WO2010116915A1 - 置換フェニル基を有する環状化合物 - Google Patents

置換フェニル基を有する環状化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2010116915A1
WO2010116915A1 PCT/JP2010/055547 JP2010055547W WO2010116915A1 WO 2010116915 A1 WO2010116915 A1 WO 2010116915A1 JP 2010055547 W JP2010055547 W JP 2010055547W WO 2010116915 A1 WO2010116915 A1 WO 2010116915A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituent
carboxamide
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/055547
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
菅野　修
勝義 中島
青木　一真
亮一 田中
慎平 平野
喜代志 大泉
覚 内藤
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2010235619A priority Critical patent/AU2010235619A1/en
Priority to JP2011508333A priority patent/JP5698658B2/ja
Priority to EP10761614.6A priority patent/EP2418203B1/en
Priority to NZ596154A priority patent/NZ596154A/en
Priority to SG2011072824A priority patent/SG175091A1/en
Priority to CA2758144A priority patent/CA2758144C/en
Priority to BRPI1013988A priority patent/BRPI1013988A2/pt
Priority to CN201080024805XA priority patent/CN102803223A/zh
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Priority to MX2011010523A priority patent/MX2011010523A/es
Priority to ES10761614.6T priority patent/ES2444443T3/es
Publication of WO2010116915A1 publication Critical patent/WO2010116915A1/ja
Priority to IL215531A priority patent/IL215531A0/en
Priority to US13/253,792 priority patent/US8410273B2/en
Priority to ZA2011/07301A priority patent/ZA201107301B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic group having a substituted phenyl group useful for the prevention or treatment of diseases related to bone metabolism, such as osteoporosis, fibrotic osteoarthritis (hyperparathyroidism), osteomalacia, and Paget's disease.
  • the present invention relates to a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • osteoporosis In general, in normal bone metabolism, bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts are in an equilibrium state, and homeostasis is maintained. It is considered that a disease related to bone metabolism is affected when the balance between bone resorption and bone formation is biased. Examples of the disease include osteoporosis, fibrotic osteopathy (hyperparathyroidism), osteomalacia, and Paget's disease. Osteoporosis is particularly common in postmenopausal women and the elderly, and symptoms include pain such as low back pain and fractures. In particular, fractures in the elderly are serious because they cause systemic weakness and dementia.
  • hormone replacement therapy such as estrogen and therapeutic agents such as bisphosphonates and calcitonin that suppress the activity of osteoclasts are used.
  • therapeutic agents such as bisphosphonates and calcitonin that suppress the activity of osteoclasts.
  • these therapeutic agents have been reported to suppress bone resorption and the like, none have clearly demonstrated the effect of promoting bone formation.
  • senile osteoporosis is mainly caused by a decrease in bone formation ability due to a decrease in bone turnover (Non-patent Document 1), and a drug that promotes bone formation is considered effective. Yes.
  • Patent Documents 1 and 2 benzothiepine derivatives having alkaline phosphatase-inducing activity
  • Patent Document 3 N-quinolylanthranilic acid derivatives
  • Patent Document 4 triazolopyridazine derivatives
  • Patent Documents 5 thienopyridine derivatives
  • an object of the present invention is to provide a novel low molecular weight compound that exhibits an osteogenesis promoting action and is highly safe and can be administered orally.
  • the inventors of the present invention show a strong osteogenesis promoting activity and can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases related to bone metabolism. As a result, the present invention was completed.
  • the present invention (1) A compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • each substituent is defined as follows.
  • R 1 a group selected from the substituent group ⁇
  • R 2 a group selected from the substituent group ⁇ (or a group selected from the substituent group ⁇ in which R 1 and R 2 form a bond)
  • R 3 a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group
  • Z Z: —CH ⁇ or —N ⁇
  • R 1 is a group selected from the following substituent group. Hydroxyl group, halogen group, halogeno C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkoxy group, di-C1-C6 alkylaminocarbonyloxy group, A C1-C6 alkylamino group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , A piperazinyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , A tetrahydropyridinyl group optionally substituted by a group selected from substituent group ⁇ , A vinyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , A C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a group selected from substituent group
  • R 2 is a hydrogen atom, a chlorine group or a fluorine group.
  • R 2 a group selected from substituent group ⁇
  • R 3 a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group
  • Z —CH ⁇ or —N ⁇
  • R 4 Group substituent group ⁇ selected from substituent group ⁇ : Hydrogen atom, hydroxyl group, halogen group, nitro group, C1-C6 alkylsulfonyl group, halogeno C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkylcarbonyl group, di-C1-C6 alkylamino group, di-C1- C6 alkylaminocarbonyl group, di-C1-C6 alkylaminocarbonyloxy group, phenoxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, 4-morpholinyl group, A C1-C6 alkylamino group optionally substituted with a
  • Di-C1-C6 alkylaminocarbonyl group A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , A C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ (11) 10.
  • R 4 is a group selected from the following substituent group.
  • (14) (1) A pharmaceutical composition comprising the compound described in any one of (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to (17), wherein the disease associated with bone metabolism is osteoporosis.
  • a method for improving bone metabolism which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (14) to a mammal.
  • a method for preventing or treating a disease associated with bone metabolism which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (14) to a mammal.
  • the compound of the present invention has low toxicity, exhibits good pharmacokinetics, has an action of promoting bone formation, and is effective in the treatment of metabolic bone diseases associated with decreased bone formation ability compared to bone resorption ability.
  • metabolic bone diseases include osteoporosis, fibrotic osteoarthritis (hyperparathyroidism), osteomalacia, and Paget's disease that affects systemic bone metabolism parameters. It is particularly useful for senile osteoporosis with reduced bone forming ability.
  • the osteogenesis promoter of the present invention can also be applied to promote healing of bone diseases such as fractures in the orthopedic region, bone defects and osteoarthritis, and treatment of periodontal diseases and stabilization of artificial tooth roots in the dental region. I can expect.
  • Halogen group Fluorine group, chlorine group or bromine group
  • C1-C6 alkyl group A straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a t-butyl group
  • C1-C6 alkylcarbonyl group A group in which a carbonyl group is bonded to the C1-C6 alkyl group, preferably an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, or a butylcarbonyl group, a C1-C6 alkylsulfonyl group: A group having a sulfonyl group bonded to the C1-C6 alkyl group, preferably a methylsulfon
  • Halogeno C1-C6 alkyl group A group in which a halogen group is substituted on the C1-C6 alkyl group, for example, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, difluoroethyl group, trifluoroethyl group, fluoropropyl group, difluoropropyl Group, trifluoropropyl group, fluorobutyl group, difluorobutyl group, trifluorobutyl group, fluoropentyl group, difluoropentyl group, trifluoropentyl group, fluorohexyl group, difluorohexyl group, trifluorohexyl group, pentafluoroethyl group , Hexafluoropropyl group, nonafluorobutyl group, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, chloroethy
  • C3-C6 cycloalkyl group A cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group
  • C3-C6 cycloalkoxy group A group having an oxygen atom bonded to the C3-C6 cycloalkyl group, preferably a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, or a cyclohexyloxy group
  • C1-C6 alkoxy A group in which the C1-C6 alkyl group is bonded to the C1-C6 alkoxy group, preferably a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a propoxyethyl group,
  • C6 alkylamino group A group in which the C1-C6 alkyl group is bonded to two amino groups, preferably a dimethylamino group, a di-C1-C6 alkylaminocarbonyl group: A group in which the C1-C6 alkyl group is bonded to two aminocarbonyl groups, preferably a dimethylaminocarbonyl group, a di-C1-C6 alkylaminocarbonyloxy group: A group in which an oxygen atom is bonded to the C1-C6 alkylaminocarbonyl group, preferably a dimethylaminocarbonyloxy group, a diC1-C6 alkylaminosulfonyl group: A group in which the C1-C6 alkyl group is bonded to two aminosulfonyl groups, preferably a dimethylaminosulfonyl group, a diC1-C6 alkylphosphonic acid ester group: A group in which the C1-C6 al
  • 5-6 membered heterocyclic group Azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl, pyrrolyl, thiazoyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquino Lyl group or decahydroisoquinolyl group
  • R 1 Hydroxyl group, halogen group, halogeno C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkoxy group, di-C1-C6 alkylaminocarbonyloxy group, A C1-C6 alkylamino group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , A piperazinyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , A tetrahydropyridinyl group optionally substituted by a group selected from substituent group ⁇ , A vinyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , A C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ or a C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy group R 2 optionally substituted with
  • the compound having the general formula (I) is preferably a compound having the general formula (Ia),
  • suitable substituents are R 2 : hydrogen atom or halogen group
  • R 3 hydrogen atom, methyl group or ethyl Z: —CH ⁇ or —N ⁇
  • R 4 Di-C1-C6 alkylaminocarbonyl group, A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , or A C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , more preferably R 2 : hydrogen atom, chlorine group or fluorine group
  • R 3 hydrogen atom Z: —CH ⁇ or —N ⁇
  • R 4 C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkyl group, 2-hydroxyethyl group, 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) e
  • the compounds having the general formula (I) are preferably the compounds described in the examples, and particularly preferably the compounds listed below.
  • “Optionally substituted” is unsubstituted or substituted by 1 to 3. “Treat” is to cure a disease or condition.
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the compound of this invention, when it has an acidic group or a basic group, since it can be made into a basic salt or an acidic salt by making it react with a base or an acid, the salt is shown.
  • the pharmacologically acceptable “basic salt” of the compound of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt.
  • Organic base salts such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt; Amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates, and aspartates, and alkali metal salts are preferred.
  • the pharmacologically acceptable “acid salt” of the compound of the present invention is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- Organics such as aryl sulfonates such as toluene sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate, etc. Acid salts; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartate, and most preferably hydrohalide salt (
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may be a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer or a d isomer, an l isomer, etc., depending on the type or combination of substituents.
  • a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer or a d isomer, an l isomer, etc., depending on the type or combination of substituents.
  • various isomers such as optical isomers may exist, the compound of the present invention is not particularly limited, all isomers, stereoisomers, and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures Is also included. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound of the present invention includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.) It is.
  • a label that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.) It is.
  • the present invention also includes so-called prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of a compound of the present invention by hydrolysis or under physiological conditions, and a group that forms such a prodrug. As described in Prog. Med., Vol. 5, pp. 2157-2161, 1985, and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Vol. 7, Molecular Design, pages 163-198.
  • the prodrug more specifically, when an amino group is present in the compound of the present invention, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated).
  • hydroxyl group is present in the compound of the present invention, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, The hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylated.
  • a carboxy group is present in the compound of the present invention, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethyl Aminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds, etc.).
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known production methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • Known methods include, for example, the methods described in “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
  • it is effective in terms of production technology to protect the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted to the functional group. There are cases.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999) by TW Greene and PG Wuts. ) ”, And may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions. According to such a method, after carrying out the reaction by introducing the substituent, the desired compound can be obtained by removing the protective group or converting it to a desired group as necessary. Further, a prodrug of the compound of the present invention is produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protecting group. it can.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, hydrogenation and the like.
