JP2015531398A - アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物 - Google Patents
アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015531398A JP2015531398A JP2015535753A JP2015535753A JP2015531398A JP 2015531398 A JP2015531398 A JP 2015531398A JP 2015535753 A JP2015535753 A JP 2015535753A JP 2015535753 A JP2015535753 A JP 2015535753A JP 2015531398 A JP2015531398 A JP 2015531398A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- optionally substituted
- haloalkyl
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- -1 indoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 236
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 233
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 209
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 165
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 159
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 3
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100001012 cardiac lesion Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- DGLUPFJMKPTLCM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)methanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCC2=CC(=CC=C12)C=1C=NC=CC1.FC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCC2=CC(=CC=C12)C=1C=NC=CC1 DGLUPFJMKPTLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHUIRVPCRTFMW-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2CC1 LWHUIRVPCRTFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJCSNAJNRRXMNQ-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)N(C1=CC=2)CCC1=CC=2C1=CC=CN=C1 RJCSNAJNRRXMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJJHVWKBYLNWAS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-isoquinolin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C=C4CCN(C4=CC=3)C(=O)C(C)C)=CN=CC2=C1 OJJHVWKBYLNWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGUQKGJUINZXSO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-isoquinolin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C=C4CCN(C4=CC=3)C(=O)C)=CN=CC2=C1 GGUQKGJUINZXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMPBWZLPWZAVKH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-isoquinolin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C=C4CCN(C4=CC=3)C(=O)CC)=CN=CC2=C1 KMPBWZLPWZAVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCCKMWMFPXCDPG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-isoquinolin-4-ylindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C=C4C=CN(C4=CC=3)C(=O)C)=CN=CC2=C1 PCCKMWMFPXCDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBJXPPVQGSTTBS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanethione Chemical compound C=1C=C2N(C(=S)C)CCC2=CC=1C1=CC=CN=C1 DBJXPPVQGSTTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYDYYQPVZANJE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)CC)CCC2=CC=1C1=CC=CN=C1 ZCYDYYQPVZANJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYHBLSHQWVTDMP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-pyridin-3-ylindol-1-yl)ethanone Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)C=CC2=CC=1C1=CC=CN=C1 MYHBLSHQWVTDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FASXHQPWXOIXNU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl)pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=1C1=CN=CC(C(C)=O)=C1 FASXHQPWXOIXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUUYAKJPRWOIHV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-methylpyridin-3-yl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=1C1=CN=CC=C1C AUUYAKJPRWOIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMIFAUSTXBALDI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(5-fluoropyridin-3-yl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=1C1=CN=CC(F)=C1 JMIFAUSTXBALDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLBUWSIUHJUWML-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(5-methoxypyridin-3-yl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C=C3CCN(C3=CC=2)C(C)=O)=C1 HLBUWSIUHJUWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYNPACDMWSEFPX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(5-phenylpyridin-3-yl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=1C(C=1)=CN=CC=1C1=CC=CC=C1 TYNPACDMWSEFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYJHVNQTZSAXBH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[5-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(O)C1=CN=CC(C=2C=C3CCN(C3=CC=2)C(C)=O)=C1 LYJHVNQTZSAXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQLSZAQYIVRDJO-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(5-fluoropyridin-3-yl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC1=CN=CC(C=2C=C(Cl)C=3N(C(=O)C(F)(F)F)CCC=3C=2)=C1 GQLSZAQYIVRDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVHAYABNPLBFSM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[7-fluoro-5-(5-fluoropyridin-3-yl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CN=CC(C=2C=C(F)C=3N(C(=O)C(F)(F)F)CCC=3C=2)=C1 GVHAYABNPLBFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJGCEGJPLMUPIZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)butanenitrile Chemical compound O=C(CCC#N)N1CCC2=C1C=CC(=C2)C1=CN=CC=C1 PJGCEGJPLMUPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNZQNZVYAMQQIR-UHFFFAOYSA-N 5-(1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=1C1=CN=CC(C#N)=C1 ZNZQNZVYAMQQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ICZBOLDXWHXIOZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-(5-isoquinolin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC(C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)=CC=C2N1C(=O)C1CC1 ICZBOLDXWHXIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYFUCLREFZXQTP-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=NC=CC=3)=CC=C2N1C(=O)C1CC1 UYFUCLREFZXQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CDMLOXJQTHQYGO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-(5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=NC=CC=3)=CC=C2N1C(=O)CC1=CC=CC=C1 CDMLOXJQTHQYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 20
