JP2015178457A - ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents
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Abstract
【課題】EP1受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途を提供する。
【解決手段】下記一般式(I)
【化1】
であらわされるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が強力なEP1受容体拮抗作用を有することを見出した。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)等の治療薬またはその予防薬として有用である。さらにまた、EP1受容体が関与する種々の病態(下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等)の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式(I)
【化1】
であらわされるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が強力なEP1受容体拮抗作用を有することを見出した。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)等の治療薬またはその予防薬として有用である。さらにまた、EP1受容体が関与する種々の病態(下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等)の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品として有用なEP1受容体拮抗作用を有するピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害(LUTD)の患者数が増加している。LUTDとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、LUTDから発症する症状が下部尿路症状(LUTS)である。LUTSの1つとして、過活動膀胱症候群(OABs)がある。OABsは一般に過活動膀胱(OAB)と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須でない。」と定義されている疾患である。OABsに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質(QOL)を低下させる。現在、OABsの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしもすべての患者に対して有効とは限らない(例えば、非特許文献1参照)。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている(例えば、非特許文献1参照)。
近年、LUTS、特にOABsにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。LUTSにおいても尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の1つであるプロスタグランジンE2(PGE2)は尿路上皮における求心性神経(特にC線維)のプロスタグランジンE受容体1(EP1受容体)に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、PGE2は膀胱平滑筋に存在するEP1受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、EP1受容体拮抗薬が、PGE2による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている(例えば、非特許文献2および非特許文献3参照)。これらから、PGE2がEP1受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、EP1受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている(例えば非特許文献4参照)。
PGE2の受容体としては、EP1のほか、EP2、EP3およびEP4の4つのサブタイプが存在する。EP1受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する(例えば、非特許文献2参照)。然るに、PGE2受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
現在、特許文献1にはEP1受容体拮抗作用を有する化合物としてベンゾフラン誘導体である化学構造式(A):
また、同じくベンゾフラン誘導体として、特許文献2にはEP1受容体拮抗作用を有する化合物として化学構造式(C):
関成人、「日本薬理学雑誌」、2007年、129巻、p. 368-373
Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」、2008年、29巻、p. 105-111
Masahito Kawatani、「PAIN RESEARCH」、2004年、19巻、p. 185-190
前川正信、「日本排尿機能学会誌」、2008年、19巻、p. 169
現在、前記した種々の病態に対する予防及び治療薬として、優れたEP1受容体拮抗作用を有し、かつ副作用が少ない等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
本発明の目的は、EP1受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体(以下、化合物(I)という場合がある)またはその薬理学的に許容される塩が強力なEP1受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の通りである。
〔1〕下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
Raは、以下のe)〜g):
e)水素原子、
f)ハロゲン原子、および
g)C1−6アルキル基
からなる群から選択される基であり;
W1は、−CH=または窒素原子であり;
W2は、酸素原子または硫黄原子であり;
Y1は、C1−6アルキレンであり;
R1は、以下のh)〜n):
h)−C(=O)−OZ1
i)−C(=O)−NHSO2Z2
j)−C(=O)−NHOH
k)−C(=O)−NHCN
l)−NH−C(=O)−Z3
m)酸性5員ヘテロ環基、および
n)フェノール性水酸基で置換された6員環基
からなる群から選択される基であり;
Z1は、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基であり;
Z2およびZ3は、独立して、以下のo)〜s):
o)C1−6アルキル基、
p)ハロC1−6アルキル基、
q)C3−6シクロアルキル基、
r)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、および
s)複素環基
からなる群から選択される基であり;
R2は、以下のA)〜F):
A)C1−6アルキル基、
B) 非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C)非置換またはハロゲン原子、アミノ基、1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、C1−9アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−7アルカノイル基、C7−10アラルキルオキシ基、アリール基、(C1−6アルコキシ)カルボニルアミノ基、(C1−6アルコキシ)カルボニル基およびカルボキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
D)5員環の芳香族複素環基、
E)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、および
F)5員または6員の環状アミノ基
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のG)〜P):
G)水素原子、
H)ハロゲン原子、
I)シアノ基、
J)C2−6アルケニル基、
K)C1−7アルカノイル基、
L)C1−6アルコキシ基、
M)C5−8シクロアルケニル基、
N)C1−6アルキル基、
O)ハロC1−6アルキル基、および
P)水酸基
からなる群から選択される基であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルコキシ基を表す(ただし、(*)を付された結合はY1と結合し、(**)を付された結合はR1と結合することを表す。)。]。
〔2〕前記一般式(I)中、Aが、以下のa1)、a2)、b1)、c1)、d1)およびd2):
[Raは前述と同義(ただし、(*)を付された結合はY1と結合し、(**)を付された結合はR1と結合することを表す。)。]。
からなる群から選択される基である、〔1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔3〕前記一般式(I)中、Aが、以下のa1)、b1)およびc1):
からなる群から選択される基である、〔2〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔4〕前記一般式(I)中、Y1がメチレンである、〔3〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔5〕前記一般式(I)中、R4およびR5が、それぞれ水素原子である、〔4〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔6〕前記一般式(I)中、Z1が水素原子またはC1−6アルキル基であり、Z2がC1−6アルキル基である、〔5〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔7〕前記一般式(I)中、R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C5−8シクロアルケニル基、C2−6アルケニル基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メチル基またはメトキシ基である、〔6〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔8〕前記一般式(I)中、Raが、水素原子、またはC1−6アルキル基である、〔7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔9〕前記一般式(I)中、R2が、以下のA)、B),C1)、D1)、D2)、E)、F1)〜F3):
A)C1−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、C1−9アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−7アルカノイル基、C7−10アラルキルオキシ基、アリール基、(C1−6アルコキシ
)カルボニルアミノ基、およびカルボキシル基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
D1)フラニル基、
D2)チエニル基
E)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
F1)ピロリジル基、
F2)ピペリジル基、および
F3)モルホリル基
からなる群から選択される基である、〔8〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
A)C1−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、C1−9アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−7アルカノイル基、C7−10アラルキルオキシ基、アリール基、(C1−6アルコキシ
)カルボニルアミノ基、およびカルボキシル基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
D1)フラニル基、
D2)チエニル基
E)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
F1)ピロリジル基、
F2)ピペリジル基、および
F3)モルホリル基
からなる群から選択される基である、〔8〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔10〕前記一般式(I)が、
5−メチル−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
5−クロロ−7−[[5−メチル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]オキサゾール−4−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾールー3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸
6−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
3−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]安息香酸
1−[[5−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(ジエチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(エチルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(プロピルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
である、〔1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
5−メチル−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
5−クロロ−7−[[5−メチル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]オキサゾール−4−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾールー3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸
6−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
3−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]安息香酸
1−[[5−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(ジエチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(エチルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(プロピルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
である、〔1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔11〕 前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔12〕 前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗薬。
〔13〕 前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
〔14〕 前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
〔15〕 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
〔16〕下部尿路症状の予防または治療に使用するための、〔1〕〜〔10〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、EP1受容体拮抗作用確認試験において、強力なEP1受容体拮抗作用を示した。さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。よって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用確認試験に基づき、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)等の治療薬またはその予防薬として有用である。
さらにまた、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体が関与する種々の病態(下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等)の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
以下に、本発明を詳細に説明する。
「C1−6アルキレン」とは、炭素数1〜6の2価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−CH(CH3)−、−(CH2)3−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH2)4−、−CH(CH3)−(CH2)2−、−(CH2)2−CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH(CH3)−、−(CH2)5−、−CH(CH3)−(CH2)3−、−C(CH3)2CH2CH2−、−(CH2)6−、−C(CH3)2−(CH2)3−等が挙げられる。好ましくは、−CH2−等が挙げられる。なお、本明細書中、−CH2−をメチレンと称する場合がある。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、1−エチルプロピル基が挙げられる。
「C1−9アルキル基」とは、炭素数1〜9の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、上記アルキル基に加えてヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、イソノニル基等が挙げられる。
「C1−9アルキル基」とは、炭素数1〜9の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、上記アルキル基に加えてヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、イソノニル基等が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」とは、少なくとも1個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数2〜6個の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビニル基、2−プロペニル基、1−プロペニル基、1−ブテン−1−イル基、1−ブテン−2−イル基、1−ブテン−3−イル基、1−ブテン−4−イル基、2−ブテン−1−イル基、2−ブテン−2−イル基、1−ペンテン−1−イル基、1−ペンテン−2−イル基、1−ペンテン−3−イル基、2−ペンテン−1−イル基、2−ペンテン−2−イル基、2−ペンテン−3−イル基、1−ヘキセン−1−イル基、1−ヘキセン−2−イル基、1−ヘキセン−3−イル基、2−メチル−1−プロペン−1−イル基等が挙げられる。
「C5−8シクロアルケニル基」とは、炭素数5〜8個の単環性不飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロペンテン−1−イル基、シクロヘキセン−1−イル基、シクロヘプテン−1−イル基、シクロオクテン−1−イル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
「C1−7アルカノイル基」とは炭素原子1〜7個を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
「C7−10アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数1〜4個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、1−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基等が挙げられる。
「ハロC1−6アルキル基」とは、1〜5個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、3−フルオロプロピル基、2−フルオロプロピル基、1−フルオロプロピル基、3,3−ジフルオロプロピル基、2,2−ジフルオロプロピル基、1,1−ジフルオロプロピル基、4−フルオロブチル基、5−フルオロペンチル基、6−フルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
「C3−6シクロアルキル基」とは、炭素数3〜6個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
「1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基」とは、上記C1−6アルキル基で環が置換された上記C3−6シクロアルキル基をいう。例えば、1-メチルシクロプロピル基、1-エチルシクロプロピル基、1-メチルシクロブチル基、2-メチルシクロブチル基、1-メチルシクロペンチル基、2-メチルシクロペンチル基、1-メチルシクロヘキシル基、2-メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、1-メチルシクロプロピル基、1-エチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、1-メチルシクロプロピル基である。
「C7−10アラルキルオキシ基」とは、フェニル基で置換された炭素数1〜4個のアルコキシ基を意味する。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、1−フェニルエチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基等が挙げられる。
「(C1−6アルコキシ)カルボニルアミノ基」とは、炭素数1〜6の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシカルボニルアミノ基を意味する。例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、sec−ブトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数6〜14個の芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「C6−10アリール基」であり、これは炭素数6〜10個の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基が挙げられる。
「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた1〜4個の原子を含む5〜7員複素環基を示し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピラニル基等の不飽和複素環基、及びモルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等の飽和複素環基を挙げることができる。なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
「(C1−6アルコキシ)カルボニル基」とは、炭素数1〜6の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、エトキシカルボニル基が挙げられる。
「5員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に含む5員環の芳香族基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基等が挙げられる。
「5員または6員の環状アミノ基」としては、例えば以下に示す群:
「酸性5員ヘテロ環基」とは、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む5員環、またはフェノール性水酸基を有する5員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、式:
「フェノール性水酸基で置換された6員環基」とは、フェノール性水酸基を有する6員環のヘテロ環基または芳香環基を意味する。例えば、式:
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
Aは、好ましくは、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるピラゾール環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるフラン環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるオキサゾール環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるベンゼン環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるピリジン環であり、更に好ましくは非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるピラゾール環、フラン環、オキサゾール環、ベンゼン環、又はピリジン環であり、特に好ましくはC1−4アルキル基で環が置換されるピラゾール環、フラン環、オキサゾール環である。
Aは、好ましくは、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるピラゾール環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるフラン環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるオキサゾール環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるベンゼン環、非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるピリジン環であり、更に好ましくは非置換またはC1−6アルキル基で環が置換されるピラゾール環、フラン環、オキサゾール環、ベンゼン環、又はピリジン環であり、特に好ましくはC1−4アルキル基で環が置換されるピラゾール環、フラン環、オキサゾール環である。
Y1は、好ましくはメチレンである。
R1は、好ましくは−C(=O)−OZ1、−C(=O)−NHSO2Z2又は酸性5員ヘテロ環基であり、さらに好ましくは−C(=O)−OH、−C(=O)−O−C1−6アルキル基、−C(=O)−NHSO2−C1−6アルキル基又はテトラゾリル基であり、特に好ましくは−C(=O)−OH、−C(=O)−OEt、−C(=O)−NHSO2Me又は5−テトラゾリル基である。
R2は、好ましくはC1−6アルキル基、非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、C1−9アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロC1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、C1−6アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、5員環の芳香族複素環基、1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、又は5員または6員の環状アミノ基であり、更に好ましくはC1−6アルキル基、非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、C1−9アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロC1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、C1−6アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基又はモルホリル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基、1−メチルシクロプロピル基、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、3−(トリフルオロメチル)フェニル基、3−チエニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、1−ピペリジル基、1−ピロリジル基又は4−モルホリル基である。
R3は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基であり、更に好ましくは水素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、2−プロペニル基、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基である。
R4は、好ましくは水素原子である。
R5は、好ましくは水素原子である。
本発明の好ましい化合物として、例えば、
5−メチル−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(2−ベンジルオキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(3−ベンジルオキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−エチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(4−ノニルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(ビフェニル−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−アセチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−ホルミルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(tert−ブチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(2−ブチル−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−イソブチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[(2−フェニル−5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、(E)−1−[[5−(1−ヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、1−[[5−(1−シクロヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[(5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル、5−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル、2−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]オキサゾール−4−カルボン酸メチル、6−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル、3−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]安息香酸メチル、1−[[5−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(エチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ジエチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−ヒドロキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(tert−ブチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル
]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(2−ブチル−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−イソブチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−エチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(4−ノニルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(ビフェニル−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−アセチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−ホルミルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−アミノフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−ヒドロキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[(2−フェニル−5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、(E)−1−[[5−(1−ヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−(1−シクロヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[(5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸、5−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、2−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]オキサゾール−4−カルボン酸、6−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]安息香酸、1−[[5−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(エチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ジエチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(エチルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(プロピルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、5−クロロ−7−[[5−メチル−3−(2
H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン、3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン、3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン、4−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,6−ジフルオロフェノール、2−[[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]チオ]フェノール、N−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド、1−[[2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸等が例示できる。
5−メチル−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(2−ベンジルオキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(3−ベンジルオキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−エチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−(4−ノニルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(ビフェニル−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−アセチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(3−ホルミルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[2−(tert−ブチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(2−ブチル−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−イソブチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[(2−フェニル−5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、(E)−1−[[5−(1−ヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、1−[[5−(1−シクロヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[(5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル、5−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル、2−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]オキサゾール−4−カルボン酸メチル、6−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル、3−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]安息香酸メチル、1−[[5−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾールー3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(エチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ジエチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−ヒドロキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[[5−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル、1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(tert−ブチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル
]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(2−ブチル−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−イソブチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−エチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−(4−ノニルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(ビフェニル−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−アセチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(3−ホルミルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[2−(4−アミノフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−ヒドロキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[(2−フェニル−5−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、(E)−1−[[5−(1−ヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−(1−シクロヘキセン−1−イル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[(5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸、5−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、2−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]オキサゾール−4−カルボン酸、6−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]安息香酸、1−[[5−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(エチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ジエチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(エチルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(プロピルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド、3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、5−クロロ−7−[[5−メチル−3−(2
H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン、3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン、3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン、4−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2,6−ジフルオロフェノール、2−[[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]チオ]フェノール、N−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド、1−[[2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸等が例示できる。
薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容な非毒性塩基又は酸(例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸)との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩(特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が挙げられる。)、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン(例えば天然に存在する置換アミン)、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等)との塩が例示できる。薬学上許容な非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が例示できる。
さらに本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩には、プロトン互変異性体も含まれる。
本発明でいう「EP1受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンE2(PGE2)のプロスタグランジンE受容体1(EP1受容体)への結合を阻害する作用を意味する。
EP1受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウム流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下または抑制させる。この結果、EP1受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制作用等の作用を示す。特に、EP1受容体拮抗作用は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、LUTS、中でもOABs等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、EP1受容体拮抗作用は、PGE2のEP1受容体に対する刺激作用による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開2008−214224号記載の「薬理試験例」に準ずるin vitro試験またはin vivo試験によって評価することができる。
本発明の化合物(I)は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明の化合物(I)の代表的な製造法について説明する。
(A法)
工程1−1
本工程は、化合物(1)をホルミル化して化合物(2)を製造する工程である。化合物(2)は、例えば、溶媒中、化合物(1)をリチウム塩等の塩基で処理した後に、N,N−ジメチルホルムアミド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜0℃で行うのが好ましい。用いられるリチウム塩等の塩基としては、n−ブチルリチウム等の塩基が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(1)をホルミル化して化合物(2)を製造する工程である。化合物(2)は、例えば、溶媒中、化合物(1)をリチウム塩等の塩基で処理した後に、N,N−ジメチルホルムアミド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜0℃で行うのが好ましい。用いられるリチウム塩等の塩基としては、n−ブチルリチウム等の塩基が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−2
本工程は、化合物(2)のアルデヒド部位を還元することにより、化合物(3)を製造する工程である。化合物(3)は、例えば、溶媒中、化合物(2)を還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜0℃で行うのが好ましい。用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(2)のアルデヒド部位を還元することにより、化合物(3)を製造する工程である。化合物(3)は、例えば、溶媒中、化合物(2)を還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜0℃で行うのが好ましい。用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−3
本工程は、化合物(1)にヒドロキシメチル基を導入して、化合物(3)を製造する工程である。化合物(3)は、例えば、溶媒中、化合物(1)をリチウム塩等の塩基で処理してリチオ化し、続いてパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(1)にヒドロキシメチル基を導入して、化合物(3)を製造する工程である。化合物(3)は、例えば、溶媒中、化合物(1)をリチウム塩等の塩基で処理してリチオ化し、続いてパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−4
本工程は、化合物(3)のヒドロキシ基を適当な脱離基(X)に変換して、化合物(4)を製造する工程である。化合物(4)は、例えば、Xが塩素原子の場合、溶媒中、塩化チオニル等用いて塩素化することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、塩化チオニル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N,−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、例えば、Xが臭素原子の場合、溶媒中、四臭化炭素等の臭素化剤、及びトリフェニルホスフィン等のリン試薬と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。用いられる臭素化剤としては四臭化炭素等が挙げられる。用いられるリン試薬としてはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(3)のヒドロキシ基を適当な脱離基(X)に変換して、化合物(4)を製造する工程である。化合物(4)は、例えば、Xが塩素原子の場合、溶媒中、塩化チオニル等用いて塩素化することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、塩化チオニル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N,−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、例えば、Xが臭素原子の場合、溶媒中、四臭化炭素等の臭素化剤、及びトリフェニルホスフィン等のリン試薬と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。用いられる臭素化剤としては四臭化炭素等が挙げられる。用いられるリン試薬としてはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−5
本工程は、化合物(4)と化合物(5)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、化合物(5)を溶媒A中、塩基と反応させた後に、溶媒Bに溶解した化合物(4)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Aとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。また、用いられる溶媒Bとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(4)と化合物(5)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、化合物(5)を溶媒A中、塩基と反応させた後に、溶媒Bに溶解した化合物(4)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Aとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。また、用いられる溶媒Bとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−6
本工程は、化合物(4)と化合物(6)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、化合物(4)と化合物(5)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下または非存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(4)と化合物(6)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、化合物(4)と化合物(5)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下または非存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−7
本工程は、化合物(1)と化合物(7)を反応させて、化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物(1)をリチオ化した後、ヨウ化亜鉛を作用させて亜鉛錯体とした後、パラジウム触媒存在下または非存在下において、化合物(7)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜20℃で実施できる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(1)と化合物(7)を反応させて、化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物(1)をリチオ化した後、ヨウ化亜鉛を作用させて亜鉛錯体とした後、パラジウム触媒存在下または非存在下において、化合物(7)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜20℃で実施できる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−8
本工程は、化合物(Ia)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(Ib)を製造する工程である。化合物(Ib)は、例えば、溶媒中、化合物(Ia)を塩基と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である
本工程は、化合物(Ia)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(Ib)を製造する工程である。化合物(Ib)は、例えば、溶媒中、化合物(Ia)を塩基と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である
なお、化合物(1)は、例えば、下記a法、b法、c法、d法、のいずれかの方法により得られる。
(a法)
工程2−1
本工程は、化合物(8)と化合物(9)を反応させて化合物(10)を製造する工程である。化合物(10)は、例えば、化合物(8)を溶媒A中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させて得られるブロモ化合物を、溶媒B中、n−ブチルリチウム等の塩基で処理してリチオ化し、続いて化合物(9)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Aとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。また、用いられる溶媒Bとしては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(8)及び(9)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(8)と化合物(9)を反応させて化合物(10)を製造する工程である。化合物(10)は、例えば、化合物(8)を溶媒A中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させて得られるブロモ化合物を、溶媒B中、n−ブチルリチウム等の塩基で処理してリチオ化し、続いて化合物(9)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Aとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。また、用いられる溶媒Bとしては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(8)及び(9)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程2−2
本工程は、化合物(11)をN−アミノ化して化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中、過塩素酸等の酸存在下において、化合物(11)とO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等と反応させることにより製造することができる。この場合、化合物(12)は、メシチルスルホン酸塩として得ることができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(11)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(11)をN−アミノ化して化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中、過塩素酸等の酸存在下において、化合物(11)とO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等と反応させることにより製造することができる。この場合、化合物(12)は、メシチルスルホン酸塩として得ることができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(11)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程2−3
本工程は、化合物(10)と化合物(12)を反応させて、化合物(13)を製造する工程である。化合物(13)は、例えば、溶媒中、化合物(10)と化合物(12)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(10)および化合物(12)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(10)と化合物(12)を反応させて、化合物(13)を製造する工程である。化合物(13)は、例えば、溶媒中、化合物(10)と化合物(12)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(10)および化合物(12)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程2−4
本工程は、化合物(13)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(14)を製造する工程である。化合物(14)は、例えば、溶媒中、化合物(13)を塩基と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(13)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(14)を製造する工程である。化合物(14)は、例えば、溶媒中、化合物(13)を塩基と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程2−5
本工程は、化合物(14)を脱炭酸することにより、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、溶媒中、酸の存在下又は非存在下において、化合物(14)を高温で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、1,2−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、キシレン、トルエン、エタノール等が挙げられる。用いられる酸としては、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常50℃〜溶媒還流温度で実施でき、100℃〜180℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(14)を脱炭酸することにより、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、溶媒中、酸の存在下又は非存在下において、化合物(14)を高温で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、1,2−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、キシレン、トルエン、エタノール等が挙げられる。用いられる酸としては、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常50℃〜溶媒還流温度で実施でき、100℃〜180℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(b法)
工程3−1
本工程は、化合物(15)と化合物(16)を反応させて化合物(17)を製造する工程である。化合物(17)は、例えば、化合物(15)と化合物(16)を溶媒中、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(15)と化合物(16)を反応させて化合物(17)を製造する工程である。化合物(17)は、例えば、化合物(15)と化合物(16)を溶媒中、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程3−2
本工程は、化合物(17)とアミノ化剤を反応させて、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、溶媒中、化合物(17)とアミノ化剤を反応させた後、塩基存在下あるいは非存在下で環化させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられるアミノ化剤としては、O−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(17)とアミノ化剤を反応させて、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、溶媒中、化合物(17)とアミノ化剤を反応させた後、塩基存在下あるいは非存在下で環化させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられるアミノ化剤としては、O−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程3−3
本工程は、化合物(17)とヒドロキシルアミンを反応させて、化合物(18)を製造する工程である。化合物(18)は、例えば、溶媒中、化合物(17)とヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。
本工程は、化合物(17)とヒドロキシルアミンを反応させて、化合物(18)を製造する工程である。化合物(18)は、例えば、溶媒中、化合物(17)とヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。
工程3−4
本工程は、化合物(18)の分子内環化により、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、溶媒中、化合物(18)に無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物、及び塩基を作用させた後に、塩化鉄(II)等の金属塩を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる金属塩としては塩化鉄(II)、塩化鉄(III)等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(18)の分子内環化により、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、溶媒中、化合物(18)に無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物、及び塩基を作用させた後に、塩化鉄(II)等の金属塩を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる金属塩としては塩化鉄(II)、塩化鉄(III)等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(c法)
工程4−1
本工程は、化合物(12)と化合物(19)を反応させて、化合物(20)を製造する工程である。化合物(20)は、例えば、溶媒中、化合物(12)と化合物(19)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(12)および化合物(19)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(12)と化合物(19)を反応させて、化合物(20)を製造する工程である。化合物(20)は、例えば、溶媒中、化合物(12)と化合物(19)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(12)および化合物(19)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程4−2
本工程は、化合物(20)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(21)を製造する工程である。本工程は、前記a法、工程2−4に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(20)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(21)を製造する工程である。本工程は、前記a法、工程2−4に準じて行うことができる。
工程4−3
本工程は、化合物(21)を脱炭酸することにより、化合物(22)を製造する工程である。本工程は、前記a法、工程2−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(21)を脱炭酸することにより、化合物(22)を製造する工程である。本工程は、前記a法、工程2−5に準じて行うことができる。
工程4−4
本工程は、化合物(22)のアミノ基をヒドロキシル基に置換することにより、化合物(23)を製造する工程である。化合物(23)は、例えば、溶媒中、化合物(22)を酸存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、100℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(22)のアミノ基をヒドロキシル基に置換することにより、化合物(23)を製造する工程である。化合物(23)は、例えば、溶媒中、化合物(22)を酸存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、100℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程4−5
本工程は、化合物(23)のヒドロキシル基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物(24)を製造する工程である。化合物(24)は、例えば、溶媒中、化合物(23)とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等が挙げられる。トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、2,6−ルチジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(23)のヒドロキシル基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物(24)を製造する工程である。化合物(24)は、例えば、溶媒中、化合物(23)とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等が挙げられる。トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、2,6−ルチジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程4−6
本工程は、化合物(24)のトリフルオロメタンスルホネート部位をR2で置換することにより、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、化合物(24)と化合物(25)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(24)のトリフルオロメタンスルホネート部位をR2で置換することにより、化合物(1)を製造する工程である。化合物(1)は、例えば、化合物(24)と化合物(25)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(d法)
工程5−1
本工程は、化合物(26)と化合物(27)を反応させて化合物(28)を製造する工程である。化合物(28)は、例えば、溶媒中、化合物(26)と化合物(27)を、パラジウム触媒、銅触媒、及び塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅(I)等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(26)および化合物(27)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(26)と化合物(27)を反応させて化合物(28)を製造する工程である。化合物(28)は、例えば、溶媒中、化合物(26)と化合物(27)を、パラジウム触媒、銅触媒、及び塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅(I)等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(26)および化合物(27)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程5−2
本工程は、化合物(28)をアミノ化剤と反応させた後、環化させることにより、化合物(1)を製造する工程である。本工程は、前記b法、工程3−2に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(28)をアミノ化剤と反応させた後、環化させることにより、化合物(1)を製造する工程である。本工程は、前記b法、工程3−2に準じて行うことができる。
(B法)
工程6−1
本工程は、化合物(29)の一般式X1をシアノ化させて、化合物(30)を製造する工程である。化合物(30)は、例えば、溶媒中、化合物(29)をシアノ化剤と反応させることにより製造することができる。シアノ化剤としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等が挙げられる。用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜100℃で実施でき、0℃〜50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(29)の一般式X1をシアノ化させて、化合物(30)を製造する工程である。化合物(30)は、例えば、溶媒中、化合物(29)をシアノ化剤と反応させることにより製造することができる。シアノ化剤としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等が挙げられる。用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜100℃で実施でき、0℃〜50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−2
本工程は、化合物(30)のエステル部位を還元して、化合物(31)を製造する工程である。化合物(31)は、例えば、溶媒中、化合物(30)を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(30)のエステル部位を還元して、化合物(31)を製造する工程である。化合物(31)は、例えば、溶媒中、化合物(30)を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−3
本工程は、化合物(31)にアミノ化剤を反応させて、化合物(32)を製造する工程である。本工程は、前記b法、工程3−2に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(31)にアミノ化剤を反応させて、化合物(32)を製造する工程である。本工程は、前記b法、工程3−2に準じて行うことができる。
工程6−4
本工程は、化合物(32)のアミノ基を水酸基に変換させて、化合物(33)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−4に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(32)のアミノ基を水酸基に変換させて、化合物(33)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−4に準じて行うことができる。
工程6−5
本工程は、化合物(33)に一般式X2で表される脱離基を導入して、化合物(34)を製造する工程である。化合物(34)は、例えば、X2が臭素原子の場合、溶媒中、化合物(33)を四臭化炭素等の臭素化剤、及びトリフェニルホスフィン等のリン試薬と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。用いられる臭素化剤としては四臭化炭素等が挙げられる。用いられるリン試薬としてはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(33)に一般式X2で表される脱離基を導入して、化合物(34)を製造する工程である。化合物(34)は、例えば、X2が臭素原子の場合、溶媒中、化合物(33)を四臭化炭素等の臭素化剤、及びトリフェニルホスフィン等のリン試薬と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。用いられる臭素化剤としては四臭化炭素等が挙げられる。用いられるリン試薬としてはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−6
本工程は、化合物(34)の水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等に変換して、化合物(35)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(34)の水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等に変換して、化合物(35)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−5に準じて行うことができる。
工程6−7
本工程は、化合物(23)のヒドロキシル基を塩素原子に変換させて、化合物(36)を製造する工程である。化合物(36)は、例えば、溶媒中、化合物(23)をオキシ塩化リン等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、オキシ塩化リン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜200℃で実施でき、100℃〜150℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(23)のヒドロキシル基を塩素原子に変換させて、化合物(36)を製造する工程である。化合物(36)は、例えば、溶媒中、化合物(23)をオキシ塩化リン等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、オキシ塩化リン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜200℃で実施でき、100℃〜150℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−8
本工程は、化合物(36)にヒドロキシメチル基を導入して、化合物(37)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−3に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(36)にヒドロキシメチル基を導入して、化合物(37)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−3に準じて行うことができる。
工程6−9
本工程は、化合物(37)のヒドロキシル基を適当な脱離基(X2)に変換して、化合物(38)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−4に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(37)のヒドロキシル基を適当な脱離基(X2)に変換して、化合物(38)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−4に準じて行うことができる。
工程6−10
本工程は、化合物(38)と化合物(5)を反応させて化合物(39、X1は塩素原子)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(38)と化合物(5)を反応させて化合物(39、X1は塩素原子)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
工程6−11
本工程は、化合物(35)と化合物(5)を反応させて化合物(39、X1はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(35)と化合物(5)を反応させて化合物(39、X1はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
工程6−12
本工程は、化合物(39)と化合物(25)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−6に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(39)と化合物(25)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−6に準じて行うことができる。
工程6−13
本工程は、化合物(40)の一般式X1をシアノ化させて、化合物(41)を製造する工程である。本工程は、前記B法、工程6−1に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(40)の一般式X1をシアノ化させて、化合物(41)を製造する工程である。本工程は、前記B法、工程6−1に準じて行うことができる。
工程6−14
本工程は、化合物(41)にアミノ化剤を反応させて、化合物(42)を製造する工程である。本工程は、前記B法、工程6−3に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(41)にアミノ化剤を反応させて、化合物(42)を製造する工程である。本工程は、前記B法、工程6−3に準じて行うことができる。
工程6−15
本工程は、化合物(42)と化合物(5)を反応させて化合物(43)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(42)と化合物(5)を反応させて化合物(43)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
工程6−15
本工程は、化合物(Ia)のR2部位が、モノ又はジアルキルアミノ基、或いは環状アミノ基の場合、化合物(43)の一級アミノ基をアルキル化することにより製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、化合物(43)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、種々のアルキルハライドと反応させることにより製造することができる。アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン、1,4−ジブロモブタン等が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、エタノール、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(Ia)のR2部位が、モノ又はジアルキルアミノ基、或いは環状アミノ基の場合、化合物(43)の一級アミノ基をアルキル化することにより製造する工程である。化合物(Ia)は、例えば、化合物(43)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、種々のアルキルハライドと反応させることにより製造することができる。アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン、1,4−ジブロモブタン等が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、エタノール、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−16
本工程は、化合物(Ia)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−8に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(Ia)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−8に準じて行うことができる。
(C法)
工程7−1
本工程は、化合物(3a)のメトキシ基を脱メチル化させて化合物(3b)を製造する工程である。化合物(3b)は、例えば、化合物(3a)を溶媒中、酸存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、三臭化ホウ素等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(3a)のメトキシ基を脱メチル化させて化合物(3b)を製造する工程である。化合物(3b)は、例えば、化合物(3a)を溶媒中、酸存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、三臭化ホウ素等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程7−2
本工程は、化合物(3b)のヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して、化合物(4a)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−4に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(3b)のヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して、化合物(4a)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−4に準じて行うことができる。
工程7−3
本工程は、化合物(4a)と化合物(5)を反応させて化合物(44)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(4a)と化合物(5)を反応させて化合物(44)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−5に準じて行うことができる。
工程7−4
本工程は、化合物(44)のヒドロキシル基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物(45)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(44)のヒドロキシル基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物(45)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−5に準じて行うことができる。
工程7−5
本工程は、化合物(45)と化合物(46)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−6に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(45)と化合物(46)を反応させて化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−6に準じて行うことができる。
工程7−6
本工程は、化合物(45)とシアノ化剤を反応させてR3がシアノ基である化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)のR3がシアノ基の場合は、例えば、化合物(45)を溶媒中、シアノ化剤をパラジウム触媒、リン配位子存在下、反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、トリフェニルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル 等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(45)とシアノ化剤を反応させてR3がシアノ基である化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)のR3がシアノ基の場合は、例えば、化合物(45)を溶媒中、シアノ化剤をパラジウム触媒、リン配位子存在下、反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、トリフェニルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル 等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程7−7
本工程は、化合物(45)とアセチル化剤を反応させてR3がアセチル基である化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)のR3がアセチル基の場合は、例えば、化合物(45)を溶媒中、塩基存在下にパラジウム触媒、リン配位子を用いたビニルエーテルとのカップリング反応により、ビニルエーテルを製造した後、酸による加水分解により製造することができる。カップリング反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるビニルエーテルとしては、メチルビニルエーテル、n−ブチルビニルエーテル等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、トリフェニルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル 等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、60℃〜100℃で行うのが好ましい。
酸による加水分解反応に用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、60℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(45)とアセチル化剤を反応させてR3がアセチル基である化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)のR3がアセチル基の場合は、例えば、化合物(45)を溶媒中、塩基存在下にパラジウム触媒、リン配位子を用いたビニルエーテルとのカップリング反応により、ビニルエーテルを製造した後、酸による加水分解により製造することができる。カップリング反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるビニルエーテルとしては、メチルビニルエーテル、n−ブチルビニルエーテル等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、トリフェニルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル 等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、60℃〜100℃で行うのが好ましい。
酸による加水分解反応に用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、60℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程7−8
本工程は、化合物(Ia)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−7に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(Ia)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−7に準じて行うことができる。
(D法)
工程8−1
本工程は、化合物(Ic)から、化合物(Id)を製造する工程である。化合物(Id)は、例えば、溶媒中、化合物(Ic)とヒドロキシルアミンを、塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、水酸化リチウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(Ic)から、化合物(Id)を製造する工程である。化合物(Id)は、例えば、溶媒中、化合物(Ic)とヒドロキシルアミンを、塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、水酸化リチウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(E法)
工程9−1
本工程は、化合物(Ib)から、化合物(47)を製造する工程である。化合物(47)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、アンモニウムクロリド等のアミン源となる化合物と縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(Ib)から、化合物(47)を製造する工程である。化合物(47)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、アンモニウムクロリド等のアミン源となる化合物と縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程9−2
本工程は、化合物(47)から、化合物(If)を製造する工程である。化合物(If)は、例えば、化合物(47)を溶媒中、塩基存在下でエタンスルホニルクロリド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜70℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(47)から、化合物(If)を製造する工程である。化合物(If)は、例えば、化合物(47)を溶媒中、塩基存在下でエタンスルホニルクロリド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜70℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程9−3
本工程は、化合物(Ib)から、化合物(Ie)を製造する工程である。化合物(Ie)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下でシアナミド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(Ib)から、化合物(Ie)を製造する工程である。化合物(Ie)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下でシアナミド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程9−4
本工程は、化合物(Ib)と化合物(48)との縮合反応により、化合物(If)を製造する工程である。化合物(If)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下で化合物(48)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜50℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(Ib)と化合物(48)との縮合反応により、化合物(If)を製造する工程である。化合物(If)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下で化合物(48)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜50℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(F法)
工程10−1
本工程は、化合物(47)の脱水反応により、化合物(49)を製造する工程である。化合物(49)は、例えば、化合物(47)を溶媒中、塩基存在下でトリフルオロ酢酸無水物等を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(47)の脱水反応により、化合物(49)を製造する工程である。化合物(49)は、例えば、化合物(47)を溶媒中、塩基存在下でトリフルオロ酢酸無水物等を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程10−2
本工程は、化合物(49)とアジ化ナトリウムとの反応により、化合物(Ig)を製造する工程である。化合物(Ig)は、例えば、化合物(49)を溶媒中、臭化亜鉛等の酸存在下でアジ化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(49)とアジ化ナトリウムとの反応により、化合物(Ig)を製造する工程である。化合物(Ig)は、例えば、化合物(49)を溶媒中、臭化亜鉛等の酸存在下でアジ化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程10−3
本工程は、化合物(49)とヒドロキシルアミンとの反応により、化合物(50)を製造する工程である。化合物(50)は、例えば、化合物(49)を溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(49)とヒドロキシルアミンとの反応により、化合物(50)を製造する工程である。化合物(50)は、例えば、化合物(49)を溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程10−4
本工程は、化合物(50)とクロロギ酸エチルとの反応により、化合物(Ih)を製造する工程である。化合物(Ih)は、例えば、化合物(50)を溶媒A中、ピリジン等の塩基存在下でクロロギ酸エチル等と反応させた後に、溶媒B中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の塩基で処理することによって製造することができる。溶媒Aとしては、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。溶媒Bとしては、キシレン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(50)とクロロギ酸エチルとの反応により、化合物(Ih)を製造する工程である。化合物(Ih)は、例えば、化合物(50)を溶媒A中、ピリジン等の塩基存在下でクロロギ酸エチル等と反応させた後に、溶媒B中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の塩基で処理することによって製造することができる。溶媒Aとしては、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。溶媒Bとしては、キシレン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程10−5
本工程は、化合物(50)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により、化合物(Ii)を製造する工程である。化合物(Ii)は、例えば、化合物(50)を溶媒中、1,1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させた後に、シリカゲルで処理することによって製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(50)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により、化合物(Ii)を製造する工程である。化合物(Ii)は、例えば、化合物(50)を溶媒中、1,1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させた後に、シリカゲルで処理することによって製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程10−6
本工程は、化合物(50)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により、化合物(Ij)を製造する工程である。化合物(Ij)は、例えば、化合物(50)を溶媒中、塩基存在下で1,1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。用いられる塩基としては、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(50)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により、化合物(Ij)を製造する工程である。化合物(Ij)は、例えば、化合物(50)を溶媒中、塩基存在下で1,1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。用いられる塩基としては、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(G法)
工程11−1
本工程は、化合物(Ib)のカルボン酸部位をBoc基で保護されたアミノ基に変換することにより、化合物(51)を製造する工程である。化合物(51)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下でジフェニルリン酸アジド等を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、tert−ブタノール等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(Ib)のカルボン酸部位をBoc基で保護されたアミノ基に変換することにより、化合物(51)を製造する工程である。化合物(51)は、例えば、化合物(Ib)を溶媒中、塩基存在下でジフェニルリン酸アジド等を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、tert−ブタノール等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程11−2
本工程は、化合物(51)のBoc基を脱保護することにより、化合物(52)を製造する工程である。化合物(52)は、例えば、化合物(51)を溶媒中、酸で処理することによって製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化水素-1,4−ジオキサン、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(51)のBoc基を脱保護することにより、化合物(52)を製造する工程である。化合物(52)は、例えば、化合物(51)を溶媒中、酸で処理することによって製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化水素-1,4−ジオキサン、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程11−3
本工程は、化合物(52)のアミノ基をヨウ素原子に変換することにより、化合物(53)を製造する工程である。化合物(53)は、例えば、化合物(52)を溶媒中、ヨウ化カリウム等のヨウ素源となる化合物、及びジアゾニウムイオンを形成する化合物を酸存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。ヨウ素源となる化合物としては、ヨウ化カリウム等が挙げられる。ジアゾニウムイオンを形成する化合物としては、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。用いられる酸としては、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(52)のアミノ基をヨウ素原子に変換することにより、化合物(53)を製造する工程である。化合物(53)は、例えば、化合物(52)を溶媒中、ヨウ化カリウム等のヨウ素源となる化合物、及びジアゾニウムイオンを形成する化合物を酸存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。ヨウ素源となる化合物としては、ヨウ化カリウム等が挙げられる。ジアゾニウムイオンを形成する化合物としては、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。用いられる酸としては、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程11−4
本工程は、化合物(53)のヨウ素部位を化合物(54)と反応させることにより、化合物(55)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−6に準じて行うことができる。
なお、化合物(54)は、例えば、市販の5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼンを出発原料として文献(Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(2), 433-448)記載の方法により製造することができる。5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼンを、1,4−ジオキサン等の溶媒中、ジクロロジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム等のパラジウム触媒及びエチルヘキサン酸カリウム等の塩基存在下、ビスピナコールジボロンと反応させることによって2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを製造することができる。
本工程は、化合物(53)のヨウ素部位を化合物(54)と反応させることにより、化合物(55)を製造する工程である。本工程は、前記c法、工程4−6に準じて行うことができる。
なお、化合物(54)は、例えば、市販の5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼンを出発原料として文献(Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(2), 433-448)記載の方法により製造することができる。5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼンを、1,4−ジオキサン等の溶媒中、ジクロロジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム等のパラジウム触媒及びエチルヘキサン酸カリウム等の塩基存在下、ビスピナコールジボロンと反応させることによって2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを製造することができる。
工程11−5
本工程は、化合物(55)のメトキシメチルオキシ基をヒドロキシル基へと変換させることにより、化合物(Ik)を製造する工程である。化合物(Ik)は、例えば、化合物(55)を溶媒中、塩化水素等の酸を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化水素-1,4−ジオキサン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(55)のメトキシメチルオキシ基をヒドロキシル基へと変換させることにより、化合物(Ik)を製造する工程である。化合物(Ik)は、例えば、化合物(55)を溶媒中、塩化水素等の酸を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、1,4−ジオキサン等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化水素-1,4−ジオキサン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程11−6
本工程は、化合物(53)と化合物(56)を反応させることにより、化合物(57)を製造する工程である。化合物(57)は、例えば、化合物(53)と化合物(56)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、リン配位子及び塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、4,5‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。用いられる塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(53)と化合物(56)を反応させることにより、化合物(57)を製造する工程である。化合物(57)は、例えば、化合物(53)と化合物(56)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、リン配位子及び塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、4,5‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。用いられる塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、30℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程11−7
本工程は、化合物(57)のメトキシメチルオキシ基をヒドロキシル基へと変換させることにより、化合物(Il)を製造する工程である。本工程は、前記G法、工程11−5に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(57)のメトキシメチルオキシ基をヒドロキシル基へと変換させることにより、化合物(Il)を製造する工程である。本工程は、前記G法、工程11−5に準じて行うことができる。
工程11−8
本工程は、化合物(52)をアシル化することにより、化合物(Im)を製造する工程である。化合物(Im)は、例えば、化合物(52)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、アシル化剤を作用させることによって製造することができる。用いられるアシル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル等が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(52)をアシル化することにより、化合物(Im)を製造する工程である。化合物(Im)は、例えば、化合物(52)を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、アシル化剤を作用させることによって製造することができる。用いられるアシル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル等が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本発明の化合物(I)の薬理学的に許容な塩は、本発明の化合物(I)を用い、常法に従って製造することができる。
上記に示したスキームは、本発明化合物(I)またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、定法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth edition、Wiley−Interscience、2006年に記載の方法を挙げることができる。
本発明の化合物(I)、またはその薬理学的に許容される塩を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、EP1受容体拮抗薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用確認試験等において強力なEP1受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、PGE2刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、PGE2刺激作用によるEP1受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、LUTS、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、LUTSである。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用確認試験等において強力なEP1受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、PGE2刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、PGE2刺激作用によるEP1受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、LUTS、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、LUTSである。
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱(OAB)、前立腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状を意味する。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁(腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等)、および膀胱知覚(膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等)が含まれる。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、OABsの治療または予防には特に好ましい。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、EP1受容体桔抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱(OAB)、前立腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、LH−RHアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカ一、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカ一、H1ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、GABAアゴニスト、TRPV1調節薬、エンドセリン拮抗薬、5−HT1Aアンタゴニスト、α1アゴニスト、オピオイドアゴニスト、P2Xアンタゴニスト、COX阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。
また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテ口ジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。
「α1アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、CR−2991、フェデュキソシン等を挙げることができる。
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、KUC−7483、KRP−204、SM−350300、TRK−380、アミベグロン、クレンブテロール、SAR−150640、ソラベグロン等を挙げることができる。
「5α−リダクターゼ阻害薬」としては、デュタステリド、TF−505、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。
「PDE阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、UK−369003、T−0156、AKP−002、エタゾラート等を挙げることができる。
「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Z−338、リバスチグミン、ガンスチグミン、BGC−20−1259、ガランタミン、イトプリド、NP−61、SPH−1286、トルセリン、ZT−1等を挙げることができる。
「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、BMS−641988、CB−03−01、CH−4892789、フルタミド、MDV−3100、ニルタミド、TAK−700、YM−580等を挙げることができる。
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
「LH−RHアナログ」とは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを意味する。また、性腺刺激ホルモン放出ホルモンは、黄体形成ホルモン放出ホルモンと称されることもある。例えば、AEZS−108、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、AEZS−019、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、PTD−634、TAK−385、テベレリクス、TAK−448、TAK−683等を挙げることができる。
「ニューロキニン阻害薬」としては、KRP−103、アプレピタント、AV−608、カソピタント、CP−122721、DNK−333、フォスアプレピタント、LY−686017、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、TA−5538、T−2328、ヴェスチピタント、AZD−2624、Z−501、1144814、MEN−15596、MEN−11420、SAR−102779、SAR−102279、サレデュタント、SSR−241586等を挙げることができる。
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、VA−106483等を挙げることができる。
「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プ口ピベリン、テミベリン、PD−299685、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、CYC−381、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、MEM−1003、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、SB−751689、ベラパミル、YM−58483、ジコノタイド等を挙げることができる。
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。
「カリウムチャネル調節薬」としては、ニコランジル、NIP−141、NS−4591、NS−1643、アンドラスト、ジアゾキシド、ICA−105665、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、VRX−698等を挙げることができる。
「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、SUN−N8075、SMP−986、1014802、552−02、A−803467、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、F−15845、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、M−58373、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、NW−3509、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、NW−1029、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
「H1ブロッカー」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、GSK−835726、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、NBI−75043、ReN−1869、テルフェナジン、UCB−35440、バピタジン、YM−344484、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、UCB−46331、424887、AD−337、BGC−20−1259、BMS−505130、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、DOV−102677、DOV−216303、DOV−21947、デュロキセチン、エスシタロプラム、F−2695、F−98214−TA、フルオキセチン、フルボキサミン、IDN−5491、ミルナシプラン、ミナプリン、NS−2359、NSD−644、パロキセチン、PF−184298、SD−726、SEP−225289、SEP−227162、SEP−228425、SEP−228432、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、UCB−46331、ベンラファキシン、ビラゾドン、WAY−426、WF−516等を挙げることができる。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、AD−337、デスベンラファキシン、DOV−102677、DOV−216303、DOV−21947、デュロキセチン、F−2695、F−98214−TA、ミルナシプラン、NS−2359、NSD−644、PF−184298、SD−726、SEP−225289、SEP−227162、SEP−228425、SEP−228432、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、DDP−225、LY−2216684、ネボグラミン、NRI−193、レボキセチン、タペンタドール、WAY−256805、WAY−260022等を挙げることができる。
「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、DOV−102677、DOV−216303、DOV−21947、IDN−5491、NS−2359、NSD−644、SEP−225289、SEP−228425、SEP−228432、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、NS−27100、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
「GABAアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴク口ン、SEP−225441、アカンプロセート、バクロフェン、AZD−7325、BL−1020、ブロチゾラム、DP−VPA、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、EVT−201、AZD−3043、ガナキソロン、NS−11394、アルバクロフェン、AZD−3355、GS−39783、ADX−71441、ADX−71943等を挙げることができる。
「TRPV1調節薬」としては、力プサイシン、レジニフェラトキシン、DE−096、GRC−6211、AMG−8562、JTS−653、SB−705498、A−425619、A−784168、ABT−102、AMG−628、AZD−1386、JNJ−17203212、NGD−8243、PF−3864086、SAR−115740、SB−782443等を挙げることができる。
「エンドセリン拮抗薬」としては、SB−234551、ACT−064992、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、S−0139、TA−0201、TBC−3711、ジボテンタン、BMS−509701、PS−433540等を挙げることができる。
「5−HT1Aアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、E−2110、REC−0206、SB−649915、WAY−426、WF−516等を挙げることができる。
「α1アゴニスト」としては、CM−2236、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、TRK−130、DPI−125、DPI−3290、フェンタニル、LIF−301、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、WY−16225、オキシコドン、PTI−202、PTI−721、ADL−5747、ADL−5859、DPI−221、DPI−353、IPP−102199、SN−11、ADL−10−0101、ADL−10−0116、アシマドリン、ブプレノルフィン、CR−665、CR−845、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、XEN−0548、W−212393、ZP−120、ナルメフェン等を挙げることができる。
「P2Xアンタゴニスト」としては、A−740003、AZ−11657312、AZD−9056、GSK−1482160、GSK−31481A等を挙げることができる。
「COX阻害薬」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を意味し、アセクロフェナク、ST−679、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、FYO−750、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、LT−NS001、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、644784、ABT−963、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、RO−26−2198、バルデコキシブ等を挙げることができる。
「σアゴニスト」としては、ANAVEX−27−1041、PRS−013、SA−4503、ANAVEX−2−73、シラメシン、ANAVEX−7−1037、ANAVEX−1−41等を挙げることができる。
「ムスカリンアゴニスト」としては、AC−260584、セビメリン、MCD−386、NGX−267、NGX−292、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の1種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明は、以下の1)〜5):
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか1つの投与方法を含む。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか1つの投与方法を含む。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、1種類またはそれ以上の上記薬剤を適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
本発明の化合物(I)の用法・用量
本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口(経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等)により、投与することができる。
本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口(経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等)により、投与することができる。
本発明の医薬組成生物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人(体重60kgとする)1日当たり概ね3〜1000mg/体の範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての1日当たりの投与量は、6〜540mg/体が好ましく、18〜180mg/体がより好ましい。非経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.01〜300mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての1日当たりの投与量は、1〜100mg/体が好ましく、6〜60mg/体がより好ましい。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、EP1受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物(I)の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
<参考例1−1>
アルゴン雰囲気下にて四臭化炭素(58 g)のジクロロメタン溶液 (147 mL)に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン(93 g)を加え、氷冷下で30分撹拌した。得られた混合物に4−メトキシベンズアルデヒド(20.0 g)を加え、 氷冷下でさらに30分撹拌した。減圧下にて溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 1)にてろ過し、ジブロモ体を黄色液体として得た。
アルゴン雰囲気下にてジブロモ体のテトラヒドロフラン溶液 (294 mL) に、氷冷下にてn−ブチルリチウム(124 mL,2.6 M in ヘキサン)を加え、氷冷下にて3時間攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸エチル(33.6 mL)を加え、氷冷下にてさらに1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 10)にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた (13.5 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.0 Hz).
<参考例1−2>
4−メトキシベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒドを使用し、参考例1−1と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz)..
<参考例2−1>
アルゴン雰囲気下にて1−アミノピリジニウムヨージド (27.8 g)のメタノール溶液 (312 mL) に、氷冷下にて炭酸カリウム(34.5 g)、3−フェニルプロピオール酸メチル(10 g)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると黄色固体として表題化合物が得られた (12.1 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ δ 3.84 (3H, s), 6.98 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.78-7.80 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.7 Hz).
対応するフェニルプロピオール酸エステルを用い、参考例2−1と同様にして、以下の参考例2−2から2−10を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表1および表2に示した。
<参考例3−1>
アルゴン雰囲気下にて2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル (12.0 g)のメタノール溶液 (238 mL)に、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (119 mL)を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸水溶液(480 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると橙色固体として表題化合物が得られた(10.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (1H, td, J = 6.7, 1.4 Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 6.7 Hz).
対応するエステル体を用い、参考例3−1と同様にして、以下の参考例3−2から3−10を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表3および表4に示した。
<参考例4−1>
アルゴン雰囲気下にて、2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸 (10.0 g)のo−ジクロロベンゼン溶液 (42 mL)を160℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた固体をn−ヘキサンで洗浄すると黄色固体として表題化合物が得られた (9.45 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.79 (1H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz).
対応するカルボン酸体を用い、参考例4−1と同様にして、以下の参考例4−2から4−10を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表5および表6に示した。
<参考例5−1>
アルゴン雰囲気下にて4−クロロ−2−メチルピリジン(5.0 g)と安息香酸エチル(9.8 mL)のテトラヒドロフラン溶液 (39 mL)に、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド (79 mL, 1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、室温で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1)にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた(6.0 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21 (1H. dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56-7.61 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz).
対応する2−メチルピリジン体を用い、参考例5−1と同様にして、以下の参考例5−2から5−5を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表7に示した。
<参考例6−1>
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.00 g)の1,4−ジオキサン溶液(0.900 mL) に、氷冷下で70%過塩素酸水溶液(0.366 mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に氷水(10.0 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(1.50 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−シクロヘキシルエタノン (700 mg)のジクロロメタン溶液(1.40 mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.90 mL) に、室温で炭酸カリウム(814 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 19 : 1)で精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた(93.8 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24−1.53 (6H, m), 1.70−1.88 (4H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 6.24 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.3 Hz).
対応するケトン体を用い、参考例6−1と同様にして、以下の参考例6−2から6−4を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表8に示した。
<参考例7−1>
アルゴン雰囲気下にて2−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−フェニルエタノン (2.6 g)のメタノール溶液 (26 mL)に、室温にてヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.9 g)、10% 水酸化ナトリウム水溶液(22.5 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると無色粉体として表題化合物が得られた(2.4 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.33-7.38 (3H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 8.31 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz).
<参考例8−1>
アルゴン雰囲気下にて(Z)−2−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−フェニルエタノンオキシム (1.0 g)のジメトキシエタン溶液 (4.0 mL)に、氷冷下にて無水トリフルオロ酢酸 (0.6 mL)を加え、室温で10分撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、トリエチルアミン (1.1 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。得られた反応溶液に塩化鉄(II) (52 mg)を加え、110 ℃にて2時間撹拌した。溶媒を留去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1)にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた(560 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例9−1>
アルゴン雰囲気下にて1−アミノピリジニウムヨージド (57 g)のメタノール溶液 (256 mL) に、氷冷下にて炭酸カリウム(70.6 g)、3−エトキシ−3−イミノプロピン酸エチル塩酸塩 (25 g)を加え、氷冷下にて19時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると黄色液体として表題化合物が得られた(20.5 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.24 (2H, brs) , 6.79 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例10−1>
アルゴン雰囲気下にて2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル (5.2 g)のエタノール溶液 (51 mL)に、室温にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液 (64 mL)を加え、100 ℃にて5時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸水溶液(300 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥させ、粗生成物2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸を無色粉体として得た。
アルゴン雰囲気下にて、粗生成物2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(4.5 g)のエタノール溶液 (250 mL)に、室温にて濃硫酸 (1.0 mL)を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、粗生成物ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンを黄色液体として得た。
アルゴン雰囲気下にて、粗生成物ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(4.2 g)に、室温にて濃塩酸 (25 mL)を加え、120℃にて10時間攪拌した。反応液に20%水酸化ナトリウム水溶液(130 mL)を加え、pH = 7 として酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた(1.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (1H, s), 6.60-6.64 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.4 Hz)
<参考例11−1>
アルゴン雰囲気下にてピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール (3.1 g)のテトラヒドロフラン−N,N−ジメチルホルムアミド混合溶液 (34 mL, 1 : 1)に、氷冷下にてN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (9.9 g)、水素化ナトリウム(1.0 g, 60% in oil)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲル (FUJI SILYSIA NH silica gel 100−200 μm)を加え、ろ過した。溶媒を留去すると黄色固体として表題化合物が得られた (6.9 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (1H, s), 6.89 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.37 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz)
<参考例12−1>
アルゴン雰囲気下にて2−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (500 mg)の1,2−ジメトキシエタン溶液 (6.3 mL)に、室温にて2−クロロフェニルボロン酸 (441 mg)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (2.8 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (132 mg) を加え、90℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1)にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた (371 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<参考例12−2>
2−クロロフェニルボロン酸の代わりに、3−クロロフェニルボロン酸を使用し参考例12−1と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74-6.77 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<参考例13−1>
アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−4−クロロピリジン(2.00 g)のテトラヒドロフラン溶液 (21.0 mL) に、室温でエチニルシクロペンタン (1.80 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70.0 mg)、ヨウ化銅(I)(40.0 mg)、トリエチルアミン(14.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)で精製すると茶色油状物質として表題化合物が得られた(1.66 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.65 (2H, m), 1.70-1.83 (4H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz).
対応するアセチレン体を用い、参考例13−1と同様にして、以下の参考例13−2から13−3を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表9に示した。
<参考例14−1>
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(2.70 g)の1,4−ジオキサン溶液(2.40 mL) に、氷冷下で70%過塩素酸水溶液(1.00 mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に氷水(27.0 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(4.00 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて4−クロロ−2−(シクロペンチルエチニル)ピリジン (1.65 g)のジクロロメタン溶液(4.00 mL)を加えて室温で72時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1)で精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた(832 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.85 (6H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.3 Hz).
対応するアセチレン体を用い、参考例14−1と同様にして、以下の参考例14−2から14−3を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表10に示した。
<参考例15−1>
アルゴン雰囲気下、5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (169 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.60 mL)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.538 mL, 1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(0.279 mL)を−78℃で加え、その後−78℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボアルデヒドを得た。
アルゴン雰囲気下、粗生成物5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボアルデヒドのメタノール溶液(3.60 mL)に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(33.0 mg)を加え、氷冷下で2時間30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)で精製すると黄色油状物質として表題化合物が得られた (102 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.53 (7H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.84 (2H, dt, J = 12.8, 3.7 Hz), 2.80-2.86 (1H, m), 4.60 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.96 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.29 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz).
対応するピラゾロ[1,5−a]ピリジン体を用い、参考例15−1と同様にして、以下の参考例15−2から15−23を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表11〜14に示した。
<参考例16−1>
アルゴン雰囲気下にて(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン −7−イル)メタノール (145 mg)のジクロロメタン溶液(2.8 mL)に、室温にてトリフェニルホスフィン(176 mg)、四臭化炭素(259 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた (174 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.90 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.39 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.53 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例17−1>
4−クロロ−6−(クロロメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.00g)のジメチルスルホキシド(4.5mL)溶液に、水(1.5mL)とシアン化カリウム(310mg)を室温で加えた後、50℃で1時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(550mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.73 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J= 1.8 Hz).
<参考例18−1>
4−クロロ−6−(シアノメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(474 mg)のメタノール溶液(11 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(270mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (1H, brs), 3.93 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.37 (1H, s).
<参考例19−1>
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (2.02g)の1,4−ジオキサン溶液(35.5mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(7.58mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(200mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(300mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて4−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−アセトニトリル(8.40g)のジクロロメタン溶液(100mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去して1−アミノ−4−クロロ−2−(シアノメチル)−7−(ヒドロキシメチル)ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−4−クロロ−2−(シアノメチル)−7−(ヒドロキシメチル)ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのメタノール溶液(250mL)に、0℃にて炭酸カリウム(19.3g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル=1:1)にて精製すると、茶色固体として表題化合物が得られた(4.43g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.48 (2H, brs), 5.66 (1H, s), 5.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例20−1>
(2−アミノ−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メタノール(2.00g)に50%硫酸(50mL)を加えて、100℃にて3時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、pH=11とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去すると淡茶色固体として、表題化合物が得られた(1.42g)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.73 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.79 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.73 (1H, brs).
<参考例21−1>
(5−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メタノール(100mg)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(160mg)と四臭化炭素(240mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(92.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.74 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−1>
アルゴン雰囲気下にて7−(ブロモメチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(262 mg)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、トリエチルアミン(112 mg)を加えて−78℃とした。次に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(253 mg)を加え、−78℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1 〜 1 : 1)にて精製すると淡黄色液体として表題化合物が得られた(251mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例23−1>
封管中にてピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール (650 mg)のオキシ塩化リン溶液 (19 mL)を、145 ℃にて6時間攪拌した。反応液を氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に滴下し、1時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると無色液体として表題化合物が得られた(509 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
<参考例24−1>
アルゴン雰囲気下にて2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン (500 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (7.0 mL)に、−78℃にてリチウムジイソプロピルアミド(4.0 mL, 1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にパラホルムアルデヒド(990 mg)を−78℃にて加え、その後室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた (402 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz).
<参考例25−1>
アルゴン雰囲気下にて(2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メタノール (85 mg)のジクロロメタン溶液 (2.4 mL)に、氷冷下にて塩化チオニル(0.17 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると無色液体として表題化合物が得られた (71 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz).
<参考例26−1>
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル (1.0 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (14 mL)に、氷冷下にて水素化ナトリウム(242 mg, 60% in oil)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた混合物に2−クロロ−7−(クロロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.1 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (13 mL)を滴下し、その後室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた(1.7 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.78 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz).
<参考例26−2>
2−クロロ−7−(クロロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの代わりに、7−(ブロモメチル)−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル トリフルオロメタンスルホネートを用いて参考例26−1と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.71 (2H, s), 6.23 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.42 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例27−1>
アルゴン雰囲気下にて4−クロロ−2,6−ビス(クロロメチル)ピリジン(11.7 g)のジメチルスルホキシド溶液(138 mL)に、シアン化ナトリウム(3.27g)を加え、室温で100分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2:1)にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた (3.09 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, s).
<参考例28−1>
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(6.59 g)の1,4−ジオキサン溶液(7.4 mL) に、氷冷下で70%過塩素酸水溶液(2.20 mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(62 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−[4−クロロ−6−(クロロメチル)ピリジン−2−イル]アセトニトリル (3.09 g)のジクロロメタン溶液(21.0 mL)を加えて室温で6時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(84.0 mL) に、室温で炭酸カリウム(8.50g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)で精製すると茶色粉体として表題化合物が得られた(200 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例29−1>
2−クロロ−7−(クロロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの代わりに、5−クロロ−7−(クロロメチル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリジン−2−イルアミンを用いて参考例26−1と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.67 (2H, s), 5.68 (1H, s), 5.78 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.18 (1H, s).
<参考例30−1>
アルゴン雰囲気下にて(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メタノール (2.4 g)のジクロロメタン溶液(19.0 mL)に、氷冷下にて三臭化ホウ素(28 mL, 1.0 mol/L ジクロロメタン溶液)を加え、室温で30時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1 − 1 : 1)にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた (1.5 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 4.89 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.73 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 10.09 (1H, s).
<参考例31−1>
アルゴン雰囲気下にて1−[(5−ヒドロキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル (20 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.3 mL)に、氷冷下にてN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(23 mg)、水素化ナトリウム(2 mg)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた(30 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.89 (2H, s), 5.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.73 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例32−1>
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に塩化アンモニウム(146mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.42mL)及びO−(ベンゾトリアゾイル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.24g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム(73.0mg)を加え、室温にて21.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水及びメタノールにて順次洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた(925mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 5.33 (1H, s), 5.79 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.45-7.53 (3H, m), 7.95-8.00 (2H, m).
<参考例33−1>
氷冷下にて1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド(500 mg)のジクロロメタン溶液(9.0 mL)にトリエチルアミン(0.38 mL)及び無水トリフルオロ酢酸(0.38 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを約10とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5 :1)にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた(431 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例34−1>
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(371 mg)のエタノール溶液(5.3 mL)にヒドロキシルアミン塩酸塩(74.0 mg)及びトリエチルアミン(0.15 mL)を加え、室温にて10分間撹拌した後、加熱還流下にて4時間撹拌した。反応溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(148 mg)及びトリエチルアミン(0.30 mL)を加え、室温にて10分間撹拌した後、加熱還流下にて3時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体をクロロホルム:メタノール=10 :1にて再結晶すると無色固体として表題化合物が得られた(265 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.77 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.30 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98-8.02 (2H, m), 9.49 (1H, s).
<参考例35−1>
[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(200mg)のtert−ブタノール溶液(2.7mL)にトリエチルアミン(0.10mL)及びジフェニルリン酸アジド(0.15mL)を加え、加熱還流下にて2.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルム:メタノール=10:1にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた(194mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.32 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, brs), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例36−1>
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル(187mg)に4 mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(0.40mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液に1,4−ジオキサン(0.60mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを約10とし、析出した固体をろ取した後、水にて洗浄した。得られた固体をジクロロメタンにて抽出し、有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去すると淡黄色固体として表題化合物が得られた(106mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.56 (1H, s), 5.58 (2H, s), 6.11 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル(187mg)に4 mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(0.40mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液に1,4−ジオキサン(0.60mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを約10とし、析出した固体をろ取した後、水にて洗浄した。得られた固体をジクロロメタンにて抽出し、有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去すると淡黄色固体として表題化合物が得られた(106mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.56 (1H, s), 5.58 (2H, s), 6.11 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例37−1>
5−クロロ−7−[(3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(50.0 mg)及び2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(66.9 mg)の1,4−ジオキサン溶液(1.1 mL)に水(0.37 mL)、炭酸カリウム(77.0 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.9 mg)を加え、加熱還流下にて100分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10 :1)にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた(42.9 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.32-7.43 (3H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例38−1>
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12.8 mg)の1,4−ジオキサン溶液(0.20 mL)に4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン(16.1 mg)を加え、加熱還流下にて30分間撹拌した。反応溶液に5−クロロ−7−[(3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(62.6 mg)の1,4−ジオキサン溶液(0.50 mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05 mL)及び2−(メトキシメトキシ)ベンゼンチオール(28.5 mg)の1,4−ジオキサン溶液(0.30 mL)を加え、80℃にて30分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライトを用いて不溶物をろ去した後、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10 :1)にて精製すると淡黄色アモルファス状物として表題化合物が得られた(69.2 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.52 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.14 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.26 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.86-6.91 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.95-8.00 (2H,m)
<参考例39−1>
氷冷下にて1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(210 mg)のアセトニトリル溶液(2.7 mL)にp−トルエンスルホン酸一水和物(355 mg)、亜硝酸ナトリウム(85.8 mg)の水溶液(0.25 mL)及びヨウ化カリウム(258 mg)の水溶液(0.30 mL)を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10 :1)にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた(127 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.32 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.37-7.43 (1H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m).
<参考例40−1>
2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル)]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−フェノール(2.50 g) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン (3.10 g)、メトキシメチルクロリド (1.45 g) を順次加え、同温で1 時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧した留去すると、無色油状物質として5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼンが得られた(3.05 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.05-7.14 (2H, m).
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(2.00 g) の1,4−ジオキサン (30 mL) 溶液に、ビスピナコールジボロン (2.21 g)、2−エチルエキサン酸カリウム (1.73 g)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.322 g) を順次加え、80℃で4 時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル 10:1 ) に付すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(2.50 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (12H, s), 3.60 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m).
<実施例1−1>
アルゴン雰囲気下、1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル (86.0 mg)のエタノール溶液 (1.10 mL)に、室温で2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.536 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸(2.20 mL)を加え、析出した固体をろ取すると無色粉体として表題化合物が得られた (71.2 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.53 (5H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.77-2.85 (1H, m), 5.73 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.55 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz).
対応するエステルを用い、実施例1−1と同様にして、以下の実施例1−2から1−80を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表15〜32に示した。
<実施例2−1>
アルゴン雰囲気下にて1−[[2−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 (42 mg)に、4 mol/L 塩化水素−1,4−ジオキサン溶液 (0.9 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をn−ヘキサンにて洗浄すると茶色粉体として表題化合物が得られた(29 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.91 (2H, brs), 5.79 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.05 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.9 Hz).
<実施例3−1>
ヒドロキシルアミン塩酸塩(123mg)のエタノール(0.60mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(149mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応溶液に1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(70.0mg)のエタノール溶液(1.8mL)を加え、室温にて5時間撹拌した。氷冷下にて反応溶液に1mol/L塩酸を加えpHを約6とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=5:1にて洗浄すると淡赤色固体として表題化合物が得られた(44.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 5.77 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.71 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.45-7.53 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m), 9.26 (1H, brs).
<実施例4−1>
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(70.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)にシアナミド(40.2mL)、4−ジメチルアミノピリジン(28.0mg)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(43.9mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム:メタノール=10:1にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、メタノールにて洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた(18.4mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92-7.97 (2H, m).
<実施例5−1>
アルゴン雰囲気下にて1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 (30 mg)のジクロロメタン溶液 (2 mL)に、室温にて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(21 mg)、4−ジメチルアミノピリジン(12 mg)、メタンスルホンアミド(10 mg)を加え、室温で48 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : メタノール = 3 : 1)にて精製すると無色液体として表題化合物が得られた (26 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.90 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.38 (1H, brs), 6.80 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
対応するスルホンアミドを用い、実施例5−1と同様にして、以下の実施例5−2から5−3を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表33に示した。
<実施例6−1>
(Z)−1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N’−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミド(50.0 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.66mL)にピリジン(0.01mL)及びクロロギ酸エチル(0.020mL)を氷冷下にて加え、同温にて70分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、無色固体を得た。得られた無色固体のキシレン溶液(0.66mL)に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(0.02mL)を加え、80℃にて2.5時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液を加えpHを約5とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をメタノールで洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた(30.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.65 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.81 (1H, brs).
<実施例7−1>
アルゴン雰囲気下にて1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(50.0 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.1 mL)に水(0.36 mL)、臭化亜鉛(34.0 mg)及びアジ化ナトリウム(15.0 mg)を加え、80℃にて18.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10 :1)にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた(13.9 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95-8.00 (2H, m).
<実施例8−1>
(Z)−1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N’−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミド(50.0 mg)のアセトニトリル溶液(0.66mL)に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(35.1mg)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(0.08mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム:メタノール=10:1にて再結晶すると無色固体として表題化合物が得られた(12.8mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.71 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94-7.99 (2H, m).
<実施例9−1>
(Z)−1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N’−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミダミド(70.0 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)に1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(49.1 mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、淡黄色固体を得た。
得られた淡黄色固体のクロロホルム/メタノール溶液(12 mL / 2.5 mL)にシリカゲル(1.66 g)を加え、室温にて15時間撹拌した。不溶物をろ取した後、クロロホルム:メタノール=3 :1にて洗浄した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をクロロホルム:メタノール=3 :1にて洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた(25.7 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 5.83 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.9 Hz), 13.18 (1H, brs).
<実施例10−1>
5−クロロ−7−[[3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(41.4 mg)の1,4−ジオキサン溶液(4.2 mL)に4 mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.02 mL)を加え、室温にて75分間撹拌した。反応溶液に4 mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.02 mL)を加え、室温にて60分間撹拌した後、反応溶液に4 mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.02 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。さらに反応溶液に4 mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.04 mL)を加え、室温にて10時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2 :1)にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた(21.6 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.3 Hz), 10.26 (1H, brs).
<実施例11−1>
5−クロロ−7−[[3−[[2−(メトキシメトキシ)フェニル]チオ]−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
(64.2mg)の1,4−ジオキサン溶液(6.5mL)に4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン(0.16mL)を加え、室温にて23時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた(18.7mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.51 (3H, m), 5.78 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.53-6.57 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 9.94 (1H, brs).
<実施例12−1>
アルゴン雰囲気下にて(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メタノール (196 mg)のジクロロメタン溶液 (4.4 mL)に、氷冷下にて塩化チオニル(0.32 mL)を加え、室温で7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にてろ過し、粗生成物7−(クロロメチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジンを緑色液体として得た。
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル (268 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (1.0 mL)に、氷冷下にて水素化ナトリウム(63 mg, 60% in oil)を加え、室温で10分撹拌した。得られた混合物に粗生成物7−(クロロメチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(210 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (0.7 mL)を滴下し、その後50℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた (252 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.91 (2H, s), 6.06 (1H, dd, J = 7.0, 1.2 Hz), 6.70 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 7.0 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 7.97-8.03 (2H, m).
対応するアルコールを用い、実施例12−1と同様にして、以下の実施例12−2から12−29を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表34〜39に示した。
<実施例13−1>
アルゴン雰囲気下にて1−[(2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル (100 mg)のジメトキシエタン溶液 (1.0 mL)に、室温にて2−フリルボロン酸 (58 mg)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.5 mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル (12.7 mg)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II) (8.2 mg) を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2:1)にて精製すると無色アモルファスとして表題化合物が得られた (46 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.78 (2H, s), 6.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 7.26-7.27 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz).
対応するホウ素化合物を用い、実施例13−1と同様にして、以下の実施例13−2から13−31を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表40〜47に示した。
<実施例14−1>
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1−[[2−フェニル−5−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル (100 mg)の1,2−ジメトキシエタン溶液(1.0 mL)に、室温にて2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン・ピリジン錯体(72 mg)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.3 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(14 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた(63 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.31 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.62 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.90 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J = 17.1, 11.0 Hz), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.36-7.41 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz).
対応するホウ素化合物を用い、実施例14−1と同様にして、以下の実施例14−2から14−4を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表48に示した。
<実施例15−1>
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1−[[2−フェニル−5−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(100 mg)のアセトニトリル溶液 (1.0 mL)に、室温にてn−ブチルビニルエーテル (0.1 mL)、トリフェニルホスフィン (10 mg)、トリエチルアミン (0.03 mL)、酢酸パラジウム(II) (4 mg)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、塩化水素溶液 (3 mL, 4.0 mol/L 1,4−ジオキサン溶液)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた(72 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.14 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例15−2>
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1−[[2−フェニル−5−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド−水混合溶液 (1.9 mL, 99 : 1) に、室温にてシアン化亜鉛(46 mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル (16 mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (12 mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた(73 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.90 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.74 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.44 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例16−1>
アルゴン雰囲気下にて5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(300 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3.3 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.8 mL, 1.6 mol/L,n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78℃にて、ヨウ化亜鉛(441 mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.7 mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、5−(ブロモメチル)フラン−2−カルボン酸メチル (315 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150 mg)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 19 : 1)にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた(81 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43-7.48 (3H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz).
対応するアリールブロミドを用い、実施例16−1と同様にして、以下の実施例16−2から16−4を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表49に示した。
<実施例17−1>
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(80.0mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.2mL)に無水酢酸(0.05mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:1にて洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた(71.4mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.44-7.51 (3H, m), 7.62 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例18−1>
1−[(2−アミノ−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (1.5 mL) に、1,5−ジブロモペンタン(0.123 mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.259mL)を加えた。反応容器をマイクロウェーブ(CEM)で15分間加熱(150W、120℃)した。次に、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2:1)で精製すると無色固体として表題化合物が得られた(36.6mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.73 (6H, m), 2.31 (3H, s), 3.35 (4H, t, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.69 (2H, s), 5.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.78 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz).
対応するアルキルブロミドを用い、実施例18−1と同様にして、以下の実施例18−2から18−7を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表50および表51に示した。
<実施例19−1>
アルゴン雰囲気下にて7−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール (100 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.1 mL)に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン(131 mg)、四臭化炭素(192 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にてろ過し、粗生成物7−(ブロモメチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オールを得た。
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(160 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.1 mL)に、氷冷下にて水素化ナトリウム(40 mg, 60% in oil)を加え、室温で10分撹拌した。得られた混合物に、氷冷下にて粗生成物7−(ブロモメチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オールのN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)を滴下し、その後氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1)にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた (42 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.76 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.68 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例20−1>
炭酸ナトリウム(73.8mg)の水(0.56mL)溶液に、テトラヒドロフラン(2.2mL)、7−(ブロモメチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)、3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(65.8mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.1mg)を加え、その混合物をマイクロ波照射下、100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、セライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(103mg)を得た。
<実施例21−1>
炭酸ナトリウム(142mg)の水(0.9mL)溶液に、テトラヒドロフラン(3.6mL)、7−(ブロモメチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(192mg)、5−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フラン−2−カルボン酸エチル(187mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38.6mg)を加え、その混合物をマイクロ波照射下、100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、セライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)、次いでアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)にて精製することにより、表題化合物(83.9mg)を得た。
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
<試験例1>
<試験例1>
EP1受容体拮抗作用確認試験
(1) ラットEP1発現ベクターの調製
Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA (日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を鋳型として、配列番号1に示したフォワードプライマーおよび配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD-Plus-Ver2. 0 (東洋紡績株式会社)を用いて1回目のPCRを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号3に示したフォワードプライマーおよび配列番号4に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に2回目のPCRを行った。2回目のPCRで得られた増幅産物をベクター(pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)、インビトロジェン株式会社)に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌(ワンショットTOP10コンピテントセル、インビトロジェン株式会社)に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をLB寒天培地にて1日培養した。培養後、コロニーを選択し、50 μg/mLのアンピシリンを含むLB液体培地にて培養した。培養後、QIAprep Spin Miniprep Kit (株式会社キアゲン)を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列(配列番号5) を公知のデータベース(NCBI)のアクセッション番号NM_013100で登録されているラットEP1の塩基配列(Ptger1) と比較したところ、1塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、NCBIのアクセッション番号NP_037232で登録されているラットEP1受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットEP1受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットEP1受容体であることが確認された。配列番号5に示した核酸が挿入されたpcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)をラットEP1発現ベクターとした。
(1) ラットEP1発現ベクターの調製
Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA (日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を鋳型として、配列番号1に示したフォワードプライマーおよび配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD-Plus-Ver2. 0 (東洋紡績株式会社)を用いて1回目のPCRを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号3に示したフォワードプライマーおよび配列番号4に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に2回目のPCRを行った。2回目のPCRで得られた増幅産物をベクター(pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)、インビトロジェン株式会社)に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌(ワンショットTOP10コンピテントセル、インビトロジェン株式会社)に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をLB寒天培地にて1日培養した。培養後、コロニーを選択し、50 μg/mLのアンピシリンを含むLB液体培地にて培養した。培養後、QIAprep Spin Miniprep Kit (株式会社キアゲン)を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列(配列番号5) を公知のデータベース(NCBI)のアクセッション番号NM_013100で登録されているラットEP1の塩基配列(Ptger1) と比較したところ、1塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、NCBIのアクセッション番号NP_037232で登録されているラットEP1受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットEP1受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットEP1受容体であることが確認された。配列番号5に示した核酸が挿入されたpcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)をラットEP1発現ベクターとした。
(2) ラットEP1受容体発現細胞の調製
(2-1) C0S-1細胞培養
COS-1細胞(大日本住友製薬)は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液(インビトロジェン株式会社、最終濃度:ベンジルペニシリンとして100U/mL;ストレプトマイシンとして100μg/mL)、MEM非必須アミノ酸(インビトロジェン株式会社、最終濃度0. 1 mM) および牛胎児血清(MoregateBiotech社、最終濃度:10%) を添加した1,2−ジメトキシエタンM液体培地(高グルコースおよびL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)を用いて、5%CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
(2-1) C0S-1細胞培養
COS-1細胞(大日本住友製薬)は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液(インビトロジェン株式会社、最終濃度:ベンジルペニシリンとして100U/mL;ストレプトマイシンとして100μg/mL)、MEM非必須アミノ酸(インビトロジェン株式会社、最終濃度0. 1 mM) および牛胎児血清(MoregateBiotech社、最終濃度:10%) を添加した1,2−ジメトキシエタンM液体培地(高グルコースおよびL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)を用いて、5%CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
(2-2) COS-1細胞の継代
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Na (インビトロジェン株式会社)にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが1:4から1:8になるように希釈し、培養した。
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Na (インビトロジェン株式会社)にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが1:4から1:8になるように希釈し、培養した。
(2-3) ラットEP1発現ベクター導入用細胞の準備
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Naにて剥がし、MEM非必須アミノ酸(最終濃度:0.1 mM)及び牛胎児血清(最終濃度:10%) を添加した1,2−ジメトキシエタンM液体培地(高グルコース及びL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリD-リジンコートした96ウェルマイクロプレート(BD BioCoat (登録商標)、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)の各ウェルに細胞数5×104個/液体培地100μL/ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を100μLずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を5% CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にて培養した。このラットEP1発現ベクターの導入用細胞が接着した時点(播種後約2時間後)に下記に示す手順でラットEP1発現ベクターの導入を行った。
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Naにて剥がし、MEM非必須アミノ酸(最終濃度:0.1 mM)及び牛胎児血清(最終濃度:10%) を添加した1,2−ジメトキシエタンM液体培地(高グルコース及びL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリD-リジンコートした96ウェルマイクロプレート(BD BioCoat (登録商標)、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)の各ウェルに細胞数5×104個/液体培地100μL/ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を100μLずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を5% CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にて培養した。このラットEP1発現ベクターの導入用細胞が接着した時点(播種後約2時間後)に下記に示す手順でラットEP1発現ベクターの導入を行った。
(2-4) ラットEP1発現ベクター導入
ラットEP1発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を使用した。ラットEP1発現ベクターを200ng/25μL/ウェルになるようにOPTI-MEM(登録商標) I Reduced-Serum Medium (インビトロジェン株式会社)にて希釈した。同時に、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を0.5μL/25μL/ウェルになるように、OPTI-MEM (登録商標) I Reduced-Serum Medium(インビトロジェン株式会社)にて希釈し、室温にて5分間インキュベートした。5分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体形成のために、希釈したラットEP1発現ベクターと希釈したリポフェクタミン2000とを混合し、室温にて30分間インキュベートした。30分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体を上記ラットEP1発現ベクター導入用細胞に50μL/ウェルずつ分注した。このラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体が分注された細胞を5%CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にて24時間培養した。24時間の培養後、この細胞をラットEP1受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
ラットEP1発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を使用した。ラットEP1発現ベクターを200ng/25μL/ウェルになるようにOPTI-MEM(登録商標) I Reduced-Serum Medium (インビトロジェン株式会社)にて希釈した。同時に、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を0.5μL/25μL/ウェルになるように、OPTI-MEM (登録商標) I Reduced-Serum Medium(インビトロジェン株式会社)にて希釈し、室温にて5分間インキュベートした。5分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体形成のために、希釈したラットEP1発現ベクターと希釈したリポフェクタミン2000とを混合し、室温にて30分間インキュベートした。30分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体を上記ラットEP1発現ベクター導入用細胞に50μL/ウェルずつ分注した。このラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体が分注された細胞を5%CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にて24時間培養した。24時間の培養後、この細胞をラットEP1受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
(3)細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
ラットEP1受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンE2誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法にて検討した。
方法:
各試験化合物の10mMジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)、pH7.2) にて希釈した。
ラットEP1受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬(Fluo 4-AM(株式会社同仁化学研究所))にPluronic F-127(インビトロジェン株式会社)を最終濃度0.0004%となるよう混合したのちアッセイバッファーを加え、4μmol/LのFluo 4-AM溶液を調製した。この溶液100μLを各ウェルに添加し、37℃にて90分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、2.5mMプロベネシドを含むアッセイバッファー100μLを各ウェルに添加し、15分間、インキュベーター内にてインキュベートした後、細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、FlexStation (登録商標) (モレキュラーデバイス社製)を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から20秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物50μL (最終濃度:0.1 nM〜10 μM) を各ウェルに添加し、60秒間蛍光シグナルを測定した。その後、50μLプロスタグランジンE2バッファー溶液を各ウェルに添加し(最終濃度10 nM)、60秒間蛍光シグナルを測定した。
上記に示した方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンE2添加時に得られた蛍光シグナルを100%、試験化合物およびプロスタグランジンE2のいずれも添加しない時に得られたシグナルを0%とし、試験化合物の用量−反応曲線から50%の阻害を示す濃度をIC50値とした。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表Iに示した。
ラットEP1受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンE2誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法にて検討した。
方法:
各試験化合物の10mMジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)、pH7.2) にて希釈した。
ラットEP1受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬(Fluo 4-AM(株式会社同仁化学研究所))にPluronic F-127(インビトロジェン株式会社)を最終濃度0.0004%となるよう混合したのちアッセイバッファーを加え、4μmol/LのFluo 4-AM溶液を調製した。この溶液100μLを各ウェルに添加し、37℃にて90分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、2.5mMプロベネシドを含むアッセイバッファー100μLを各ウェルに添加し、15分間、インキュベーター内にてインキュベートした後、細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、FlexStation (登録商標) (モレキュラーデバイス社製)を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から20秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物50μL (最終濃度:0.1 nM〜10 μM) を各ウェルに添加し、60秒間蛍光シグナルを測定した。その後、50μLプロスタグランジンE2バッファー溶液を各ウェルに添加し(最終濃度10 nM)、60秒間蛍光シグナルを測定した。
上記に示した方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンE2添加時に得られた蛍光シグナルを100%、試験化合物およびプロスタグランジンE2のいずれも添加しない時に得られたシグナルを0%とし、試験化合物の用量−反応曲線から50%の阻害を示す濃度をIC50値とした。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表Iに示した。
表Iより、本発明化合物(I)又はその塩が、優れたEP1受容体拮抗活性を示すことが分かる。
<試験例2>
<試験例2>
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
(1)実験動物の作成
Wistar系雄性ラットに10w/v%ウレタン溶液を1.5 g/kg の用量で皮下投与 (s. c. )することで麻酔を導入した。ウレタン投与約40分後、ラットが完全に麻酔にかかったのを確認し、背部、両側大腿部、腹部および頚部の毛を刈り、腹位に固定した。背部皮膚を正中切開後、脊椎に沿って両側の胸背部の筋肉を切開し開創器で筋肉層を開き胸部脊椎を露出した。第9胸椎を頭側に引っ張るようにしながら骨鉗子で小穴を開けそこから半田ごてを用いて脊髄を切断した。この時、出血がひどい場合には切断箇所に止血用のゼラチンスポンジを詰めておいた。胸背部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた後、ラットを背位に固定した。左大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後、200ヘパリン単位/mLのヘパリンを満たした動脈カテーテルを15 mm挿入した。左大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。右大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後結紮した。薬物を静脈内投与する場合には右側の大腿静脈を露出し剥離後、静脈カテーテルを挿入した。右大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。腹部を正中切開し両側の輸尿管を露出し結紮後、腎臓側を切断した。膀胱頂部に2本のミッヘル止血鉗子を約3 mmの間隔で掛け、その間を切開しそこから膀胱カテーテルを5 mm挿入し巾着縫合した。腹部切開層を縫合した後、ペニスを露出し結紮した。頚部を正中切開し、気管を露出し切開を加え末梢側を結紮した後、エッペンドルフチップの先端を気管の下に置き気管を少し持ち上げることで気道を確保した。
(1)実験動物の作成
Wistar系雄性ラットに10w/v%ウレタン溶液を1.5 g/kg の用量で皮下投与 (s. c. )することで麻酔を導入した。ウレタン投与約40分後、ラットが完全に麻酔にかかったのを確認し、背部、両側大腿部、腹部および頚部の毛を刈り、腹位に固定した。背部皮膚を正中切開後、脊椎に沿って両側の胸背部の筋肉を切開し開創器で筋肉層を開き胸部脊椎を露出した。第9胸椎を頭側に引っ張るようにしながら骨鉗子で小穴を開けそこから半田ごてを用いて脊髄を切断した。この時、出血がひどい場合には切断箇所に止血用のゼラチンスポンジを詰めておいた。胸背部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた後、ラットを背位に固定した。左大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後、200ヘパリン単位/mLのヘパリンを満たした動脈カテーテルを15 mm挿入した。左大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。右大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後結紮した。薬物を静脈内投与する場合には右側の大腿静脈を露出し剥離後、静脈カテーテルを挿入した。右大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。腹部を正中切開し両側の輸尿管を露出し結紮後、腎臓側を切断した。膀胱頂部に2本のミッヘル止血鉗子を約3 mmの間隔で掛け、その間を切開しそこから膀胱カテーテルを5 mm挿入し巾着縫合した。腹部切開層を縫合した後、ペニスを露出し結紮した。頚部を正中切開し、気管を露出し切開を加え末梢側を結紮した後、エッペンドルフチップの先端を気管の下に置き気管を少し持ち上げることで気道を確保した。
(2)実験方法
ラットを小動物用ヒーティングパッドの上に背位に置き、直腸温プローブを肛門より挿入し体温を37.5℃に維持した。体温が37.5℃になったのを確認後、膀胱内に0.1 mLの生理食塩液を注入し膀胱内圧を測定した。約30分後、膀胱内圧が安定したのを確認し動脈カテーテルより17-PTPを5秒で投与した。17-PTPを30分間隔で動脈内投与(i. a.)し膀胱収縮が安定して得られたと判断した個体について、被検化合物を17-PTP投与の5分前に、静脈カテーテルを介して静脈内投与(i. v.)(1 mg/kg) した。被検化合物投与後、17-PTPを9回 (被検化合物投与後、5分, 35分, 65分, 95分, 125分, 155分, 185分, 215分, 245分後)i.a.し、膀胱収縮圧の変化を観察した。なお、17-PTP i. a. の回数は被検化合物の効果の強さと持続により適宜変更した。
ラットを小動物用ヒーティングパッドの上に背位に置き、直腸温プローブを肛門より挿入し体温を37.5℃に維持した。体温が37.5℃になったのを確認後、膀胱内に0.1 mLの生理食塩液を注入し膀胱内圧を測定した。約30分後、膀胱内圧が安定したのを確認し動脈カテーテルより17-PTPを5秒で投与した。17-PTPを30分間隔で動脈内投与(i. a.)し膀胱収縮が安定して得られたと判断した個体について、被検化合物を17-PTP投与の5分前に、静脈カテーテルを介して静脈内投与(i. v.)(1 mg/kg) した。被検化合物投与後、17-PTPを9回 (被検化合物投与後、5分, 35分, 65分, 95分, 125分, 155分, 185分, 215分, 245分後)i.a.し、膀胱収縮圧の変化を観察した。なお、17-PTP i. a. の回数は被検化合物の効果の強さと持続により適宜変更した。
(3)解析
17-PTP投与後最大膀胱収縮圧付近の30秒間の平均膀胱内圧から17-PTP投与直前の30秒間の平均膀胱内圧を差し引いた値を、17-PTPによる膀胱内圧の変化量 (ΔmmHg) とした。被検化合物投与前2回の17-PTPによる膀胱内圧変化量の平均値に対する被検化合物投与後の膀胱内圧変化量を%で示した。被検化合物投与後95分までで最も減少した膀胱内圧変化量を被検化合物の効果とした。得られた試験化合物の膀胱内圧変化量を以下の表IIに示した。
17-PTP投与後最大膀胱収縮圧付近の30秒間の平均膀胱内圧から17-PTP投与直前の30秒間の平均膀胱内圧を差し引いた値を、17-PTPによる膀胱内圧の変化量 (ΔmmHg) とした。被検化合物投与前2回の17-PTPによる膀胱内圧変化量の平均値に対する被検化合物投与後の膀胱内圧変化量を%で示した。被検化合物投与後95分までで最も減少した膀胱内圧変化量を被検化合物の効果とした。得られた試験化合物の膀胱内圧変化量を以下の表IIに示した。
表IIより、本発明化合物(I)又はその塩は、膀胱収縮に対する優れた抑制作用を示すことが分かる。
本発明の化合物は、強力なEP1受容体拮抗作用を有するので、PGE2の刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)等の治療薬またはその予防薬として有用である。
<配列表1>
配列番号1は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー(5’プライマー)の配列である。
<配列表2>
配列番号2は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(3’プライマー)の配列である。
<配列表3>
配列番号3は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー
(5’プライマー)の配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(
3’プライマー)の配列である。
<配列番号5>
配列番号5は、配列番号1、配列番号2、配列番号3および配列番号4のプライマーを
用いて増幅された、ラットEP1受容体を発現するためのDNA配列である。
配列番号1は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー(5’プライマー)の配列である。
<配列表2>
配列番号2は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(3’プライマー)の配列である。
<配列表3>
配列番号3は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー
(5’プライマー)の配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(
3’プライマー)の配列である。
<配列番号5>
配列番号5は、配列番号1、配列番号2、配列番号3および配列番号4のプライマーを
用いて増幅された、ラットEP1受容体を発現するためのDNA配列である。
Claims (16)
- 下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
[式中、Aは、以下のa)〜d):
からなる群から選択される基であり;
Raは、以下のe)〜g):
e)水素原子、
f)ハロゲン原子、および
g)C1−6アルキル基
からなる群から選択される基であり;
W1は、−CH=または窒素原子であり;
W2は、酸素原子または硫黄原子であり;
Y1は、C1−6アルキレンであり;
R1は、以下のh)〜n):
h)−C(=O)−OZ1
i)−C(=O)−NHSO2Z2
j)−C(=O)−NHOH
k)−C(=O)−NHCN
l)−NH−C(=O)−Z3
m)酸性5員ヘテロ環基、および
n)フェノール性水酸基で置換された6員環基
からなる群から選択される基であり;
Z1は、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基であり;
Z2およびZ3は、独立して、以下のo)〜s):
o)C1−6アルキル基、
p)ハロC1−6アルキル基、
q)C3−6シクロアルキル基、
r)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、および
s)複素環基
からなる群から選択される基であり;
R2は、以下のA)〜F):
A)C1−6アルキル基、
B) 非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C)非置換またはハロゲン原子、アミノ基、1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、C1−9アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−7アルカノイル基、C7−10アラルキルオキシ基、アリール基、(C1−6アルコキシ)カルボニルアミノ基、(C1−6アルコキシ)カルボニル基およびカルボキシル基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
D)5員環の芳香族複素環基、
E)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、および
F)5員または6員の環状アミノ基
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のG)〜P):
G)水素原子、
H)ハロゲン原子、
I)シアノ基、
J)C2−6アルケニル基、
K)C1−7アルカノイル基、
L)C1−6アルコキシ基、
M)C5−8シクロアルケニル基、
N)C1−6アルキル基、
O)ハロC1−6アルキル基、および
P)水酸基
からなる群から選択される基であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルコキシ基を表す(ただし、(*)を付された結合はY1と結合し、(**)を付された結合はR1と結合することを表す。)。]。 - 前記一般式(I)中、Y1がメチレンである、請求項3記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、R4およびR5が、それぞれ水素原子である、請求項4記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、Z1が水素原子またはC1−6アルキル基であり、Z2がC1−6アルキル基である、請求項5記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C5−8シクロアルケニル基、C2−6アルケニル基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メチル基またはメトキシ基である、請求項6記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、Raが、水素原子、またはC1−6アルキル基である、請求項7記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、R2が、以下のA)、B)、C1)、D1)、D2)、E)、F1)〜F3):
A)C1−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、C1−9アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−7アルカノイル基、C7−10アラルキルオキシ基、アリール基、(C1−6アルコキシ)カルボニルアミノ基、およびカルボキシル基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、
D1)フラニル基、
D2)チエニル基
E)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
F1)ピロリジル基、
F2)ピペリジル基、および
F3)モルホリル基
からなる群から選択される基である、請求項8記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)が、
5−メチル−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−N−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
5−クロロ−7−[[5−メチル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]オキサゾール−4−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−メチル−1−[[2−フェニル−5−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−1H−ピラゾールー3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸
6−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
3−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]安息香酸
1−[[5−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(ジエチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[[2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(エチルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−N−(プロピルスルホニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド
3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
3−[1−[(5−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
である、請求項1記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗薬。
- 請求項1〜10のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
- 請求項1〜10のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
- 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜10のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 下部尿路症状の予防または治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
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