  • the production method of the compound of the present invention is described below. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Z are as defined above, and L represents a protecting group for a carboxy group.
  • the production method (A) is a production method mainly comprising a step (A-1): a coupling reaction using a palladium catalyst and a step (A-2): an amidation reaction.
  • the above production method (B) is a production method mainly comprising step (B-1): phenolization reaction, step (B-2): phenyl etherification reaction, and step (B-3): amidation reaction.
  • the production method (C) is a production method mainly comprising a step (C-1): a coupling reaction using a palladium catalyst and a step (C-2): an amidation reaction.
  • Step (A-1) This step is a coupling reaction using a palladium catalyst called so-called Suzuki coupling, and is a step for producing compound (III-n) from compound (II-n). This reaction is carried out by heating in the presence of a palladium catalyst, a ligand, a base and a solvent.
  • Step (A-2) This step is a step of converting the compound (III-n) into the compound (In) by an amidation reaction.
  • This amidation reaction is carried out, for example, by Chem. Rev., 1948, 45, 203, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888, Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457, J. Am Chem. Soc., 1973, 95, 875, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090 and the like.
  • Step (B-1) This step is a step of converting the compound (III-n) or (III-c) produced by the step (A-1) or the step (C-1) into the compound (II-a). It is.
  • Step (B-2) This step is a so-called Mitsunobu reaction, which is a step of converting the compound (II-a) into the compound (III-a) to form phenyl ether.
  • Step (B-3) This step is a step of converting the compound (III-a) into the compound (Ia) by an amidation reaction.
  • the present amidation step includes a method in which an ester group is directly converted into an amide group, or a method in which an ester group is hydrolyzed and then subjected to a condensation reaction with an amine for amidation.
  • Step (C-1) This step is a coupling reaction using a palladium catalyst called so-called Suzuki coupling, and is a step for producing compound (III-c) from compound (II-c). This step can be performed in the same manner as step (A-1).
  • Step (C-2) This step is a step of converting the compound (III-c) into the compound (Ic) by an amidation reaction. This amidation reaction can be carried out in the same manner as in step (B-3).
  • the compound of the present invention produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like. Further, when the compound having the general formula (I) of the present invention or the intermediate of production has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography. References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has low toxicity, exhibits good pharmacokinetics, and has an excellent osteogenesis promoting action, it can prevent or prevent diseases related to bone metabolism such as osteoporosis, bone paget disease, and osteoarthritis. It is useful because it can be used for treatment (especially treatment).
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (particularly human), it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of the oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, antiseptics commonly used as additives.
  • parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution agents that are commonly used as additives
  • Adjuvant, buffer, isotonic agent, surfactant, colorant, buffer, thickener, wetting agent, filler, absorption enhancer, suspending agent, binder, etc. Can be carried out according to a conventional method.
  • the dose of the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptoms, age, body weight, the kind and dose of the drug to be administered in combination, but usually the general formula (I ) In the range of 0.001 mg to 1000 mg per adult (as a body weight of about 60 kg), once or several times a month, once a week or several times a week. It is preferably administered orally or parenterally once to several times a day, or continuously administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the present invention also includes a method for preventing and / or treating the aforementioned disease, which comprises administering the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention includes the use of the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof for producing the pharmaceutical composition.
  • Powder A powder can be obtained by mixing the compound of this invention 5g, lactose 895g, and corn starch 100g with a blender.
  • (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Osteoblast differentiation test ST2 cells (source: RIKEN), which are stromal cells derived from mouse bone marrow, were used.
  • the above cells were detached with 2 mL of 0.25% trypsin solution (source: GIBCO BRL Cat. No. 15050-065), 10 mL of 10% -FBS- ⁇ MEM was added to disperse the cells, and then centrifuged (25 C., 800 rpm, 5 minutes) The cells were collected. For the collected cells, a cell suspension of 40,000 cells / mL was prepared using 10% -FBS- ⁇ MEM. The cell suspension was dispensed into a 96-well microplate (Falcon) at 100 ⁇ L each well at 4,000 cells / well and cultured for 24 hours.
  • Falcon 96-well microplate
  • the compound was dispensed at final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, and 0.3 ⁇ g / ml.
  • DMSO at a final concentration of 0.1% (v / v) was dispensed into the wells of the control group.
  • alkaline phosphatase (ALP) activity was measured for each group.
  • Measurement of ALP activity was performed as follows. That is, after removing all the medium in each well of the culture plate, each well was washed by dispensing and removing with 100 ⁇ L of Dulbecco's phosphate buffer (source: GIBCO BRL Cat. No. 14190-144). A cell lysate containing 10 ⁇ mM MgCl 2 and 2% (v / v) TritonX-100 (Sigma) was prepared, and the cell lysate was dispensed at 50 ⁇ L / well and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Example 2 Osteoclast formation inhibition test 18-day-old ICR mice are purchased from Japan SLC and used for the following experiments. The mouse is killed by cervical dislocation and the left and right femurs and tibia are removed. After removing the tissue around the removed femur and tibia, mince it finely with scissors.
  • the compound is dispensed at final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, and 0.3 ⁇ g / ml.
  • the final concentration of 0.1% (v / v) DMSO is dispensed into the wells of the control group.
  • tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) activity is measured for each group.
  • TRAP activity is measured as follows. That is, after removing all the medium in each well of the culture plate, each well is washed by dispensing and removing with 100 ⁇ L of Dulbecco's phosphate buffer (GIBCO BRL Cat.No.14190-144). After holding for 1 minute in an acetone / ethanol mixture (1: 1), remove the holding solution and stain for 30 minutes at 37 ° C using the Lewkocyte acid phosphatase kit (Sigma, Cat. No. 387-A).
  • Test Example 3 Effect on bone density 8-12 week old female F344 rats were purchased from Charles River and used in the following experiments. Somnopentyl (Kyoritsu Pharmaceutical Co., Ltd.) was anesthetized by intraperitoneal administration at 40 mg / kg, and then ovariectomy or sham operation was performed. From the day after surgery, the test compound suspended in 0.5% methyl cellulose solution (Wako Pure Chemicals Cat. No. 133-14255) was orally administered once a day for 6 days a week. Six weeks after administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under somnopentyl anesthesia and euthanized, and the left and right femurs were removed.
  • the removed femur was subjected to bone density measurement using a DXA apparatus DCS-600R (Aloka Co., Ltd.) after removing soft tissue. Bone density was evaluated by dividing the whole femur and the whole into three equal parts, the proximal end, the diaphysis and the distal end.
  • Example 1 8- (3-Fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,6-naphthyridine-2-carboxamide
  • Ethyl 8- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,6-naphthyridine-2-carboxylate Ethyl 8-bromo-1,6-naphthyridine-2-carboxylate (9.89 g, 35.2 mmol)
  • 2- [4- (methoxymethoxy) -3-methylphenyl] -4, 4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (12.9 g, 45.7 mmol) was added while dissolving in ethanol (300 mL), and water (2.53 mL) was further added.
  • reaction solution was stirred at 90 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After cooling, ethanol (300 mL) and concentrated sulfuric acid (32 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 45 minutes. After cooling, the reaction solution was slowly added to a suspension of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title object compound (8.42 g, yield 77%).
  • the reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and concentrated under reduced pressure as it was. Chloroform and water were added to the residue and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 30: 70-0: 100, V / V, ethyl acetate: methanol, 100: 0-90: 10, V / V), The title object compound (110 mg, yield 40% (2 steps)) was obtained.
  • Example 5 4- (4-Methoxyphenyl) isoquinoline-6-carboxamide
  • ammonium chloride 133 mg, 2.49 mmol
  • toluene 2.0 mL
  • trimethylaluminum 2.0 M toluene solution, 1.13 mL, 2.26 mmol
  • Example 7 4- (4-Chlorophenyl) isoquinoline-6-carboxamide hydrochloride (7a) 4- (4-Chlorophenyl) isoquinoline-6-carboxamide 2- (trimethylsilyl) ethyl 4- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ isoquinoline-6-carboxylate (6.00 g, 14.2 mmol), 2- (trimethylsilyl) ethyl 4- (4-chlorophenyl) isoquinoline-6-carboxylate (3.90 g) from 4-chlorophenylboronic acid (3.30 g, 30.0 mmol) in the same manner as in Example 8 (8a). Yield 71%).
  • Example 10 N-methyl-8- ⁇ 4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) ethoxy] phenyl ⁇ -1,6-naphthyridine-2-carboxamide
  • Example 9 The acid (281 mg, 0.71 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (7 mL), to which methylamine hydrochloride (478 mg, 7.13 mol), triethylamine (1.2 mL, 8.56 mmol), 1-hydroxy Benzotriazole (33 mg, 0.21 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (681 mg, 3.56 m
  • the reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 40: 60-0: 100, V / V) to obtain the title object compound (30 mg, yield 10%).
  • Example 11 N-ethyl-8- ⁇ 4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) ethoxy] phenyl ⁇ -1,6-naphthyridine-2-carboxamide N-methyl-8- ⁇ 4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) ethoxy] phenyl ⁇ -1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid (in the synthesis process of Example 9 (9a)) 300 mg, 0.76 mmol) and ethylamine hydrochloride (616 mg, 7.61 mmol) were used to give the title object compound (100 mg, 31% yield) in the same manner as in Example 10.
  • Example 12 4- (6-Carbamoylisoquinolin-4-yl) phenyl dimethylcarbamate (12a) 2- (trimethylsilyl) ethyl 4- ⁇ 4-[(dimethylcarbamoyl) oxy] phenyl ⁇ isoquinoline-6-carboxylate 2- (trimethylsilyl) ethyl 4- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ isoquinoline- 2-Trimethylsilyl) ethyl 4- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline-6-carboxylate (234 mg, 0.64 mmol) synthesized from 6-carboxylate in the same manner as in Example 8 (8a) was added to dichloromethane (6.5 mL).
  • Example 13> 4- ⁇ 4-[(1E) -3- (dimethylamino) -3-oxopropen-1-yl] phenyl ⁇ isoquinoline-6-carbosamide (13a) 2- (Trimethylsilyl) ethyl 4- (4-formylphenyl) isoquinoline-6-carboxylate 2- (trimethylsilyl) ethyl 4- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ isoquinoline-6-carboxylate (600 mg , 1.42 mmol) and 4-formylphenylboronic acid (320 mg, 2.14 mmol) were obtained in the same manner as in Example 8 (8a) to give the title object compound (427 mg, yield 79%).
  • Example 14> 4- ⁇ 4-[(1E) -3- (morpholin-4-yl-3-oxopropen-1-yl] phenyl ⁇ isoquinoline-6-carbosamide
  • (14a) 2- (Trimethylsilyl) ethyl 4- ⁇ 4 [(1E) -3-morpholin-4-yl-3-oxopropen-1-yl] phenyl ⁇ isoquinoline-6-carboxylate
  • Example 13 (13a) Prepared 2- (trimethylsilyl) ethyl 4- (4-formylphenyl) isoquinoline-6-carboxylate (123 mg, 0.33 mmol) and diethyl [2- (morpholin-4-yl-2-oxoethyl) phosphonate (130 mg, 0 .49 mmol) was used to give the title object compound (155 mg, yield 99%) in the same manner as in Example 13 (13b).
  • Example 15 4- [4- (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) phenyl] isoquinoline-6-carboxamide (15a) 2- (Trimethylsilyl) ethyl 4- [4- (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) phenyl] isoquinoline-6-carboxylate 2- (trimethylsilyl) ethyl 4- ⁇ [(trifluoromethyl ) Sulfonyl] oxy ⁇ isoquinoline-6-carboxylate (300 mg, 0.71 mmol) and 4- (2-carboxyethyl) phenylboronic acid (207 mg, 1.07 mmol) and similar to Example 8 (8a) By the method, the carboxylic acid intermediate was obtained, and the title object compound (199 mg, yield 57%) was obtained by the same method as in Example 10 without isolating this intermediate.
  • the reaction mixture was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 100: 0-70: 30, V / V) to obtain the title object compound (6.1 g, yield 88%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1M aqueous sodium hydroxide solution (40 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was heated at 110 ° C. for 3 hr.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, acidified with concentrated hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. Dichloromethane was added to the residue and stirred, and the solid was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title object compound (2.71 g, yield 82%).
  • Triethylamine (187 mg, 1.84 mmol) was added, and purified directly using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 100: 0-0: 100, V / V).
  • This compound (1.55 g, 5.00 mmol) was dissolved in methanol (30 ml), 20% palladium hydroxide-carbon (155 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr in a hydrogen atmosphere. Concentration under reduced pressure gave the title compound (725 mg, yield 98%).
  • “ExNo.” Indicates an example number
  • “STRUCTURE” indicates a structural formula of the example compound
  • “METHOD” indicates a manufacturing method used in the examples among the above general manufacturing methods
  • “DATA” indicates physicochemical data of the example compounds.

Abstract

本発明の課題は、骨形成促進作用を有する新規な低分子化合物を提供することである。 解決手段は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：アルキル基等；Ｒ２：アルキル基等；Ｒ３：水素原子等；Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝］

Description

置換フェニル基を有する環状化合物
本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などの予防又は治療のために有用な置換フェニル基を有する環状化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　一般に、正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成の平衡状態に偏りが生じた場合に、骨代謝に関連する疾病に罹患するものと考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤である。このような骨代謝に関連する疾患に対してはエストロゲン等のホルモン補充療法や破骨細胞の活動を抑制するビスホスホネート類及びカルシトニン類などの治療剤等が使用されている。
しかしながら、これらの治療剤の多くでは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進させる作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（非特許文献１）、骨形成を促進させる薬剤が有効であると考えられている。
そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。
　最近になって、アルカリホファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（特許文献１、２）、Ｎ－キノリルアントラニル酸誘導体（特許文献３）、トリアゾロピリダジン誘導体（特許文献４）、チエノピリジン誘導体（特許文献５）が、骨形成促進や骨代謝に関連する疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。
ＵＳ６３４６５２１ ＵＳ６６３２８０７ 特開平９－１８８６６５ ＵＳ７１７３０３３ 特開２００７－１３１６１７
New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
　骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患における疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要である。骨量及び骨強度を増加させる手段として効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成を促進させること重要であると考えられる。したがって、本発明では、骨形成促進作用を示し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な低分子化合物を提供することが課題である。
　本発明者らは、骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、強い骨形成促進作用を示し、骨代謝に関連する疾患の予防若しくは治療薬になり得る本発明の優れた化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：置換基群αから選択される基
Ｒ２：置換基群αから選択される基
（又は、Ｒ１とＲ２が、結合を形成して、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい５－６員環複素環基を形成する。）
Ｒ３：水素原子、又は、水酸基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
Ｚ：Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
置換基群α：
水素原子、水酸基、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、４－モルホリニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基
置換基群β：
水酸基、ホルミル基、２－テトラヒドロピラニルオキシ基、３－テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、４－モルホリニル基、４－モルホリニルカルボニル基、４－モルホリニルカルボニルオキシ基、４－モルホリニルスルホニル基、４－ピペリジニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基、２－テトラヒドロフラニル基、３－テトラヒドロフラニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－テトラヒドロピラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－ピペリジニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい１－ピペリジニルスルホニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい３－テトラヒドロフラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピリジル基、
置換基群γ：
水酸基、カルボキシ基、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、４－モルホリニルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基］
　また、本発明の好適な態様としては、以下の発明が挙げられる。
（２）
Ｒ１が以下の置換基群から選択される基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
水酸基、ハロゲン基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基
（３）
Ｒ１が以下の置換基群から選択される基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
塩素基、フッ素基、水酸基、４－モルホリン－１－イル、４－アセチルピペラジン－１－イル、プロパン－２－イルオキシ、２－ヒドロキシエトキシ、４－クロロ－２－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、ジフルオロメトキシ、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ
（４）
Ｒ２が、水素原子、塩素基又はフッ素基である、（１）－（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
Ｒ１とＲ２が、結合を形成して、ピロリル基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）
Ｒ３が、水素原子、メチル基又はエチル基である、（１）－（５）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ－ａ）である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ２：置換基群αから選択される基
Ｒ３：水素原子、又は、水酸基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
Ｒ４：置換基群δから選択される基
置換基群α：
水素原子、水酸基、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、４－モルホリニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基
置換基群β：
水酸基、ホルミル基、２－テトラヒドロピラニルオキシ基、３－テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、４－モルホリニル基、４－モルホリニルカルボニル基、４－モルホリニルカルボニルオキシ基、４－モルホリニルスルホニル基、４－ピペリジニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基、２－テトラヒドロフラニル基、３－テトラヒドロフラニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいアルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいアルコキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－テトラヒドロピラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－ピペリジニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい１－ピペリジニルスルホニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい３－テトラヒドロフラニルオキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピリジル基、
置換基群γ：
水酸基、カルボキシ基、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、４－モルホリニルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基
置換基群δ：
ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、フェニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル基］
（８）
Ｒ２が、水素原子、塩素基又はフッ素基である、（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（９）
Ｒ３が、水素原子、メチル基又はエチル基である、（７）又は（８）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）
Ｒ４が、以下の置換基群から選択される基である、（７）－（９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル基
（１１）
Ｒ４が、以下の置換基群から選択される基である、（７）－（９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、２－ヒドロキシエチル基、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エチル基、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル基
（１２）
一般式（Ｉ）を有する化合物が以下の化合物群から選択される化合物である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
８－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（２，４－ジフルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－メチル－８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－メチル－４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
８－｛４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－｛４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（４－フルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－（４－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－（４－ヒドロキシフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－（１Ｈ－インドール－５－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド
（１３）
薬理上許容される塩が塩酸塩である、（１２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４）
（１）－（１３）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１５）
骨形成を促進するために用いられる、（１４）に記載された医薬組成物。
（１６）
骨代謝を改善するために用いられる、（１４）に記載された医薬組成物。
（１７）
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、（１４）に記載された医薬組成物。
（１８）
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、（１７）に記載された医薬組成物。
（１９）
哺乳動物に（１４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
（２０）
哺乳動物に（１４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
（２１）
哺乳動物に（１４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。
本発明の化合物は、毒性が低く、良好な体内動態を示し、骨形成を促進させる作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。また、本発明の骨形成促進剤は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
以下に本発明ついて詳細に説明する。
本明細書中、化合物の標記に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン基：
フッ素基、塩素基又は臭素基
Ｃ１－Ｃ６アルキル基：
炭素数１－６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔ－ブチル基
Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基又はブチルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ－ブトキシ基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基：
アミノ基に上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が一つ結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基又はブチルアミノ基
Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基にカルボニルアミノ基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基
Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にスルホニルアミノ基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基
ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にハロゲン基が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、ジフルオロヘキシル基、トリフルオロヘキシル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基又はトリクロロプロピル基
ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ジフルオロプロポキシ基、トリフルオロプロポキシ基、フルオロブトキシ基、ジフルオロブトキシ基、トリフルオロブトキシ基、フルオロペンチルオキシ基、ジフルオロペンチルオキシ基、トリフルオロペンチルオキシ基、フルオロヘキシルオキシ基、ジフルオロヘキシルオキシ基、トリフルオロヘキシルオキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘキサフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、クロロプロポキシ基、ジクロロプロポキシ基又はトリクロロプロポキシ基
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基：
炭素数３－６個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基：
上記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基に上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が結合した基であり、好適には、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、エトキシピロピル基又はプロポキシプロピル基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基に上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基又はプロポキシプロポキシ基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つアミノ基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノ基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニルオキシ基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つアミノスルホニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノスルホニル基
ジＣ１－Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基がホスホン酸に結合した基であり、好適には、ジエチルホスホン酸エステル
５－６員環複素環基：
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４－ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基又はデカヒドロイソキノリル基
一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適な置換基は、
Ｒ１：
水酸基、ハロゲン基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基又は
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基
Ｒ２：
水素原子又はハロゲン基
Ｒ３：水素原子、メチル基又はエチル基
Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
さらに好適には、
Ｒ１：
塩素基、フッ素基、水酸基、４－モルホリン－１－イル、４－アセチルピペラジン－１－イル、プロパン－２－イルオキシ、２－ヒドロキシエトキシ、４－クロロ－２－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、ジフルオロメトキシ又は２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ
Ｒ２：水素原子、塩素基又はフッ素基
Ｒ３：水素原子
Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
また、一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、一般式（Ｉａ）を有する化合物であり、
一般式（Ｉａ）を有する化合物として、好適な置換基は、
Ｒ２：水素原子又はハロゲン基
Ｒ３：水素原子、メチル基又はエチル
Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
Ｒ４：
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、又は、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル基
さらに好適には、
Ｒ２：水素原子、塩素基又はフッ素基
Ｒ３：水素原子
Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
Ｒ４：
Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、２－ヒドロキシエチル基、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エチル基又は２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル基
さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、実施例に記載の化合物であり、特に好適には、以下に挙げる化合物である。
８－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（２，４－ジフルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－メチル－８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－メチル－４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－エチル－８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
８－｛４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－｛４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（４－フルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－（４－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－（４－ヒドロキシフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
８－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
４－（１Ｈ－インドール－５－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド
「置換されていてもよい」とは、無置換又は１乃至３の置換である。
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、本発明の化合物の、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163－198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、上記と同意義を示し、Ｌは、カルボキシ基の保護基を示す。
上記製造方法（Ａ）は、おもに（Ａ－１）工程：パラジウム触媒を用いたカップリング反応と、（Ａ－２）工程：アミド化反応の工程からなる製造方法である。
上記製造方法（Ｂ）は、おもに（Ｂ－１）工程：フェノール化反応と、（Ｂ－２）工程：フェニルエーテル化反応と、（Ｂ－３）工程：アミド化反応からなる製造方法である。
上記製造方法（Ｃ）は、おもに（Ｃ－１）工程：パラジウム触媒を用いたカップリング反応と、（Ｃ－２）工程：アミド化反応の工程からなる製造方法である。
（Ａ－１）工程
　本工程は、いわゆる鈴木カップリングと呼ばれるパラジウム触媒を用いたカップリング反応であり、化合物（ＩＩ－ｎ）から化合物（ＩＩＩ－ｎ）を製造する工程である。本反応は、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒の存在下加熱することによって行われる。本カップリング反応は、例えば、Tetrahedron Letters,　32, 20, 1991, 2273-2276、Tetrahedron, 49, 43, 1993, 9713-9720、Synthesis, 18, 2007, 2853-2861、Angewandte Chemie, International Edition, 46, 17, 2007, 3135-3138、Journal of the American Chemical Society, 116, 15, 1994, 6985-6986、Heterocycles, 26, 10, 1987, 2711-2716、Synthetic Communications, 30, 19, 2000, 3501-3510、Tetrahedron Letters, 42, 37, 2001, 6523-6526、Tetrahedron Letters, 42, 33, 2001, 5659-5662、Journal of Organic Chemistry, 68, 24, 2003, 9412-9415、Journal of Organic Chemistry, 68, 20, 2003, 7733-7741、Journal of Organic Chemistry, 70, 6, 2005, 2191-2194、Synlett, 13, 2005, 2057-2061、European Journal of Organic Chemistry, 8, 2006, 1917-1925、Organic Letters, 8, 16, 2006, 3605-3608、Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821、Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148、Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818、Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429-1434等に記載の方法に準じて行うことができる。
（Ａ－２）工程
　本工程は、化合物（ＩＩＩ－ｎ）をアミド化反応により、化合物（Ｉ－ｎ）に変換する工程である。本アミド化反応は、例えば、Chem. Rev., 1948, 45, 203、J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888、Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457、J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875、J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090等に記載の方法に準じて行うことができる。
（Ｂ－１）工程
　本工程は、（Ａ－１）工程又は（Ｃ－１）工程によって製造された化合物（ＩＩＩ－ｎ）又は（ＩＩＩ－ｃ）を化合物（ＩＩ－ａ）に変換する工程である。化合物（ＩＩＩ－ｎ）又は（ＩＩＩ－ｃ）では、フェノール性水酸基が保護基で保護されているが、本工程は、その保護基を脱保護する工程である。フェノール性水酸基の脱保護の方法は、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
（Ｂ－２）工程
　本工程は、いわゆる光延反応と呼ばれる縮合反応であり、化合物（ＩＩ－ａ）を化合物（ＩＩＩ－ａ）に変換し、フェニルエーテルを形成する工程である。
（Ｂ－３）工程
　本工程は、化合物（ＩＩＩ－ａ）をアミド化反応により、化合物（Ｉ－ａ）に変換する工程である。本アミド化工程は、（Ａ－２）工程と同様に、エステル基から直接アミド基に変換する方法、又は、エステル基を加水分解した後にアミンと縮合反応を行いアミド化する方法がある。
（Ｃ－１）工程
　本工程は、いわゆる鈴木カップリングと呼ばれるパラジウム触媒を用いたカップリング反応であり、化合物（ＩＩ－ｃ）から化合物（ＩＩＩ－ｃ）を製造する工程である。本工程は、（Ａ－１）工程と同様に行うことができる。
（Ｃ－２）工程
　本工程は、化合物（ＩＩＩ－ｃ）をアミド化反応により、化合物（Ｉ－ｃ）に変換する工程である。本アミド化反応は、（Ｂ－３）工程と同様に行うことができる。
上記の方法で製造された本発明の化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物は、毒性が低く、良好な体内動態を示し、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患の予防又は治療（特に治療）のために用いることができることから有用である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、月一回から数回、週一回から数回一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間～２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
（製剤例１） 散剤
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
（製剤例２） 顆粒剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例）
（試験例１） 骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞（入手先：理化学研究所）を用いた。
本試験において、非働化した牛胎児血清（入手先：Hyclone社、FBS）を10％(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.10370-021）（以下10％-FBS-αMEMと略す）を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内（37℃、95％湿度、5％CO2）で行った。
上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15050-065）2 mLで剥離させ、10％-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により（25℃,800rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を10％-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。
コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ（ALP）活性の測定を行った。
ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（入手先：GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄した。10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100（Sigma社）を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（和光純薬Cat.No.147-02343）を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50 μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリホスファターゼ活性増加率（％）を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。
本試験において、実施例1-105、107-109, 111-118の化合物は、0.03μg/mLで、200%以上のアルカリホスファターゼ活性増加率を示した。
（試験例２） 破骨細胞形成抑制試験
18日齢ICRマウスを日本SLCより購入し、以下の実験に供する。マウスを頚椎脱臼死させ、左右大腿骨及び脛骨を摘出する。摘出した大腿骨及び脛骨の周囲の組織を除去した後、はさみで細かくミンスする。ミンスした大腿骨及び脛骨に15％-FBS-αMEM 10 mLを加え1分間攪拌後、上清を採取し、セルストレーナー（Becton Dickinson社）で濾過する。15％-FBS-αMEMを用いて、50万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、5万個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養する。各ウェルは終濃度20 nMの活性型ビタミンD3(Sigma社、Cat.No.D1530)を分注する。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3μg/mlになるように分注する。コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注する。5日間培養後、各群に対して酒石酸抵抗性酸性フォスファタ-ゼ（TRAP）活性の測定を行う。
TRAP活性の測定は、以下のように行う。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄する。アセトン・エタノール混合液（１：１）で1分間保定後、保定液を除去し、Lewkocyte acid phosphataseキット（Sigma社、Cat.No.387-A）を用い37度で30分間染色する。染色液を除去後、10％sodium dodecylsulfate（和光純薬 Cat.No.191-07145）100μLを分注し5分間撹拌後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定する。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のTRAP活性低下率（％）を算出し、破骨細胞形成抑制活性として評価する。
（試験例３） 骨密度への影響
８-12週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いた。ソムノペンチル（共立製薬株式会社） 40 mg/kgで腹腔内投与して麻酔した後、卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与6週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、DXA装置DCS-600R（アロカ株式会社）を用いて骨密度測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。
本試験において、実施例９、３３、３６、１１８の化合物は３mg/kg以下で有意に骨密度を増加させた。
（試験例４） 骨折治癒への影響
12週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いる。ソムノペンチル麻酔下Liらの方法（J.Bone Miner.Res 1999,14:969-979）に準じ骨折術を行う。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与６週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、大腿骨を摘出する。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、骨強度測定装置MZ-500D（株式会社マルト-）を用いて測定する。3点曲げ試験を行い最大荷重で評価する。
＜実施例１＞
８－(３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル)－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（１ａ）エチル　８－(３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル)－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシレート
　エチル　８－ブロモ－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシレート（９．８９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２．４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）に対して２－[４－(メトキシメトキシ)－３－メチルフェニル]－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶かしながら加え、さらに水（２．５３ｍＬ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、９０℃で1時間撹拌し、冷却後、エタノール（３００ｍＬ）、濃硫酸（３２ｍＬ）を加え、９０℃で４５分間撹拌した。
　冷却後、反応液を飽和重曹水と酢酸エチルの懸濁液にゆっくり加え、析出した固体をろ取し乾燥させ、標記目的化合物（８．４２ｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J= 13.1, 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (1H, s), 9.48 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 313 (M+H)+
（１ｂ）８－(３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル)－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
実施例１（１ａ）で合成したエチル　８－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア　メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、析出した固体をろ取して、標記目的化合物（５１ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.12 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.65 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.87 (1H, s), 9.47 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 284 (M+H)+
＜実施例２＞
８－(３－フルオロ－４－｛２－[２－(２－ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（２ａ）エチル　８－[３－フルオロ－４－(２－{２－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシレート
　実施例1(1a)で合成したエチル　８－(３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル)－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）と２－{２－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エタノール（３３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解させ、そこへシアノメチレントリブチルホスホラン（３４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７５：２５－３０：７０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３５３ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.65 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 3.94-3.97 (2H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 4.49 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.63-4.66 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.93 (1H, s), 9.32 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 529 (M+H)+
（２ｂ）８－[３－フルオロ－４－(２－{２－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
実施例２（２ａ）で合成された、エチル　８－[３－フルオロ－４－(２－{２－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシレート（３５３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（1ａ）と同様の方法を用いて標記目的化合物の粗生成物を得て、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
（２ｃ）８－(３－フルオロ－４－｛２－[２－(２－ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
実施例２（２ｂ）で合成された、８－[３－フルオロ－４－(２－{２－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)フェニル]－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミドをメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。
反応液に飽和重曹水を加え中和を行い、そのまま減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムと水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過を行い、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１１０ｍｇ、収率４０％（２工程））を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.42-3.46 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 3.55-3.59 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 4.26-4.30 (2H, m), 4.60 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.66 (1H, br s), 7.78 (1H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.88 (1H, s), 9.49 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 416 (M+H)+
＜実施例３＞
４－{２－[４－(２－カルバモイル－１，６－ナフチリジン－８－イル)－２－フルオロフェノキシ]エトキシ}安息香酸塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
実施例１（１ａ）で合成したエチル　８－(３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル)－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシレートと参考例９で合成したtert－ブチル　４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエートから、実施例２（２ａ）, （２ｂ）と同様の方法を用いて合成したtert－ブチル　４－{２－[４－(２－カルバモイル－１，６－ナフチリジン－８－イル)－２－フルオロフェノキシ]エトキシ}ベンゾエート（１７４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ　ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（８．０ｍＬ）を０℃で加え、終夜撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノールを加えて懸濁させ、ろ取した。得られた固体を乾燥し、標記目的化合物（１１６ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.47-4.55 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 7.69 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 12.6，2.1 Hz), 7.92 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.91 (1H, s), 9.55 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 448 (M+H)+
＜実施例４＞
４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－6－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（４ａ）２－（トリメチルシリル）エチル｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－6－カルボキシレート
２－（トリメチルシリル）エチル４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソキノリン－6－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、参考例２で合成した４－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９－ジメチルキサンテン（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で４時間撹拌後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－５０：５０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（３０７ｍｇ、収率５２％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.13 (2H, t, J = 8.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96-4.02 (2H, m), 4.24 (2H, t, J= 5.0 Hz), 4.46 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.11 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.29 (1H, s).
（４ｂ）４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－6－カルボキサミド
実施例４（４ａ）で合成した２－（トリメチルシリル）エチル［４－（２－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ）フェニル］イソキノリン－6－カルボキシレート（３０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化アンモニウム（６６０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（５９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール１水和物（４７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて終夜撹拌後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０－９５：５、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、メタノール－酢酸エチル－ヘキサンで再結晶を行い標記目的化合物（１０８ｍｇ、収率４５％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37-1.50 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 7.17 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.23 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.38 (1H, s).
MS(FAB)　m/z  393(M+H)+
＜実施例５＞
４－(４－メトキシフェニル)イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　窒素雰囲気下、塩化アンモニウム（１３３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に懸濁させ、そこへトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ　トルエン溶液、１．１３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温まで昇温後、１時間撹拌した。２－(トリメチルシリル)エチル　４－{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン－６－カルボキシレートより実施例４（４ａ）と同様な方法により合成された２－(トリメチルシリル)エチル　４－(４－メトキシフェニル)イソキノリン－６－カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶かしながら反応液へ加え、５０℃で３時間３０分撹拌した。
０℃まで冷却後、硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で撹拌し、析出した固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－９０：１０、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９８：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５１ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.87 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.37 (1H, s).
MS(EI) m/z: 278 (M)+
＜実施例６＞
４－［４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（６ａ）２－(トリメチルシリル)エチル　４－［４－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキシレート
　２－(トリメチルシリル)エチル　４－{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン－６－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、参考例１０で合成した１－アセチル－４－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペリジン－４－オール（９８３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４（４ａ）と同様の方法により標記目的化合物（９３１ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (9H, s), 1.11-1.15 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 1.92 (1H, s), 2.03-2.18 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 4.43-4.48 (2H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.32 (1H, s).
（６ｂ）４－［４－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド
　実施例６（６ａ）で合成した２－(トリメチルシリル)エチル　４－［４－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４（４ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（３３１ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65-1.73 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.02 (1H, s), 2.89-2.97 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 4.30-4.36 (1H, m), 5.26 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.36 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 390 (M+H)+
 
（６ｃ）４－［４－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド
　実施例６（６ｂ）で製造したエチル　４－［４－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド（２０９ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。
　冷却後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０－９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５６ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (1.32H, s), 2.11 (1.68H, s), 2.53-2.58 (0.88H, m), 2.64-2.68 (1.12H, m), 3.66-3.70 (1.12H, m), 3.69-3.73 (0.88H, m), 4.13-4.16 (1.12H, m), 4.19-4.22 (0.88H, m), 6.32-6.36 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.66 (1.12H, d, J= 8.3 Hz), 7.68 (0.88H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.41 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 372 (M+H)+
＜実施例７＞
４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－6－カルボキサミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（７ａ）４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－6－カルボキサミド
２－（トリメチルシリル）エチル　４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソキノリン－6－カルボキシレート（６．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及び４－クロロフェニルボロン酸（３．３０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）から実施例８（８ａ）と同様な方法により２－（トリメチルシリル）エチル　４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－6－カルボキシレート（３．９０ｇ、収率７１％)を得た。さらに本化合物（３．９０ｇ、９．９ｍｍｏｌ)を用い、実施例４（４ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（１．９６ｇ、収率７０％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.43 (1H, s).
MS(EI) m/z  282(M+・)
（７ｂ）４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－6－カルボキサミド　塩酸塩
実施例７（７ａ）で合成した４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－6－カルボキサミド（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌後、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルで共沸後、メタノール－ジエチルエーテルで再結晶を行い標記目的化合物（２ｇ、収率９３％)を得た
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, s)，8.37 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 9.69 (1H, s).
MS(EI) m/z  282(M+・)
＜実施例８＞
４－｛４－[ホルミル(メチル)アミノ]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 
（８ａ）２－(トリメチルシリル)エチル　４－｛４－[（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシレート
　２－(トリメチルシリル)エチル　４－{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン－６－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、tert－ブチル　メチル[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]カーバメート（１．７８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、および[１，１－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム－ジクロロメタン錯体（２９１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、９０℃で1時間撹拌した。
　冷却後、反応液を減圧下濃縮し、固体をろ過した後、ジクロロメタンで洗浄した。得られた有機層を再度減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－８０：２０、Ｖ／Ｖ）および中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．２８ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 1.09-1.13 (2H, m), 1.50 (9H, s), 3.35 (3H, s), 4.41-4.46 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.29 (1H, s).
（８ｂ）tert－ブチル　[４－（６－カルバモイルイソキノリン－４－イル）フェニル]メチルカーバメート
　実施例８（８ａ）で合成した２－(トリメチルシリル)エチル　４－｛４－[（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、テトラn－ブチルアンモニウムフルオリド／１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を1時間撹拌後、さらにテトラn－ブチルアンモニウムフルオリド／１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０，５２３ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５５９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、クロロホルムと水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２０２ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.49 (9H, s), 3.36 (3H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.29 (2H, br s), 8.33 (2H, d, J= 8.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.44 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 378 (M+H)+
（８ｃ）４－[４－(メチルアミノ)フェニル]イソキノリン－６－カルボキサミド
　実施例８（８ｂ）で合成したtert－ブチル　[４－（６－カルバモイルイソキノリン－４－イル）フェニル]メチルカーバメート（１５１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に懸濁させ、そこへ０℃でトリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。
　反応液を０℃まで冷却し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１０２ｍｇ、収率９２％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.75 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.97 (1H, q, J = 5.1 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.28 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 278 (M+H)+
（８ｄ）４－｛４－[ホルミル(メチル)アミノ]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド
　実施例８（８ｃ）で合成した４－[４－(メチルアミノ)フェニル]イソキノリン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）にギ酸（０．５ｍＬ）を加え、そこへ０℃で無水酢酸（０．１５ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。
　反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９８：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３６ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.32 (3H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.42 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 306 (M+H)+
＜実施例９＞
８－｛４－[２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（９ａ）エチル　８－｛４－[２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシラート
８－ブロモ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸（４４７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び参考例２で合成した４－｛２－[４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）フェノキシ]エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法により標記目的化合物（４５０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.72 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.94-4.02 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.92 (1H, s), 9.29 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 423 (M+H)+.
（９ｂ）８－｛４－[２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
実施例９（９ａ）で合成したエチル　８－｛４－[２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキシラート（３４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（３１８ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.36-1.48 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.77-3.85 (4H, m), 4.16-4.21 (2H, m), 7.13 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.78 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, s), 9.45 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 394 (M+H)+.
＜実施例１０＞
Ｎ－メチル－８－｛４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
実施例９（９ａ）の合成過程で生じる中間体Ｎ－メチル－８－｛４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸（２８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、そこへメチルアミン塩酸塩（４７８ｍｇ、７．１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６８１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４０：６０－０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３０ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.39-1.49 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.90 (3H, d, J= 4.9 Hz), 3.32-3.40 (2H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.79-3.86 (4H, m), 4.18-4.23 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, s), 9.45 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 408 (M+H)+.
＜実施例１１＞
Ｎ－エチル－８－｛４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
実施例９（９ａ）の合成過程で生じるＮ－メチル－８－｛４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びエチルアミン塩酸塩（６１６ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０と同様の方法により標記目的化合物（１００ｍｇ、収率３１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.56 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.33-3.47 (4H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.79-3.91 (4H, m), 4.20 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08-8.18 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.86 (1H, s), 9.46 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 422 (M+H)+.
＜実施例１２＞
４－（６－カルバモイルイソキノリン－４－イル）フェニル　ジメチルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１２ａ）２－（トリメチルシリル）エチル　４－｛４－[（ジメチルカルバモイル）オキシ]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシラート
　２－（トリメチルシリル）エチル　４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝イソキノリン－6－カルボキシレートより実施例８（８ａ）と同様の方法で合成した２－トリメチルシリル)エチル　４－(４－ヒドロキシフェニル)イソキノリン－６－カルボキシラート（２３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．５ｍL）に溶解し、そこへトリエチルアミン（１７８μL、１．２８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイル　クロリド（８８μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－５０：５０、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２６０ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.09-1.18 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.42-4.51 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.56 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.31 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 437 (M+H)+.
（１２ｂ）４－（６－カルバモイルイソキノリン－４－イル）フェニル　ジメチルカーバメート
実施例１２（１２ａ）で製造した２－（トリメチルシリル）エチル　４－｛４－[（ジメチルカルバモイル）オキシ]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシラート（２５５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１４９ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.95 (3H, s), 3.09 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.24 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.35 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.40 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 336 (M+H)+.
＜実施例１３＞
４－｛４－[（１Ｅ）－３－(ジメチルアミノ)－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（１３ａ）２－(トリメチルシリル)エチル　４－(４－ホルミルフェニル)イソキノリン－６－カルボキシラート
２－（トリメチルシリル）エチル　４－｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ｝イソキノリン－６－カルボキシラート（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルフェニルボロン酸（３２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８（８ａ）と同様な方法により標記目的化合物（４２７ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (9H, s), 1.08-1.15 (2H, m), 4.43-4.50 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (2H, d, J= 7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.37 (1H, s), 10.16 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 378 (M+H)+.
（１３ｂ）２－(トリメチルシリル)エチル　４－｛４－[（１Ｅ）－３－(ジメチルアミノ)－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシラート
ジエチル　[２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル]ホスホナート（１３３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃にて５５％水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌後、そこへ実施例１３（１３ａ）で合成した２－(トリメチルシリル)エチル　４－(４－ホルミルフェニル)イソキノリン－６－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－３５：６５、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１６８ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (9H, s), 1.09-1.16 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.40-4.52 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.58 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.33 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 447 (M+H)+.
（１３ｃ）４－｛４－[（１Ｅ）－３－(ジメチルアミノ)－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボサミド
実施例１３（１３ｂ）で製造した２－(トリメチルシリル)エチル　４－｛４－[（１Ｅ）－３－(ジメチルアミノ)－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシラート（１６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１０４ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.95 (3H, s), 3.19 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.62 (3H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.41 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 346 (M+H)+.
＜実施例１４＞
４－｛４－[（１Ｅ）－３－(モルホリン－４－イル－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（１４ａ）２－(トリメチルシリル)エチル　４－｛４[（１Ｅ）－３－モルホリン－４－イル－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシラート
実施例１３（１３ａ）で製造した２－(トリメチルシリル)エチル　４－(４－ホルミルフェニル)イソキノリン－６－カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジエチル　[２－（モルホリン－４－イル－２－オキソエチル）ホスホナート（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３（１３ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１５５ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (9H, s), 1.12 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.66-3.85 (8H, m), 4.46 (2H, t, J= 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.33 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
（１４ｂ）４－｛４－[（１Ｅ）－３－(モルホリン－４－イル－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボサミド
実施例１４（１４ａ）で製造した２－(トリメチルシリル)エチル　４－｛４[（１Ｅ）－３－モルホリン－４－イル－３－オキソプロペン－１－イル]フェニル｝イソキノリン－６－カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（９４ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.30-3.46 (2H, m), 3.55-3.68 (4H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.57-7.69 (4H, m), 7.93 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.41 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
＜実施例１５＞
４－[４－（３－モルホリン－４－イル－３－オキソプロピル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１５ａ）２－（トリメチルシリル）エチル　４－[４－（３－モルホリン－４－イル－３－オキソプロピル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキシラート
２－（トリメチルシリル）エチル　４－｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ｝イソキノリン－６－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および４－（２－カルボキシエチル）フェニルボロン酸（２０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８（８ａ）と同様な方法によりカルボン酸中間体を得、本中間体を単離することなく実施例１０と同様な方法により標記目的化合物（１９９ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.07 (9H, s), 1.10-1.16 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.47 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.66-3.69 (4H, m), 4.44-4.48 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.31 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 491 (M+H)+.
（１５ｂ）４－[４－（３－モルホリン－４－イル－３－オキソプロピル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキサミド
実施例１５（１５ａ）で製造した２－（トリメチルシリル）エチル　４－[４－（３－モルホリン－４－イル－３－オキソプロピル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（５０ｍｇ、収率３３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.74 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.43-3.49 (4H, m), 3.49-3.59 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, br s), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.38 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 438 (M+H)+.
＜実施例１６＞
４－ [４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１６ａ）２－(トリメチルシリル)エチル　４－{４－[４－（tert－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル]フェニル}イソキノリン－６－カルボキシレート
２－(トリメチルシリル)エチル　４－{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン－６－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびtert－ブチル－４－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペラジン－１－カルボキシレート（９９８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４（４ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１．０１ｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (9H, s), 1.12 (2H, t, J = 8.4 Hz), 1.49 (9H, s), 3.20-3.29 (4H, m), 3.59-3.66 (4H, m), 4.44 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.26 (1H, s).
（１６ｂ）２－(トリメチルシリル)エチル　４－ [４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキシレート
実施例１６（１６ａ）で合成した２－(トリメチルシリル)エチル　４－{４－[４－（tert－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル]フェニル}イソキノリン－６－カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍL）を加え、３時間室温で撹拌した。濃縮後、ジクロロメタン（２０ｍL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍL）で中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をピリジン（５ｍL）に溶解し、無水酢酸（０．５ｍL）を加え、室温で終夜撹拌した。濃縮後、ジクロロメタン（２０ｍL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍL）で中和後、ジクロロメタン（２０ｍL）で抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧下溶媒を留去後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）にて精製を行い、標記目的化合物（５４ｍｇ、収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (9H, s), 1.17 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.21 (3H, s), 3.30-3.38 (4H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.31 (1H, s).
（１６ｃ）４－ [４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキサミド
実施例１６（１６ｂ）で合成した２－(トリメチルシリル)エチル　４－ [４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル]イソキノリン－６－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（４ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（３８ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.16 (3H, s), 3.23-3.34 (4H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 5.70 (1H, br s), 6.12 (1H, br s), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.26 (1H, s). 
＜参考例１＞
２－［３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１ａ）４－ブロモ－２－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼン
４－ブロモ－２－フルオロフェノール（３０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をアセトン（３００ｍｌ）に溶解させ、クロロメチルメチルエーテル（１８ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、濾過物をアセトンで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－８５：１５、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（３６．５ｇ、収率８２％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.51 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m).
（１ｂ）２－［３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
実施例（８ａ）で合成した４－ブロモ－２－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼン（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）に溶解させ、ビス（ピナコレート）ジボロン（２８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム－ジクロロメタン錯体（７．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。室温に戻し、水、酢酸エチルを加えセライトを用いて不溶物を取り除き、濾過物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を水、ついで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－８０：２０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１５．８ｇ、収率６６％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 3.51 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m).
＜参考例２＞
４－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（２ａ)　２－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、６０％水素化ナトリウム、油性（２．９８ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３時間、さらに室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、過剰量の水素化ナトリウムを１Ｍ塩酸で中和し、さらに水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１３．３ｇ、収率８４％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47-1.68 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.92 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
 （２ｂ）　２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタノール
参考例２（２ａ）で合成した２－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ}テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１３．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（２ｃ）と同様な方法により標記目的化合物（９．４５ｇ、収率９６％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 3.97 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.91 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.75 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
（２ｃ）２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル ベンゼンスルホネート
実施例２（２ｂ）で合成した２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタノール（４．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３．２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、塩化トシル（４．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温に戻しさらに2時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（６．１ｇ、収率８８％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 2.44 (3H, s), 4.16 (2H, t, J= 4.7 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz).
（２ｄ）４－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
テトラヒドロピラン－４－オール（３．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、及び参考例２（２ｃ）で合成した２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル ベンゼンスルホネート（６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（３．４ｇ、収率６８％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.57-1.68 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 4.15 (2H, t, J= 5.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
＜参考例３＞ 
ジエチル　{[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]メチル}ホスホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（３a）（ジエトキシホスホリル）メチル　４－メチルベンゼンスルホネート
　パラホルムアルデヒド（１３７ｍｇ）をトルエン（７９．５μＬ）に溶かし、そこへトリエチルアミン（５２μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）とジエチルホスファイト（４６６μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、約９０℃で４時間撹拌後、１２５℃で１時間撹拌した。０℃に冷却後、トリエチルアミン（７０７μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（６２５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、不要物をろ過して除去した。
得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下溶媒を留去することにより標記目的化合物（５５１ｍｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 4.11-4.19 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 10.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz).
（3ｂ）ジエチル　{[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]メチル}ホスホネート
　４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノール（３１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および（ジエトキシホスホリル）メチル　４－メチルベンゼンスルホネート（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）用いて、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１２１ｍｇ、収率２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.36 (6H, t, J = 7.1 Hz), 4.20-4.27 (4H, m), 4.30 (2H, d, J= 10.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz).
＜参考例４＞
１－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 (4ａ)１－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]アセトン
　４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノール（７７０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をアセトン（８．０ｍＬ）に溶解させ、そこへクロロアセトン（０．３４４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で終夜撹拌した。
　反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンと水を加え、ジクロロメタンで抽出を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５３０ｍｇ、収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 2.28 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J= 8.7 Hz).
MS(ESI) m/z: 277 (M+H)+
(4ｂ)１－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]プロパン－２－オール
参考例４（４ａ）で合成した１－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェノキシ]アセトン（５３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（５．３ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４８３ｍｇ、収率９１％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (12H, s), 2.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.2, 7.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 4.16-4.25 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz).
＜参考例５＞
３－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
(５ａ)４－[３－(ベンジルオキシ)プロポキシ]テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
　テトラヒドロ－４－ピラノール（０．６９３ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）と[(３－ブロモプロポキシ)メチル]ベンゼン（１．９３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（４３７ｍｇ、収率２４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.60 (2H, m), 1.85-1.91 (4H, m), 3.39-3.47 (3H, m), 3.55-3.60 (4H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
MS(ESI) m/z: 251 (M+H)+
(５ｂ) ３－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)プロパン－１－オール
参考例５(５ａ)で合成した４－[３－(ベンジルオキシ)プロポキシ]テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４３６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．７ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１０％水酸化パラジウム－炭素（４４ｍｇ）を加えた。水素置換を行い、４５℃で１時間撹拌した。
冷却後、反応液をセライトによりろ過した後、得られた有機層を減圧下濃縮し、標記目的化合物（２７９ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.63 (2H, m), 1.82-1.94 (4H, m), 2.43 (1H, t, J= 5.5 Hz), 3.42-3.54 (3H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.79 (2H, q, J= 5.5 Hz), 3.90-3.96 (2H, m).
＜参考例６＞
３－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
(６ａ)２－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル　４－メチルベンゼンスルホネート
　２－[－(ベンジルオキシ)エトキシ]エタノール（１０．０ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例２(２ｃ)と同様の方法により標記目的化合物（１８．７ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.53 (2H, s), 7.26-7.36 (7H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz).
(６ｂ)４－｛２－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
　テトラヒドロ－４－ピラノール（０．７８４ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）、及び参考例６(６ａ)で合成した２－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル　４－メチルベンゼンスルホネート（１．９２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１．３１ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.64 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.62-3.71 (8H, m), 3.91-3.96 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
(６ｃ) ２－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]エタノール
参考例６(６ｂ)で合成した４－｛２－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を用い、参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（８８９ｍｇ、収率１００％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.66 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.50 (1H, br s), 3.40-3.47 (2H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 3.68-3.72 (2H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 191 (M+H)+
＜参考例７＞
tert－ブチル　４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(７ａ)tert－ブチル　４－ヒドロキシベンゾエート
４－ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（３５４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をtert－ブチルアルコール（２００ｍＬ）に溶解させ、そこへ１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１５．３ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルとヘキサンを加えてデカンテーションした。再度減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５．４８ｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 6.18 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 193 (M-H)-
(７ｂ)tert－ブチル　４－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]ベンゾエート
参考例７(７ａ)で合成したtert－ブチル　４－ヒドロキシベンゾエート（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及び[(３－ブロモエトキシ)メチル]ベンゼン（２．４４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により、標記目的化合物（２．４９ｇ、収率７４％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 3.84 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d, J= 8.7 Hz).
MS(ESI) m/z: 351 (M+Na)+
(７ｃ) tert－ブチル　４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
参考例７(７ｂ)で合成したtert－ブチル　４－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]ベンゾエート（２．４９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を参考例５（５ｂ）と同様な方法により、標記目的化合物（１．８１ｇ、収率１００％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 2.00 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.97-4.02 (2H, m), 4.13 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.2 Hz).
MS(FAB) m/z: 239 (M+H)+
＜参考例８＞
４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　ジメチルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０．０ｍＬ）に懸濁させ、そこへ窒素雰囲気下、０℃で２．０Ｍトリメチルアルミニウム／ヘプタン溶液（６．２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温した。室温で３０分撹拌後、メチル　４－(２－ヒドロキシエトキシ)ベンゾエート（９８１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。
　反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて撹拌し、析出した固体をろ過により除去した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８３５ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.06 (6H, br s), 3.96-4.00 (2H, m), 4.10 (2H, t, J= 4.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz).
MS(FAB) m/z: 210 (M+H)+
＜参考例９＞
２－[４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェノキシ]エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　モルホリン（１．２５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）とメチル　４－(２－ヒドロキシエトキシ)ベンゾエート（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を用い、参考例８と同様の方法を用いて標記目的化合物（３４５ｍｇ、収率２７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.54-3.77 (8H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.11 (2H, t, J= 4.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 252 (M+H)+
＜参考例１０＞
１－アセチル－４－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペリジン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（１０ａ）１－アセチル－４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－オール
　４－(４－ブロモフェニル)ピペリジン－４－オール（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０．０ｍＬ）に溶解させ、そこへトリエチルアミン（２．７２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃でアセチルクロリド（０．８３３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。
　反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．８５ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (1H, s), 1.68-1.79 (2H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.99-3.07 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz).
（１０ｂ）１－アセチル－４－[４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル]ピペリジン－４－オール
１－アセチル－４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－オール（１．７４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１（１ｂ）と同様の方法により標記目的化合物（１．８０ｇ、収率８９％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (12H), 1.58 (1H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.10 (3H, s), 3.01-3.09 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz).
＜参考例１１＞
２－[４－（２－イソプロポキシエトキシ）フェニル]－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（６０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールモノイソプロピルエーテル（４３２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１００ｍｇ、収率３１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.33 (12H, s), 3.65-3.71 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (FAB) m/z: 307 (M+H)+.
＜参考例１２＞
２－｛２－[３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－２－イル）フェノキシ]エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（１２ａ）２－[２－｛４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ｝エトキシ]テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
　４－ブロモ－３－フルオロフェノール（５．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（７．１０ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.92 (6H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.76-3.95 (2H, m), 4.01-4.18 (3H, m), 4.69 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.61-6.79 (2H, m), 1.46 (1H, t, J = 8.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 320 (M+H)+.
（１２ｂ）２－｛２－[３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－２－イル）フェノキシ]エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
参考例１２（１２ａ）で製造した２－[２－｛４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ｝エトキシ]テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１.５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１（１ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１．１８ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.49-1.67 (4H, m), 1.69-1.89 (2H, m), 3.49 (1H, s), 3.77-3.85 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 11.2, 2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z: 367 (M+H)+.
＜参考例１３＞
２－｛[４－（モルホリン－４－イルカルボニル）シクロヘキシル]オキシ｝エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（１３ａ）４－（｛４－[２－（ベンジルオキシ）エトキシ]シクロヘキシル｝カルボニル）モルホリン
モルホリン（２．４５ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）、及びエチル　４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１．６１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様な方法によりアルコール中間体を得た。本中間体を単離することなく、参考例２（２ａ）と同様な方法により２－（ベンジルオキシ）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）と反応させることにより標記目的化合物（１．９６ｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.52 (3H, m), 1.75-2.06 (3H, m), 2.11-2.50 (2H, m), 3.25-3.74 (14H, m), 4.57-4.60 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 348 (M+H)+.
（１３ｂ）２－｛[４－（モルホリン－４－イルカルボニル）シクロヘキシル]オキシ｝エタノール
参考例１３（１３ａ）で合成した４－（｛４－[２－（ベンジルオキシ）エトキシ]シクロヘキシル｝カルボニル）モルホリン（１．９６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（１．４５ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.53 (3H, m), 1.56-1.61 (1H, m), 1.77-2.05 (4H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 3.47-3.54 (3H, m), 3.58-3.76 (10H, m).
MS (FAB) m/z: 258 (M+H)+.
＜参考例１４＞
４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（１４ａ）４－[２－（ベンジルオキシ）エトキシ]－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
エチル　４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（１．６１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（２.２８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１３（１３ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１.４３ｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.32 (1H, m), 1.37-1.64 (3H, m), 1.79-1.81 (1H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.42-2.55 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.26-3.68 (5H, m), 4.58-4.59 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 306 (M+H)+.
（１４b）４－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
参考例１４（１４ａ）で製造した４－[２－（ベンジルオキシ）エトキシ]－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１．４２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（９９６ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.63 (4H, m), 1.80-2.16 (5H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.28-3.60 (3H, m), 3.71-3.72 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
＜参考例１５＞
４－(２－ヒドロキシエトキシ)－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（１５ａ）１，４，９－トリオキサスピロ[５．５]ウンデカン－５－オン
１，４，８－トリオキサスピロ[４．５]デカン（２．７５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、そこへトリメチルシアニド（４．８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（６０９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、１１０℃で３時間加熱した。反応溶液を室温に冷却後、濃塩酸を用いて酸性とし減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンを加えて撹拌し、固体をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して、標記目的化合物（２．７１ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.87 (2H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.89-3.96 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 173 (M+H)+.
（１５ｂ）４－(２－ヒドロキシエトキシ)－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
参考例１５（１５ａ）で製造した１，４，９－トリオキサスピロ[５．５]ウンデカン－５－オンおよびジメチルアミン塩酸塩（６５９ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様な方法により標記目的化合物（６３０ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-1.97 (3H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.74-3.81 (6H, m).
MS (FAB) m/z: 218 (M+H)+.
＜参考例１６＞
４－｛[４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル]アセチル｝モルホリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル酢酸（７８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（４ｂ）のアミド化工程と同様な方法により標記目的化合物（３４６ｍｇ、収率３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.41 (14H, m), 1.47-1.64 (2H, m), 3.33 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.75 (2H, s), 7.26 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z: 332 (M+H)+.
＜参考例１７＞
２－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（１７ａ）ベンジル　４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]ピペリジン－１－カルボキシレート
ベンジル　４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキシレート（１．５０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、および２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２H－ピラン（１．９２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ａ）と同様な方法により標記目的化合物（１．２ｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.41-1.66 (6H, m), 1.66-1.91 (4H, m), 3.14-3.28 (2H, m), 3.44-3.67 (5H, m), 3.72-3.93 (4H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.27-7.43 (5H, m).
（１７ｂ）４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]ピペリジン
（１７ａ）で合成したベンジル　４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を用い参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（５７８ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.37-1.66 (7H, m), 1.68-1.98 (4H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.57-3.74 (3H, m), 3.79-3.96 (2H, m), 4.60-4.73 (1H, m).
（１７ｃ）１－（メチルスルホニル）－４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]ピペリジン
（１７ｂ）で合成した４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]ピペリジン（５６１ｍｇ、２．５４ｍｍｌ）、及びメタンスルホニルクロライド（３７５μL、３．０６ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ｃ）と同様な方法を用により標記目的化合物（６１８mg、収率８３％）を得た。
（１７ｄ）２－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝エタノール
（１７ｃ）で合成した１－（メチルスルホニル）－４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]ピペリジン（６１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例２（２ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（３５７ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.74-1.86 (2H, m), 1.90-1.99 (3H, m), 2.79 (3H, s), 3.14-3.22 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.53-3.61 (3H, m), 3.71-3.78 (2H, m).
＜参考例１８＞
ｔｒａｎｓ－４－(２－ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロフラン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（１８ａ）ｔｒａｎｓ－４－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロフラン－３－オール
２－ベンジルオキシエタノール（７．０７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）と３，４－エポキシテトラヒドロフラン（１．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、室温にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し標記目的化合物（２．２８ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61-3.65 (2H, m), 3.69-3.77 (4H, m), 3.93-3.96 (1H, m),3.97 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 4.30-4.34 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
MS (EI+) m/z: 239 (M+H)+
（１８ｂ）ｔｒａｎｓ－４－(２－ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロフラン－３－オール
（１８ａ）で合成したｔｒａｎｓ－４－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロフラン－３－オール（２．２０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、エチルビニルエーテル（３．３３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（２３１ｍｇ、０．９２ｍｍｌ）をジクロロメタン（２２ｍｌ）に溶解し室温にて１時間攪拌した。トリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製しｔｒａｎｓ－３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］－４－（エトキシメトキシ）テトラヒドロフラン（２．８８ｇ、収率１００％）を得た。本化合物（１．５５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム－炭素（１５５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。減圧下濃縮し標記目的化合物（７２５ｍｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59-3.68 (2H, m), 3.72-3.76 (3H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 10.1, 4.3 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.1, 4.3 Hz), 4.32-4.36 (1H, m).
MS (EI+) m/z: 149 (M+H)+
以下に、上記実施例１－１６の製造方法に準じて製造した実施例化合物の構造式と物理化学的データを記す。
「ＥｘＮｏ．」は、実施例番号を示し、「ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ」は、実施例化合物の構造式を示し、「ＭＥＴＨＯＤ」は、上記一般的製造方法のうち実施例に使用される製造方法を示し、「ＤＡＴＡ」は、実施例化合物の物理化学的データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056

Claims (21)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    Ｒ１：置換基群αから選択される基
    Ｒ２：置換基群αから選択される基
    （又は、Ｒ１とＲ２が、結合を形成して、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい５－６員環複素環基を形成する。）
    Ｒ３：水素原子、又は、水酸基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
    Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
    置換基群α：
    水素原子、水酸基、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、４－モルホリニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基
    置換基群β：
    水酸基、ホルミル基、２－テトラヒドロピラニルオキシ基、３－テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、４－モルホリニル基、４－モルホリニルカルボニル基、４－モルホリニルカルボニルオキシ基、４－モルホリニルスルホニル基、４－ピペリジニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基、２－テトラヒドロフラニル基、３－テトラヒドロフラニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－テトラヒドロピラニルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－ピペリジニルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい１－ピペリジニルスルホニル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい３－テトラヒドロフラニルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピリジル基、
    置換基群γ：
    水酸基、カルボキシ基、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、４－モルホリニルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基］
  2. Ｒ１が以下の置換基群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    水酸基、ハロゲン基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基
  3. Ｒ１が以下の置換基群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    塩素基、フッ素基、水酸基、４－モルホリン－１－イル、４－アセチルピペラジン－１－イル、プロパン－２－イルオキシ、２－ヒドロキシエトキシ、４－クロロ－２－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、ジフルオロメトキシ、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ
  4. Ｒ２が、水素原子、塩素基又はフッ素基である、請求項１－３から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ１とＲ２が、結合を形成して、ピロリル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ３が、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１－５から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ－ａ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    Ｒ２：置換基群αから選択される基
    Ｒ３：水素原子、又は、水酸基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
    Ｚ：－ＣＨ＝、又は、－Ｎ＝
    Ｒ４：置換基群δから選択される基
    置換基群α：
    水素原子、水酸基、ハロゲン基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、４－モルホリニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいビニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基
    置換基群β：
    水酸基、ホルミル基、２－テトラヒドロピラニルオキシ基、３－テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、４－モルホリニル基、４－モルホリニルカルボニル基、４－モルホリニルカルボニルオキシ基、４－モルホリニルスルホニル基、４－ピペリジニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルホスホン酸エステル基、２－テトラヒドロフラニル基、３－テトラヒドロフラニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいアルキル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいアルコキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－テトラヒドロピラニルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい４－ピペリジニルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい１－ピペリジニルスルホニル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよい３－テトラヒドロフラニルオキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
    置換基群γから選択される基で置換されていてもよいピリジル基、
    置換基群γ：
    水酸基、カルボキシ基、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、４－モルホリニルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基
    置換基群δ：
    ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、フェニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル基］
  8. Ｒ２が、水素原子、塩素基又はフッ素基である、請求項７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. Ｒ３が、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項７又は８に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｒ４が、以下の置換基群から選択される基である、請求項７－９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル基、
  11. Ｒ４が、以下の置換基群から選択される基である、請求項７－９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、２－ヒドロキシエチル基、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エチル基、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル基
  12. 一般式（Ｉ）を有する化合物が以下の化合物群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    ８－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    ４－［４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ４－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    ４－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ４－（２，４－ジフルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ４－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    ４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－メチル－８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－メチル－４－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－８－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    ８－｛４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    ４－｛４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ４－（４－クロロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ４－（４－フルオロフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ８－（４－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    ４－（４－ヒドロキシフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ８－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
    ４－（１Ｈ－インドール－５－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド、
    ４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド
  13. 薬理上許容される塩が塩酸塩である、請求項１２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 請求項１－１３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 骨形成を促進するために用いられる、請求項１４に記載された医薬組成物。
  16. 骨代謝を改善するために用いられる、請求項１４に記載された医薬組成物。
  17. 骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項１４に記載された医薬組成物。
  18. 骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項１７に記載された医薬組成物。
  19. 哺乳動物に請求項１４に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
  20. 哺乳動物に請求項１４に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
  21. 哺乳動物に請求項１４に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。
PCT/JP2010/055547 2009-04-06 2010-03-29 置換フェニル基を有する環状化合物 WO2010116915A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI1013988A BRPI1013988A2 (pt) 2009-04-06 2010-03-29 composto, composição farmacêutica , e, uso de um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo
EP10761614.6A EP2418203B1 (en) 2009-04-06 2010-03-29 Cyclic compound having substituted phenyl group
NZ596154A NZ596154A (en) 2009-04-06 2010-03-29 Cyclic compound having substituted phenyl group
SG2011072824A SG175091A1 (en) 2009-04-06 2010-03-29 Cyclic compound having substituted phenyl group
CA2758144A CA2758144C (en) 2009-04-06 2010-03-29 Cyclic compound having substituted phenyl group
AU2010235619A AU2010235619A1 (en) 2009-04-06 2010-03-29 Cyclic compound having substituted phenyl group
CN201080024805XA CN102803223A (zh) 2009-04-06 2010-03-29 具有取代苯基的环状化合物
JP2011508333A JP5698658B2 (ja) 2009-04-06 2010-03-29 置換フェニル基を有する環状化合物
MX2011010523A MX2011010523A (es) 2009-04-06 2010-03-29 Compuesto ciclico que tiene grupo fenilo sustituido.
ES10761614.6T ES2444443T3 (es) 2009-04-06 2010-03-29 Compuesto cíclico que tiene un grupo fenilo sustituido
IL215531A IL215531A0 (en) 2009-04-06 2011-10-04 Cyclic compounds having a substituted phenyl group, compositions comprising the same and uses thereof
US13/253,792 US8410273B2 (en) 2009-04-06 2011-10-05 Cyclic compound having substituted phenyl group
ZA2011/07301A ZA201107301B (en) 2009-04-06 2011-10-05 Cyclic compound having substituted phenyl group

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-091671 2009-04-06
JP2009091671 2009-04-06

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/253,792 Continuation US8410273B2 (en) 2009-04-06 2011-10-05 Cyclic compound having substituted phenyl group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010116915A1 true WO2010116915A1 (ja) 2010-10-14

Family

ID=42936200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/055547 WO2010116915A1 (ja) 2009-04-06 2010-03-29 置換フェニル基を有する環状化合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8410273B2 (ja)
EP (1) EP2418203B1 (ja)
JP (1) JP5698658B2 (ja)
KR (1) KR20120006016A (ja)
CN (1) CN102803223A (ja)
AU (1) AU2010235619A1 (ja)
BR (1) BRPI1013988A2 (ja)
CA (1) CA2758144C (ja)
CO (1) CO6450648A2 (ja)
ES (1) ES2444443T3 (ja)
IL (1) IL215531A0 (ja)
MX (1) MX2011010523A (ja)
NZ (1) NZ596154A (ja)
SG (1) SG175091A1 (ja)
TW (1) TW201040180A (ja)
WO (1) WO2010116915A1 (ja)
ZA (1) ZA201107301B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014079787A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1,6-naphthyridines
WO2014177596A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Neurogenesis-stimulating isoquinoline derivatives
JP2015531398A (ja) * 2012-10-05 2015-11-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
US10112960B2 (en) 2013-09-05 2018-10-30 Dow Agrosciences Llc Methods for producing borylated arenes
US10166533B2 (en) 2014-06-16 2019-01-01 Dow Agrosciences Llc Methods for producing borylated arenes

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
WO2016009076A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Merck Patent Gmbh Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as cdk8/19 inhibitors
US10487075B2 (en) * 2015-02-11 2019-11-26 Basilea Pharmaceutica International AG Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use
KR102446408B1 (ko) * 2015-07-24 2022-09-23 삼성전자주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
US11014906B2 (en) 2018-08-21 2021-05-25 University Of South Carolina Quinoline-based compounds and methods of inhibiting CDK8/19
AU2019375983A1 (en) * 2018-11-09 2021-06-10 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
JP2022529642A (ja) 2019-04-16 2022-06-23 ビバーチェ セラピューティクス，インク． 二環式化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09188665A (ja) 1996-01-05 1997-07-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法
US6346521B1 (en) 1994-12-28 2002-02-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active 2R, 4S benzothiepin isomer
US7173033B2 (en) 2002-03-01 2007-02-06 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP2007131617A (ja) 2005-10-11 2007-05-31 Sankyo Co Ltd チエノピリジン誘導体を含有する医薬
JP2008509151A (ja) * 2004-08-03 2008-03-27 セレネックス， インコーポレイテッド ２，８−二置換ナフチリジン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69422450T2 (de) * 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346521B1 (en) 1994-12-28 2002-02-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active 2R, 4S benzothiepin isomer
US6632807B1 (en) 1994-12-28 2003-10-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. (2R,4S)-(−)-[N-(4-diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5- tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide
JPH09188665A (ja) 1996-01-05 1997-07-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法
US7173033B2 (en) 2002-03-01 2007-02-06 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP2008509151A (ja) * 2004-08-03 2008-03-27 セレネックス， インコーポレイテッド ２，８−二置換ナフチリジン誘導体
JP2007131617A (ja) 2005-10-11 2007-05-31 Sankyo Co Ltd チエノピリジン誘導体を含有する医薬

Non-Patent Citations (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Bunshi Sekkei", vol. 7, HIROKAWA SHOTEN LTD., article "Iyakuhin no kaihatu", pages: 163 - 198
"Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH PUBLISHERS INC.
"ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,second edition", 1989, ACADEMIC PRESS, INC.
ANGEWANDTE CHEMIE, vol. 46, no. 17, 2007, pages 3135 - 3138
CHEM. REV., vol. 45, 1948, pages 203
CHEMISTRY A EUROPEAN JOURNAL, vol. 12, no. 19, 2006, pages 5142 - 5148
EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 8, 2006, pages 1917 - 1925
HETEROCYCLES, vol. 26, no. 10, 1987, pages 2711 - 2716
J. AM. CHEM. SOC., vol. 103, 1981, pages 7090
J. AM. CHEM. SOC., vol. 72, 1950, pages 1888
J. AM. CHEM. SOC., vol. 95, 1973, pages 875
J. JACQUES ET AL.: "Enantiomers, Racemates and Resolution", JOHN WILEY AND SONS, INC
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 68, no. 20, 2003, pages 7733 - 7741
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 68, no. 24, 2003, pages 9412 - 9415
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 70, no. 6, 2005, pages 2191 - 2194
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 71, no. 10, 2006, pages 3816 - 3821
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 73, no. 4, 2008, pages 1429 - 1434
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 116, no. 15, 1994, pages 6985 - 6986
LI ET AL., J. BONE MINER. RES, vol. 14, 1999, pages 969 - 979
NEW ENG. J. MED., vol. 314, 1986, pages 1976
ORG. BIOL. CHEM., vol. 84, 1962, pages 4457
ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 6, 2003, pages 815 - 818
ORGANIC LETTERS, vol. 8, no. 16, 2006, pages 3605 - 3608
PROG. MED., vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
SYNLETT, vol. 13, 2005, pages 2057 - 2061
SYNTHESIS, vol. 18, 2007, pages 2853 - 2861
SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 30, no. 19, 2000, pages 3501 - 3510
T.W. GREENE, P.G. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis(third edition,)", 1999
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 32, no. 20, 1991, pages 2273 - 2276
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, no. 33, 2001, pages 5659 - 5662
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, no. 37, 2001, pages 6523 - 6526
TETRAHEDRON, vol. 49, no. 43, 1993, pages 9713 - 9720

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015531398A (ja) * 2012-10-05 2015-11-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
US20160304486A1 (en) * 2012-10-05 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9745282B2 (en) * 2012-10-05 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2014079787A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1,6-naphthyridines
WO2014177596A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Neurogenesis-stimulating isoquinoline derivatives
US20160046583A1 (en) * 2013-05-03 2016-02-18 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
JP2016517876A (ja) * 2013-05-03 2016-06-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 神経新生刺激イソキノリン誘導体
US9586903B2 (en) * 2013-05-03 2017-03-07 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
KR101757100B1 (ko) * 2013-05-03 2017-07-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 신경발생-자극성 이소퀴놀린 유도체
US10112960B2 (en) 2013-09-05 2018-10-30 Dow Agrosciences Llc Methods for producing borylated arenes
US10166533B2 (en) 2014-06-16 2019-01-01 Dow Agrosciences Llc Methods for producing borylated arenes

Also Published As

Publication number Publication date
IL215531A0 (en) 2011-12-29
CO6450648A2 (es) 2012-05-31
US8410273B2 (en) 2013-04-02
ES2444443T3 (es) 2014-02-25
CN102803223A (zh) 2012-11-28
JPWO2010116915A1 (ja) 2012-10-18
JP5698658B2 (ja) 2015-04-08
EP2418203A4 (en) 2012-08-15
ZA201107301B (en) 2012-09-26
CA2758144C (en) 2014-05-13
EP2418203A1 (en) 2012-02-15
NZ596154A (en) 2013-12-20
EP2418203B1 (en) 2013-12-11
US20120040936A1 (en) 2012-02-16
MX2011010523A (es) 2011-10-28
BRPI1013988A2 (pt) 2016-04-05
CA2758144A1 (en) 2010-10-14
SG175091A1 (en) 2011-11-28
AU2010235619A1 (en) 2011-11-10
KR20120006016A (ko) 2012-01-17
TW201040180A (en) 2010-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5698658B2 (ja) 置換フェニル基を有する環状化合物
JP5630868B2 (ja) ヘテロ原子を有する環状化合物
US20130029964A1 (en) [5, 6] heterocyclic compound
JP2012036168A (ja) ヘテロ原子を有する環状化合物を含有する医薬組成物
JP6000986B2 (ja) 骨形成促進作用を有するクロモン誘導体
WO2014030688A1 (ja) 鎖状側鎖を有するクロモン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080024805.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10761614

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011508333

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010761614

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 215531

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117023380

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2011/010523

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2758144

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2271/MUMNP/2011

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11143912

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 596154

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011144818

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010235619

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20100329

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: PI1013988

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI1013988

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20111006