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 101100219207 Homo sapiens CYP11B2 gene Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 0 *C1c2c(*)c(-c3cncc(*)c3*)c(*)c(*)c2N(*)C1* Chemical compound *C1c2c(*)c(-c3cncc(*)c3*)c(*)c(*)c2N(*)C1* 0.000 description 3
- HSLNYVREDLDESE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2CCNC2=C1 HSLNYVREDLDESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 3
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTJCWFUSWUJHNB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C(Br)CC2=C1 VTJCWFUSWUJHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QCDNFJFPXGEYPD-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoropyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC1=CN=CC(C=2C=C3CCNC3=CC=2)=C1 QCDNFJFPXGEYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- OSFADRXXRCFXNP-UHFFFAOYSA-N C1c(cc(cc2)-c3cncc4c3cccc4)c2NC1 Chemical compound C1c(cc(cc2)-c3cncc4c3cccc4)c2NC1 OSFADRXXRCFXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100219201 Homo sapiens CYP11B1 gene Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005135 Micromeria juliana Nutrition 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700010041 Nicotinic acid receptor Proteins 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=CC=C1 Chemical compound O=C1NC=CC=C1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000002114 Satureja hortensis Species 0.000 description 2
- 235000007315 Satureja hortensis Nutrition 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQKQAIXOTCPWFE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 WQKQAIXOTCPWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXWRBVIHDXEBL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-7-chloro-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CC(Cl)=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 PHXWRBVIHDXEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRSLHFDUNREPH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 XFRSLHFDUNREPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDESJXSUOWZWEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC1=C(C=C2CCN(C2=C1)C(C)=O)C=1C=NC=CC1 ZDESJXSUOWZWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDXOQSIQWKVCE-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC=1C=C(C=C2CCN(C=12)C(C)=O)C=1C=NC=CC=1 VMDXOQSIQWKVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRFQBQNZLFESZ-BTQNPOSSSA-N 2-[(3r)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C=1([C@@H](CC(O)=O)CCC=1C=1C=C(F)C=C(C2=1)S(=O)(=O)C)N2CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZZRFQBQNZLFESZ-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC(Br)=C1 HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMTUTYBMBTIGA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=CC(F)=C1 VFMTUTYBMBTIGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZWGGXNSYEKFUPG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoropyridin-3-yl)-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1C1=CN=CC(F)=C1 ZWGGXNSYEKFUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXEJVRCOJCZZRZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole 1-(5-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1CCC2=CC(=CC=C12)Br.BrC=1C=C2CCNC2=CC1 JXEJVRCOJCZZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NCCC2=C1 QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNYXXSOOZHUAR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-chloro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC2=C1NCC2 MVNYXXSOOZHUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 6-Chloroindole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CNC2=C1 YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGBYGNPFRLHAO-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C1=CC=CN=C1 MPGBYGNPFRLHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- GPCZFIILXHBZSK-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(=O)N1CCC2=C1C=CC(=C2)C3=CN=CC=C3 Chemical compound CCCCCCC(=O)N1CCC2=C1C=CC(=C2)C3=CN=CC=C3 GPCZFIILXHBZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 101150030891 MRAS gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005513 benzoazaindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229950005203 fasidotril Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-CYBMUJFWSA-N laropiprant Chemical compound C=1([C@@H](CC(O)=O)CCC=1C=1C=C(F)C=C(C2=1)S(=O)(=O)C)N2CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950008292 laropiprant Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036723 left ventricular dilatation Effects 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-XLCYBJAPSA-N phosphoramidon Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)P(O)(=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O ZPHBZEQOLSRPAK-XLCYBJAPSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCVSZYBRMGQOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-bromo-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 UOCVSZYBRMGQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PNAMDJVUJCJOIX-XVZWKFLSSA-N vytorin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-XVZWKFLSSA-N 0.000 description 1
