WO2014030688A1 - 鎖状側鎖を有するクロモン誘導体 - Google Patents

鎖状側鎖を有するクロモン誘導体 Download PDF

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WO2014030688A1
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mmol
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勝浩 川上
俊宏 木方
厚 天花寺
青木　一真
矢野　和樹
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第一三共株式会社
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a chain side chain useful for the prevention or treatment of diseases related to bone metabolism, such as osteoporosis, fibrotic osteoarthritis (hyperparathyroidism), osteomalacia, Paget's disease, and fractures. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • osteoporosis In general, in normal bone metabolism, bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts are in an equilibrium state, and homeostasis is maintained. It is considered that a disease related to bone metabolism is affected when the balance between bone resorption and bone formation is biased. Examples of the disease include osteoporosis, fibrotic osteopathy (hyperparathyroidism), osteomalacia, and Paget's disease. Osteoporosis is particularly common in postmenopausal women and the elderly, and symptoms include pain such as back pain and fractures. The fractures of the elderly are particularly serious because they cause general weakness and dementia.
  • hormone replacement therapy such as estrogen and therapeutic agents such as bisphosphonates and calcitonin that suppress the activity of osteoclasts are used.
  • therapeutic agents such as bisphosphonates and calcitonin that suppress the activity of osteoclasts.
  • senile osteoporosis is mainly caused by a decrease in bone formation ability due to a decrease in bone turnover (Non-patent Document 1), and a drug that promotes bone formation is considered effective. Yes. Therefore, development of an orally administrable bone formation promoter having a high clinical effect is desired.
  • Patent Document 1 In WO2009 / 101959 (Patent Document 1), compounds as shown below are described, but the structure is different from the compound of the present invention.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound or a pharmacologically acceptable salt thereof that exhibits an osteogenesis promoting action and is highly safe and can be administered orally or locally.
  • the present inventors have shown a strong bone formation promoting action, and can be used as an agent for preventing or treating bone metabolism-related diseases and fractures.
  • the compound was found and the present invention was completed.
  • the present invention is (1) a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a group selected from the following substituents. Halogen atom, cyano group, vinyl group, allyl group, nitro group, amino group, C3-C6 cycloalkyl group, A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a group selected from substituent group a, A C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a group selected from substituent group a, A C1-C6 alkylamino group optionally substituted with a group selected from the substituent group a, A di-C1-C6 alkylamino group optionally substituted with a group selected from the substituent group a, Heterocyclic group substituent group a which may be substituted with a group selected from substituent group a: The C3-C6 cycloalkyl group, the hydroxyl group, the
  • R 3 is a group selected from the following substituents.
  • a hydrogen atom, a halogen atom, and a C1-C6 alkyl group R 4 are groups selected from the following substituents.
  • a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group R 5 and R 6 are the same or different substituents, represent a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, or R 5 and R 6 are an oxo group in which two groups are combined.
  • A represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • X is a group selected from the following substituents.
  • Hydrogen atom hydroxyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkylcarbonyloxy group, amino group, C1-C6 alkylamino group, C1-C6 alkylcarbonylamino group, aminocarbonyl group, C1-C6 alkylaminocarbonyl group, Di-C1-C6 alkylaminocarbonyl group, A heterocyclic group optionally substituted with a group selected from substituent group b;
  • the phenyl group Y which may be substituted with a group selected from the substituent group b represents a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom.
  • Substituent group b A C1-C6 alkylaminocarbonyl group, a di-C1-C6 alkylaminocarbonyl group, C1-C6 alkyl group which may be substituted with a group selected from substituent group c.
  • Substituent group c morpholinyl group m represents 0 or 1. n represents an integer of 1-6. However, the case where R 5 is a hydrogen atom, R 6 is a methyl group, n is 2, and X is a hydroxyl group is excluded.
  • R 1 methyl group
  • R 2 hydroxyl group
  • R 3 hydrogen atom
  • R 4 methyl group
  • R 5 and R 6 methyl group
  • X hydrogen atom, hydroxyl group, aminocarbonyl group, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino Group, methylaminocarbonyl group or ethylaminocarbonyl group
  • m 0 n: 1 or 2
  • a method for improving bone metabolism comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (12) to a mammal.
  • (20) A method for preventing or treating a disease associated with bone metabolism which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in (12) to a mammal.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has low toxicity, has an action of promoting bone formation, and is a metabolic bone disease associated with decreased bone forming ability compared to bone resorbing ability It is useful for prevention or treatment.
  • metabolic bone diseases include osteoporosis, fibrotic osteoarthritis (hyperparathyroidism), osteomalacia, and Paget's disease that affects systemic bone metabolism parameters. It is particularly useful for senile osteoporosis with reduced bone forming ability.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used to promote the healing of bone diseases such as fractures in the orthopedic region, bone defects and osteoarthritis, and to treat periodontal disease and stabilize artificial roots in the dental region. Applications can also be expected.
  • Halogen atom Fluorine atom, chlorine atom or bromine atom
  • C3-C6 cycloalkyl group A cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group
  • C1-C6 alkyl group A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group
  • C1-C6 alkoxy group A group having an oxygen atom bonded to a C1-C6 alkyl group, preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group, a C1-C6 alkylamino group: A group in which one C1-
  • 3-membered saturated heterocyclic group aziridinyl group, oxiranyl group, thiranyl group
  • 3-membered unsaturated heterocyclic group 1H or 2H azilinyl group, oxyrenyl group, thylenyl group
  • 4-membered saturated heterocyclic group azetidinyl group, oxetanyl group, Thietanyl group
  • 5-membered saturated heterocyclic group pyrrolidinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiophenyl group
  • 5-membered unsaturated heterocyclic group pyrrolyl group, furanyl group, thienyl group 5-membered unsaturated heterocyclic group, hetero
  • a group containing a plurality of atoms imidazolyl group, pyrazoyl group, oxazoyl group, thiazoyl group, imidazolinyl group 6-membered
  • C1-C6 alkylaminocarbonyl group A C1-C6 alkyl group bonded to one aminocarbonyl group, preferably a methylaminocarbonyl group or an ethylaminocarbonyl group diC1-C6 alkylaminocarbonyl group: A C1-C6 alkyl group bonded to two aminocarbonyl groups, preferably a dimethylaminocarbonyl group or a diethylaminocarbonyl group
  • C1-C6 alkylcarbonyl group A group in which a carbonyl group is bonded to a C1-C6 alkyl group, and preferably an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, or a butylcarbonyl group C1-C6 alkoxycarbonyl group: A group in which a carbonyl group is bonded to a C1-C6 alkoxy group,
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group (particularly a methyl group).
  • R 2 is a hydroxyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group (particularly a methyl group).
  • R 5 and R 6 are C1-C6 alkyl groups (particularly methyl groups).
  • A is a carbon atom.
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, an amino group, a C1-C6 alkylamino group or a C1-C6 alkylcarbonylamino group, a C1-C6 alkylaminocarbonyl group, or a di-C1-C6 alkylaminocarbonyl group.
  • n is 1 or 2.
  • m is 0.
  • the compound having the general formula (I) is preferably a compound described in Examples, and particularly preferably the following compound. 7-hydroxy-3,8-dimethyl-2- (2-methylbutan-2-yl) -4H-chromen-4-one, 7-hydroxy-2- (3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one, 3- (7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -3-methylbutanamide, 3- (7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -N, 3-dimethylbutanamide, N-ethyl-3- (7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -3-methylbutanamide, N- [2- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -2-methylpropyl] acetamide
  • “Optionally substituted” is unsubstituted or substituted by 1 to 3. “Substituted” is 1 to 3 substitutions. “Treat” is to cure a disease or condition.
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the case of a compound having an acidic group or basic group, it can be converted into a basic salt or acidic salt by reacting with a base or acid, so that the salt is shown.
  • the pharmacologically acceptable “basic salt” of the compound is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt, Amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, preferably alkali metal salts.
  • alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt
  • the pharmacologically acceptable “acid salt” of the compound is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, persulfate.
  • Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid
  • Organic acid salts such as aryl sulfonates such as salts, acetates, malates, fumarate, succinates, citrates, ascorbates, tartrate, succinates, maleates;
  • amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate, and most preferably hydrohalide
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may be a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer or a d isomer, an l isomer, etc., depending on the type or combination of substituents.
  • various isomers such as optical isomers may exist, the compound includes all isomers, stereoisomers, and any ratio of these isomers and stereoisomer mixtures unless otherwise specified. To do. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with isotopes (for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • the present invention also includes so-called prodrugs.
  • a prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of a compound by hydrolysis or under physiological conditions.
  • a group that forms such a prodrug Prog. Med., Vol. 5, pages 2157-2161, 1985, etc.
  • the prodrug more specifically, to the compound,
  • an amino group a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo 1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.)
  • a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl And dimethylaminomethylcarbonyl
  • the compound When a carboxy group is present, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyl Oxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, amidated or methylamidated compounds, etc.).
  • the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyl Oxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, amidated or methylamidated compounds, etc.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by applying various known production methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • Known methods include, for example, the methods described in “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
  • the functional group is protected with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, or is replaced with a group that can be easily converted to the functional group. This may be effective in terms of manufacturing technology.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like.
  • the protecting group or the group that can be easily converted into the functional group may be appropriately selected and used according to the reaction conditions of the production method for producing the compound. According to such a method, after carrying out the reaction by introducing the group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary or converting it to a desired group.
  • a prodrug of the compound can be produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting using the obtained compound.
  • the reaction for producing a prodrug can be carried out by applying a method known by those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, hydrogenation and the like.
  • the method for producing the compound is described below.
  • the manufacturing method is not limited to the following method.
  • Method A is a method for preparing compound (3) by acylating compound (1) in step AI to give compound (2) and then cyclizing compound (2) in step A-II. Further, it is a method for producing compounds (5) to (8) by variously converting the side chain portions (Z 1 and Z 2 ) in the compound (3).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A are the same as defined above, R 7 and R 8 represent a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, R 9 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkylcarbonyl group, Z 1 represents A substituted with R 5 and R 6 , Z 2 represents an allyl group or an alkoxy group.
  • Step AI is a step for producing compound (2) by reacting compound (1) with an acid halide in the presence of a base.
  • compound (2) can be produced from compound (1) by condensation with carboxylic acid in the presence of a suitable condensing agent and base, and an additive that accelerates the reaction is added as necessary. be able to.
  • the base include pyridine, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like.
  • condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and the like.
  • additives include HOAt (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-ol), HOBt (1H-benzotriazol-1-ol), HOSu (N -Hydroxysuccinimide) and the like.
  • the solvent for the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • Step A-II is a step of treating compound (2) with an appropriate base, followed by treatment with acid and cyclization to produce compound (3).
  • Bases include sodium hydride, potassium t-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazide, sodium 1,1,1,3,3,3-hexa And methyl disilazide.
  • the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and the like.
  • Step A-III is a step of subjecting compound (3) to oxidative cleavage, and is a step of producing compound (4).
  • Step A-IV is a step of producing a compound (5) by allowing a suitable reducing agent to act on the compound (4).
  • a suitable reducing agent examples include sodium hydrogen borate.
  • Step AV is a step in which an appropriate oxidizing agent is allowed to act on compound (4), and is a step for producing compound (6).
  • the oxidizing agent include sodium chlorite.
  • Step A-VI is a step for condensing compound (6) with an amine derivative in the presence of a suitable condensing agent and base, and is a step for producing compound (7).
  • a method similar to the condensation in the AI step can be used.
  • Step A-VII is a step of rearranging compound (6) using DPPA (diphenylphosphoric acid azide) and then acylating the obtained amino group as necessary.
  • Compound (8) Is a process of manufacturing.
  • the hydroxyl group in the compound (9) is protected or converted into a leaving group in the BI step to form the compound (10), and then a nitrogen nucleophile is allowed to act in the B-II step to form a compound.
  • This is a method for producing (11).
  • R 2 is the same as defined above, P 2 represents a leaving group together with a protecting group for a hydroxyl group or an oxygen atom to which the protecting group is bonded; Z 3 represents a tetrazole group or an imidazole group.
  • Step BI is a step of reacting compound (9) with an appropriate acid halide or sulfonyl chloride in the presence of a base, and is a step for producing compound (10).
  • a method similar to the reaction of the acid halide in the AI step can be used.
  • Step B-II is a step of adding a nitrogen nucleophile treated with an appropriate base to compound (10), and is a step of producing compound (11). This is a step of deprotecting the protecting group in R 2 as necessary.
  • the base include sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide and the like.
  • the solvent for the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and the like are preferable.
  • compound (12) is cyclized and methylated by the CI step, followed by oxidation of the sulfide by the C-II step, and addition of a nucleophile by the C-III step. It is a manufacturing method. Further, by the side chain portion (Y 1 and Y 2) to various converting in the compound (15), a method for producing a compound (19).
  • R 10 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • X 1 and X 2 represent a C1-C6 alkyl group substituted with a substituent selected from the following substituent group; Hydroxyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkylcarbonyloxy group, amino group, C1-C6 alkylamino group, C1-C6 alkylcarbonylamino group, aminocarbonyl group, C1-C6 alkylaminocarbonyl group, di-C1- A C6 alkylaminocarbonyl group, A heterocyclic group optionally substituted with a group selected from substituent group b;
  • the phenyl groups Y 1 and Y 2 which may be substituted with a group selected from the substituent group b are the same or different substituents and represent a C1-C
  • the CI step is a step of treating the compound (12) with an appropriate base, reacting with carbon disulfide and cyclizing, and then methylating the resulting thiocarbonyl group. 13).
  • the base include sodium hydride, potassium t-butoxide and the like.
  • the reagent for the methylation reaction of thiocarbonyl include methyl halide, dimethyl sulfate, and methyl sulfonate.
  • Step C-II is a step of oxidizing the methylthio group by acting an oxidant on compound (13), and is a step of producing compound (14).
  • the oxidizing agent include metachloroperbenzoic acid.
  • the solvent for the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but dichloromethane, chloroform and the like are preferable.
  • Step C-III is a step for producing a compound (15) by reacting the compound (14) with a methylsulfonyl group by acting a carbon or nitrogen nucleophile in the presence of a base.
  • the solvent for the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • Step C-IV is a step of decarboxylating compound (15) in the presence of an inorganic salt when A is a carbon atom and Y 1 and Y 2 are C1-C6 alkoxycarbonyl groups. This is a step for producing compound (16).
  • the inorganic salt include magnesium chloride.
  • Step CV is a step of alkylating compound (16) and introducing substituent X 1 , and is a step of producing compound (17).
  • the step C-VI is a step of subjecting the compound (17) to a hydrolysis reaction of an ester group and a decarboxylation reaction of the resulting carboxyl group, and a step of producing the compound (18).
  • the step C-VII is a step of modifying the substituent X 1 in the compound (18), and includes hydrolysis reaction, amidation reaction, known deprotection reaction, oxidation reaction, acylation reaction, sulfonylation reaction, heterocycle Compound (19) can be produced by combining the formation reaction, hydrogenation reaction, alkylation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange reaction alone or in combination of two or more thereof.
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
  • optical isomers exist when a compound or an intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography.
  • References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has low toxicity and has an excellent osteogenesis promoting action, diseases or fractures related to bone metabolism such as osteoporosis, Paget's disease of bone, osteoarthritis, etc. It is useful because it can be used for the prevention or treatment (especially treatment).
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (particularly human), it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of the oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, antiseptics commonly used as additives.
  • parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution agents that are commonly used as additives.
  • Adjuvant, buffer, isotonic agent, surfactant, colorant, buffer, thickener, wetting agent, filler, absorption enhancer, suspending agent, binder, etc. Can be carried out according to a conventional method.
  • the dose or the like of the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptoms, age, body weight, type of drug to be administered in combination, the dose, etc.
  • the converted amount of the compound having I) is preferably in the range of 0.001 mg to 1000 mg per adult (assuming a body weight of about 60 kg).
  • the administration range of the compound having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably systemic or local.
  • the frequency of administration of the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is: Once to several times a month, Or, it is preferably once to several times a week or once to several times a day.
  • the method of administering the compound having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally or parenterally or continuously administered intravenously within a range of 1 to 24 hours per day. Is preferred.
  • the present invention also includes a method for preventing and / or treating the aforementioned disease, which comprises administering the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention includes the use of the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof for producing the pharmaceutical composition.
  • (Formulation example 1) A powder is obtained by mixing 5g of powder compounds, 895g of lactose, and 100g of corn starch with a blender. (Formulation Example 2) Granules 5 g of compound, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed, and then 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Osteoblast differentiation test ST2 cells (source: RIKEN), which are mouse bone marrow-derived stromal cells, were used.
  • the above cells were detached with 2 mL of a 0.25% trypsin solution (source: GIBCO BRL Cat. No. 15050-065), 10 mL of 10% -FBS- ⁇ MEM was added to disperse the cells, and then centrifuged (25 C., 800 rpm, 5 minutes) The cells were collected. A cell suspension of 40,000 cells / mL was prepared from the collected cells using 10% -FBS- ⁇ MEM. The cell suspension was dispensed into a 96-well microplate (Falcon) at 100 ⁇ L each well at 4,000 cells / well and cultured for 24 hours.
  • Falcon 96-well microplate
  • the compounds were dispensed to the wells except for the control group described below so that the final concentrations were 0.01, 0.03, 0.1, and 0.3 ⁇ g / ml.
  • DMSO at a final concentration of 0.1% (v / v) was dispensed into the wells of the control group.
  • alkaline phosphatase (ALP) activity was measured for each group.
  • Measurement of ALP activity was performed as follows. That is, after removing all the medium in each well of the culture plate, each well was washed by dispensing and removing with 100 ⁇ L of Dulbecco's phosphate buffer (source: GIBCO BRL Cat. No. 14190-144). A cell lysate containing 10 mM MgCl 2 and 2% (v / v) TritonX-100 (Sigma) was prepared, and the cell lysate was dispensed at 50 ⁇ L / well and stirred at room temperature for 5 minutes. Prepare an ALP substrate solution containing 50 mM diethanolamine (Wako Pure Chemicals Cat. No.
  • the compounds of 17, 18-6, 19-3, 20-4, 21-5, and 22-4 showed an increase in alkaline phosphatase activity of 200% or more at a concentration of 0.10 ⁇ g / mL.
  • Test Example 2 Influence on bone density 8-12 week-old female F344 rats were purchased from Charles River and used in the following experiments. Somnopentyl (Kyoritsu Pharmaceutical Co., Ltd.) was anesthetized by intraperitoneal administration at 40 mg / kg, and then ovariectomy or sham operation was performed. From the day after surgery, the test compound suspended in 0.5% methyl cellulose solution (Wako Pure Chemicals Cat. No. 133-14255) was orally administered once a day for 6 days a week. Six weeks after administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under somnopentyl anesthesia and euthanized, and the left and right femurs were removed.
  • the excised femur was subjected to bone density measurement using a DXA apparatus DCS-600R (Aloka Co., Ltd.). Bone density was evaluated by dividing the whole femur and the whole into three equal parts, the proximal end, the diaphysis and the distal end.
  • Example 9-2 significantly increased bone density at a dose of 50 mg / kg.
  • Example 2 7-Hydroxy-3,8-dimethyl-2-propyl-4H-chromen-4-one
  • Commercially available 1- (2,4-dihydroxy-3-methylphenyl) propan-1-one (180.2 mg, 1.00 mmol)
  • commercially available butyryl chloride 125 ⁇ L, 1.20 mmol
  • 83.5 mg Yield 36%) of the title compound was obtained as a solid according to the method of Example 1.
  • Example 3 7-Hydroxy-3,8-dimethyl-2- (pentan-3-yl) -4H-chromen-4-one
  • Commercially available 1- (2,4-dihydroxy-3-methylphenyl) propan-1-one 180 mg , 1.00 mmol
  • commercially available 2-ethylbutyryl chloride 165 ⁇ L, 1.20 mmol
  • 50.2 mg yield 19%) of the title compound was obtained as a solid according to the method of Example 1 .
  • Example 4 7-hydroxy-3,8-dimethyl-2- (2-methylbutan-2-yl) -4H-chromen-4-one from 2,2-dimethylbutanoic acid (624 ⁇ L, 5.00 mmol) and dehydrated dichloromethane (8 mL) To the resulting mixture, oxalyl chloride (478 ⁇ L, 5.60 mmol) was added dropwise under ice-cooling, and then a catalytic amount of N, N-dimethylformamide was added.
  • Example 5 2- (Butan-2-yl) -7-hydroxy-8-methyl-4H-chromen-4-one 1- (2,4-dihydroxy-3-methylphenyl) ethanone (498 mg, 3 mmol) and commercially available 2- According to the method of Example 1, 14 mg (yield 2%) of the title compound was obtained as a solid using methylbutyryl chloride (429 ⁇ l, 3.46 mmol).
  • Example 6 2- (Butan-2-yl) -3-ethyl-7-hydroxy-8-methyl-4H-chromen-4-one
  • Commercially available 1- (2,4-dihydroxy-3-methylphenyl) butan-1-one (360 mg, 2.00 mmol) and commercially available 2-methylbutyryl chloride (251 ⁇ L, 2.20 mmol) were obtained according to the method of Example 1 to obtain 101 mg (yield 19%) of the title compound as a solid. It was.
  • Example 7 7-Hydroxy-2- (4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (Example 7-1) 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2- (2-methylpent-4-en-2-yl) -4H-chromen-4-one
  • 2,2-dimethylpent-4-enoic acid To a mixture consisting of 95% purity (1.00 g, 7.41 mmol) and dehydrated dichloromethane (20 mL), oxalyl chloride (696 ⁇ L, 8.15 mmol) was added dropwise under ice cooling, and then a catalytic amount of N, N-dimethyl was added.
  • Example 7-2 7- (Benzyloxy) -2- (4,5-dihydroxy-2-methylpentan-2-yl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 7- obtained in Example 7-1 (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2- (2-methylpent-4-en-2-yl) -4H-chromen-4-one (128 mg, 0.35 mmol), commercially available N-methylmorpholine-N -To a mixture consisting of oxide (128 mg, 1.06 mmol), acetone (3 mL), tetrahydrofuran (3 mL) and water (3 mL) was added osmium tetroxide (1.8 mg, 0.01 mmol) under ice-cooling and brought to room temperature.
  • Example 7-3 3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanal 7- (Benzyloxy)-obtained in Example 7-2 2- (4,5-dihydroxy-2-methylpentan-2-yl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (53 mg, 0.13 mmol), tetrahydrofuran (1.5 mL), methanol (1 0.5 mL) and water (1.5 mL) were added sodium periodate (143 mg, 0.67 mmol) under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours.
  • Example 7-4 7- (Benzyloxy) -2- (4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 3- [7- obtained in Example 7-3 (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanal (54 mg) and methanol (2 mL) were added to sodium borohydride under ice cooling. (10 mg, 0.27 mmol) was added little by little, followed by stirring at 0 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 50 mg (yield 102%, purity 98%) of the title compound as a solid.
  • Example 7-5 7-Hydroxy-2- (4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 7- (benzyloxy) -2 obtained in Example 7-4
  • 10% palladium on carbon 50 % Water, 30 mg
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by thin layer silica gel chromatography (ethyl acetate only) and then pulverized by adding diisopropyl ether to obtain 19 mg (yield 51%) of the title compound as a solid.
  • Example 8 3- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -3-methylbutanamide
  • Example 8-1 3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanoic acid 3- [7- (Benzyloxy) obtained in Example 7-3 ) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanal (255 mg, 0.66 mmol), tert-butyl alcohol (4 mL), water (4 mL), 2-methyl To a mixture consisting of -2-butene (4 mL) and sodium dihydrogen phosphate (1.04 g, 6.65 mmol), 80% sodium chlorite (376 mg, 3.32 mmol) was added little by little under ice cooling.
  • Example 8-2 3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanamide 3- [7- (Benzyl) obtained in Example 8-1 Oxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanoic acid (purity 80%, 105 mg, 0.22 mmol), ammonium chloride (59 mg, 1.10 mmol), 1- Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (339 mg, 1.77 mmol), 1-hydroxybenzotriazole-hydrate (34 mg, 0.22 mmol), N, N-diisopropylethylamine (380 ⁇ L, 2.
  • Example 8-3 3- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -3-methylbutanamide 3- [7- (Benzyloxy)-obtained in Example 8-2. According to the method of Example 7-5 using 3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanamide (69 mg, 0.18 mmol), 36 mg of the title compound ( Yield 47%) was obtained as a solid.
  • Example 9 (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -N, 3-dimethylbutanamide (Example 9-1) 3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -N, 3-dimethylbutanamide 3- [7- obtained in Example 8-1 (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanoic acid (purity 80%, 105 mg, 0.22 mmol) and commercially available methylamine hydrochloride (78 mg, 1 .10 mmol), and 80 mg (yield 92%) of the title compound was obtained as an oil according to the method of Example 8-2.
  • Example 9-2 3- (7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -N, 3-dimethylbutanamide 3- [7- (benzyloxy) obtained in Example 9-1 ) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -N, 3-dimethylbutanamide (80 mg, 0.20 mmol) according to the method of Example 7-5, The title compound (49 mg, yield 77%) was obtained as a solid.
  • Example 10 N-ethyl-3- (7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -3-methylbutanamide (Example 10-1) 3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -N-ethyl-3-methylbutanamide 3- [obtained in Example 8-1 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanoic acid (purity 95%, 96 mg, 0.24 mmol) and commercially available ethylamine hydrochloride (103 mg, 1.30 mmol) was used according to the method of Example 8-2, and 83 mg (yield 85%) of the title compound was obtained as an amorphous substance.
  • Example 10-2 N-ethyl-3- (7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -3-methylbutanamide 3- [7- ( Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -N-ethyl-3-methylbutanamide (83 mg, 0.20 mmol) using the method of Example 7-5 9 mg (14% yield) of the title compound was obtained as a solid.
  • Example 11 N- [2- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -2-methylpropyl] acetamide (Example 11-1) 2- (1-Amino-2-methylpropan-2-yl) -7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 3- [7 obtained in Example 8-1 -(Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methylbutanoic acid (purity 95%, 222 mg, 0.55 mmol), triethylamine (193 ⁇ L, 1.39 mmol), A mixture of diphenylphosphoric acid azide (179 ⁇ L, 0.83 mmol) and toluene (3 mL) was stirred with heating at a bath temperature of 55 ° C.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran (8 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) were added to the obtained residue, and the mixture was heated with stirring at a bath temperature of 55 ° C. for 26 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous hydrochloric acid (12 mL), water (30 mL) and ethyl acetate (30 mL) were added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure.
  • the precipitated solid was collected by filtration, suspended in 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL), and extracted with dichloromethane.
  • Example 11-2 2- (1-Amino-2-methylpropan-2-yl) -7-hydroxy-3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one hydrochloride 2- (1- Method of Example 7-5 using amino-2-methylpropan-2-yl) -7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (136 mg, 0.39 mmol) According to, 103 mg (yield 102%, purity 98%) of the free form of the title compound was obtained as an oil. The obtained oil (purity 98%, 51 mg, 0.19 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (3 mL) and purified by reverse phase high performance liquid chromatography.
  • Example 11-3 N- [2- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) -2-methylpropyl] acetamide 2- (1-Amino) obtained in Example 11-2 -2-Methylpropan-2-yl) -7-hydroxy-3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (purity 98%, 51 mg, 0.19 mmol), pyridine (23 ⁇ L, 0.29 mmol) and dehydration Acetic anhydride (18 ⁇ L, 0.19 mmol) was added dropwise to a mixture of N, N-dimethylformamide (1 mL) under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 19 hours.
  • Example 12 7-Hydroxy-2-[(2S) -4- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-yl] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one hydrochloride (Example 12-1) ) (3S) -3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] butyl methanesulfonate 7-hydroxy-2-[(2S) described in WO2009 / 101959 -4-hydroxybutan-2-yl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (1.50 g, 5.71 mmol) in acetone (20 mL) at room temperature with potassium carbonate (860 mg) and Benzyl bromide (747 ⁇ L, 6.28 mmol) was added and stirred at 50 ° C.
  • Example 12-2 7- (Benzyloxy) -2-[(2S) -4- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-yl] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one
  • imidazole 49 (8 mg, 0.731 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was added with sodium hydride (> 55%, 26.9 mg) under ice-cooling and stirred for 20 minutes.
  • (3S) -3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] butyl methanesulfonate obtained in Example 12-1 was added to the resulting mixture.
  • Example 12-3 7-Hydroxy-2-[(2S) -4- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-yl] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one hydrochloride
  • Example 12-2 The obtained 7- (benzyloxy) -2-[(2S) -4- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-yl] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (121 mg) , 0.301 mmol), and an oil was obtained according to the method of Example 7-5.
  • Example 13 7-Hydroxy-3,8-dimethyl-2-[(2S) -4- (1H-tetrazol-1-yl) butan-2-yl] -4H-chromen-4-one
  • Example 13-1a 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2-[(2S) -4- (1H-tetrazol-1-yl) butan-2-yl] -4H-chromen-4-one (high polarity)
  • Example 13-1b 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2-[(2S) -4- (2H-tetrazol-2-yl) butan-2-yl] -4H-chromen-4-one (low polarity) (3S) -3- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] butyl methanesulfonate (199 mg, 0.463 mmol) obtained
  • Example 13-2a 7-Hydroxy-3,8-dimethyl-2-[(2S) -4- (1H-tetrazol-1-yl) butan-2-yl] -4H-chromen-4-one obtained in Example 13-1a 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2-[(2S) -4- (1H-tetrazol-1-yl) butan-2-yl] -4H-chromen-4-one (63.1 mg) , 0.156 mmol), and 36.9 mg (yield 75%) of the title compound was obtained as an amorphous product according to the method of Example 7-5.
  • Example 13-2b 7-Hydroxy-3,8-dimethyl-2-[(2S) -4- (2H-tetrazol-2-yl) butan-2-yl] -4H-chromen-4-one obtained in Example 13-1b 7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-2-[(2S) -4- (2H-tetrazol-2-yl) butan-2-yl] -4H-chromen-4-one (112 mg, 0 277 mmol) was used to give 76.9 mg (yield 88%) of the title compound as a solid according to the method of Example 7-5.
  • Example 16 7-Hydroxy-2-[(3-hydroxypropyl) (methyl) amino] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (Example 16-1) 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2- (methylsulfanyl) -4H-chromen-4-one Potassium tert-butoxide (7.04 g, 62.7 mmol) was added to tetrahydrofuran (25 mL) and ice-cooled.
  • the obtained residue was solidified using a mixed solvent of isopropyl ether and a small amount of ethyl acetate to obtain 5.00 g (77% yield) of a solid.
  • acetone 100 mL
  • potassium carbonate 2.76 g, 20 mmol
  • methyl iodide 3.98 mL, 48.0 mmol
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and ethyl acetate was added.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was solidified using a mixed solvent of isopropyl ether and a small amount of ethyl acetate to obtain 3.38 g (yield 65%) of the title compound as a solid.
  • Example 16-3 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2- (methanesulfonyl) -4H-chromen-4-one 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-2 obtained in Example 16-1
  • dichloromethane 20 mL
  • metachloroperbenzoic acid purity about 69%, 4.4 g, 17. 6 mmol
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was washed with ether to obtain 2.41 g (yield 66%) of the title compound as a solid.
  • Example 16-4 7-Hydroxy-2-[(3-hydroxypropyl) (methyl) amino] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 7- (Benzyloxy) -3 obtained in Example 16-3,
  • 3- (methylamino) propan-1-ol 119 mg, 1) was added to a solution of 8-dimethyl-2- (methanesulfonyl) -4H-chromen-4-one (218 mg, 0.608 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 mL). .34 mmol) and triethylamine (1 mL, 7.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour.
  • Example 17 7-hydroxy-2-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 7- (benzyloxy) -3 obtained in Example 16-3, 8-Dimethyl-2- (methanesulfonyl) -4H-chromen-4-one (210 mg, 0.586 mmol) and 2- (methylamino) ethanol (97 mg, 1.3 mmol) were used for Example 16-4. According to the method, 163 mg of adduct was obtained. Using the obtained compound, 65 mg (yield 22%) of the title compound was obtained as a solid according to the method of Example 7-5.
  • Example 18 7-Hydroxy-2- (3-hydroxypropyl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (Example 18-1) Dimethyl [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] propanedioate
  • dimethyl propanedioate 2.9 mL, 25.4 mmo
  • tetrahydrofuran 100 mL
  • tert-butoxypotassium 2.11 g, 18.8 mmol
  • Example 18-3 Methyl 2- [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -4- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ butanoate
  • Example 18-2 To a solution of methyl [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] acetate (196 mg, 0.555 mmol) obtained in 1) in tetrahydrofuran (10 mL) was added tert-butoxy. Potassium (71.0 mg, 0.633 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 minutes.
  • Example 18-4 7- (Benzyloxy) -2- (3- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ propyl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one Methyl obtained in Example 18-3 2- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -4- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ butanoate (135 mg, 0.265 mmol ) In methanol (2 mL) was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was triturated with ether to give the title compound (68.6 mg, yield 93%) as a solid.
  • Example 18-6 7-Hydroxy-2- (3-hydroxypropyl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 7- (benzyloxy) -2- (3-hydroxypropyl) obtained in Example 18-5 According to the method of Example 7-5, using the 3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (65.7 mg, 0.194 mmol), 42.0 mg (yield 87%) of the title compound was obtained. Obtained as a solid.
  • Example 19 7-Hydroxy-2- (4-hydroxybutyl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (Example 19-1) Methyl 5- (benzyloxy) -2- [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] pentanoate Methyl obtained in Example 18-2 [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] acetate (152 mg, 0.432 mmol) and commercially available [(3-bromopropoxy) methyl] benzene (181 ⁇ l, 1.03 mmol) ) To give 169 mg (yield 78%) of the title compound as an oil according to the method of Example 18-3.
  • Example 19-2 7- (Benzyloxy) -2- [4- (benzyloxy) butyl] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one Methyl 5- (benzyloxy) -2 obtained in Example 19-1 According to the method of Example 18-4, using-[7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] pentanoate (169 mg, 0.338 mmol), The title compound (133 mg, yield 89%) was obtained as a solid.
  • Example 19-3 7-Hydroxy-2- (4-hydroxybutyl) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 7- (benzyloxy) -2- [4- (benzyloxy) obtained in Example 19-2 ) Butyl] -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one (130 mg, 0.294 mmol) according to the method of Example 7-5, 57.8 mg (yield 75%) of the title compound was obtained as a solid.
  • Example 20 3- [2- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) ethyl] -N, N-dimethylbenzamide (Example 20-1) Methyl 3- ⁇ 2- [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methoxy-3-oxopropyl ⁇ benzoate obtained in Example 18-2 Methyl [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] acetate (400 mg, 1.13 mmol) and commercially available methyl 3- (bromomethyl) benzoate (521 mg, 2.27 mmol) was used according to the method of Example 18-3 to obtain 562 mg (yield 99%) of the title compound as an oil.
  • Example 20-2 3- ⁇ 2- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] ethyl ⁇ benzoic acid Methyl obtained in Example 20-1 3- ⁇ 2- Example using [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3-methoxy-3-oxopropyl ⁇ benzoate (558 mg, 1.11 mmol) According to the method of 18-4, 413 mg (yield 87%) of the title compound was obtained as a solid.
  • Example 20-3 3- ⁇ 2- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] ethyl ⁇ -N, N-dimethylbenzamide 3 obtained in Example 20-2 - ⁇ 2- [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] ethyl ⁇ benzoic acid (159 mg, 0.372 mmol), commercially available dimethylamine hydrochloride (303 mg , 3.72 mmol), and 116 mg (yield 68%) of the title compound was obtained as a solid according to the method of Example 8-2.
  • Example 20-4 3- [2- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) ethyl] -N, N-dimethylbenzamide 3- ⁇ 2 obtained in Example 20-3
  • Example 7 using-[7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] ethyl ⁇ -N, N-dimethylbenzamide (108 mg, 0.237 mmol) According to the method of ⁇ 5, 72.3 mg (yield 84%) of the title compound was obtained as a solid.
  • Example 21 N- ⁇ 3- [2- (7-Hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl) ethyl] phenyl ⁇ acetamide (Example 21-1) Methyl 2- [7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -3- (3-nitrophenyl) propanoate Methyl obtained in Example 18-2 [ 7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] acetate (400 mg, 1.14 mmol) and commercially available 1- (bromomethyl) -3-nitrobenzene (378 mg, 1. 75 mmol), and 535 mg (yield 97%) of the title compound was obtained as an amorphous substance according to the method of Example 18-3.
  • Example 21-3 2- [2- (3-Aminophenyl) ethyl] -7- (benzyloxy) -3,8-dimethyl-4H-chromen-4-one 7- (benzyloxy)-obtained in Example 21-2
  • the mixture was added dropwise with acetic acid (1.05 mL, 18.3 mmol) under ice-cooling, stirred for 20 minutes, and then stirred at 70 ° C. for 5 hours.
  • Example 21-4 N- (3- ⁇ 2- [7- (Benzyloxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl] ethyl ⁇ phenyl) acetamide 2-obtained in Example 21-3
  • Example 22 7-Hydroxy-3,8-dimethyl-N- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide hydrochloride (Example 22-1) Ethyl 7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate
  • Example 22-1 Ethyl 7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate
  • ethyl chloro (oxo) acetate (492 ⁇ L, 4.40 mmol)
  • 266 mg (51%) of the title compound was obtained as a solid according to the method of Example 1.
  • Example 22-2 Ethyl 7- (methoxymethoxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate Ethyl 7-hydroxy-3,8-dimethyl-4-oxo-obtained in Example 22-1
  • N, N-diisopropylethylamine (1.05 mL, 6.03 mmol
  • commercially available chloromethyl methyl ether (425 ⁇ L, 5.60 mmol
  • Example 22-4 7-Hydroxy-3,8-dimethyl-N- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxamide hydrochloride 7- (obtained in Example 22-3 Methoxymethoxy) -3,8-dimethyl-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (161 mg, 0.58 mmol) in a suspension of N, N-dimethylformamide (5 mL) is commercially available 4- (morpholine).

Abstract

　本発明の課題は、骨形成促進作用を有する化合物を提供することである。 解決手段は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。 ［式中、 Ｒ１は、メチル基等、Ｒ２は、水酸基等、Ｒ３は、水素原子等、Ｒ４は、メチル基等、Ａは、水素原子等］

Description

鎖状側鎖を有するクロモン誘導体
本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病及び骨折などの予防又は治療のために有用な鎖状側鎖を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　一般に、正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成の平衡状態に偏りが生じた場合に、骨代謝に関連する疾病に罹患するものと考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤である。このような骨代謝に関連する疾患に対してはエストロゲン等のホルモン補充療法や破骨細胞の活動を抑制するビスホスホネート類及びカルシトニン類などの治療剤等が使用されている。
しかしながら、これらの治療剤の多くでは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進させる作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（非特許文献１）、骨形成を促進させる薬剤が有効であると考えられている。そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。
　ＷＯ２００９/１０１９５９（特許文献１）には、以下に示すような化合物が記載されているが、本発明の化合物とは、その構造を異にするものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
ＷＯ２００９/１０１９５９
New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
　骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患における疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要である。骨量及び骨強度を増加させる手段として効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成を促進させること重要であると考えられる。したがって、本発明では、骨形成促進作用を示し、かつ安全性が高く経口投与又は局所投与が可能な新規な化合物又はその薬理上許容される塩等を提供することが課題である。
　本発明者らは、骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、強い骨形成促進作用を示し、骨代謝に関連する疾患及び骨折の予防若しくは治療薬になり得る優れた化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、（１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中の各置換基は、以下のようになる。
Ｒ１は、以下の置換基から選択される基である。
ハロゲン原子、シアノ基、ビニル基、アリル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、
置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群ａから選択される基で置換されていてもよい複素環基
置換基群ａ：
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、カルボニル基、フェニル基
Ｒ２は、水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基である。
Ｒ３は、以下の置換基から選択される基である。
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基
Ｒ４は、以下の置換基から選択される基である。
水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なる置換基であり、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、又は、
Ｒ５及びＲ６は、二つの基が一緒になってオキソ基を示す。
Ａは、炭素原子又は窒素原子を示す。
Ｘは、以下の置換基から選択される基である。
水素原子、水酸基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
置換基群ｂから選択される基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群ｂから選択される基で置換されていてもよいフェニル基
Ｙは、炭素原子、窒素原子又は酸素原子を示す。
置換基群ｂ：
Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
置換基群ｃから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
置換基群ｃ：モルホリニル基
ｍは、０又は１を示す。
ｎは、１－６の整数を示す。
但し、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がメチル基であり、ｎが２であって、Ｘが水酸基である場合を除く。］
（２）
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３）
Ｒ２が、水酸基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（４）
Ｒ３が、水素原子である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）
Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
 
（７）
Ａが、炭素原子である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８）
Ｘが、以下の置換基から選択される基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
水素原子、水酸基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基
（９）
ｎが、１又は２である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）
各置換基が以下に記載の置換基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｒ１：メチル基
Ｒ２：水酸基
Ｒ３：水素原子
Ｒ４：メチル基
Ｒ５及びＲ６：メチル基
Ａ：炭素原子
Ｘ：水素原子、水酸基、アミノカルボニル基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基
ｍ：０
ｎ：１又は２
（１１）
以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－（２－メチルブタン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン、
　７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチルプロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン、
　３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
　３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド
　Ｎ－エチル－３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
　Ｎ－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－２－メチルプロピル］アセトアミド、
（１２）
（１１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１３）
骨形成を促進するために用いられる、（１２）に記載された医薬組成物。
（１４）
骨代謝を改善するために用いられる、（１２）に記載された医薬組成物。
（１５）
骨折を予防又は治療するために用いられる、（１２）に記載された医薬組成物。
（１６）
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、（１２）に記載された医薬組成物。
（１７）
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、（１６）に記載された医薬組成物。
（１８）
整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び、歯科領域における歯周病治療や人口歯根の安定化のために用いられる、（１２）に記載された医薬組成物。
（１９）
哺乳動物に（１２）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
（２０）
哺乳動物に（１２）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
（２１）
哺乳動物に（１２）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症又は骨折の予防方法又は治療方法。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く、骨形成を促進させる作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。
　このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。
　また、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
　以下に本発明ついて詳細に説明する。
　本明細書中に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン原子：
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基：
炭素数３－６個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
Ｃ１－Ｃ６アルキル基：
炭素数１－６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基：
Ｃ１－Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基：
アミノ基に上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が一つ結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基又はイソプロピルアミノ基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基：
アミノ基に上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つ結合した基であり、好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基
複素環基：
飽和又は不飽和の環状基であって、その環を形成する原子の一つ又は一つ以上にヘテロ原子を含む環状基であって、複数の環状基が縮環している場合も含む。
具体的には以下に示すような基がある。
３員環飽和複素環基：アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基
３員環不飽和複素環基：１Ｈ又は２Ｈアジリニル基、オキシレニル基、チイレニル基
４員環飽和複素環基：アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基
５員環飽和複素環基：ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基
５員環不飽和複素環基：ピロリル基、フラニル基、チエニル基
５員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：イミダゾイル基、ピラゾイル基、オキサゾイル基、チアゾイル基、イミダゾリニル基
６員環飽和複素環基：ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基
６員環飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：モルホリニル基、ピペラジニル基
６員環不飽和複素環基：ピリジル基、テトラヒドロピリジル基
６員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：ピラジニル基、ピリミジニル基、チアジニル基
７員環飽和複素環基：アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基
７員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：１、４－ジアゼパニル基
７員環不飽和複素環基：アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基
縮環している場合としては以下に示すような基がある。
インドイル基、イソインドイル基、ベンゾイミダゾイル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、クロメニル基、イソクロメニル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基
好適には、４－７員環の複素環基であり、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４－ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基等である。
Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
Ｃ１－Ｃ６アルキル基が一つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基
Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基：
Ｃ１－Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基：
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基又はブチルカルボニルオキシ基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基：
Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基にＣ１－Ｃ６アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシアセチル基、エトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基、エトキシプロピオニル基、プロポキシアセチル基
水酸基の保護基：
T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の水酸基の保護基を示すが、好適には、以下の基である。
アセチル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又はベンジル基
　一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適な置換基の組み合わせは以下に示すとおりである。
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（特に、メチル基）。
Ｒ２が、水酸基。
Ｒ３が、水素原子。
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（特に、メチル基）。
Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（特に、メチル基）。
Ａが、炭素原子。
Ｘが、水素原子、水酸基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基又はＣ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基。
ｎが、１又は２。
ｍが、０。
　さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、実施例に記載の化合物であり、特に好適には、以下の化合物である。
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－（２－メチルブタン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン、
７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチルプロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン、
３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド、
Ｎ－エチル－３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－２－メチルプロピル］アセトアミド
　「置換されていてもよい」とは、無置換又は１乃至３の置換である。
　「置換されている」とは、１乃至３の置換である。
　「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
　「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
　化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
　化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
　本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
　また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物に、
　アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物に、
　水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。
また、化合物に、
　カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
　その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、又は、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておく、ことが製造技術上効果的な場合がある。
　このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基がある。
保護基又は当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。プロドラッグを製造するための反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
　Ａ法は、Ａ－Ｉ工程により化合物（１）をアシル化して化合物（２）とした後に、Ａ－ＩＩ工程により化合物（２）を環化させて化合物（３）を製造する方法である。また、化合物（３）における側鎖部（Ｚ１およびＺ２）を種々変換することにより、化合物（５）－（８）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Ａ法式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａは、上記定義と同一であり、
Ｒ７、Ｒ８は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ９は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル基を示し、
Ｚ１は、Ｒ５、Ｒ６で置換されたＡを示し、
Ｚ２は、アリル基又はアルコキシ基を示す。
　Ａ－Ｉ工程は、化合物（１）に対して、塩基存在下、酸ハライドを作用させて化合物（２）を製造する工程である。
　また、化合物（１）に対して、適当な縮合剤および塩基の存在下、カルボン酸との縮合を用いて化合物（２）を製造するこもでき、必要に応じて反応を促進する添加剤を加えることができる。
　塩基としてはピリジン、２，６－ルチジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等が挙げられる。
　縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、等が挙げられる。
　添加剤の代表的な例として、ＨＯＡｔ（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール）、ＨＯＢｔ（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール）、ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシイミド）などが挙げられる。
　反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、等が好ましい。
　Ａ－ＩＩ工程は、化合物（２）に対して、適当な塩基で処理した後、続いて酸で処理し、環化する工程であり、化合物（３）を製造する工程である。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム　１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラジド、等が挙げられる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、トロフルオロ酢酸、トロフルオロメタンスルホン酸、等が挙げられる。
　Ａ－ＩＩＩ工程は、化合物（３）に対して酸化的解裂を施す工程であり、化合物（４）を製造する工程である。
　Ａ－ＩＶ工程は、化合物（４）に対して、適当な還元剤を作用させる工程であり、化合物（５）を製造する工程である。還元剤としては、ホウ酸水素ナトリウム、等が挙げられる。
　Ａ－Ｖ工程は化合物（４）に対して、適当な酸化剤を作用させる工程であり、化合物（６）を製造する工程である。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、等が挙げられる。
　Ａ－ＶＩ工程は、化合物（６）に対して、適当な縮合剤および塩基の存在下、アミン誘導体と縮合する工程であり、化合物（７）を製造する工程である。Ａ－Ｉ工程における縮合と同様な方法を用いることができる。
　Ａ－ＶＩＩ工程は、化合物（６）に対して、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）を用いて転位させた後、必要に応じて得られたアミノ基をアシル化する工程であり、化合物（８）を製造する工程である。
　Ｂ法は、Ｂ－Ｉ工程により化合物（９）における水酸基を保護、又は脱離基へと変換し、化合物（１０）とした後に、Ｂ－ＩＩ工程により窒素求核剤を作用させて、化合物（１１）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　Ｂ法式中、
Ｒ２は、上記定義と同一であり、
Ｐ２は、水酸基の保護基、又はその結合する酸素原子と一緒になって脱離基を示し、
Ｚ３は、テトラゾール基、又はイミダゾール基を示す。
　Ｂ－Ｉ工程は、化合物（９）に対して、塩基存在下、適当な酸ハライド又はスルホニルクロリドを作用させる工程であり、化合物（１０）を製造する工程である。Ａ－Ｉ工程における酸ハライドの反応と同様な方法を用いることができる。
　Ｂ－ＩＩ工程は、化合物（１０）に対して、適当な塩基で処理した窒素求核剤を付加させる工程であり、化合物（１１）を製造する工程である。必要に応じてＲ２における保護基の脱保護を行う工程である。
　塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、等が挙げられる。
　反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、等が好ましい。
　Ｃ法は、Ｃ－Ｉ工程による化合物（１２）の環化－メチル化、続くＣ－ＩＩ工程によるスルフィドの酸化、Ｃ－ＩＩＩ工程による求核剤の付加を行うことにより、化合物（１５）を製造する方法である。また、化合物（１５）における側鎖部（Ｙ１およびＹ２）を種々変換することにより、化合物（１９）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Ｃ法式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５、Ａは、上記定義と同一であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘ１、Ｘ２は、以下の置換基群から選択される置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
水酸基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
置換基群ｂから選択される基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群ｂから選択される基で置換されていてもよいフェニル基
Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なる置換基であり、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基を示し、
Ｍは、水素原子、カリウム、ナトリウム又はリチウムを示す。
　Ｃ－Ｉ工程は、化合物（１２）に対して、適当な塩基で処理した後、二硫化炭素と反応させ環化を行った後、生じたチオカルボニル基をメチル化する工程であり、化合物（１３）を製造する工程である。
　塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、等が挙げられる。
　チオカルボニルのメチル化反応の試薬としては、メチルハライド、ジメチル硫酸又はメチルスルホネート、等が挙げられる。
　Ｃ－ＩＩ工程は、化合物（１３）に対して、酸化剤を作用させてメチルチオ基を酸化する工程であり、化合物（１４）を製造する工程である。
　酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸など、が挙げられる。
　反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、等が好ましい。
　Ｃ－ＩＩＩ工程は、化合物（１４）に対して、塩基存在下、炭素又は窒素求核剤を作用させてメチルスルホニル基との置換を行う工程であり、化合物（１５）を製造する工程である。
　反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、等が好ましい。
　Ｃ－ＩＶ工程は、Ａが炭素原子であり、かつＹ１およびＹ２がＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基の場合、化合物（１５）に対して、無機塩の存在下、脱炭酸を行う工程であり、化合物（１６）を製造する工程である。
　無機塩としては、塩化マグネシウム、等が挙げられる。
　Ｃ－Ｖ工程は、化合物（１６）に対して、アルキル化を行い、置換基Ｘ１を導入する工程であり、化合物（１７）を製造する工程である。
　Ｃ－ＶＩ工程は、化合物（１７）に対して、エステル基の加水分解反応および生じたカルボキシル基の脱炭酸反応を行う工程であり、化合物（１８）を製造する工程である。
　Ｃ－ＶＩＩ工程は、化合物（１８）における置換基Ｘ１の修飾を行う工程であり、加水分解反応、アミド化反応、公知の脱保護反応、酸化反応、アシル化反応、スルホニル化反応、ヘテロ環形成反応、水素添加反応、アルキル化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物（１９）を製造することができる。
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患又は骨折の予防又は治療（特に治療）のために用いることができることから有用である。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
　本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
　経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
　非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量等は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ－１０００ｍｇの範囲が好ましい。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与範囲は、全身的又は局所的であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与回数は、
　月一回から数回、
　又は、週一回から数回
　又は、一日一回から数回であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与方法は、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間－２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
　本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
　本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
　さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
（製剤例１） 散剤
化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例２） 顆粒剤
　化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
　化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例）
（試験例１）骨芽細胞分化試験
　マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞（入手先：理化学研究所）を用いた。
本試験において、非働化した牛胎児血清（入手先：Hyclone社、FBS）を10％(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.10370-021）（以下10％-FBS-αMEMと略す）を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内（37℃、95％湿度、5％CO2）で行った。
　上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15050-065）2 mLで剥離させ、10％-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により（25℃,800rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を10％-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。
　細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。
　コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ（ALP）活性の測定を行った。
　ALP活性の測定は、以下のように行った。
　即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（入手先：GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄した。10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100（Sigma社）を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。
　50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（和光純薬Cat.No.147-02343）を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50 μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリホスファターゼ活性増加率（％）を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。
　本試験において、実施例１から６、７－５、８－３、９－２、１０－２、１１－３、１２－３、１３－２ａ、１３－２ｂ、１４、１５、１６－４、１７、１８－６、１９－３、２０－４、２１－５、２２－４の化合物は、０．１０μｇ／ｍＬの濃度において２００％以上のアルカリホスファターゼ活性増加率を示した。
（試験例２）骨密度への影響
　８-１２週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いた。ソムノペンチル（共立製薬株式会社） 40 mg/kgで腹腔内投与して麻酔した後、卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与6週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
　摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、DXA装置DCS-600R（アロカ株式会社）を用いて骨密度測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。
　本試験において、実施例９－２の化合物は５０ｍｇ／ｋｇの用量で有意に骨密度を増加させた。
（実施例１）
２－（シクロヘキシルメチル）－７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　市販の１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（１８０．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１．４ｍＬ）に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２７５μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアセチルクロリド（１８４μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて一晩撹拌した。室温で２Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１０／９０→３５／６５）にて精製し、標記化合物１０４．８ｍｇ（収率３７％）を固体として得た。
（実施例２）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－プロピル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　市販の１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（１８０．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および市販のブチリルクロリド（１２５μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の方法に準じて、標記化合物８３．５ｍｇ（収率３６％）を固体として得た。
（実施例３）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン
　市販の１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（１８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および市販の２－エチルブチリルクロリド（１６５μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の方法に準じて、標記化合物５０．２ｍｇ（収率１９％）を固体として得た。
（実施例４）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－（２－メチルブタン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン
　２，２－ジメチルブタン酸（６２４μＬ，５．００ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下、オキザリルクロリド（４７８μＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を滴下した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを触媒量加え、０℃にて５分間、室温に戻し１時間半攪拌した。
　この反応混合物に、市販の１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（３６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、トリエチルアミン（８３６μＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻し４０分間攪拌後、反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌後、反応混合物にクロロホルムおよび水を加えて分液した。
　有機層を水（８０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えた後、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（４４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
　反応混合物を０℃にて２０分、室温にて２時間、浴温５５℃にて一晩攪拌した。反応混合物に、氷冷下、酢酸（２２９μＬ，４．００ｍｍｏｌ）を滴下した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（３ｍＬ）および濃塩酸（１．５ｍＬ）を加えて室温にて３時間攪拌した後、浴温５０℃にて４時間加熱攪拌した。
　反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（４ｍＬ）および１Ｎナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。
　反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→６／４）にて精製した。得られた精製物をｎ－ヘキサンにて洗浄した後、粉末化することにより、標記化合物３７ｍｇ（収率１４％）を固体として得た。
（実施例５）
２－（ブタン－２－イル）－７－ヒドロキシ－８－メチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）エタノン（４９８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および市販の２－メチルブチリルクロリド（４２９μｌ，３．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の方法に準じて、標記化合物１４ｍｇ（収率２％）を固体として得た。
（実施例６）
２－（ブタン－２－イル）－３－エチル－７－ヒドロキシ－８－メチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　市販の１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）ブタン－１－オン（３６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、および市販の２－メチルブチリルクロリド（２５１μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の方法に準じて、標記化合物１０１ｍｇ（収率１９％）を固体として得た。
（実施例７）
７－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
（実施例７－１）
７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（２－メチルペンタ－４－エン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン
　市販の２，２－ジメチルペンタ－４－エン酸（純度９５％，１．００ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下、オキザリルクロリド（６９６μＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を滴下した後、触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、室温に戻し４時間攪拌した。
　反応混合物を再び氷冷した後、市販の１－［４－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル］プロパン－１－オン（１．９０ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ，１４．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。続いてＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（９１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水にて洗浄した。
　有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）にて精製し、固体２．２４ｇ（収率７９％）を得た。
　得られた固体（３８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）からなる混合物に、室温にて６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温にて１．５時間攪拌した。氷冷後、反応混合物に酢酸（１２ｍＬ）および硫酸（０．５ｍＬ）を滴下した後、浴温７５℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え分液後、有機層を０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
　減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→６／４）にて精製し、標記化合物１３１ｍｇ（収率３６％）を油状物として得た。
（実施例７－２）
７－（ベンジルオキシ）－２－（４，５－ジヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例７－１で得られた７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（２－メチルペンタ－４－エン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（１２８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、市販のＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（１２８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、アセトン（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下、四酸化オスミウム（１．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し８時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／４→２／８）にて精製し、標記化合物１０６ｍｇ（収率７６％）を油状物として得た。
（実施例７－３）
３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタナール
　実施例７－２で得られた７－（ベンジルオキシ）－２－（４，５－ジヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム（１４３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し２時間攪拌した。
　反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、不溶物を除去した。さらに酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物５４ｍｇ（収率１１１％、純度９０％）を油状物として得た。本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に使用した。
（実施例７－４）
７－（ベンジルオキシ）－２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例７－３で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタナール（５４ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、０℃にて３０分間攪拌した。
　反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物５０ｍｇ（収率１０２％、純度９８％）を固体として得た。
（実施例７－５）
７－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例７－４で得られた７－（ベンジルオキシ）－２－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）からなる混合物に１０％パラジウム炭素（５０％水分，３０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温にて攪拌した。
　パラジウム炭素をセライトろ過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルを加えて粉末化し、標記化合物１９ｍｇ（収率５１％）を固体として得た。
（実施例８）
３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド
（実施例８－１）
３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタン酸
　実施例７－３で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタナール（２５５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（４ｍＬ）およびリン酸二水素ナトリウム（１．０４ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、氷冷下、８０％亜塩素酸ナトリウム（３７６ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃にて３０分間攪拌した。
　反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を滴下し、続いて０．２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物３１５ｍｇ（収率１２５％、純度８０％）を油状物として得た。本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に使用した。
（実施例８－２）
３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタンアミド
　実施例８－１で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタン酸（純度８０％，１０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３９ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－水和物（３４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８０μＬ，２．２１ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）からなる混合物を室温にて１９時間攪拌した。
　反応混合物に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／４→０／１０）にて精製し、標記化合物６９ｍｇ（収率８２％）を固体として得た。
（実施例８－３）
３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド
　実施例８－２で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタンアミド（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物３６ｍｇ（収率４７％）を固体として得た。
（実施例９）
３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド
（実施例９－１）
３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド
　実施例８－１で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタン酸（純度８０％,１０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏ）および市販のメチルアミン塩酸塩（７８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８－２の方法に準じて、標記化合物８０ｍｇ（収率９２％）を油状物として得た。
（実施例９－２）
３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド
　実施例９－１で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物４９ｍｇ（収率７７％）を固体として得た。
（実施例１０）
Ｎ－エチル－３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド
（実施例１０－１）
３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－Ｎ－エチル－３－メチルブタンアミド
　実施例８－１で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタン酸（純度９５％，９６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および市販のエチルアミン塩酸塩（１０３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８－２の方法に準じて、標記化合物８３ｍｇ（収率８５％）をアモルファス状物として得た。
（実施例１０－２）
Ｎ－エチル－３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド
　実施例１０－１で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－Ｎ－エチル－３－メチルブタンアミド（８３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物９ｍｇ（収率１４％）を固体として得た。
（実施例１１）
Ｎ－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－２－メチルプロピル］アセトアミド
（実施例１１－１）
２－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）－７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例８－１で得られた３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メチルブタン酸（純度９５％，２２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９３μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（１７９μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）からなる混合物を浴温５５℃にて１８時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、浴温５５℃にて２６時間加熱攪拌した。
　反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に１Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、再度、減圧濃縮した。析出した固体をろ取した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタンにて抽出した。
　有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／０→９／１）にて精製し、標記化合物１１５ｍｇ（収率５９％）を油状物として得た。
（実施例１１－２）
２－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）－７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン　塩酸塩
　実施例１１－１で得られた２－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）－７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（１３６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物のフリー体１０３ｍｇ（収率１０２％，純度９８％）を油状物として得た。
　得られた油状物（純度９８％，５１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製した。
　得られた精製物に１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化し、標記化合物３０ｍｇ（収率５３％）を固体として得た。
（実施例１１－３）
Ｎ－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－２－メチルプロピル］アセトアミド
　実施例１１－２で得られた２－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）－７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（純度９８％,５１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下、無水酢酸（１８μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に戻し１９時間攪拌した。
　反応混合物を濃縮して得られた残渣に、メタノール（２ｍＬ）および炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。さらに反応混合物を濃縮し、得られた残渣に０．２Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。
　有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、得られた精製物にジエチルエーテルを加えて粉末化し、標記化合物４３ｍｇ（収率７４％）を固体として得た。
（実施例１２）
７－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン 塩酸塩
（実施例１２－１）
（３Ｓ）－３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］ブチル メタンスルホネート
　ＷＯ２００９／１０１９５９記載の７－ヒドロキシ－２－[（２Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（１．５０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（８６０ｍｇ）およびベンジルブロミド（７４７μＬ，６．２８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、減圧下にて溶媒を留去した。
　得られた残渣をエーテルにて洗浄し、固体１．８６ｇを得た。得られた固体（８８２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（２９１μＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。室温に戻し、２０分攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液にて洗浄した。
　有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／２）にて精製し、標記化合物９４２ｍｇ（収率８７％）を固体として得た。
（実施例１２－２）
７－（ベンジルオキシ）－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　市販のイミダゾール（４９．８ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（＞５５％，２６．９ｍｇ）を加え、２０分攪拌した。得られた混合物に実施例１２－１で得られた（３Ｓ）－３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］ブチル メタンスルホネート（２００ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、エーテルにて洗浄した。
　水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物１２４ｍｇ（収率６６％）をアモルファス状物として得た。
（実施例１２－３）
７－ヒドロキシ－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン 塩酸塩
　実施例１２－２で得られた７－（ベンジルオキシ）－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（１２１ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて油状物を得た。
　得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸メタノール溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温にて１．２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物９９．１ｍｇ（収率９４％）を固体として得た。
（実施例１３）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン
（実施例１３－１ａ）
７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン（高極性体）
（実施例１３－１ｂ）
７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－［（２Ｓ）－４－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン－２－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン（低極性体）
　実施例１２－１で得られた（３Ｓ）－３－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］ブチル メタンスルホネート（１９９ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）および市販の１Ｈ－テトラゾール（１１４ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２－２の方法に準じて、標記化合物（１３－１ａ）６４．８ｍｇ（高極性体、収率３５％）をアモルファス状物として得た。また、標記化合物（１３－１ｂ）１１４ｍｇ（低極性体、収率６１％）を油状物として得た。
（実施例１３－２ａ）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１３－１ａで得られた７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－［（２Ｓ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン（６３．１ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物３６．９ｍｇ（収率７５％）をアモルファス状物として得た。
（実施例１３－２ｂ）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－［（２Ｓ）－４－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン－２－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１３－１ｂで得られた７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－［（２Ｓ）－４－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン－２－イル］－４Ｈ－クロメン－４－オン（１１２ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて標記化合物７６．９ｍｇ（収率８８％）を固体として得た。
（実施例１４）
２－[（２Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－７－イル　アセテート
　ＷＯ２００９／１０１９５９記載の７－ヒドロキシ－２－[（２Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に６．５Ｍ水酸化カリウム（４６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、氷、無水酢酸（２４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１０／９０→６０／４０）にて精製し、標記化合物５０．７ｍｇ（収率８３％）を固体として得た。
（実施例１５）
（３Ｓ）－３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）ブチル　アセテート
　実施例１４で得られた２－[（２Ｓ）－４－ヒドロキシブタン－２－イル）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－７－イル　アセテート（１０９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍＬ）に０℃にて水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（４５μＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌した。
　反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１０／９０→４０／６０→７０／３０）にて精製し、標記化合物４６．７ｍｇ（収率４３％）を固体として得た。
（実施例１６）
７－ヒドロキシ－２－［（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
（実施例１６－１）
７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（メチルスルファニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．０４ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に加え、氷冷下、市販の１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（１．２６ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）および二硫化炭素（５．６５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した後、室温にて２３時間攪拌した。
　反応混合物に水を加えた後、２Ｎ塩酸にて液性をｐＨ５として酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルの混合溶媒を用いて固体し、固体５．００ｇ（収率７７％）を得た。
　得られた固体（５．００ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．９８ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルの混合溶媒を用いて固化し、標記化合物３．３８ｇ（収率６５％）を固体として得た。
（実施例１６－３）
７－ （ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（メタンスルホニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１６-１で得られた７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（メチルスルファニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（２．３０ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（純度約６９％，４．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温にて一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体をエーテルにて洗浄し、標記化合物２．４１ｇ（収率６６％）を固体として得た。
（実施例１６－４）
７－ヒドロキシ－２－［（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１６－３で得られた７－ （ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（メタンスルホニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（２１８ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に市販の３－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（１１９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１時間撹拌した。
　反応混合物に酢酸エチルを加えた後、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて精製し、付加体９４ｍｇを得た。得られた化合物を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物２３ｍｇ（収率１４％）を固体として得た。
（実施例１７）
７－ヒドロキシ－２－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１６－３で得られた７－ （ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（メタンスルホニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（２１０ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）および２－（メチルアミノ）エタノール（９７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６－４の方法に準じて付加体１６３ｍｇを得た。得られた化合物を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物６５ｍｇ（収率２２％）を固体として得た。
（実施例１８）
７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
（実施例１８－１）
ジメチル ［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］プロパンジオエート
　市販のジメチル　プロパンジオエート（２．９ｍＬ，２５．４ｍｍｏ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（２．１１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応混合物に実施例１６－３で得られた７－ （ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－（メタンスルホニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（４．４７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１７時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製し、標記化合物４．３５ｇ（収率８５％）を固体として得た。
（実施例１８－２）
メチル ［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］アセテート
　実施例１８－１で得られたジメチル ［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］プロパンジオエート（４．３４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５４ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物に、塩化マグネシウム（ＩＩ）（３．０２ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１６時間攪拌した。
　反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製した後、エーテルにて洗浄し、標記化合物２．５３ｇ（収率６８％）を固体として得た。
（実施例１８－３）
メチル ２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタノエート
　実施例１８－２で得られたメチル ［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］アセテート（１９６ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（７１。０ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４分攪拌した。
　反応混合物に市販の（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３５７μＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、２５時間加熱還流した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→２／１）にて精製し、標記化合物７８．１ｍｇ（収率２８％）を油状物として得た。
（実施例１８－４）
７－（ベンジルオキシ）－２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１８－３で得られたメチル ２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタノエート（１３５ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。
　反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣のトルエン（４ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）にて精製し、標記化合物９８．４ｍｇ（収率８２％）を油状物として得た。
（実施例１８－５）
７－（ベンジルオキシ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１８－４で得られた７－（ベンジルオキシ）－２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（９８．３ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、酢酸（１２４μＬ，２．１７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。
　反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、１Ｎ塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルを用いて粉末化し、標記化合物６８．６ｍｇ（収率９３％）を固体として得た。
（実施例１８－６）
７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１８－５で得られた７－（ベンジルオキシ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（６５．７ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物４２．０ｍｇ（収率８７％）を固体として得た。
（実施例１９）
７－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシブチル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
（実施例１９－１）
メチル ５－（ベンジルオキシ）－２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］ペンタノエート
　実施例１８－２で得られたメチル ［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］アセテート（１５２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）および市販の［（３－ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼン（１８１μｌ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８－３の方法に準じて、標記化合物１６９ｍｇ（収率７８％）を油状物として得た。
（実施例１９－２）
７－（ベンジルオキシ）－２－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１９－１で得られたメチル ５－（ベンジルオキシ）－２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］ペンタノエート（１６９ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８－４の方法に準じて、標記化合物１３３ｍｇ（収率８９％）を固体として得た。
（実施例１９－３）
７－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシブチル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例１９－２で得られた７－（ベンジルオキシ）－２－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（１３０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物５７．８ｍｇ（収率７５％）を固体として得た。
（実施例２０）
３－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
（実施例２０－１）
メチル ３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メトキシ－３－オキソプロピル｝ベンゾエート
　実施例１８－２で得られたメチル ［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］アセテート（４００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および市販のメチル　３－（ブロモメチル）ベンゾエート（５２１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８－３の方法に準じて、標記化合物５６２ｍｇ（収率９９％）を油状物として得た。
（実施例２０－２）
３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］エチル｝安息香酸
　実施例２０－１で得られたメチル ３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－メトキシ－３－オキソプロピル｝ベンゾエート（５５８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８－４の方法に準じて、標記化合物４１３ｍｇ（収率８７％）を固体として得た。
（実施例２０－３）
３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］エチル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
　実施例２０－２で得られた３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］エチル｝安息香酸（１５９ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、市販のジメチルアミン塩酸塩（３０３ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８－２の方法に準じて、標記化合物１１６ｍｇ（収率６８％）を固体として得た。
（実施例２０－４）
３－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
　実施例２０－３で得られた３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］エチル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１０８ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物７２．３ｍｇ（収率８４％）を固体として得た。
（実施例２１）
Ｎ－｛３－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
（実施例２１－１）
メチル ２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－（３－ニトロフェニル）プロパノエート
　実施例１８－２で得られたメチル ［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］アセテート（４００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および市販の１－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゼン（３７８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８－３の方法に準じて、標記化合物５３５ｍｇ（収率９７％）をアモルファス状物として得た。
（実施例２１－２）
７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－［２－（３－ニトロフェニル）エチル］－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例２１－１で得られたメチル ２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］－３－（３－ニトロフェニル）プロパノエート（５１６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８－４の方法に準じて、標記化合物４０７ｍｇ（収率９０％）を固体として得た。
（実施例２１－３）
２－［２－（３－アミノフェニル）エチル］－７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン
　実施例２１－２で得られた７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－２－［２－（３－ニトロフェニル）エチル］－４Ｈ－クロメン－４－オン（３９３ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（５９７ｍｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、酢酸（１．０５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を滴下し２０分攪拌した後、７０℃にて５時間攪拌した。
　１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製し、標記化合物２６８ｍｇ（収率７３％）を固体として得た。
（実施例２１－４）
Ｎ－（３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］エチル｝フェニル）アセトアミド
　実施例２１－３で得られた２－［２－（３－アミノフェニル）エチル］－７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン（１１９ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１－３の方法に準じて、標記化合物１３１ｍｇ（収率９９％）を固体として得た。
（実施例２１－５）
Ｎ－｛３－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
　実施例２１－４で得られたＮ－（３－｛２－［７－（ベンジルオキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル］エチル｝フェニル）アセトアミド（１１９ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７－５の方法に準じて、標記化合物５９．８ｍｇ（収率６３％）を固体として得た。
（実施例２２）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－Ｎ－［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド　塩酸塩
（実施例２２－１）
エチル　７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート
　市販の１－（２，４－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）プロパン－１－オン（３６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）および市販のエチル　クロロ(オキソ)アセテート（４９２μＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の方法に準じて、標記化合物２６６ｍｇ（５１％）を固体として得た。
（実施例２２－２）
エチル ７－（メトキシメトキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート
　実施例２２－１で得られたエチル　７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（１．３３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）および市販のクロロメチルメチルエーテル（４２５μＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール－イソプロピルエーテルにて洗浄した後、ろ取し、標記化合物１．２２ｇ（収率７８％）を固体として得た。
（実施例２２－３）
７－（メトキシメトキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
　実施例２２－２で得られたエチル ７－（メトキシメトキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸を加えた。析出した固体を水洗し、標記化合物１６５ｍｇ（収率７６％）を固体として得た。
（実施例２２－４）
７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－Ｎ－［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド　塩酸塩
　実施例２２－３で得られた７－（メトキシメトキシ）－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（１６１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の懸濁液に市販の４－（モルホリン－４－イルメチル）アニリン（１４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで市販の４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（２４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１５時間攪拌した。
　反応混合物に水を加え、析出物をろ取し固体を得た。得られた固体をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、６０℃にて４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた後、同温にて攪拌した。析出物が生じたため、析出物をろ取した。ろ取した固体をエタノール－メタノールの混合溶媒に懸濁し、不溶物をろ取し、標記化合物５２ｍｇを固体として得た。さらに、ろ液から標記化合物１０３ｍｇ（合計収率６０％）を固体として得た。
　以下に、実施例の化合物の構造式及びその物理化学的データを示す。なお、以下の表中、「Ex. No.」は実施例番号を示し、「Structure」は実施例化合物の構造式を示し、「Data」は実施例化合物の物理化学的データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015

Claims (21)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中の各置換基は、以下のようになる。
    Ｒ１は、以下の置換基から選択される基である。
    ハロゲン原子、シアノ基、ビニル基、アリル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、
    置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、
    置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
    置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、
    置換基群ａから選択される基で置換されていてもよい複素環基
    置換基群ａ：
    Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、カルボニル基、フェニル基
    Ｒ２は、水酸基の保護基で保護されていてもよい水酸基である。
    Ｒ３は、以下の置換基から選択される基である。
    水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基
    Ｒ４は、以下の置換基から選択される基である。
    水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基
    Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なる置換基であり、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、又は、
    Ｒ５及びＲ６は、二つの基が一緒になってオキソ基を示す。
    Ａは、炭素原子又は窒素原子を示す。
    Ｘは、以下の置換基から選択される基である。
    水素原子、水酸基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基
    置換基群ｂから選択される基で置換されていてもよい複素環基、
    置換基群ｂから選択される基で置換されていてもよいフェニル基
    Ｙは、炭素原子、窒素原子又は酸素原子を示す。
    置換基群ｂ：
    Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
    置換基群ｃから選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基
    置換基群ｃ：モルホリニル基
    ｍは、０又は１を示す。
    ｎは、１－６の整数を示す。
    但し、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がメチル基であり、ｎが２であって、Ｘが水酸基である場合を除く。］
  2. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ２が、水酸基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ３が、水素原子である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Ａが、炭素原子である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｘが、以下の置換基から選択される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    水素原子、水酸基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アミノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基
  9. ｎが、１又は２である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 各置換基が以下に記載の置換基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Ｒ１：メチル基
    Ｒ２：水酸基
    Ｒ３：水素原子
    Ｒ４：メチル基
    Ｒ５及びＲ６：メチル基
    Ａ：炭素原子
    Ｘ：水素原子、水酸基、アミノカルボニル基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基
    ｍ：０
    ｎ：１又は２
  11. 以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    　７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－２－（２－メチルブタン－２－イル）－４Ｈ－クロメン－４－オン、
    　７－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチルプロピル）－３，８－ジメチル－４Ｈ－クロメン－４－オン、
    　３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
    　３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド、
    　Ｎ－エチル－３－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
    　Ｎ－［２－（７－ヒドロキシ－３，８－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－イル）－２－メチルプロピル］アセトアミド
  12. 請求項１１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
  13. 骨形成を促進するために用いられる、請求項１２に記載された医薬組成物。
  14. 骨代謝を改善するために用いられる、請求項１２に記載された医薬組成物。
  15. 骨折を予防又は治療するために用いられる、請求項１２に記載された医薬組成物。
  16. 骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項１２に記載された医薬組成物。
  17. 骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項１６に記載された医薬組成物。
  18. 整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び、歯科領域における歯周病治療や人口歯根の安定化のために用いられる、請求項１２に記載された医薬組成物。
  19. 哺乳動物に請求項１２に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
  20. 哺乳動物に請求項１２に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
  21. 哺乳動物に請求項１２に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症又は骨折の予防方法又は治療方法。
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