JP6000986B2 - 骨形成促進作用を有するクロモン誘導体 - Google Patents
骨形成促進作用を有するクロモン誘導体 Download PDFInfo
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Description
しかしながら、これらの治療剤の多くでは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進させる作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており(非特許文献1)、骨形成を促進させる薬剤が有効であると考えられている。そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。
R1:
ハロゲン原子、シアノ基、ビニル基、アリル基、ニトロ基、アミノ基、C3−C6シクロアルキル基、
置換基群aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
置換基群aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、
置換基群aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルアミノ基、
置換基群aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいジC1−C6アルキルアミノ基、
又は、置換基群aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい複素環基
置換基群a:C3−C6シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、フェニル基
R2:水素原子、又は、水酸基を保護する基
R3:水素原子、ハロゲン原子、又は、C1−C6アルキル基
R4:水素原子、又は、C1−C6アルコキシ基で置換されてもよいC1−C6アルキル基
A:
置換基群cから選択される1又は2以上の基で置換されているC3−C6シクロアルキル基、
置換基群cから選択される1又は2以上の基で置換されているC3−C6シクロアルケニル基、又は、
置換基群cから選択される1又は2以上の基で置換されている複素環基
置換基群c:
水酸基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、 C1−C6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−C6アルキルアミノカルボニル基、
C3−C7シクロアルキルアミノカルボニル基、複素環−カルボニル基、
C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルキルアミノスルホニル基、
ジC1−C6アルキルアミノスルホニル基、
C3−C7シクロアルキルスルホニル基、複素環−スルホニル基、
置換基群dから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
置換基群dから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、
置換基群dから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、
置換基群dから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群dから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群dから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいベンジル基
置換基群d:
ハロゲン原子、カルボキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、C1−C6アルコキシ基、
C1−C6アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルアミノカルボニル基、
ジC1−C6アルキルアミノカルボニル基、複素環−カルボニル基、
置換基群eから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基
置換基群e:
複素環−カルボニル基、複素環−C1−C6アルキル基]
また、本発明の好適な態様は以下に示すとおりである。
(2)
R1が、以下の置換基から選択される基である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アリル基、C3−C6シクロアルキル基、置換基群aから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基
(3)
R2が、水素原子である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(4)
R3が、水素原子である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(5)
R4が、水素原子又はメチル基である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(6)
Aが、以下の置換基から選択される基である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群cから選択される基で置換されているピペリジン基
(7)
置換基群cが、以下の置換基群である(6)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
C1−C6アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、ジC1−C6アルキルアミノカルボニル基、
ジC1−C6アルキルアミノスルホニル基、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキルカルボニル基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいベンジル基
(8)
以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
エチル 4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
N−エチル−4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド
7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−スルホンアミド
2−(1−ブタノイルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
2−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−[1−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(フェニルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
8−アリル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン4−イル)−4H−クロメン−4−オン
8−シクロプロピル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
8−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−クロメン−4−オン
(9)
(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
(10)
骨形成を促進するために用いられる、(9)に記載された医薬組成物。
(11)
骨代謝を改善するために用いられる、(9)に記載された医薬組成物。
(12)
骨折を予防又は治療するために用いられる、(9)に記載された医薬組成物。
(13)
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、(9)に記載された医薬組成物。
(14)
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、(13)に記載された医薬組成物。
(15)
整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び、歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定化のために用いられる、(9)に記載された医薬組成物。
(16)
哺乳動物に(9)に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
(17)
哺乳動物に(9)に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
(18)
哺乳動物に請求項9に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症又は骨折の予防方法又は治療方法。
本明細書中に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン原子:
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子
C3−C6シクロアルキル基:
炭素数3−6個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
C3−C6シクロアルケニル基:
炭素数3−6個の環状アルケニル基であり、好適には、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基
C1−C6アルキル基:
炭素数1−6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
C1−C6アルコキシ基:
炭素数1−6個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
ヒドロキシ−C1−C6アルキル基:
炭素数1−6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基に水酸基が1−3個置換した基であり、好適には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基又はヒドロキシイソプロピル基
C1−C6アルコキシ基:
C1−C6アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
C1−C6アルキルアミノ基:
アミノ基に上記C1−C6アルキル基が一つ結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基又はイソプロピルアミノ基
ジC1−C6アルキルアミノ基:
アミノ基に上記C1−C6アルキル基が二つ結合した基であり、好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基
C1−C6アルキルアミノカルボニル基:
C1−C6アルキル基が一つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基
ジC1−C6アルキルアミノカルボニル基:
C1−C6アルキル基が二つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基
C1−C6アルキルアミノスルホニル基:
C1−C6アルキル基が一つアミノスルホニル基に結合した基であり、好適には、メチルアミノスルホニル基又はエチルアミノスルホニル基
ジC1−C6アルキルアミノスルホニル基:
C1−C6アルキル基が二つアミノスルホニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノスルホニル基又はジエチルアミノスルホニル基
C1−C6アルキルカルボニル基:
C1−C6アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
C1−C6アルコキシカルボニル基:
C1−C6アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基又はブチルカルボニルオキシ基
C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキルカルボニル基:
C1−C6アルキルカルボニル基にC1−C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシアセチル基、エトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基、エトキシプロピオニル基、プロポキシアセチル基
C1−C6アルキルスルホニル基:
C1−C6アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基又はブチルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基
C3−C7シクロアルキルアミノカルボニル基:
C3−C7アルキル基にアミノカルボニル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基又はシクロヘプチルアミノカルボニル基であり、更に好適には、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基又はシクロペンチルアミノカルボニル基
C3−C7シクロアルキルスルホニル基:
C3−C7アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基又はシクロヘプチルスルホニル基であり、更に好適には、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基又はシクロペンチルスルホニル基
複素環基:
飽和又は不飽和の環状基であって、その環を形成する原子の一つ又は一つ以上にヘテロ原子を含む環状基であって、複数の環状基が縮環している場合も含む。
具体的には以下に示すような基がある。
3員環飽和複素環基:アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基
3員環不飽和複素環基:1H又は2Hアジリニル基、オキシレニル基、チイレニル基
4員環飽和複素環基:アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基
5員環飽和複素環基:ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基
5員環不飽和複素環基:ピロリル基、フラニル基、チエニル基
5員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として:イミダゾイル基、ピラゾイル基、オキサゾイル基、チアゾイル基、イミダゾリニル基
6員環飽和複素環基:ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基
6員環飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として:モルホリニル基、ピペラジニル基
6員環不飽和複素環基:ピリジル基、テトラヒドロピリジル基
6員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として:ピラジニル基、ピリミジニル基、チアジニル基
7員環飽和複素環基:アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基
7員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として:1、4−ジアゼパニル基
7員環不飽和複素環基:アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基
縮環している場合としては以下に示すような基がある。
インドイル基、イソインドイル基、ベンゾイミダゾイル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、クロメニル基、イソクロメニル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基
好適には、4−7員環の複素環基であり、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、1、4−ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基等である。
複素環−カルボニル基:
複素環基にカルボニル基が結合した基である。
複素環−C1−C6アルキル基:
複素環基にC1−C6アルキル基が結合した基である。
複素環−スルホニル基:
複素環にスルホニル基が結合した基である。
水酸基を保護する基:
T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の水酸基を保護する基を示すが、好適には、以下の基である。
アセチル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又はベンジル基
アミノ基を保護する基:
T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載のアミノ基を保護する基を示すが、好適には、以下の基である。
t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、アリル基
一般式(I)を有する化合物として、好適な置換基の組み合わせは以下に示すとおりである。
R1:ハロゲン原子、アリル基、C3−C6シクロアルキル基又は置換基群aから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基
R2:水酸基
R3:水素原子
R4:C1−C6アルキル基
A:置換基群cから選択される基で置換されていてもよい複素環基
置換基群c:
C1−C6アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、ジC1−C6アルキルアミノカルボニル基、
ジC1−C6アルキルアミノスルホニル基、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキルカルボニル基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニル基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルコキシカルボニル基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群dから選択される基で置換されていてもよいベンジル基
置換基群d:
ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−C6アルキルアミノカルボニル基
さらに、一般式(I)を有する化合物として、好適には、実施例に記載の化合物であり、特に好適には、以下の化合物である。
2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
エチル 4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
N−エチル−4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド
7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−スルホンアミド
2−(1−ブタノイルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
2−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
2−[1−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(フェニルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
8−アリル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン4−イル)−4H−クロメン−4−オン
8−シクロプロピル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
8−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−クロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3、8−ジメチル−2−{1−[(プロパン−2−イルオキシ)アセチル]ピペリジン−4−イル}−4H−クロメン−4−オン
2−[1−(エトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3、8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
3−エチル−7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−8−メチル−4H−クロメン−4−オン
8−エチル−7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3−メチル−4H−クロメン−4−オン
「置換されていてもよい」とは、無置換又は1乃至3の置換である。
「置換されている」とは、1乃至3の置換である。
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;N−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩(特に、塩酸塩)である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の1又は2以上の原子を同位元素(例えば、2H、3H、13C、14C、35S等)で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物に、
アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等である)等を挙げることができ、化合物に、
水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。)等を挙げることができる。また、化合物に、
カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。)等が挙げられる。
(製造方法)
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、又は、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておく、ことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基がある。
保護基又は当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。プロドラッグを製造するための反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
A法は、A−I工程により化合物1をフリーデル−クラフツ アシル化反応を行い化合物2とした後に、フェノール性水酸基への保護基R2を導入して化合物3を製造し(A−II工程)、さらにA−III工程により化合物3をアシル化して化合物4とした後に、A−IV工程により化合物4を環化させて化合物5又は化合物6を製造する方法である。化合物6は水酸基の保護基R2を脱保護することにより化合物5へ変換することができる(A−V工程)。
R1、R2、R3、R4、Aは、上記定義と同一であり、
PGは、水酸基の保護基を示し、
Xは、ハロゲン原子を示す。
A−I工程(Friedel-Crafts反応)は、酸触媒を用いて以下に示すような条件で反応を行う。
試薬:酸クロリド、酸無水物、等
酸触媒:ボロントリフルオリド-エチルエーテル コンプレックス、塩化アルミニウム、等
溶媒:ジクロロメタン、ジクロロエタン
反応温度:氷冷−100℃
反応時間:1−12時間
A−II工程(水酸基の保護反応)は、以下のような条件で反応を行う。
好適な保護基:ベンジル基、メトキシメチル基、等
試薬(かっこ内は、使用される保護基を示す。):ベンジルブロミド(ベンジル基)、クロロメトキシメタン(メトキシメチル基)および塩基
溶媒:ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:2−48時間
A−III工程(アシル化反応):
(1)酸ハライドを用いる場合は、以下に示すような条件で反応を行う。
使用する塩基:ピリジン、2,6−ルチジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等
好適な塩基:N,N−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、等
溶媒:ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:4時間−48時間
(2)カルボン酸を用いる場合は、以下に示すような条件で反応を行う。
使用する縮合剤:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、等
好適な縮合剤:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、等
溶媒:ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:4−72時間
A−IV工程(環化反応)は、以下に示すような条件で反応を行う。
(1)塩基で処理する工程
塩基:水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラジド、等
溶媒:N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:0.5−4時間
(2)酸で処理する工程
酸:硫酸、塩酸、硝酸、トロフルオロ酢酸、トロフルオロメタンスルホン酸、等
溶媒:N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、等
反応温度:室温−100℃
反応時間:1−8時間
A−V工程(脱保護)は、以下に示すような条件で反応を行う。
好適な保護基:ベンジル基、メトキシメチル基、
脱保護の処理方法(保護基の種類によって異なる。カッコ内は、保護基の種類を示す。):水素添加(ベンジル基)、酸処理(メトキシメチル基)
B法は、B−I工程により化合物7を用いてハロゲン化を行い化合物8とした後、フェノール性水酸基への保護基R2を導入して化合物9を製造し(B−II工程(A−II工程と同様))、さらにB−III工程により化合物10とした後、化合物10の水酸基の保護基R2を脱保護(B−IV工程(A−V工程と同様))して化合物11を製造する方法である。
R2は、水酸基の保護基を示し、
R3、R4、A、Xは、上記定義と同一であり、
R1aは、R1で定義される基のうち、クロスカップリング反応によって導入され得る置換基を示す。
B−I工程(ハロゲン化反応)は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、臭素、N−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、等
溶媒:N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、等
反応温度:氷冷−60℃
反応時間:1−12時間
B−II工程(水酸基の保護反応):A−II工程と同様の方法によって行うことができる。
B−III工程(クロスカップリング反応):ここで、クロスカップリング反応とは、鈴木―宮浦カップリング、Stillカップリング、Buchwald−Hartwigカップリングなどを示し、以下のような条件で反応を行う。
試薬:ボロン酸試薬(鈴木−宮浦カップリング)、スズ試薬(Stillカップリング)又は1級および2級アミン(Buchwald−Hartwigカップリング)
塩基:炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、燐酸カリウム、燐酸ナトリウム又はカリウム t−ブトキシド、等
触媒:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、等
溶媒:テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、もしくはこれらの含水溶媒、等
反応温度:室温−120℃
反応時間:1−24時間
B−IV工程(脱保護):
A−V工程と同様の方法によって行うことができる。
C法は、C−I工程により化合物7のフェノール性水酸基のベンゼン環上の隣の位置にホルミル基を導入して化合物12を製造し、C−II工程により化合物12のフェノール性水酸基を水酸基の保護基R2で保護を行って化合物13とし、C−III工程により化合物13のホルミル基への求核付加反応によりR1b基を導入して化合物14を製造し、C−IV工程により化合物14の(1)脱水酸基反応、(2)水酸基の保護基の脱保護反応を行い、化合物15を製造する方法である。
R2は、水酸基の保護基を示し、
R3、R4、Aは、上記定義と同一であり、
R1bは、R1で定義される基のうち、アルカリ金属試薬、グリニャール試薬等の有機金属試薬により求核付加反応を行って導入され得る置換基を示す。また、R1b−Mは、アルカリ金属試薬、グリニャール試薬等の有機金属試薬を示す。
C−I工程(ホルミル化反応)は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:ヘキサメチレンテトラミン、等
溶媒:酢酸、トリフルオロ酢酸、等
反応温度:60−120℃
反応時間:1−24時間
C−II工程(水酸基の保護反応):A−II工程と同様の方法によって行うことができる。
C−III工程(求核付加反応)は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:グリニャール試薬、有機リチウム試薬、トリフルオロメチルトリメチルシラン、等
溶媒:ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド(トリフルオロメチル化の場合)、等
反応温度:−78℃−室温
反応時間:1−6時間
C−IV工程:
(1)脱水酸基反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:トリフルオロ酢酸とトリエチルシラン(方法1)、又は1,1−チオカルボニルイミダゾールを反応後、水素化トリn−ブチルスズと触媒量のAIBNにて処理(方法2)する。
溶媒:ジクロロメタン(方法1)、テトラヒドロフラン(方法2)
反応温度:氷冷−室温(方法1)、50−120℃(方法2)
反応時間:1−6時間
(2)脱保護反応:
A−V工程と同様の方法によって行うことができる。
D法は、D−I工程により化合物13(C法C−II工程で製造)のホルミル基を酸化して化合物16を製造し、D−II工程により(1)化合物16のカルボキシ基をアミド化し、(2)環化反応によりイソオキサゾリン環を形成し、(3)水酸基の保護基の脱保護反応を行い化合物17を製造する方法である。
R2、R3、R4、Aは、上記定義と同一である。
D−I工程(酸化反応)は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:亜塩素酸ナトリウム(亜塩素酸)および2−メチル−2−ブテン
溶媒:水、t−ブチルアルコール、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:6−24時間
D−II工程:
(1)アミド化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:チオニルクロリド、オキザリルクロリド、オキシ塩化リンなどで酸クロリドとした後、アミンを反応させる、もしくはA−I工程の(2)と同様に縮合剤を用いてアミド化する。
溶媒:ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:1−24時間
(2)環化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:チオニルクロリド、オキザリルクロリド、トシルクロリド又はメシルクロリドと塩基、もしくはA−I工程の(2)と同様な縮合剤。
溶媒:ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:氷冷−100℃
反応時間:6時間−5日間
(3)脱保護反応
A−V工程と同様の方法によって行うことができる。
E法は、E−I工程により化合物7において(1)水酸基をアリル化反応を行った後、(2)クライゼン転位反応を行うことにより化合物18を製造する方法である。
R1は、アリル基を示す。
R3、R4、Aは、上記定義と同一である。
E−I工程:
(1)アリル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:アリルハライドおよび塩基
溶媒:ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:室温−100℃
反応時間:1−48時間
(2)クライゼン転位は、以下のような条件で反応を行う。
溶媒:ジメチルアニリン、ニトロメタン、水、等
反応温度:100℃−250℃
反応時間:1−12時間
F法は、化合物10、または化合物5よりF−I工程(水酸基の保護)により得られる化合物6を用いて、窒素原子上の保護基を脱保護(F−II工程)して化合物19を製造し、F−III工程により化合物19の窒素原子上に置換基R5を導入して(例えば、アシル化、アルキル化、還元的アミノ化、スルホニル化等による方法がある)化合物20または化合物21を製造する方法である。化合物21のようにR2が保護基の場合はF−IV工程にて水酸基の保護基を脱保護することにより化合物20を製造することができる。尚、F−II工程にて水素添加反応を用いる場合は、化合物10、5および6のR1、R1a、R3、R4中の不飽和結合を脱保護と同時に飽和結合に還元することができる。
R1、R3、R4は、上記定義と同一であり、
R2は、水酸基の保護基であり、
Aは、窒素原子が保護基で保護された窒素原子を含有する複素環基であり、
PGは、アミノ基の保護基であり、
R5は、上記置換基群cから選択される基である。
F−I工程:水酸基の保護反応
A−II工程と同様の方法によって行うことができる。
F−II工程(窒素原子上の保護基の脱保護反応)は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:パラジウム−炭素及び水素ガス
溶媒:メタノール又はエタノール
反応温度:室温
反応時間:0.5−6時間
F−III工程:窒素原子上への置換基の導入反応
(1)アシル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:酸ハライド又はカルボン酸とA−I工程の(2)と同様な縮合剤又はイソシアネート及び塩基
溶媒:ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:2時間−48時間
(2)アルキル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:アルキルハライド、ベンジルハライド又はアリルハライド及び塩基
溶媒:ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:2時間−48時間
(3)還元的アミノ化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:アルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤もしくは水素添加条件
溶媒:ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノール、エタノール、等
反応温度:氷冷−60℃
反応時間:1−6時間
F−IV工程:水酸基の脱保護反応
A−V工程と同様の方法によって行うことができる。
G法は、G−I工程により化合物3を(1)環化させ、(2)そのチオカルボニルをメチル化して化合物22を製造し、G−II工程により化合物22の硫黄原子を酸化して化合物23を製造し、G−III工程により窒素原子を含む複素環基との置換反応を行って化合物24を製造し、G−IV工程により化合物24の水酸基の保護基R2を脱保護することによって化合物25を製造する方法である。
R1、R3、R4は、上記定義と同一であり、
R2は、水酸基の保護基であり、
Bは、置換基R6で置換された窒素原子を含有する複素環基であり、
R6は、上記置換基群cから選択される基である。
G−I工程:環化反応およびチオカルボニルのメチル化反応
(1)環化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:二硫化炭素と、カリウム t−ブトキシド又は水素化ナトリウム
溶媒:テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:3−24時間
(2)チオカルボニルのメチル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:メチルハライド、ジメチル硫酸又はメチルスルホネートと塩基
溶媒:アセトン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、等
反応温度:室温−80℃
反応時間:1−6時間
G−II工程:
(1)メチルチオ基の酸化は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:メタクロロ過安息香酸
溶媒:ジクロロメタン、クロロホルム、等
反応温度:氷冷−室温
反応時間:3−24時間
G−III工程(アミンの導入)は、以下のような条件で反応を行う。
試薬:1級、2級の鎖状アミンまたは環状アミン及び塩基
溶媒:ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、等
反応温度:室温−100℃
反応時間:1−6時間
G−VI工程:水酸基の脱保護反応
A−V工程と同様の方法によって行うことができる。
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患又は骨折の予防又は治療(特に治療)のために用いることができることから有用である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物(特にヒト)に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
一般式(I)を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与範囲は、全身的又は局所的であることが好ましい。
一般式(I)を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与回数は、
月一回から数回、
又は、週一回から数回
又は、一日一回から数回であることが好ましい。
一般式(I)を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与方法は、経口又は非経口投与されるか、或いは一日1時間−24時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び/又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
(製剤例1) 散剤
化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
化合物5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
化合物5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
(試験例)
(試験例1) 骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞(入手先:理化学研究所)を用いた。
本試験において、非働化した牛胎児血清(入手先:Hyclone社、FBS)を10%(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid(入手先:GIBCO BRL Cat.No.15140-122)を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地(入手先:GIBCO BRL Cat.No.10370-021)(以下10%-FBS-αMEMと略す)を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内(37℃、95%湿度、5%CO2)で行った。
上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液(入手先:GIBCO BRL Cat.No.15050-065)2 mLで剥離させ、10%-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により(25℃,800rpm, 5分間)細胞を回収した。回収した細胞を10%-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート(Falcon社)に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。
コントロール群のウェルには最終濃度0.1%(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ(ALP)活性の測定を行った。
ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー(入手先:GIBCO BRL Cat.No.14190-144)100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄した。10 mM MgCl2、2%(v/v)TritonX-100(Sigma社)を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。50 mMジエタノールアミン(和光純薬 Cat.No.099-03112)、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト(和光純薬Cat.No.147-02343)を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50 μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー(Bio-rad社)を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリホスファターゼ活性増加率(%)を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。
投与は、一日一回、週6日経口にて行った。投与6週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
(実施例1) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
実施例1−1
1−ベンジル 3−[3−(ベンジルオキシ)−2−メチル−6−プロパノイルフェニル] アゼチジン−1,3−ジカルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.29 (10H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.18-5.08 (4H, m), 4.50-4.46 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.82-3.73 (1H, m), 2.86 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.2 Hz).
MS; m/z: 488 (M + H)+
実施例1−2
ベンジル 3−[7−(ベンジルオキシ)−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.31 (10H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.22 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.39 (4H, d, J = 7.3 Hz), 4.15-4.06 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.00 (3H, s).
MS; m/z: 470 (M + H)+
実施例1−3
2−(アゼチジン−3−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.27-3.83 (2H, m), 3.68-3.58 (2H, m), 3.42 (1H, t, J= 7.6 Hz), 3.27-3.07 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.87 (1.5H, s), 1.84 (1.5H, s).
MS; m/z: 246 (M + H)+
実施例1−4
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (1H, br s), 10.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.67-4.12 (5H, m), 2.93 (3H, br s), 2.33 (3H, s), 1.87 (3H, s).
MS; m/z: 260 (M + H)+
(実施例2) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]−4H−クロメン−4−オン
実施例2−1
1−[2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]プロパン−1−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.26 (2H, s), 3.49 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 1.23 (3H, t, J= 7.3 Hz).
実施例2−2
ベンジル (2R)−2−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, br s), 7.93-7.70 (1H, m), 7.41-7.27 (2H, m), 7.09-6.94 (4H, m), 5.22-4.82 (3H, m), 3.85-3.69 (2H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 2.24-1.98 (9H, m).
MS; m/z: 394 (M + H)+
実施例2−3
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[(2R)−ピロリジン−2−イル]−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.74 (1H, s), 10.24-10.15 (1H, br m), 9.38-9.30 (1H, br m), 7.74 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 3.42-3.32 (2H, m), 2.42-2.00 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.04 (3H, s).
MS; m/z: 260 (M + H)+
実施例2−4
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.70-3.65 (1H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.43-2.35 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.18-1.85 (4H, m), 2.01 (3H, s).
MS; m/z: 274 (M + H)+
(実施例3) 2−[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
実施例3−1
2−[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.84-3.80 (1H, m), 3.29-3.24 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.47-2.33 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.22-2.01 (3H, m), 2.14 (3H, s), 1.99-1.88 (1H, m), 1.05 (3H, t, J= 7.2 Hz).
MS; m/z: 330 (M + H)+
実施例3−2
2−[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.49 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 3.21-3.15 (1H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.99-1.82 (3H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 288 (M + H)+
(実施例4) 7−ヒドロキシ−2−[(2R)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
実施例4−1
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−{(2R)−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イロキシ)エチル]ピロリジン−2−イル}−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57-4.50 (1H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.87-3.76 (2H, m), 3.56-3.40 (2H, m), 3.38-3.31 (1H, m), 2.96-2.88 (1H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.23-2.07 (6H, m), 2.01-1.93 (1H, m), 1.79-1.59 (2H, m), 1.56-1.41 (4H, m).
MS; m/z: 388 (M + H)+
実施例4−2
7−ヒドロキシ−2−[(2R)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.74 (1H, s), 10.25 (1H, br s), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.18-5.07 (1H, m), 3.91-3.82 (1H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 3.42-3.34 (1H, m), 2.57-2.17 (7H, m), 2.31 (3H, s), 2.05 (3H, s).
MS; m/z: 304 (M + H)+
(実施例5) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
実施例5−1
ベンジル (2S)−2−[7−(ベンジルオキシ)−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04-7.97 (1H, m), 7.46-7.31 (7H, m), 7.03-6.97 (4H, m), 5.24-4.83 (5H, m), 3.79-3.70 (2H, m), 2.46-2.31 (1H, m), 2.26-2.12 (5H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.97 (3H, s).
MS; m/z: 484 (M + H)+
実施例5−2
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.79 (1H, br s), 10.73 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.00-4.93 (1H, m), 3.80-3.71 (1H, m), 3.28-3.19 (1H, m), 2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.49-2.32 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.27-2.10 (2H, m), 2.06 (3H, s).
MS; m/z: 274 (M + H)+
(実施例6) 2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.56-4.52 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.28-3.15 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.90-1.75 (3H, m), 1.68-1.59 (1H, m).
MS; m/z: 316 (M + H)+
(実施例7)エチル 4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例7−1
ベンジル 4−[7−(ベンジルオキシ)−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46-7.31 (10H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.47-4.30 (2H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.98-2.87 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.00-1.81 (4H, m).
MS; m/z: 498 (M + H)+
実施例7−2
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.07-2.95 (3H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.82-1.66 (4H, m).
MS; m/z: 274 (M + H)+
実施例7−3
エチル 4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.51 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.16-4.09 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.22-3.13 (1H, m), 3.01-2.86 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.85-1.66 (4H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS; m/z: 346 (M + H)+
(実施例8) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.52 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.73-3.68 (2H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.88 (2H, dd, J= 11.2, 3.9 Hz), 2.22 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.95-1.84 (4H, m).
MS; m/z: 352 (M + H)+
(実施例9) N−エチル−4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.51 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.09 (2H, m), 3.17-3.03 (3H, m), 2.83-2.75 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.79-1.65 (4H, m), 1.03 (3H, t, J= 7.1 Hz).
MS; m/z: 345 (M + H)+
(実施例10) 4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.52 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.19-3.08 (1H, m), 2.90-2.81 (2H, m), 2.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.88-1.77 (4H, m).
MS; m/z: 345 (M + H)+
(実施例11) 7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.31-3.10 (2H, m), 2.76-2.68 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.86-1.79 (3H, m), 1.71-1.63 (1H, m).
MS; m/z: 346 (M + H)+
(実施例12) 4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−スルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.19-3.11 (1H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.80 (6H, s), 2.22 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.90-1.83 (4H, m).
MS; m/z: 381 (M + H)+
(実施例13)2−(1−ブタノイルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.59-4.55 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 2.69-2.62 (1H, m), 2.41-2.27 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.88-1.72 (3H, m), 1.68-1.62 (1H, m), 1.59-1.50 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 344 (M + H)+
(実施例14) 2−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.55 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.77-3.72 (2H, m), 3.17-3.08 (3H, m), 3.03-2.96 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.93-1.81 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 366 (M + H)+
(実施例15) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57-4.52 (1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.84-3.60 (2H, m), 3.31-3.14 (2H, m), 2.78-2.69 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.88-1.81 (3H, m), 1.73-1.60 (1H, m).
MS; m/z: 384 (M + H)+
(実施例16) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.52 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.27-3.11 (2H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.90-1.59 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 330 (M + H)+
(実施例17) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.51 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.61-4.54 (1H, m), 4.13-4.07 (1H, m), 3.30-3.15 (2H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.17 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.93-1.58 (4H, m), 1.06-0.99 (6H, m).
MS; m/z: 344 (M + H)+
(実施例18) 2−[1−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.47-4.41 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.89-1.82 (2H, m), 1.77-1.66 (2H, m), 1.23 (9H, s).
MS; m/z: 358 (M + H)+
(実施例19) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(フェニルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.41 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.72-4.60 (1H, m), 3.76-3.63 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.95-1.75 (4H, m).
MS; m/z: 378 (M + H)+
(実施例20)
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.49 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.06-4.01 (2H, m), 3.29-3.12 (3H, m), 2.17 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.98-1.90 (4H, m).
MS; m/z: 357 (M + H)+
(実施例21) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.47 (1H, s), 8.14-8.12 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.52 (1H, m), 6.93-6.87 (2H, m), 6.65-6.61 (1H, m), 4.50-4.43 (2H, m), 3.28-3.16 (1H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.91-1.80 (4H, m).
MS; m/z: 351 (M + H)+
(実施例22) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.47 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 8.11-8.09 (1H, m), 7.84-7.83 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.54-4.49 (2H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.95-1.81 (4H, m).
MS; m/z: 352 (M + H)+
(実施例23) 4−{[4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−N−メチルベンズアミド
実施例23−1
メチル 4−{[4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}ベンゾエート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.09-3.03 (2H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.20-2.05 (7H, m), 1.95-1.78 (2H, m).
MS; m/z: 422 (M + H)+
実施例23−2
4−{[4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}安息香酸
MS; m/z: 408 (M + H)+
実施例23−3
4−{[4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−N−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.49 (1H, s), 8.41-8.37 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.56 (2H, s), 2.97-2.89 (3H, m), 2.78 (3H, d, J = 4.1 Hz), 2.23 (3H, s), 2.14-2.06 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.94-1.85 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m).
MS; m/z: 421 (M + H)+
(実施例24) 4−{[4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−N,N−ジメチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41-7.35 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.55 (2H, s), 3.01-2.88 (9H, m), 2.23 (3H, s), 2.14-2.08 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.94-1.86 (2H, m), 1.81-1.76 (2H, m).
MS; m/z: 435 (M + H)+
実施例25−1
ベンジル 3−[7−(ベンジルオキシ)−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.31 (10H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.22-5.12 (4H, m), 4.48-4.22 (2H, m), 3.19-2.82 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.13-1.56 (7H, m).
MS; m/z: 498 (M + H)+
実施例25−2
2−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.51-10.51 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.55-4.41 (1H, m), 4.01-3.85 (1H, m), 3.40-2.56 (6H, m), 2.24-2.22 (3H, m), 2.06-1.72 (6H, m), 1.65-1.41 (1H, m).
MS; m/z: 316 (M + H)+
(実施例26) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−{1−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル]ピペリジン−3−イル}−4H−クロメン−4−オン
実施例26−1
ベンジル 3−[7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, br s), 7.37-7.35 (5H, br m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.14 (1H, d, J= 12.4 Hz), 4.47-4.21 (2H, m), 3.20-2.98 (2H, m), 2.95-2.81 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.13-2.01 (4H, m), 1.99-1.81 (2H, m), 1.71-1.57 (1H, m).
実施例26−2
7−(メトキシメトキシ)−3,8−ジメチル−2−ピペリジン−3−イル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.24-3.19 (1H, m), 3.17-3.12 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 2.71 (1H, td, J = 12.4, 2.8 Hz), 2.35 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.05-1.98 (1H, m), 1.96-1.80 (2H, m), 1.71-1.55 (2H, m).
実施例26−3
メチル 4−({3−[7−(メトキシメトキシ)−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ベンゾエート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (3H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.29 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.25-3.17 (1H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.35 (1H, t, J= 11.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.10-2.03 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.98-1.91 (1H, m), 1.85-1.66 (3H, m).
実施例26−4
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−{1−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンジル]ピペリジン−3−イル}−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.68-3.50 (8H, m), 3.35-3.30 (2H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 3.00-2.95 (1H, m), 2.90-2.84 (1H, m), 2.31 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.04-1.97 (1H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.78-1.60 (3H, m).
MS; m/z: 477 (M + H)+
(実施例27) 4−{[3−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}ベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (1H, s), 7.92 (1H, br s), 7.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, s), 6.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.18-3.11 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.88-2.83 (1H, m), 2.54-2.45 (1H, m), 2.31 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.04-1.98 (1H, m), 1.94-1.87 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.68-1.62 (2H, m).
MS; m/z: 407 (M + H)+
(実施例28) 4−{[3−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−N−メチルベンズアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.52 (1H, br s), 8.39 (1H, br s), 7.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.35-3.30 (2H, m), 3.18-3.10 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 2.89-2.83 (1H, m), 2.77 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.21 (3H, br s), 2.04-1.88 (6H, m), 1.68-1.60 (2H, m).
MS; m/z: 421 (M + H)+
(実施例29) 4−{[3−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−N,N−ジメチルベンズアミド
引き続き、本エステル化合物(240mg,0.57mmol)を用いて実施例23−2と同様な反応を行うことにより、4−{[3−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}安息香酸(204mg、収率88%)を得た。さらに本カルボン酸化合物(69mg,0.17mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(69mg,0.85mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(178μL,1.02mmol)を用いて実施例15と同様の反応を行うことにより標記化合物18mg(収率24%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.52 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.18-3.10 (1H, m), 3.01-2.84 (8H, m), 2.31 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.20 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.79-1.61 (3H, m).
MS; m/z: 435 (M + H)+
(実施例30) 2−[3−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−N−[4−(モルホリン4−イルメチル)フェニル]アセトアミド
実施例30−1
エチル {3−[7−(メトキシメトキシ)−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−イル}アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 3.32-3.24 (3H, m), 3.09-3.00 (2H, m), 2.57 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.33-2.25 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.87-1.68 (3H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例30−2
2−[3−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−N−[4−(モルホリン4−イルメチル)フェニル]アセトアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (1H, s), 9.71 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60-7.57 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.39 (2H, s), 3.34-3.26 (2H, m), 3.22 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.17 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.95-2.90 (1H, m), 2.32 (4H, br s), 2.27-2.19 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.94-1.89 (1H, m), 1.80-1.74 (2H, m), 1.71-1.62 (1H, m).
MS; m/z: 506 (M + H)+
(実施例31) 8−アリル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン4−イル)−4H−クロメン−4−オン
実施例31−1
ベンジル 4−(7−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.15 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 5.20 (2H, s), 4.41-4.36 (2H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.95-2.89 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.93-1.84 (2H, m), 1.81-1.76 (2H, m).
MS; m/z: 394 (M + H)+
実施例31−2
7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.65 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.56-4.53 (1H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 2.69-2.62 (1H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.83-1.70 (3H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 316 (M + H)+
実施例31−3
7−(アリルオキシ)−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.12-6.01 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.89-4.82 (1H, m), 4.62 (2H, d, J= 5.0 Hz), 4.06-4.00 (1H, m), 3.21-3.05 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.42 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.99-1.81 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz).
MS; m/z: 356 (M + H)+
実施例31−4
8−アリル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.02-5.91 (1H, m), 5.05-5.04 (1H, m), 5.02-5.00 (1H, m), 4.89-4.84 (1H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.22-3.08 (2H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.48-2.41 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.93-1.87 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 356 (M + H)+
(実施例32) 8−ブロモ−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.87 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.48 (1H, s), 4.74-4.67 (1H, br m), 4.16-4.09 (1H, br m), 3.35-3.22 (2H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 2.53-2.41 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.03-1.89 (4H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS; m/z: 394 (M + H)+
(実施例33) 8−シクロプロピル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
実施例33−1
8−シクロプロピル−7−(メトキシメトキシ)−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.29 (2H, s), 4.91-4.84 (1H, br m), 4.09-4.03 (1H, br m), 3.52 (3H, s), 3.23-3.09 (2H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 3.5 Hz), 2.44 (2H, ddd, J = 15.0, 7.5, 2.2 Hz), 2.10 (3H, s), 2.03-1.81 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.06-0.97 (2H, m), 0.89-0.81 (2H, m).
実施例33−2
8−シクロプロピル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.34 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.59-4.53 (1H, br m), 4.04-3.97 (1H, br m), 3.29-3.12 (2H, m), 2.66 (1H, td, J = 12.7, 2.1 Hz), 2.43-2.30 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.90-1.76 (4H, m), 1.76-1.62 (1H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.94-0.79 (4H, m).
MS; m/z: 356 (M + H)+
(実施例34) 8−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
実施例34−1
7−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.38 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.94-4.87 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 3.22-3.09 (2H, m), 2.70-2.61 (1H, m), 2.42 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.12 (3H, s), 1.98-1.78 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz).
MS; m/z: 344 (M + H)+
実施例34−2
7−(ベンジルオキシ)−3−メチル−4−オキソ−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.65 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.32 (2H, s), 4.89-4.82 (1H, m), 4.11-4.05 (1H, m), 3.18-3.03 (2H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 2.54-2.34 (2H, m), 2.28-2.16 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.01-1.80 (3H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS; m/z: 444 (M + H)+
実施例34−3
7−(ベンジルオキシ)−8−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.37 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 5.27-5.25 (2H, m), 4.91-4.82 (1H, m), 4.64-4.56 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.52-3.32 (1H, m), 3.21-3.06 (2H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 2.46-2.37 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.93-1.73 (4H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.67-0.61 (1H, m), 0.48-0.38 (2H, m), 0.28-0.22 (1H, m).
実施例34−4
7−(ベンジルオキシ)−8−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.20 (2H, s), 4.89-4.85 (1H, m), 4.07-4.02 (1H, m), 3.21-3.07 (2H, m), 2.87-2.78 (2H, m), 2.70-2.61 (1H, m), 2.47-2.38 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.95-1.84 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.09-1.02 (1H, m), 0.42-0.37 (2H, m), 0.20-0.18 (2H, m).
MS; m/z: 460 (M + H)+
実施例34−5
8−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.50 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57-4.52 (1H, m), 4.02-3.97 (1H, m), 3.29-3.13 (2H, m), 2.70-2.63 (3H, m), 2.42-2.29 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.89-1.54 (4H, m), 1.06-1.01 (4H, m), 0.38-0.33 (2H, m), 0.17-0.13 (2H, m).
MS; m/z: 370 (M + H)+
(実施例35) 8−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
実施例35−1
7−(ベンジルオキシ)−3−メチル−4−オキソ−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−8−カルボン酸
MS; m/z: 450 (M + H)+
実施例35−2
7−(ベンジルオキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4−オキソ−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−8−カルボキサミド
MS; m/z: 493 (M + H)+
実施例35−3
7−(ベンジルオキシ)−8−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42-7.30 (5H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.27 (2H, s), 4.78-4.72 (1H, m), 4.49-4.38 (2H, m), 4.17-4.05 (2H, m), 4.01-3.96 (1H, m), 3.21-3.06 (2H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.41 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.07 (3H, s), 1.91-1.65 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 475 (M + H)+
実施例35−4
8−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
49mgの標記化合物(収率53%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.56-4.50 (3H, m), 4.07-3.96 (3H, m), 3.30-3.13 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.39 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.00 (3H, s), 1.92-1.71 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 385 (M + H)+
(実施例36) 7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−クロメン−4−オン
実施例36−1
ベンジル 4−[7−(ベンジルオキシ)−8−ホルミル−3−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.67 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.30 (10H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.32 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.48-4.35 (2H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.94-2.85 (2H, m), 2.17-2.07 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.84-1.78 (2H, m).
MS; m/z: 512 (M + H)+
実施例36−2
ベンジル 4−[7−(ベンジルオキシ)−3−メチル−4−オキソ−8−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47-7.30 (10H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 5.27 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.81-4.70 (1H, br m), 4.49-4.32 (2H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.96-2.83 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.90-1.78 (4H, m).
MS; m/z: 582 (M + H)+
実施例36−3
ベンジル 4−[7−(ベンジルオキシ)−3−メチル−4−オキソ−8−{2,2,2−トリフルオロ−1−[(1H−イミダゾール−1−イルカルボノチオイル)オキシ]エチル}−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
MS; m/z: 692 (M + H)+
実施例36−4
ベンジル 4−[7−(ベンジルオキシ)−3−メチル−4−オキソ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.30 (10H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.23 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.48-4.33 (2H, m), 3.73 (2H, q, J = 10.5 Hz), 3.08-2.99 (1H, m), 2.97-2.85 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.94-1.81 (4H, m).
MS; m/z: 566 (M + H)+
実施例36−5
7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.09 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.01-3.96 (1H, m), 3.71 (2H, q, J = 11.2 Hz), 3.28-3.11 (2H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 2.44-2.28 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.87-1.57 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 398 (M + H)+
(実施例37) 2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
実施例37−1
4−ヒドロキシ−7−(メトキシメトキシ)−3,8−ジメチル−2H−クロメン−2−チオン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.37 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.25 (3H, s).
MS; m/z: 267 (M + H)+.
実施例37−2
7−(メトキシメトキシ)−3,8−ジメチル−2−(メチルスルファニル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.37 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.91 (3H, s).
MS; m/z: 281 (M + H)+.
実施例37−3
7−(メトキシメトキシ)−3,8−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.41 (2H, s), 3.54 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MS; m/z: 313 (M + H)+.
実施例37−4
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−(メトキシメトキシ)−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
MS; m/z: 361 (M + H)+.
実施例37−5
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.41 (1H, br s), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (1H, br s), 3.60-3.56 (4H, m), 3.41-3.37 (2H, br m), 3.34-3.30 (2H, br m), 2.18 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.87 (3H, s).
MS; m/z: 317 (M + H)+.
(実施例38) 7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−4−オン 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (1H, br s), 10.45 (1H, br s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, br s), 3.85-3.78 (2H, m), 3.52-3.42 (4H, m), 3.25-3.13 (2H, m), 2.80-2.78 (3H, br m), 2.19 (3H, s), 1.86 (3H, s).
MS; m/z: 289 (M + H)+.
(実施例39) 7−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 7.69 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.68-3.61 (2H, m), 3.54-3.46 (1H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 3.01-2.94 (1H, m), 2.48 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 1.94-1.78 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.61-1.50 (1H, m), 1.46-1.36 (1H, m).
MS; m/z: 290 (M + H)+.
(実施例40)8−メチル−7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル)]−3−メチル−4H−クロメン−4−オン
実施例40−1
ベンジル 4−(7−ヒドロキシ−8−ヨード−3−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46-7.35 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.44 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.54-4.35 (2H, m), 3.09-2.87 (3H, m), 2.15-2.01 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.93-1.83 (2H, m).
実施例40−2
ベンジル 4−[7−(メトキシメトキシ)−3−メチル−4−オキソ−8−ビニル−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.39-7.28 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 18.0, 12.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 18.0, 2.3 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 12.0, 2.3 Hz), 5.29 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.46-4.27 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.07-2.96 (1H, m), 2.94-2.81 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.97-1.75 (4H, m).
実施例40−3
8−エチル−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−7−(メトキシメトキシ)−3−メチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (2H, s), 4.89-4.82 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.18-4.09 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.53 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.24-3.13 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.70 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.00-1.92 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例40−4
8−エチル−7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3−メチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.89-4.80 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.16-4.08 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.50 (3H, s), 3.24-3.12 (2H, m), 2.88 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.81-2.70 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.4 Hz).
MS m/z 360 (M + H)+.
(実施例41)3−エチル−7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−8−メチル−4H−クロメン−4−オン
実施例41−1
1−[2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]ブタン−1−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.92 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.23 (2H, s), 3.45 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.78-1.67 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例41−2
ベンジル 4−[3−エチル−7−ヒドロキシ−8−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.28 (5H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.16 (2H, s), 4.47-4.29 (2H, m), 3.04-2.83 (3H, m), 2.56 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.01-1.88 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.10 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例41−3
3−エチル−7−(メトキシメトキシ)−8−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.27 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.27-3.19 (2H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.33 (3H, s), 2.03-1.91 (2H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例41−4
3−エチル−7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−8−メチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.84-4.74 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.11-4.00 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.20-3.04 (2H, m), 2.76-2.66 (1H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.03-1.83 (4H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 360 (M + H)+.
(実施例42)7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3、5、8−トリメチル−4H−クロメン−4−オン
実施例42−1
1−(2、4−ジヒドロキシ−3、6−ジメチルフェニル)プロパン−1−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.63 (1H, s), 6.17 (1H, s), 5.13 (1H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例42−2
1−[2−ヒドロキシ−4−(メトキシメトキシ)−3、6−ジメチルフェニル]プロパン−1−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.24 (1H, s), 6.45 (1H, s), 5.22 (2H, s), 3.47 (3H, s), 2.91 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例42−3
ベンジル 4−(7−ヒドロキシ−3、5、8−トリメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 6.59 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.44-4.26 (2H, m), 3.02-2.78 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.95-1.75 (4H, m).
実施例42−4
7−(メトキシメトキシ)−3、5、8−トリメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.86 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.37-3.30 (2H, m), 3.03-2.94 (1H, m), 2.87-2.78 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.11-2.02 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.90-1.82 (2H, m).
実施例42−5
7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3、5、8−トリメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.62 (1H, s), 5.62 (1H, s), 4.88-4.80 (1H, m), 4.26 (3H, d, J = 13.2 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.23-3.08 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.78-2.69 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01-1.90 (4H, m).
MS; m/z: 360 (M + H)+.
(実施例43)2−[1−(エトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3、8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
実施例43−1
ベンジル 4−(7−ヒドロキシ−3、8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.31 (5H, m), 7.14 (1H, s), 6.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.19 (2H, s), 4.48-4.32 (2H, m), 3.10-3.01 (1H, m), 2.99-2.86 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.99-1.80 (4H, m).
MS; m/z: 408 (M + H)+
実施例43−2
7−(メトキシメトキシ)−3、8−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.28-3.22 (2H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.83-2.74 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.03-1.91 (2H, m), 1.87-1.79 (2H, m).
MS; m/z: 318 (M + H)+.
実施例43−3
2−[1−(エトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3、8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.18-4.11 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.21-3.10 (2H, m), 2.79-2.68 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.98-1.90 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS; m/z: 360 (M + H)+.
(実施例44)7−ヒドロキシ−3、8−ジメチル−2−{1−[(プロパン−2−イルオキシ)アセチル]ピペリジン−4−イル}−4H−クロメン−4−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.21-4.11 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.76-3.67 (1H, m), 3.22-3.09 (2H, m), 2.77-2.66 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.02-1.87 (4H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz).
MS; m/z: 374 (M + H)+.
Claims (8)
- 以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
エチル 4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン、
N−エチル−4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド、
7−ヒドロキシ−2−[1−(メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル]−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン、
4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−スルホンアミド、
2−(1−ブチリルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン、2−[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン、
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン、
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン、
2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン、
7−ヒドロキシ−2−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン、
2−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン、
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−[1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4H−クロメン−4−オン、
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン、
7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−2−(1−ピラジン−2−イルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン、
4−{[4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−N−メチルベンズアミド、
4−{[4−(7−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−N,N−ジメチルベンズアミド、
8−アリル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン、
8−ブロモ−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン、
8−シクロプロピル−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−プロパノイルピペリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン - 請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 骨形成を促進するために用いられる、請求項2に記載された医薬組成物。
- 骨代謝を改善するために用いられる、請求項2に記載された医薬組成物。
- 骨折を予防又は治療するために用いられる、請求項2に記載された医薬組成物。
- 骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項2に記載された医薬組成物。
- 骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項6に記載された医薬組成物。
- 整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び、歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定化のために用いられる、請求項2に記載された医薬組成物。
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