- 229940009349 vytorin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940051223 zetia Drugs 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Description
本出願は、2012年10月5日付け出願の米国仮特許出願第61/710,197号(それを参照により本明細書に組み入れることとする)の利益を主張するものである。
本発明は、低い阻害でアルドステロンシンターゼ(CYP11B2)を選択的に阻害する又はステロイド−11−β−ヒドロキシラーゼ(CYP11B1)インヒビターに影響を及ぼすインドリン化合物に関する。本発明化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心不全の治療において潜在的に有用である。本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物およびその製造方法に関する。
Z−Q−L−M
のヒストンデアセチラーゼインヒビターを記載しており、ここで、Qは、置換された又は置換されていない芳香環であり、Lは、Mと該化合物の残部との間に原子0〜10個の間隙を与える置換基であり、Mは、金属イオンおよび/またはデアセチラーゼ触媒部位と複合体形成しうる置換基であり、Zは、
本発明は、その多数の実施形態において、CYP11B2のインヒビターである新規インドリン化合物またはその代謝産物、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは多形、そのような化合物の製造方法、1以上のそのような化合物を含む医薬組成物、1以上のそのような化合物を含む医薬組成物の製造方法、そして潜在的に、本発明のインドリン化合物の少なくとも1つの有効量を必要な患者に投与することによる、CYP11B2の阻害に関連した1以上の病態の治療、抑制または改善方法を提供する。
R1は−C(O)R7;−C(O)OR7;−C(O)N(R11)(R12);−C(S)R7;−S(O)2R7;所望によりハロゲンにより1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよい、アリールアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリール;あるいはアリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキルカルボニルである;
R2はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R3はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R4はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R5はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R6はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R7は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R9)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R8は、独立して、Hまたはアルキルである;
R9は、独立して、Hまたはアルキルである;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R10は、独立して、H、アルキルまたはハロアルキルである;
R11は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
R12は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R13はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
R14はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
あるいはR13およびR14は一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環と縮合している5〜7員炭素環または複素環を形成しており、ここで、R13およびR14により形成される環は、所望により1〜3個のR15により置換されていてもよい;
R15は、独立して、H;ハロゲン;−CN;−OR7;−C(O)N(R8)(R9);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R8)(R9);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)S(O)2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7 −C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいヘテロアリールである;
mは0、1または2である;
ただし、R1が−C(O)アルキルである場合には、R5、R6 R13およびR14の全てが同時に水素となることはできない;
また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない]。
1つの実施形態において、本発明は、種々の部分が前記のとおりである構造式Iにより表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)である;
RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)である;
Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)、−OC1−C3−アルキル、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−N(H)S(O)2−C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−N(H)C(O)C1−C3−アルキル(例えば、−CF3)である]の基である、前記式I〜IVの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
1−プロパノイル−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(3−クロロプロパノイル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(シクロプロピルカルボニル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[(4−メトキシフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(ペンチルアセチル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
5−ピリジン−3−イル−1−(チオフェン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
4−(1−プロパノイル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
4−[1−(2−メチルプロパノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;
4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;
1−(5−(ピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタンチオン;
1−アセチル−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール;
4−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
1−アセチル−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−カルボニトリル;
1−アセチル−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノン;
1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノール;
1−アセチル−5−(5−フェニルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;または
1−アセチル−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール。
1−(7−クロロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;または
2,2,2−トリフルオロ−1−(7−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタノン。
THF(20mL)中の商業的に入手可能な5−ブロモインドリン(8g,40.4mmol)の溶液にBOC2O(9.70g,44.4mmol)を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%,1.7L)で溶出するBiotage 65iカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ 7.74(s,1H),7.28(m 2H),3.99(m,2H),3.10(m,2H),1.59(s,9H),MS(M+1)299。
DME/H2O(3:1,12mL)中の5 ブロモインドリン−1−カルボキシラート(1.0g,3.35mmol)、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.89g,4.0mmol)の撹拌溶液にPd(PPh3)4(0.194g,0.17mol)およびNa2CO3(1.60g,15.1mmol)を加えた。該混合物を脱気し、窒素を流し、80℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を水(30mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%,1.2L)で溶出するbiotage 45Mカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ 8.66(m,1H),8.42(m,1H),7.96(m,1H),7.55−7.45(m,1H),7.43−7.36(m,2H),4.06(m,2H),3.19(m,2H),1.65(s,9H),MS(M+1)315。
塩化メチレン(5mL)中のtert−ブチル 5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−カルボキシラート(1−3,860g,2.74mmol)の溶液に0℃でTFA(5mL)を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%,1.4L)で溶出するBiotage 45Mカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CHCl3−d):δ 8.64(s,1H),8.37(d,1H),7.54(dt,1H),7.37(s,1H),7.26(m,1H),6.74(d,1H),3.67(t,2H),3.14(t,2H),MS(M+1)215。
塩化メチレン(5mL)、TEA(0.078mL,0.56mmol)および塩化アセチル(0.030g,0.373mmol)中の5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン(1−4 0.040g,0.187mmol)の溶液に該反応混合物を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜40%で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.67(s,1H);8.44(s,1H);8.33(d,J=8.3Hz,1H);7.61(d,J=9.5Hz,1H);7.46−7.41(m,2H);4.24−4.11(m,2H);3.39−3.27(m,2H);2.49(s,1H);2.29(s,3H),MS(M+1)257。
TEA(0.078mL,0.56mmol)およびイソシアナトメタン(0.021g,0.373mmol)を塩化メチレン(5mL)中の5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン(0.040g,0.187mmol)の溶液に加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜40%で溶出)により精製して、5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−N−メチルインドリン−1−カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.66(s,1H);8.42(s,1H);8.06(d,J=8.4Hz,1H);7.57(dt,J=9.8,2.2Hz,1H);7.46−7.38(m,2H);4.65(d,J=5.6Hz,1H);3.99(t,J=8.7Hz,2H);3.29(t,J=8.7Hz,2H);2.96(d,J=4.6Hz,3H),MS(M+1)272。
300mLのアセトニトリル中の商業的に入手可能な1−アセチル−5−ブロモインドリン(43−1,7.0g,29.2mmol)およびNCS(4.28g,32.1mmol)の混合物を還流下で24時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜5%)で溶出するBiotage 65iカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.45(s,0H);7.29(s,1H);4.19(t,J=7.6Hz,2H);3.10−3.03(m,2H);2.30(s,3H),MS(M+1)275.5。
出発物質としてブロモインドリン−1−カルボキシラートの代わりに1−(5−ブロモ−7−クロロインドリン−1−イル)エタノンを使用して、実施例1工程Bの方法に従い、表題化合物を製造した。生成物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜50%で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.16(s,1H);9.89(s,1H);9.53(s,1H);9.33(d,J=7.8Hz,1H);8.85(s,1H);8.64(s,1H);5.45−5.38(m,2H);4.37−4.31(m,2H);3.56−3.48(m,3H).MS(M+1)273。
窒素雰囲気下、15℃の氷酢酸(93ml)中の6−クロロ−1H−インドール(5g,33.0mmol)の撹拌溶液にナトリウムシアノボロヒドリド(6.22g,99mmol)を一度に加えた。該反応混合物を15℃で2時間撹拌した。水(500mL)を加え、該混合物を氷浴内で冷却し、水酸化ナトリウムペレットでゆっくりと強塩基性にした。該混合物をエーテル(4×200mL)で抽出した。該エーテル抽出物を水(400ml)、ブライン(400mL)で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.02(d,J=7.8Hz,1H);6.68(dd,J=7.8,1.9Hz,1H);6.62(d,J=1.9Hz,1H);3.61(t,J=8.4Hz,2H);3.54(s,1H);3.01(t,J=8.4Hz,2H),MS(M+1)14.3。
塩化メチレン(25mL)中の0℃の6−クロロインドリン(44−1,4.0g,26.0mmol)の撹拌溶液にTEA(14.5mL,104mmol)および塩化アセチル(4.1g,53mmol)を加えた。該混合物を室温で撹拌し(1時間)、塩化メチレン(100ml)で希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3(2×50mL)、水(50mL)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.25(s,1H);7.08(d,J=7.9Hz,1H);6.99(d,J=8.0Hz,1H);4.13−4.05(m,2H);3.21−3.07(m,2H);2.23(s,3H),MS(M+1)180.17。
0℃の酢酸(200mL)中の1−(6−クロロインドリン−1−イル)エタノン(44−2,4.2g,21.4mmol)の撹拌溶液に臭素(1.1mL,21.4mmol)を加えた。該混合物を室温で撹拌し(4時間)、生成物(ppt.)を濾過して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.31(s,1H);7.35(s,1H);4.08(t,J=8.5Hz,2H);3.19−3.12(m,2H);2.22(s,3H),MS(M+1)275.2。
出発物質としてブロモインドリン−1−カルボキシラートの代わりに1−(5−ブロモ−6−クロロインドリン−1−イル)エタノンを使用して、実施例1工程Bの方法に従い、表題化合物を製造した。生成物を、逆相Glison(SunFire(商標)C18カラム,12分間で水/AcCN 5〜50%で溶出)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.92(s,1H);8.81(d,J=5.6Hz,1H);8.45(s,1H);8.06(bs,1H);7.89(t,J=6.8Hz,1H);7.21(s,1H);4.24−4.16(m,2H);3.32−3.25(m,2H);2.31(s,3H),MS(M+1)273.03。
ジメトキシエタン(30mL)および水(10mL)中の5−ブロモインドール(250mg,1.26mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(186mg,1.51mmol)、炭酸ナトリウム(667mg,6.30mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(73mg,0.06mmol)の懸濁液を窒素下、90℃で2時間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、ついで水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合せた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン,1:100〜1:2)により精製して、淡黄色固体を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.37(ddd,J=0.8,4.8,7.9Hz,1H),7.41(m,1H),7.49(m,2H),7.59(m,2H),7.88(dt,J=2.0,7.9Hz,1H),8.60(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.86(dd,J=0.6,2.4Hz,1H)。
1,2−ジクロロエタン(6mL)中の50−1(163mg,0.84mmol)の撹拌溶液にN2下でトリエチルアミン(0.17mL,1.26mmol)、無水酢酸(0.30mL,3.28mmol)およびDMAP(20mg,0.16mmol)を順次加えた。該溶液を60℃に8時間加熱した。室温に冷却した後、該反応物をEtOAc(6mL)で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン,1:50〜1:2)により精製して、淡黄色結晶を得た。mp 138〜140℃,Rf=0.16(EtOAc/n−ヘキサン,1:1)。1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 2.67(s,3H),6.71(d,J=3.8Hz,1H),7.38(dd,J=4.8,7.9Hz,1H),7.48(d,J=3.7Hz,1H),7.57(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.93(dt,J=1.8,7.9Hz,1H),8.54(d,J=8.5Hz,1H),8.59(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.90(d,J=1.8Hz,1H).13C−NMR(125MHz,CDCl3):δ 23.9,109.2,117.1,119.4,123.6,124.4,126.1,131.1,133.4,134.7,135.4,137.0,148.0,148.3,168.5.MS(ESI)m/z=237.36[M+H]+。
5−ブロモインドリン(1.80g,9.09mmol)、塩化アシル(0.62mL,10.9mmol)、ピリジン(1.10mL,13.6mmol)および無水THF(35mL)を使用して粗生成物を灰色固体として得ることにより、表題化合物を合成した。該粗生成物を、更に精製することなく、次工程で直接使用した。
ジオキサン(31mL)中の52−1(1.86g,7.75mmol)の溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(3.93g,15.5mmol)、Pd(dPPf)2Cl2(0.57g,0.78mmol)および無水酢酸カリウム(3.80g,38.7mmol)をN2下で加えた。該反応混合物を105℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、水(20mL)を加えて希釈し、得られた混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン,1:50〜1:2)により精製して、淡黄色固体を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 1.34(s,12H),2.32(s,3H),3.18(t,J=8.4Hz,2H),4.05(t,J=8.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H)。
ジメトキシエタン(9mL)および水(3mL)中の52−2(150mg,0.52mmol),3−ブロモ−5−フルオロピリジン(111mg,0.63mmol)、炭酸ナトリウム(277mg,2.61mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg,0.03mmol)の懸濁液を窒素下、90℃で2時間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、ついで水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合せた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2,0〜2%)およびアセトンからの結晶化により精製して、無色結晶を得た。mp 178〜180℃,Rf=0.26(MeOH/CH2Cl2,1:20).1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ 2.26(s,3H),3.28(t,J=8.4Hz,2H),4.13(t,J=8.5Hz,2H),7.40(m,2H),7.56(dt,J=2.0,9.6Hz,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.64(s,1H).13C−NMR(125MHz,CDCl3):δ 24.2,27.9,49.0,117.4,118.1,120.7(d,2JC,F=18.6Hz),123.2,126.8,131.5,132.3,136.0(d,2JC,F=23.3Hz),138.1(d,4JC,F=3.6Hz),143.6(d,4JC,F=3.2Hz),159.7(d,1JC,F=257Hz),168.9.MS(ESI)m/z=257.76[M+H]+。
V79−ヒト−CYP11B2およびV−79−ヒト−CYP11B1アッセイのための方法:
ヒトCYP11B2またはヒトCYP11B1酵素を安定に発現するV79細胞系を、標準的なトランスフェクション法を用いて作製した。Lipofectamine2000試薬を使用して、V79細胞をプラスミドpTriEx3−Hygro−hCyp11B2またはpTriEx3−Hygro−hCyp11B1でトランスフェクトした。ヒトCYP11B2またはヒトCYP11B1酵素を安定に発現するV79細胞を選択し、10% FBSおよび400μg/mL ヒグロマイシンで補足されたDMEM内で〜2週間維持した。10% FBSおよび400μg/mL ヒグロマイシンで補足されたDMEM内の、単一コロニーが得られるまでの無限希釈により、単細胞クローンを作製した。クローンV79−hCYP11B2−CLE9およびV79−hCYP11B1−CL8C7は、それぞれ、最も多くのアルドステロンおよびコルチゾールを産生すると判定された。それらはインヒビタースクリーニングのために選択された。インヒビターの試験のために、細胞を、80%コンフルエンシーで、0.5% トリプシン−EDTAで集め、PBS中で1回洗浄し、CYP11B2アッセイに関しては600,000細胞/mLおよびCYP11B1アッセイに関しては280,000細胞/mLの細胞濃度で、DMEM+0.1% BSA培地内で再構成させた。25μlの細胞を384ウェル組織培養処理プレートに加え、0.3μLのインヒビターまたはDMSO(1% 最終DMSO濃度)と37℃、5% CO2で1時間混合した。インヒビターの存在下のプレインキュベーションの後、5μLの基質(CYP11B2アッセイには125nMの最終濃度の11−デオキシコルチコステロン、またはCYP11B1アッセイには250nM 11−デオキシコルチゾール)を加えることにより該反応を開始させた。該反応を37℃、5% CO2で3時間行い、上清の回収により停止させた。HTRFに基づくアッセイキット(Aldosterone HTRF−CisBio#64ALDPEB,Cortisol HTRF−CisBio#63IDC002−CORT)を使用して、該上清中の産物(CYP11B2アッセイにはアルドステロン、およびCYP11B1アッセイにはコルチゾール)の量を測定した。GraphPadにおけるS字形用量反応曲線(可変勾配)フィットを用いて、生成した産物の量をインヒビターの濃度に対してプロットすることにより、該インヒビターに関するIC50を決定した。
Claims (15)
- 式
R1は−C(O)R7;−C(O)OR7;−C(O)N(R11)(R12);−C(S)R7;−S(O)2R7;所望によりハロゲンにより1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリール;あるいはアリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキルカルボニルである;
R2はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R3はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R4はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R5はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R6はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R7は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R9)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R8は、独立して、Hまたはアルキルである;
R9は、独立して、Hまたはアルキルである;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R10は、独立して、H、アルキルまたはハロアルキルである;
R11は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R12は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R13はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
R14はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
あるいはR13およびR14は一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環と縮合している5〜7員炭素環または複素環を形成しており、ここで、R13およびR14により形成される環は、所望により1〜3個のR15により置換されていてもよい;
R15は、独立して、H;ハロゲン;−CN;−OR7;−C(O)N(R8)(R9);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R8)(R9);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)S(O)2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7 −C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
mは0、1または2である;
ただし、R1がベンジルまたは−C(O)アルキルである場合には、R5、R6 R13およびR14の全てが同時に水素となることはできない;
また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない]の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1は−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)N(R11)(R12)、−C(S)−R7またはベンゾイルであり、これは、所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより1回または2回置換されていてもよい;
R2はHである;
R3はHである;
R4はHである;
R5はHまたはハロゲンである;
R6はHまたはハロゲンである;
R7はH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されていてもよい)、またはヘテロアリールである;
R11はHである;
R12はアルキル、フェニル、またはフェニル(これはハロゲン、OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;
R13は
i.)H、ハロゲン、−CN、アルキル、−OR7、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、−C(O)R7またはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい);または
ii.)式:
RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;
RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;
Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである]の基である;ならびに
R14はH、アルキルまたはハロアルキルである;あるいは
R13およびR14は、それらが結合しているピリジン環と一緒になって、
- 構造式
R1は−C(O)R7である;
R6はハロゲンである;
R7はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;
R13は
i.)H、ハロゲン、−CN、アルキル、−OR7、ハロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい);または
ii.)式:
RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;
RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;
Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである]の基である;ならびに
R14はH、アルキルまたはハロアルキルである]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 構造式
R1は−C(O)R7である;
R5はハロゲンである;
R7はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;
R13は
i.)H、ハロゲン、−CN、アルキル、−OR7、ハロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい);または
ii.)式:
RaはH、OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;
RbはH、−OH、または所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである;
Rcは、所望により1〜3個の−Fにより置換されていてもよい−C1−C3−アルキルである]の基である;ならびに
R14はH、アルキルまたはハロアルキルである]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 構造式
R1は−C(O)OR7または−C(O)N(R11)(R12)であり、ここで、R7、R11またはR12は式Iにおいて定義されているとおりである;
R7はアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、−OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;
R11はHまたはハロアルキルである;
R12はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル(これはハロゲン、OH、アルコキシまたはハロアルコキシにより1回または2回置換されている)である;
R13はH、ハロゲン、−CN、アルキル、−OH、−OR7、ハロアルキルまたはフェニル(これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい)である;
R14はHまたはアルキルである]を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 1−プロパノイル−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(3−クロロプロパノイル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(シクロプロピルカルボニル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール1−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[(4−メトキシフェニル)カルボニル]−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−(フェニルアセチル)−5−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
5−ピリジン−3−イル−1−(チオフェン−2−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
4−(1−プロパノイル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
4−[1−(2−メチルプロパノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;
4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]イソキノリン;
1−(5−(ピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタンチオン;
1−アセチル−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール;
4−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)イソキノリン;
1−アセチル−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−カルボニトリル;
1−アセチル−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノン;
1−[5−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]エタノール;
1−アセチル−5−(5−フェニルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール;
1−アセチル−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 1−(7−クロロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
2,2,2−トリフルオロ−1−(7−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)インドリン−1−イル)エタノン
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 請求項1記載の式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1記載の式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、少なくとも1つの追加的治療用物質の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- CYP11B2の阻害に関連した1以上の状態の治療、改善または予防方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に請求項1記載の式Iの少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- CYP11B2を阻害することにより治療、改善または予防されうる状態が、高血圧、心不全、例えばうっ血性心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮不全、低カリウム血症、腎不全、再狭窄、シンドロームX、腎症、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝疾患、血管疾患、脳血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、虚血、心筋および血管線維症、心筋壊死病変、血管損傷、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠状動脈のフィブリノイド壊死である、請求項9記載の方法。
- 式
R1は−C(O)R7;−C(O)OR7;−C(O)N(R11)(R12);−C(S)R7;−S(O)2R7;所望によりハロゲンにより1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリール;アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい、アリールアルキルカルボニルである;
R2はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R3はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−N(R10)C(O)R7;−NR11R12;−C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−N(R10)C(O)−R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R4はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R5はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R6はH;ハロゲン;−CN;所望によりハロゲンまたはシクロアルキル(これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよい)により1回以上置換されていてもよいアルキル;あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより1回または2回置換されていてもよいシクロアルキルである;
R7は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいアリール;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR10、−NR8R9、−CN、−N(R9)C(O)R10、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R10、−C(O)OR10 −OC(O)R10または−S(O)m−R10により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R8は、独立して、Hまたはアルキルである;
R9は、独立して、Hまたはアルキルである;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R10は、独立して、H、アルキルまたはハロアルキルである;
R11は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
R12は、独立して、H;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8または−S(O)m−R8により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和5〜7員複素環を形成している;
R13はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
R14はH;ハロゲン;−CN;−OR7;−NR11R12;−N(R10)C(O)R7;−C(O)N(R11)(R12);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R11)(R12);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上(例えば、1〜4回)置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9 −N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである;
あるいはR13およびR14は一緒になって、R13およびR14が結合しているピリジル環と縮合している5〜7員炭素環または複素環を形成しており、ここで、R13およびR14により形成される環は、所望により1〜3個のR15により置換されていてもよい;
R15は、独立して、H;ハロゲン;−CN;−OR7;−C(O)N(R8)(R9);−C(O)R7;−C(O)OR7;−OC(O)R7;−SO2N(R8)(R9);−N(R10)SO2−R7;−S(O)m−R7;所望によりハロゲン、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R11)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)S(O)2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−OR7、−NR8R9、−CN、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)OR8、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいシクロアルキル;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)(R7)、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7 −C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいアリール;所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−OR7、−CN、−NR8R9、−N(R10)C(O)R7、−C(O)N(R8)(R9)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−SO2N(R8)(R9)、−N(R10)SO2−R7または−S(O)m−R7により1回以上置換されていてもよいヘテロアリールである;
mは0、1または2である;
ただし、R1が−C(O)アルキルである場合には、R5、R6 R13およびR14の全てが同時に水素となることはできない;
また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない]の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、CYP11B2の阻害を要する哺乳動物においてCYP11B2を阻害する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261710197P | 2012-10-05 | 2012-10-05 | |
US61/710,197 | 2012-10-05 | ||
PCT/US2013/062975 WO2014055595A1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-02 | Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitiors related applications |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015531398A true JP2015531398A (ja) | 2015-11-02 |
JP6496246B2 JP6496246B2 (ja) | 2019-04-03 |
Family
ID=50435391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015535753A Active JP6496246B2 (ja) | 2012-10-05 | 2013-10-02 | アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9550750B2 (ja) |
EP (1) | EP2903615B1 (ja) |
JP (1) | JP6496246B2 (ja) |
CA (1) | CA2886117C (ja) |
WO (1) | WO2014055595A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014179186A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aldosterone synthase inhibitors |
AU2015301891B2 (en) | 2014-08-11 | 2019-12-05 | Angion Biomedica Corporation | Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof |
RS58651B1 (sr) * | 2014-10-15 | 2019-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibitori aldosteron sintaze |
AU2015374231B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-07-23 | Angion Biomedica Corp. | Methods and agents for treating disease |
TW202339758A (zh) * | 2022-01-19 | 2023-10-16 | 美商礦物質醫療股份有限公司 | 藉由週期性遏制醛固酮合酶治療高血壓之方法 |
Citations (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001032621A1 (fr) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif |
WO2003070723A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | 5-heteroaryl substituted indoles |
JP2004504318A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)インドール類及びその抗炎症剤としての使用 |
JP2005528325A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-09-22 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | C17,20リアーゼ阻害剤としての置換3−ピリジルインドール類およびインダゾール類 |
JP2007501269A (ja) * | 2003-05-27 | 2007-01-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規3位硫黄置換インドール |
JP2007501858A (ja) * | 2003-05-07 | 2007-02-01 | アボット・ラボラトリーズ | ヒスタミン−3受容体リガンドとしての縮合二環式置換アミン |
JP2007516203A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-06-21 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
JP2007537296A (ja) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | アボット・ラボラトリーズ | 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 |
JP2008506711A (ja) * | 2004-07-15 | 2008-03-06 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 |
JP2009507079A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-02-19 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
JP2010519171A (ja) * | 2006-02-17 | 2010-06-03 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | 5−ht6受容体親和性を有する化合物 |
WO2010116915A1 (ja) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | 第一三共株式会社 | 置換フェニル基を有する環状化合物 |
WO2010130794A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Novartis Ag | 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on derivatives and their use as modulators of aldosterone synthase and/or cyp11b1 |
US20110112067A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Universitat Des Saarlandes | Inhibitors of the Human Aldosterone Sythase CYP11B2 |
JP2011520799A (ja) * | 2008-05-06 | 2011-07-21 | ウニベルジテート デス ザールランデス | ヒトアルドステロン合成酵素cyp11b2の阻害剤 |
WO2011119663A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
JP2011525894A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
WO2012002577A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 富士フイルム株式会社 | 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩 |
WO2012112961A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating hypertension |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2530246B1 (fr) | 1982-07-16 | 1985-06-14 | Delalande Sa | Nouveaux derives pyrido indoliniques et pirido indoliques et leurs sels, ainsi que le procede de preparation et l'application en therapeutique de ces derives et sels |
GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
TR199902455T2 (xx) | 1997-04-16 | 2000-01-21 | Abbott Laboratories | 5,7-Dis�bstit�e 4-Aminopirido (2,3-D) Pirimidin bile�ikleri ve bunlar�n adenosin kinaz inhibit�rleri olarak kullan�m� |
WO2000023444A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Abbott Laboratories | 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds |
JP2004515496A (ja) | 2000-12-07 | 2004-05-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ベンズイミダゾール治療剤 |
US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
RU2004126671A (ru) | 2002-02-06 | 2005-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3 |
EP1558614B1 (en) | 2002-10-30 | 2010-09-01 | Merck Frosst Canada Ltd. | Pyridopyrrolizine and pyridoindolizine derivatives |
US7381825B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-06-03 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
KR20060087386A (ko) | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
EP1853261B1 (de) | 2005-03-03 | 2017-01-11 | Universität des Saarlandes | Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen |
CA2620818A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
ATE453635T1 (de) | 2006-03-22 | 2010-01-15 | Vertex Pharma | C-met-proteinkinasehemmer zur behandlung proliferativer erkrankungen |
WO2008073451A2 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds |
EP2215068B1 (en) | 2007-10-29 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
AU2009220163B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-10-06 | Amgen Inc. | Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders |
NZ596302A (en) | 2009-05-15 | 2014-01-31 | Novartis Ag | Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors |
CN102712589B (zh) | 2009-11-17 | 2015-05-13 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
US8609862B2 (en) | 2010-01-14 | 2013-12-17 | Novartis Ag | Use of an adrenal hormone-modifying agent |
CN102741249B (zh) | 2010-02-05 | 2015-11-25 | 默克专利有限公司 | 杂芳基-[1,8]萘啶衍生物 |
EP2575473B1 (en) | 2010-05-27 | 2016-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
EP2595482A4 (en) | 2010-07-21 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme | ALDOSTERONSYNTHASEHEMMER |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
-
2013
- 2013-10-02 EP EP13843259.6A patent/EP2903615B1/en active Active
- 2013-10-02 JP JP2015535753A patent/JP6496246B2/ja active Active
- 2013-10-02 CA CA2886117A patent/CA2886117C/en active Active
- 2013-10-02 WO PCT/US2013/062975 patent/WO2014055595A1/en active Application Filing
- 2013-10-02 US US14/433,441 patent/US9550750B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-30 US US15/197,957 patent/US9745282B2/en active Active
Patent Citations (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001032621A1 (fr) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif |
JP2004504318A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)インドール類及びその抗炎症剤としての使用 |
JP2005528325A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-09-22 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | C17,20リアーゼ阻害剤としての置換3−ピリジルインドール類およびインダゾール類 |
WO2003070723A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | 5-heteroaryl substituted indoles |
JP2007501858A (ja) * | 2003-05-07 | 2007-02-01 | アボット・ラボラトリーズ | ヒスタミン−3受容体リガンドとしての縮合二環式置換アミン |
JP2007501269A (ja) * | 2003-05-27 | 2007-01-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規3位硫黄置換インドール |
JP2007516203A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-06-21 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
JP2007537296A (ja) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | アボット・ラボラトリーズ | 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 |
JP2008506711A (ja) * | 2004-07-15 | 2008-03-06 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 |
JP2009507079A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-02-19 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
JP2010519171A (ja) * | 2006-02-17 | 2010-06-03 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | 5−ht6受容体親和性を有する化合物 |
JP2011520799A (ja) * | 2008-05-06 | 2011-07-21 | ウニベルジテート デス ザールランデス | ヒトアルドステロン合成酵素cyp11b2の阻害剤 |
JP2011525894A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
WO2010116915A1 (ja) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | 第一三共株式会社 | 置換フェニル基を有する環状化合物 |
WO2010130794A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Novartis Ag | 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on derivatives and their use as modulators of aldosterone synthase and/or cyp11b1 |
US20110112067A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Universitat Des Saarlandes | Inhibitors of the Human Aldosterone Sythase CYP11B2 |
WO2011119663A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
WO2012002577A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 富士フイルム株式会社 | 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩 |
WO2012112961A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating hypertension |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY, JPN7017002559, 13 November 2002 (2002-11-13), ISSN: 0003615089 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7017002560, 15 April 2012 (2012-04-15), ISSN: 0003615090 * |
DATABASE REGISTRY, JPN7017002561, 4 December 2011 (2011-12-04), ISSN: 0003615091 * |
JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 129, no. 11, JPN6017029697, 2007, pages 3358 - 3366, ISSN: 0003615088 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 2, JPN6017029687, 2003, pages 265 - 283, ISSN: 0003615085 * |
SYNTHESIS, JPN6017029689, 2002, pages 1509 - 1512, ISSN: 0003615086 * |
SYNTHESIS, JPN6017029693, 1984, pages 936 - 938, ISSN: 0003615087 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9550750B2 (en) | 2017-01-24 |
CA2886117C (en) | 2022-05-31 |
US20160304486A1 (en) | 2016-10-20 |
CA2886117A1 (en) | 2014-04-10 |
US9745282B2 (en) | 2017-08-29 |
EP2903615A4 (en) | 2016-03-30 |
US20150225365A1 (en) | 2015-08-13 |
EP2903615B1 (en) | 2021-04-07 |
EP2903615A1 (en) | 2015-08-12 |
JP6496246B2 (ja) | 2019-04-03 |
WO2014055595A1 (en) | 2014-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9844553B2 (en) | Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
US9518055B2 (en) | Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
TWI357327B (en) | Pyrazoline compounds | |
JP5883501B2 (ja) | アルドステロンシンターゼインヒビター | |
US9745282B2 (en) | Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
US9567333B2 (en) | Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
EP2861071B1 (en) | Aldosterone synthase inhibitors | |
EP2934144B1 (en) | Indazole compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
WO2022135534A1 (zh) | 取代的含氮双环化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160913 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180327 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180625 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190125 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190308 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6496246 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |