9)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.09g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.42 (d, 3 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 8.30 (br s, 1 H)。
実施例17で製造された化合物(500mg)をエタノール(9mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.46mL)を加えて室温で撹拌した。アルゴン雰囲気下、10%Pd−C(50%wet)を50mg加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気から水素雰囲気にした後、4.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)にてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2→91:9)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(355mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.46 (d, 3 H), 6.48-6.59 (m, 1 H), 6.86-6.97 (m, 1 H), 7.12-7.18 (m, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 8.12 (br s, 1 H)。
4−メチルインドールの代わりに、実施例18で製造した化合物を用い、実施例5で製造した化合物の代わりに、実施例12で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール=10:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.66 (s, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.29-7.38 (m, 1 H), 7.39-7.52 (m, 3 H), 7.73 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.26 (d, 1 H)。
実施例7で製造された化合物(190mg)を4N塩酸/1,4−ジオキサン溶液(9mL)に溶解させ、室温で5分撹拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、再度、減圧下濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール=6:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.65 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.29-7.49 (m, 1 H), 7.59-7.78 (m, 3 H), 7.78-8.23 (m, 5 H), 8.44-8.67 (m, 1 H), 10.8 (d, 1 H)。
実施例7で製造された化合物(5.0g)のエタノール(100mL)/水(50mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(11.6mL)を加え、80℃で還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水(30mL)およびエタノール(10mL)を加え、還流した。反応混合物を室温まで放冷することにより、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を100℃で減圧下乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.66 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.24 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.73-6.81 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.33-7.50 (m, 3 H), 7.55-7.69 (m, 2 H), 7.73-7.83 (m, 1 H), 7.99-8.17 (m, 2 H), 10.6 (s, 1 H)。
実施例13で製造した化合物を用いて、実施例21と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.65 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.66-6.83 (m, 2 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.05-7.23 (m, 4 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H)。
ヨウ化メチルの代わりに、相当するアルキルハライドを用いて、実施例10→実施例7→実施例20と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た(但し、実施例23−(4)は、実施例10→実施例7と同様の操作を行って得た)。
TLC:Rf 0.35(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.10 (d, 6 H), 2.68 (s, 3 H), 4.31-4.60 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.84-7.02 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 7.24-7.41 (m, 1 H), 7.48-7.73 (m, 4 H), 7.86-8.12 (m, 3 H), 8.25 (d, 1 H)。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 0.58 (t, 3 H), 1.34-1.58 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.93-7.04 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.22-7.35 (m, 1 H), 7.49-7.72 (m, 4 H), 7.87-8.09 (m, 3 H), 8.19 (d, 1 H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.06 (t, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.88 (q, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.91-7.02 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.34-7.47 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.62-7.75 (m, 2 H), 7.81-7.95 (m, 1 H), 7.96-8.16 (m, 4 H), 8.61 (d, 1 H)。
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.12-2.27 (m, 4 H), 2.40 (t, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 3.20-3.35 (m, 4 H), 4.01 (t, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.94-7.03 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.23-7.36 (m, 1 H), 7.47-7.73 (m, 4 H), 7.88-7.98 (m, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
4−メチルインドールの代わりに、実施例18で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.69(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.56 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.77-6.91 (m, 2 H), 7.02-7.13 (m, 1 H), 7.18-7.30 (m, 1 H), 7.45-7.66 (m, 4 H), 7.79-7.94 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 10.8 (s, 1 H)。
ヨウ化メチルの代わりに、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを用いて、実施例10と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.17-1.63 (m, 6 H), 2.80 (s, 3 H), 3.27-3.38 (m, 1 H), 3.48-3.63 (m, 2 H), 3.83-3.94 (m, 4 H), 4.02-4.21 (m, 2 H), 4.32-4.40 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 6.72 (td, 1 H), 6.86-6.94 (m, 1 H), 7.09-7.24 (m, 3 H), 7.46-7.60 (m, 2 H), 7.62-7.71 (m, 2 H), 7.78-7.91 (m, 3 H), 7.96-8.05 (m, 1 H)。
実施例25で製造した化合物(390mg)を酢酸12mLと水3mLに溶解させ、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50→0:100、酢酸エチル:メタノール=95:5→90:10)で単離精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(320mg)を得た。
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H−NMR(CDCl3):δ 3.49 (s, 3 H), 3.75-3.83 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.01-4.09 (m, 2 H), 4.74-4.81 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 6.74 (td, 1 H), 6.86-6.93 (m, 1 H), 7.08-7.24 (m, 3 H), 7.45-7.59 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.68 (dt, 1 H), 7.79-7.91 (m, 3 H), 7.94-8.02 (m, 1 H)。
実施例26で製造した化合物を用いて、実施例7→実施例20と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.62 (s, 3 H), 3.47 (t, 2 H), 3.90 (t, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.90-7.01 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.36-7.49 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.64-7.78 (m, 2 H), 7.87-8.17 (m, 5 H), 8.63 (d, 1 H)。
氷冷下、実施例6で製造した化合物(150mg)のジメチルホルムアミド(3.4mL)溶液に、60%濃度の水素化ナトリウム(16mg)を加え、数分間撹拌した。氷冷下、反応混合物にエピブロモヒドリン(35μL)を加え30分間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて、反応混合物を酸性とした後、水層を塩化メチレンで洗浄した。次いで水層を1N水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物(130mg)を得た。
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.01 (dd, 1H), 2.08-2.16 (m, 7H), 2.80 (s, 3H), 3.25 (br, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.77-7.91 (m, 3H), 8.00 (d, 1H)。
実施例28で製造した化合物を用いて、実施例7→実施例21と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.93-2.06 (m, 8 H), 2.66 (s, 3 H), 3.60-3.81 (m, 2 H), 3.93-4.07 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 5.16-5.28 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 6.87-6.97 (m, 1 H), 7.08-7.20 (m, 2 H), 7.35-7.47 (m, 3 H), 7.57-7.66 (m, 2 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 8.02-8.18 (m, 2 H)。
実施例6で製造した化合物(150mg)のジメチルアセトアミド(5.0mL)溶液に、60%濃度の水素化ナトリウム(16mg)を室温で加え、数分間撹拌した。次いで、反応混合物にグリシドール(0.1mL)を加え、80℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム:メインカラムL、インジェクトカラムS(山善社製)、酢酸エチル:メタノール=100:0→90:10)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(68mg)を得た。
TLC:Rf 0.45(酢酸エチル);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.80 (s, 3 H), 3.29 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.80-3.93 (m, 4 H), 3.93-4.03 (m, 2 H), 4.78 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.06-7.24 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 3H), 7.96 (d, 1H)。
実施例30で製造した化合物を用いて、実施例7→実施例20と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.63 (s, 3 H), 3.07-3.27 (m, 2 H), 3.51-3.63 (m, 1 H), 3.74 (dd, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.90-7.05 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.21-7.38 (m, 1 H), 7.55-8.19 (m, 8 H), 8.39-8.56 (m, 1 H)。
ヨウ化メチルの代わりに、相当するアルキルハライドを用いて、実施例10→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.39 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 3H), 8.11 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.81-1.92 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 8.13 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.79-1.90 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.19-1.28 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 3H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.83-2.88 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.54-1.66 (m, 2 H), 1.72-1.85 (m, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 2.97-3.12 (m, 4 H), 3.37-3.46 (m, 2 H), 4.28-4.41 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.84-6.93 (m, 1 H), 6.98-7.08 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.43-7.51 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。
TLC:Rf 0.70(クロロホルム:メタノール:酢酸=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.65 (s, 3H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 2H), .7.23 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.63-6.71 (m, 4H), 6.85-6.95 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.10 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.81-1.87 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.88-4.06 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.47-7.59 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.81-1.87 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.88-4.06 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.47-7.59 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.64 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.81-6.87 (m, 3H), 6.92-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03-8.05 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 0.99-1.10 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.36-1.39 (dd, 2H), 1.43-1.48 (dt, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.64 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.80-1.87 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 3H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:エタノール:水=3:7:4);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 0.99-1.11 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.40-2.50 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.91-2.94 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.07-8.08 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.63-1.69 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 0.68 (d, 12H), 2.71 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.15-3.62 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.92-8.02 (m, 3H), 8.17 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:エタノール:水=3:7:4);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.31-2.33 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.62-2.69 (m, 7H), 3.97 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.48-1.55 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 4H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.63 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.71-2.78 (m, 8H), 3.95 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.55-2.57 (m, 4H), 2.62-2.66 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 0.85 (t, 6H), 2.41 (q, 4H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.62-2.66 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.08(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.13 (s, 6H), 2.32 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.07-8.10 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.30 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.19 (dt, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.90 (t, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.67 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.77-6.83 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.63 (s, 3H), 4.24-4.32 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 5.89-5.90 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 4H), 7.89-7.94 (m, 2H), 8.01-8.03 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.35-1.41 (m, 8H), 2.44-2.50 (m, 4H), 2.63-2.66 (m, 5H), 3.92 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.48 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.45 (d, 2H), 6.53-6.57 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.63 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 4H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.61 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 3H)。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.64 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.64 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.64 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.53 (s, 3H), 2.22 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.89 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.65 (s, 3H), 2.88-2.90 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.23-2.29 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.77-4.85 (m, 2H), 5.50-5.61 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.29 (d, 3H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.12-5.17 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.91-1.98 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 5H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.46-1.55 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.10-3.33 (m, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.00 (t, 6H), 2.68-3.00 (m, 9H), 4.08-4.10 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.04-7.05 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.19 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.35-1.46 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.18-1.27 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.81-1.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.26-1.33 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.65-3.90 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.80-1.88 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.81-1.88 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 4H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.32 (d, 2H)。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 1.95-2.02 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.14 (d, 1H)。
グリシドールの代わりに、相当するエポキシド体を用いて、実施例30→実施例7と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 0.86 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 2.64 (s, 3H), 3.06-3.09 (m, 5H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(DMSO−D6):δ 0.93 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8,11 (d, 1H)。
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=79:20:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 2.68 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.73-3.90 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.61-6.70 (m, 4H), 6.77-7.17 (m, 8H), 7.33-8.03 (m, 6H)。
薬理実験例1:ヒトキマーゼ酵素阻害活性の測定
Human Chymase Pure(以下、キマーゼと略す。East Coast Biologics社)は、−20℃の冷凍庫にて保管し、使用直前に蒸留水にて希釈して使用した。N−Succinyl−Ala−Ala−Pro−Phe−p−nitroanilide(以下、ペプチド基質と略す。シグマアルドリッチ社)は、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す。)にて50mmol/L溶液を調製後、−20℃の冷凍庫にて保管した。本発明化合物および比較化合物は、DMSOにて10mmol/L溶液とし、−20℃の冷凍庫にて保管した。測定当日に、50%DMSOにて目的終濃度の10倍濃度となるように段階希釈を行い、本発明化合物溶液および比較化合物溶液を調製した。96ウェルマイクロプレートに、本発明化合物溶液および比較化合物溶液10μLとアッセイバッファー(50mmol/L Tris−HCl、150mmol/L NaCl、50 units/mL heparin(pH7.6))で希釈したペプチド基質溶液(最終濃度2.5mmol/L)を80μL加え、37℃で10分間インキュベートした。これに対して、最終濃度0.1μg/Lとなるようにキマーゼを10μL加え、酵素反応を開始した。405nmにおける吸光度を30秒間隔で5分間モニターし、反応速度(ΔmO.D./分)を測定した。コントロールウェルおよびブランクウェルには、本発明化合物溶液および比較化合物溶液の替わりに50%DMSOを10μL添加した。また、ブランクウェルにはキマーゼの替わりに蒸留水を10μL添加した。コントロールウェルの反応速度からブランクウェルの反応速度を差し引いた値を100%とし、本発明化合物および比較化合物が含まれたウェルの反応速度を百分率値で算出した。酵素活性を50%および90%阻害する本発明化合物濃度および比較化合物濃度をそれぞれ、IC50値およびIC90値として表示した。
HepG2細胞を15,000細胞/ウェルの細胞密度でコラーゲンコートした96ウエルプレートに播種し、37℃、5%CO2−95%空気の培養器中で一晩培養した。その後、本発明化合物および比較化合物を24時間、細胞に暴露させた。本発明化合物および比較化合物はDMSOに溶解後、Minimum essential medium(MEM)にL−グルタミン、非必須アミノ酸および1%ウシ胎児血清を添加した培養液で100倍希釈した。本発明化合物および比較化合物の処置濃度は、0、6.25、12.5、25、50および100μmol/Lとした。24時間暴露させた後に細胞中のATP濃度をCelltiter Glo luminescent assay kit(Promega社)を用いて測定し、本発明化合物および比較化合物の細胞毒性作用を評価した。測定キットのアッセイバッファーは細胞を溶解させ、ルシフェリン−ルシフェラーゼ酵素活性を指標に細胞から放出されたATP濃度を測定した。発光はSpectraMax plate reader(Molecular device)にて測定した。本発明化合物および比較化合物の細胞毒性作用は、発光を10%および50%抑制する濃度(IC10およびIC50)で表した。すなわち、HepG2細胞に対して、10%の細胞に毒性を及ぼす濃度としてIC10値、50%の細胞に毒性を及ぼす濃度として、IC50値を算出した。
本発明化合物および比較化合物(10mmol/L DMSO溶液)5μLを50%アセトニトリル水溶液195μLで希釈し、250μmol/Lの本発明化合物溶液および比較化合物溶液を作成した。ウォーターバスであらかじめ37℃に加温した反応用容器にNADPH Co factor(NADPH Regenerating System SolutionA(BD Bioscience社)およびNADPH Regenerating System SolutionB(BD Bioscience社)を0.1mol/L pH7.4リン酸緩衝液で、各々10倍および50倍希釈したもの(NADP+2.6mmol/L))を含む0.5mg/mLヒト肝ミクロソーム(0.1mol/L pH7.4リン酸緩衝液)245μLを添加し、5分間プレインキュベーション後、本発明化合物溶液および比較化合物溶液5μLを添加し、反応を開始した(最終濃度5μmol/L)。開始後すぐに20μLを採取し、I.S.(内標準物質(ワーファリン))を含むアセトニトリル180μLに添加して反応を停止した。この20μLに除蛋白用フィルター付プレート上で50%アセトニトリル水溶液180μLを加え、撹拌後、吸引ろ過して、ろ液を標準サンプルとした。反応溶液を15分間インキュベーション後、肝ミクロソーム溶液20μLを採取し、I.S.(内標準物質(ワーファリン))を含むアセトニトリル180μLに添加して反応を停止した。この20μLに除蛋白用フィルター付プレート上で50%アセトニトリル水溶液180μLを加え、撹拌後、吸引ろ過して、ろ液を反応サンプルとした。残存率(%)は、試料溶液5μLをLC−MS/MS(Thermo Scientific社製 Discovery Max)に注入し、反応サンプルのピーク面積比(本発明化合物および比較化合物/I.S.)を標準サンプルのピーク面積比で除した値を100倍して算出した。
Claims (14)
- 一般式(I)
R1は、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フッ素原子、または塩素原子を表し、
R2は、水素原子、1〜6個のR11で置換されていてもよいC1〜10のアルキル基、1〜6個のR11で置換されていてもよいC2〜10のアルケニル基、または1〜6個のR11で置換されていてもよいC2〜10のアルキニル基を表し、
R11は、
(i)ハロゲン原子、
(ii)OR8(基中、R8は
(1)水素原子、
(2)C1〜3のアルキル基、
(3)C1〜3のハロアルキル基、
(4)C5〜6の炭素環基、
(5)1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および/または酸化されていてもよい1個の硫黄原子を含有する5〜6員のヘテロ環基、または
(6)水酸基、C1〜3のアルコキシ基、またはNR9R10で置換されたC1〜3のアルキル基(基中、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜3のアルキル基、またはフェニル基を表す。)、
(iii)NR9R10(基中、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素原子、C1〜3のアルキル基、またはフェニル基を表す。)、
(iv)ハロゲン原子、オキソ基、またはメチル基から選ばれる少なくとも1種の基で置換されていてもよいC5〜6の炭素環基、または
(v)ハロゲン原子、オキソ基、またはメチル基から選ばれる少なくとも1種の基で置換されていてもよい、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または酸化されていてもよい1〜2個の硫黄原子を含有する3〜10員のへテロ環基を表し、
R3は、水素原子、メチル基、またはフッ素原子を表し、
R4は、水素原子、C1〜2のアルキル基、C1〜2のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R5は、水素原子、C1〜3のアルキル基、C1〜3のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R6は、水素原子、C1〜3のアルキル基、C1〜3のハロアルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R7は、水素原子、C1〜4のアルキル基、アリル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、フェナシル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基、または2−クロロトリチル基を表し、
pは、1〜3の整数を表し、
qは、1〜4の整数を表し、
rは、1〜6の整数を表す。
ただし、p、q、およびrが、それぞれ2以上の整数を表す場合、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。 - R2が、水素原子、1〜6個のR12で置換されていてもよいC1〜10のアルキル基、1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜10のアルケニル基、または1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜10のアルキニル基を表し、
R12が、ハロゲン原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、N−メチルピロリジニル基、ピぺリジニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、テトラヒドロピラニル基、2,3−ジヒドロベンゾフラニル基、チオフェニル基、ジイソプロピルアミノ基、メチル(フェニル)アミノ基、ピぺラジニル基、2−オキソ−1−ピロリジニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキソチオモルホリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、2−メトキシエチレンオキシ基、ジメチルアミノエチレンオキシ基、ジエチルアミノエチレンオキシ基、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル基、アゼパニル基、ピラゾリル基、2−オキソイミダゾリジニル基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、またはN−メチルピラゾリル基で示される請求項3記載の化合物。 - R2が、1〜6個のR12で置換されているC1〜6のアルキル基、1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜6のアルケニル基、または1〜6個のR12で置換されていてもよいC2〜6のアルキニル基を表し、R12が請求項4記載のR12と同じ意味である請求項3記載の化合物。
- R7が、水素原子で示される請求項4記載の化合物。
- 一般式(I)で示される化合物が、
(1) 2−{3−[(4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(2) 2−{3−[(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(3) 2−{3−[(1,4−ジメチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(4) 2−{3−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(5) 2−{6−フルオロ−3−[(4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(6) 2−{3−[(5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}安息香酸、
(7) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(8) 2−(3−{[4−メチル−1−(2−プロパニル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(9) 2−{3−[(4−メチル−1−プロピル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(10) 2−{3−[(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(11) 2−{3−[(5−フルオロ−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(12) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(13) 2−[3−({1−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(14) 2−(3−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(15) 2−[3−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(16) 2−[3−({1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(17) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(18) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(19) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピぺリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(20) 2−(3−{[4−メチル−1−(2−フェノキシエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(21) 2−[3−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(22) 2−[3−({1−[(3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(23) 2−[3−({1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(24) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(25) 2−[3−({1−[2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(26) 2−(3−{[4−メチル−1−(3−フェニルプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(27) 2−(3−{[4−メチル−1−(ピぺリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(28) 2−(3−{[1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(29) 2−[3−({1−[2−(ジプロパン−2−イルアミノ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(30) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(31) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(32) 2−[3−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(33) 2−[3−({1−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(34) 2−{3−[(1−{2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]エチル}−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(35) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(36) 2−{3−[(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エチル}−4−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(37) 2−(3−{[4−メチル−1−(4−メチルペンタ−3−エン−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(38) 2−[3−({1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(39) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(40) 2−[3−({1−[2−(アゼパン−1−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(41) 2−{3−[(4−メチル−1−{2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}−1H−インドール−3−イル)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−ナフトエ酸、
(42) 2−[3−({1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(43) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(44) 2−[3−({1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(45) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(チオフェン−3−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(46) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(チオフェン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(47) 2−(3−{[4−メチル−1−(3−メチルブタ−3−エン−1−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(48) 2−[3−({4−メチル−1−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(49) 2−(3−{[1−(ブタ−3−エン−1−イル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(50) 2−[3−({4−メチル−1−[(3Z)−ペンタ−3−エン−1−イル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(51) 2−[3−({4−メチル−1−[3−(ピリジン−2−イル)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(52) 2−(3−{[1−(3,4−ジヒドロキシブチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(53) 2−[3−({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(54) 2−(3−{[1−(4−フルオロブチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(55) 2−(3−{[4−メチル−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(56) 2−(3−{[1−(4−ヒドロキシブチル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(57) 2−(3−{[1−(3−フルオロプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(58) 2−(3−{[4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(59) 2−[3−({4−メチル−1−[3−(ピリジン−3−イル)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(60) 2−[3−({4−メチル−1−[3−(ピリジン−4−イル)プロピル]−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(61) 2−[3−({1−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−メチル−1H−インドール−3−イル}メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−1−ナフトエ酸、
(62) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(63) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、
(64) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸、または
(65) 2−(3−{[1−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)−4−メチル−1H−インドール−3−イル]メチル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸である請求項6記載の化合物。 - 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
- キマーゼ阻害剤である請求項8記載の医薬組成物。
- キマーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤である請求項8記載の医薬組成物。
- キマーゼ介在性疾患がアトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、心不全、肺線維症、動脈瘤、非アルコール性脂肪性肝炎、消化性潰瘍、またはアレルギー性結膜炎である請求項10記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物と、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、フォルスコリン製剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−2受容体刺激薬、デコイ製剤、アミノサリチル酸製剤、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、抗不整脈薬、ジギタリス製剤、キマーゼ阻害薬、レニン阻害薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬、硝酸薬、抗アルドステロン薬、強心薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗線維化薬、血糖降下薬、血圧低下薬、脂質改善薬、抗肥満薬、肝庇護薬、および抗酸化薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬。
- キマーゼ介在性疾患を予防および/または治療するための、請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物。
- キマーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤の製造のための請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはそれらの溶媒和物の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011519804A JP5621771B2 (ja) | 2009-06-17 | 2010-06-16 | 新規なイミダゾピリジン化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009143840 | 2009-06-17 | ||
JP2009143840 | 2009-06-17 | ||
JP2011519804A JP5621771B2 (ja) | 2009-06-17 | 2010-06-16 | 新規なイミダゾピリジン化合物 |
PCT/JP2010/060172 WO2010147133A1 (ja) | 2009-06-17 | 2010-06-16 | 新規なイミダゾピリジン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010147133A1 JPWO2010147133A1 (ja) | 2012-12-06 |
JP5621771B2 true JP5621771B2 (ja) | 2014-11-12 |
Family
ID=43356449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011519804A Expired - Fee Related JP5621771B2 (ja) | 2009-06-17 | 2010-06-16 | 新規なイミダゾピリジン化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8569504B2 (ja) |
EP (1) | EP2444401B1 (ja) |
JP (1) | JP5621771B2 (ja) |
ES (1) | ES2511065T3 (ja) |
WO (1) | WO2010147133A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014089484A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Novamedica Limited Liability Company | Oligonucleotide formulation |
CN110483506B (zh) * | 2019-08-02 | 2022-04-19 | 桂林理工大学 | 以DMF为甲酰化试剂构建2-(2-噻吩基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法 |
CN110483504B (zh) * | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 桂林理工大学 | 以DMF为甲酰化试剂构建2-(2-萘基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛的新方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001199983A (ja) * | 2000-01-18 | 2001-07-24 | Teijin Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
WO2008153129A1 (ja) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Teijin Pharma Limited | 尿酸値低下剤 |
JP2010505863A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | チマーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE555319A (ja) | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US3095355A (en) | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
GB1473819A (en) | 1976-01-28 | 1977-05-18 | Gallardo Antonio Sa | Derivatives of imidazo 1,2-a pyridine |
JPH06184149A (ja) | 1992-12-18 | 1994-07-05 | Asahi Glass Co Ltd | 新規イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
WO2001053272A1 (fr) | 2000-01-17 | 2001-07-26 | Teijin Limited | Inhibiteurs de chymase humaine |
JP4982937B2 (ja) | 2000-08-01 | 2012-07-25 | 小野薬品工業株式会社 | 3,4−ジヒドロイソキノリン誘導体化合物及びその化合物を有効成分とする薬剤 |
JPWO2003064389A1 (ja) | 2002-01-31 | 2005-05-26 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素二環性化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
-
2010
- 2010-06-16 JP JP2011519804A patent/JP5621771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-16 ES ES10789507.0T patent/ES2511065T3/es active Active
- 2010-06-16 US US13/378,550 patent/US8569504B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-16 WO PCT/JP2010/060172 patent/WO2010147133A1/ja active Application Filing
- 2010-06-16 EP EP10789507.0A patent/EP2444401B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001199983A (ja) * | 2000-01-18 | 2001-07-24 | Teijin Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
JP2010505863A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | チマーゼ阻害剤 |
WO2008153129A1 (ja) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Teijin Pharma Limited | 尿酸値低下剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2444401B1 (en) | 2014-09-03 |
EP2444401A1 (en) | 2012-04-25 |
EP2444401A4 (en) | 2012-11-07 |
US8569504B2 (en) | 2013-10-29 |
ES2511065T3 (es) | 2014-10-22 |
US20120094944A1 (en) | 2012-04-19 |
WO2010147133A1 (ja) | 2010-12-23 |
JPWO2010147133A1 (ja) | 2012-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI382984B (zh) | 雜環化合物 | |
AU2016276806B9 (en) | Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
TWI567068B (zh) | Trk抑制化合物 | |
AU2013251632B2 (en) | Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation | |
JP5822844B2 (ja) | 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびその治療的使用 | |
JP2015178457A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
CA2947987A1 (en) | Factor xia inhibitors | |
JP2012521428A (ja) | 疼痛治療用のp2x3受容体アンタゴニスト | |
CA2828349C (en) | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask | |
TW201014840A (en) | Azole compound | |
EP3180325B1 (en) | FACTOR XIa INHIBITORS | |
JP2017537948A (ja) | Nadphオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体 | |
US9745282B2 (en) | Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
CA3092450A1 (en) | Piperidinyl-3-(aryloxy)propanamides and propanoates | |
CA3018316C (en) | Griseofulvin compound | |
RU2672468C1 (ru) | Производные аза-адамантанов и их применение | |
JP2018502137A (ja) | 第XIa因子阻害剤 | |
JP5621771B2 (ja) | 新規なイミダゾピリジン化合物 | |
DK2781508T3 (en) | NITROGEN CONCENTRATED RING COMPOUNDS FOR USE AS CRTH2 ANTAGONISTS | |
RU2425832C2 (ru) | Гетеросоединение | |
CN114671878B (zh) | 取代的含氮双环化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130527 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140715 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140725 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140826 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140908 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5621771 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |