WO2011136264A1 - ［５，６］複素環化合物 - Google Patents

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青木　一真
智 松井
謙次 吉川
清水　弘樹
潤子 佐々木
勝義 中島
菅野　修
喜代志 大泉
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第一三共株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for the prevention or treatment of diseases related to bone metabolism, such as osteoporosis, fibrotic osteoarthritis (hyperparathyroidism), osteomalacia, Paget's disease, etc., or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • diseases related to bone metabolism such as osteoporosis, fibrotic osteoarthritis (hyperparathyroidism), osteomalacia, Paget's disease, etc.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof related to the salt.
  • osteoporosis In general, in normal bone metabolism, bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts are in an equilibrium state, and homeostasis is maintained. When the balance between bone resorption and bone formation is biased, it is considered that the disease is related to bone metabolism.
  • This disease includes osteoporosis, fibrotic osteopathy (hyperparathyroidism), osteomalacia, Paget's disease and the like. Osteoporosis is particularly common in postmenopausal women and the elderly, and symptoms include pain such as low back pain and fractures. In particular, fractures in the elderly are serious because they cause general weakness and dementia.
  • hormone replacement therapy such as estrogen and therapeutic agents such as bisphosphonates and calcitonin that suppress the activity of osteoclasts are used.
  • therapeutic agents such as bisphosphonates and calcitonin that suppress the activity of osteoclasts.
  • these therapeutic agents have been reported to suppress bone resorption and the like, none of them has clearly shown an effect of promoting bone formation.
  • senile osteoporosis is mainly caused by a decrease in bone formation ability due to a decrease in bone turnover (Non-patent Document 1), and a drug that promotes bone formation is considered effective. Yes.
  • Patent Documents 1 and 2 benzothiepine derivatives having alkaline phosphatase-inducing activity
  • Patent Document 3 N-quinolylanthranilic acid derivatives
  • Patent Document 4 triazolopyridazine derivatives
  • Patent Documents 5 thienopyridine derivatives
  • an object of the present invention is to provide a novel low molecular weight compound that exhibits an osteogenesis promoting action (and / or bone resorption inhibiting action) and is highly safe and can be administered orally.
  • the present inventors show a strong osteogenesis promoting action (and / or bone resorption suppressing action), and prevent or prevent diseases related to bone metabolism.
  • the present inventors have found an excellent compound of the present invention that can be a therapeutic agent, and have completed the present invention.
  • each substituent is defined as follows.
  • R1 and R2 Each independently or together, each substituent forms a substituent having two bonds, and is either a hydrogen atom or a group R 3 selected from the substituent group ⁇ : Hydrogen atom, A C1-C6 alkyl group optionally substituted by substituent group ⁇ , A tetrahydropyranyl group optionally substituted by a substituent group ⁇ , A tetrahydrofuranyl group optionally substituted by a substituent group ⁇ , A dioxanyl group optionally substituted by a substituent group ⁇ , A C1-C6 alkoxycarbonyl group, A heterocyclic group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , or C6-C10 aryl group X, Y, Z optionally substituted with substituent group ⁇ : When X is a nitrogen atom, Y and
  • Heterocyclic group is azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, pyrazinyl group, pyridinyl group, tetrahydropyridinyl group, 2-oxo-1,2-dihydropyridinyl group, pyrrolyl group, tetrahydropyranyl group , Tetrahydrofuranyl group, dioxanyl group, pyrimidyl group, pyrazoyl group, imidazolyl group or oxazoyl group, and the heterocycle is azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, pyrazine, pyridine, tetrahydropyridine, 2-oxo-1,2-dihydropyridine , Pyrrole, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, diox
  • R 4 a hydrogen atom or any group selected from substituent group ⁇
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, hydroxyl group, cyano group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group.
  • a trifluoromethoxy group, a phenyl group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , a heterocyclic group optionally substituted with a group selected from substituent group ⁇ , or a carbamoyl group The compound according to any one of (1) to (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group substituted with a hydroxyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a dioxanyl group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group,
  • the piperidinyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , or the phenyl group which may be substituted with the substituent group ⁇ , according to any one of (1) to (5) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound described in any one of (10) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to (14), wherein the disease related to bone metabolism is osteoporosis.
  • this invention also includes the invention described below.
  • the compound of the present invention has low toxicity, shows good pharmacokinetics, has an action of promoting bone formation and promoting bone formation, and is accompanied by a decrease in bone forming ability compared to bone resorption ability.
  • Useful for the prevention or treatment of metabolic bone disease include osteoporosis, fibrotic osteoarthritis (hyperparathyroidism), osteomalacia, and Paget's disease that affects systemic bone metabolism parameters. It is particularly useful for senile osteoporosis with reduced bone forming ability.
  • the osteogenesis promoter of the present invention can also be applied to promote healing of bone diseases such as fractures in the orthopedic region, bone defects and osteoarthritis, and treatment of periodontal diseases and stabilization of artificial tooth roots in the dental region. I can expect.
  • Halogen group Fluorine group, chlorine group or bromine group
  • C1-C6 alkyl group A straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a t-butyl group
  • C2-C6 alkynyl group A straight chain or branched chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferably an ethynyl group, a propynyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group: A group in which a carbonyl group is bonded to the C1-C6 alkyl group, preferably an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group
  • Halogeno C1-C6 alkyl group A group obtained by substituting a halogen group for the C1-C6 alkyl group, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a fluoroethyl group, a difluoroethyl group, a trifluoroethyl group, a fluoropropyl group, a difluoropropyl group; Group, trifluoropropyl group, fluorobutyl group, difluorobutyl group, trifluorobutyl group, fluoropentyl group, difluoropentyl group, trifluoropentyl group, fluorohexyl group, difluorohexyl group, trifluorohexyl group, pentafluoroethyl group , Hexafluoropropyl group, nonafluorobutyl group, chloromethyl group, dichlor
  • C3-C6 cycloalkyl group A cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group
  • C3-C6 cycloalkylcarbonyl group A group in which a carbonyl group is bonded to the C3-C6 cycloalkyl group, preferably a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, or a cyclohexylcarbonyl group, a C3-C6 cycloalkoxy group: A group in which an oxygen atom is bonded to the C3-C6 cycloalkyl group, preferably a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, or a
  • Heterocycle or heterocyclic group A 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1-3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, such as furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, Aromatic heterocyclic groups such as 2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl And partially or fully reduced saturated heterocyclic groups such as imidazolidinyl, pyrazolid
  • aromatic heterocyclic group may be condensed with another cyclic group, for example, benzothienyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, There are groups like prynyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, isoindolinyl.
  • R 1 and R 2 Each independently hydrogen atom, hydroxyl group, cyano group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, substitution A phenyl group which may be substituted with a group selected from group group ⁇ , a heterocyclic group which may be substituted with a group selected from substituent group ⁇ , or a carbamoyl group R 3 : A hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group substituted with a hydroxyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a dioxanyl group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, A piperidinyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group
  • the compound having the general formula (I) is preferably a compound having the general formula (Ia), and more preferably the compounds described in the examples.
  • “Optionally substituted” is either unsubstituted or substituted 1-3. “Treat” is to cure a disease or condition.
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the compound of this invention, when it has an acidic group or a basic group, since it can be made into a basic salt or an acidic salt by making it react with a base or an acid, the salt is shown.
  • the pharmacologically acceptable “basic salt” of the compound of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt.
  • Organic base salts such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt; Amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts, aspartates, and alkali metal salts are preferred.
  • the pharmacologically acceptable “acid salt” of the compound of the present invention is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- Allyl sulfonates such as toluene sulfonate, organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, most preferably hydrohalide salt (especially hydrochloride
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may be a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer or a d isomer, an l isomer, etc., depending on the type or combination of substituents.
  • a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer or a d isomer, an l isomer, etc., depending on the type or combination of substituents.
  • various isomers such as optical isomers may exist, the compound of the present invention is not particularly limited, all isomers, stereoisomers, and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures Is also included. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound of the present invention includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.) It is.
  • a label that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.) It is.
  • the present invention also includes pharmacologically acceptable so-called prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of the compound of the present invention by hydrolysis or under physiological conditions.
  • Drug-forming groups are described in Prog. Med., Volume 5, pages 2157-2161, 1985, “Development of Drugs” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design pages 163-198 It is the basis of.
  • the prodrug more specifically, when an amino group is present in the compound of the present invention, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated).
  • hydroxyl group is present in the compound of the present invention, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, The hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylated.
  • a carboxy group is present in the compound of the present invention, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethyl Aminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds, etc.).
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known production methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • Known methods include, for example, the methods described in “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
  • it is effective in terms of production technology to protect the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted to the functional group. There are cases.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like.
  • Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999) by TW Greene and PG Wuts. And may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions. According to such a method, after carrying out the reaction by introducing the substituent, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary or converting it to a desired group.
  • the prodrug of the compound of the present invention is produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protecting group. it can.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, hydrogenation and the like.
  • the production method of the compound of the present invention is described below. However, the production method is not limited to the following method.
  • Method A In Method A, compound (a-1) and compound (a-2) are coupled to produce compound (a-3) (Step A1), compound (a-3) and compound (a-4) Is a production method comprising a step (Step A2) of producing a compound (a-5) which is a compound of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , Y, Z, n, V and W are as defined above, and when X is a nitrogen atom, X a is a hydrogen atom, and X is carbon. in the case of atoms, X a is an iodine atom.
  • R a1 is a hydroxyl group, —NHBoc, an iodine atom or a bromine atom, Boc represents a t-butoxycarbonyl group, and R a2 represents an alkyl group or the like.
  • Step A1 This step is a coupling reaction using a palladium catalyst or a copper catalyst, and is a step of producing compound (a-3) from compound (a-1).
  • the coupling reaction using a palladium catalyst is a so-called Suzuki coupling reaction, and is performed by heating in the presence of a palladium catalyst, a ligand, a base, and a solvent.
  • Coupling reactions using copper catalysts are: Organic Letters, 2, 9, 2000, 1233-1236, Tetrahedron Letters, 44,19, 2003, 3863-3865, Tetrahedron Letters, 39, 19, 1998,2941-2944, Journal of Organic Chemistry, 66, 4, 2001, 1528-1531 and the like.
  • Step A2 This step is a step of converting the compound (a-3) into the compound (a-5). It can be produced by the main process of the so-called Mitsunobu reaction, the formation of phenyl ether in Williamson's etherification reaction, and the formation of aniline using an amination reaction using a palladium or copper catalyst. it can. Amination reactions using palladium catalysts are described in Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1144-1157, Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1158-1174, Journal of the American Chemical Society, 125, 22, 2003, 6653-6655, and the like.
  • Method B is a method for producing the compound (b-2) of the present invention by introducing an appropriate substituent onto the ring of the compound (b-1) that can be produced according to Method A.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, n, V and W are as defined above, and X b or Y b is R 1 or R 2, a halogen atom or trifluoromethane. A sulfonyloxy group is shown.
  • Step B1 This step is a reaction using a palladium catalyst, and is a step of converting the compound (b-1) into the compound (b-2). This step can be performed in the same manner as the reaction included in Method A Step A1 or Method A Step A2.
  • Method C is a method for producing the compound (c-2) of the present invention by deprotecting the protecting group of the compound (c-1) that can be produced according to Method A.
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, n, V and W are as defined above, and PG represents a protecting group for W.
  • Step C1 In compound (c-1), W is protected with a protecting group, but this step is a step of deprotecting the protecting group.
  • the method for deprotecting the hydroxyl group can be carried out in accordance with, for example, the method described by T.W.eGreene and P.G. Wuts, "Protective Groups Organic Synthesis (3rd edition, 1999)".
  • Method D is a method for producing the compound (a-5) of the present invention, and is another method of Method A.
  • Method D is a method for producing compound (a-5) of the present invention by coupling compound (a-1) and compound (d-1) which can be produced according to Method A Step A2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R a2 , X, Y, Z, n, V, W and X a are as defined above.
  • Step D1 In this step, the reaction can be performed under the same conditions as in Method A Step A1.
  • Method E is a method for producing the compound (e-6) of the present invention when the main skeleton is imidazopyridine.
  • R 1 , R 2 , R 3 , n, V and W are as defined above.
  • Step E1 and E2 This step is a step of producing the compound (e-6) from the compound (e-1), and is performed according to the method described in Journal Organic Chemistry, 68, 12, 2003, 4935-4937 Can do.
  • Step E1 is a step for producing intermediate (e-4) by reacting compound (e-1) in the presence of an aqueous solution of benztriazole (e-3) and glyoxal (e-2) in ethanol at room temperature.
  • Step E2 is a process for producing the compound (e-6) by heating the intermediate (e-4) and the compound (e-5) in 1,2-dichloroethane.
  • Method F is a method for producing the compound (f-8) of the present invention when the main skeleton is pyrazolopyridine.
  • R 1 , R 2 , R 3 , n and W are as defined above
  • X c is a leaving group such as a halogen atom or a toluenesulfonyloxy group.
  • Step F1 This step is a step of producing the compound (f-2) from the compound (f-1), and is a so-called aromatic ring nitration reaction.
  • the reaction can be carried out by reacting compound (f-1) in fuming nitric acid or concentrated sulfuric acid with cooling.
  • Step F2 This step is a step of producing the compound (f-3) from the compound (f-2), which is a so-called aromatic nitro group reduction reaction.
  • the reaction can be carried out by reacting compound (f-2) in the presence of calcium chloride and zinc in an aqueous ethanol solution with heating under reflux.
  • Step F3 This step is a step for producing the compound (f-5) from the compound (f-3), and is a cyclization reaction for converting an aromatic amino group into a piperidine ring.
  • Step F4 This step is a step for producing compound (f-6) from compound (f-5), which is a reduction reaction of ketone.
  • Compound (f-5) can be reacted by cooling in methanol in the presence of sodium borohydride and reacting at room temperature.
  • Step F5 This step is a step for producing the compound (f-8) from the compound (f-6), which is a so-called Williamson etherification reaction.
  • the reaction can be carried out by reacting compound (f-6), compound (f-7) and sodium hydride in N, N-dimethylformamide at room temperature and under heating.
  • Method G is a method for producing the compound (g-4) of the present invention by deprotecting the protecting group of the amino group present on the ring, followed by acylation or sulfonamidation reaction.
  • R 1 , R 3 , X, Y, Z, W, n, and V are as defined above
  • PGn represents an amino-protecting group
  • R n represents an alkylacyl group or an alkylsulfonyl group.
  • X g represents a leaving group such as a halogen group
  • R 2g represents a heterocyclic group such as a phenyl group or a pyridyl group, a pyrrolyl group, or a tetrahydropyridyl group.
  • Step G1 This step is a step of producing a compound (g-2) from a compound (g-1) that can be produced according to Method A by a coupling reaction similar to Step B1.
  • Step G2 This step is a step of deprotecting the protecting group. In this step, the reaction can be performed under the same conditions as in Method C.
  • Step G3 This step is a step for producing the compound (g-4) from the compound (g-3). It can be carried out by reacting acid anhydride (R n ) 2 O, acyl chloride R n Cl or sulfonyl chloride R n Cl with compound (g-3) in the presence of an organic base.
  • Method H is a method for producing the compound (h-2) of the present invention by reducing the ester group of the side chain of the compound (h-1) that can be produced according to Method A.
  • R 1 , R 2 , R a2 , X, Y, Z and V are as defined above.
  • Step 1 is a step for producing compound (h-2) from compound (h-1), which is a reduction reaction. This step can be performed by reacting in the presence of compound (h-1) and lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran under ice cooling to room temperature.
  • Method I is a method for producing the compound (i-2) of the present invention by converting an ester group present on the ring of the compound (i-1) into an amide group.
  • R 1 , R 3 , R 2g , X, Y, Z, W, n and V are as defined above
  • PGo represents a protecting group for a carboxy group
  • R 5 represents an alkyl group.
  • Step I1 This step is a step of converting compound (i-1) to compound (i-2) by amidation reaction.
  • the amidation step includes a method of directly converting an ester group into an amide group, or a method of hydrolyzing the ester group and then performing a condensation reaction with an amine to amidate.
  • the amidation reaction for converting an ester group directly into an amide group is, for example, Chem. Rev., 1948, 45, 203, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888, Org. Biol. Chem., 1962. , 84, 4457, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875, J. Am.Chem. Soc., 1981, 103, 7090 and the like.
  • the compound of the present invention produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like. Further, when the compound having the general formula (I) of the present invention or the production intermediate has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography. References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • the compound of the present invention is highly safe, exhibits good pharmacokinetics, and has an excellent osteogenesis promoting action, prevention of diseases related to bone metabolism such as osteoporosis, Paget's disease of bone, osteoarthritis and the like. Or it is useful because it can be used for treatment (especially treatment).
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (particularly human), it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of the oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, antiseptics commonly used as additives.
  • the parenteral pharmaceutical composition includes injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like.
  • the preparation of these forms of pharmaceuticals involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution agents that are commonly used as additives.
  • Adjuvant, buffer, isotonic agent, surfactant, colorant, buffer, thickener, wetting agent, filler, absorption enhancer, suspending agent, binder, etc. Can be carried out according to a conventional method.
  • the dose of the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptoms, age, body weight, the kind and dose of the drug to be administered in combination, but usually the general formula (I ) In the range of 0.001-1000 mg per adult (as a body weight of about 60 kg), monthly: once to several times, week: once to several times 1 time to several times, preferably once or several times, orally or parenterally or continuously administered intravenously in the range of 1-24 hours per day.
  • the present invention also includes a method for preventing and / or treating the aforementioned disease, which comprises administering the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention includes the use of the compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof for producing the pharmaceutical composition.
  • Powder A powder can be obtained by mixing the compound of this invention 5g, lactose 895g, and corn starch 100g with a blender.
  • (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Osteoblast differentiation test ST2 cells (source: RIKEN), which are stromal cells derived from mouse bone marrow, were used.
  • the above cells were detached with 2 mL of a 0.25% trypsin solution (source: GIBCOBRL Cat.No.15050-065), 10 mL of 10% -FBS- ⁇ MEM was added to disperse the cells, and then centrifuged (at 25 ° C. The cells were collected at 800 rpm for 5 minutes. A cell suspension of 40,000 cells / mL was prepared from the collected cells using 10% -FBS- ⁇ MEM. The cell suspension was dispensed into a 96-well microplate (Falcon) at 100 ⁇ L each well at 4,000 cells / well and cultured for 24 hours.
  • Falcon 96-well microplate
  • the compounds were dispensed to the wells except for the control group described below so that the final concentrations were 0.01, 0.03, 0.1, and 0.3 ⁇ g / ml.
  • DMSO at a final concentration of 0.1% (v / v) was dispensed into the wells of the control group.
  • alkaline phosphatase (ALP) activity was measured for each group.
  • Measurement of ALP activity was performed as follows. That is, after removing all the medium in each well of the culture plate, each well was washed by dispensing and removing with 100 ⁇ L of Dulbecco's phosphate buffer (source: GIBCO BRL Cat. No. 14190-144). A cell lysate containing 10 mM MgCl 2 and 2% (v / v) TritonX-100 (Sigma) was prepared, and the cell lysate was dispensed at 50 ⁇ L / well and stirred at room temperature for 5 minutes. Create an ALP substrate solution containing 50 mM diethanolamine (Wako Pure Chemicals Cat. No.
  • the compound is dispensed at final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, and 0.3 ⁇ g / ml.
  • the final concentration of 0.1% (v / v) DMSO is dispensed into the wells of the control group.
  • tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) activity is measured for each group.
  • TRAP activity is measured as follows. That is, after removing all the medium in each well of the culture plate, each well is washed by dispensing and removing with 100 ⁇ L of Dulbecco's phosphate buffer (GIBCO BRL Cat.No.14190-144). After holding for 1 minute in an acetone / ethanol mixture (1: 1), remove the holding solution and stain for 30 minutes at 37 ° C using the Lewkocyte acid phosphatase kit (Sigma, Cat. No. 387-A). After removing the staining solution, 100 ⁇ L of 10% sodium dodecylsulfate (Wako Pure Chemicals Cat.
  • Test Example 3 Effect on bone density 8-12 week old female F344 rats were purchased from Charles River and used in the following experiments. Somnopentyl (Kyoritsu Pharmaceutical Co., Ltd.) Anesthetized by intraperitoneal administration at 40 mg / kg, followed by ovariectomy or sham operation. From the day after surgery, the test compound suspended in 0.5% methyl cellulose solution (Wako Pure Chemicals Cat. No. 133-14255) was orally administered once a day for 6 days a week. Six weeks after administration, whole blood was collected from the abdominal aorta under somnopentyl anesthesia and euthanized, and the left and right femurs were removed.
  • the removed femur was subjected to bone density measurement using a DXA apparatus DCS-600R (Aloka Co., Ltd.) after removing soft tissue. Bone density was evaluated by dividing the whole femur and the whole into three equal parts, the proximal end, the diaphysis and the distal end.
  • tert-butyl 4-hydroxybenzoate 4-hydroxybenzoic acid (10.0 g, 72.4 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (354 mg, 2.90 mmol) were dissolved in tert-butyl alcohol (200 mL).
  • -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (15.3 g, 79.6 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and decanted with ethyl acetate and hexane.
  • Examples 24 and 25 were produced by Method A
  • Examples 3-5, 7-13, 15 and 16 were produced by Method C
  • Examples 19-23 were prepared by Method D
  • Example 18 was produced by Method F
  • Example 14 was produced by Method G
  • Examples 1 and 2 were produced by the H method
  • Example 17 was produced by Method I.
  • Trifluoroacetic anhydride (569 ⁇ L, 3.39 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 10 degrees for 1 hour.
  • the reaction solution was added dropwise to an ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution for neutralization, and then separated.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate, 100: 0-50: 50, V / V) to obtain the title object compound (988 mg, yield 72%).
  • Example 11e 2- [4- (6-Pyridin-4-ylpyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl) phenoxy] ethanol Pyrazolo [1,5-a] pyridine prepared in Example 11 (11d)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 9 (9f), Example 2 (2b), Example 2 (2c), and Example 4 (4e) using -6-yl trifluoromethanesulfonate. .
  • the purified product was dissolved in methanol (5 mL), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and dichloromethane and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue for liquid separation.
  • Example 22b 6-morpholin-4-yl-3- ⁇ 4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) ethoxy] phenyl ⁇ imidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride
  • Example 22 (22a) In the same manner as in Example 2 (2b), Example 8 (8a), and Example 4 (4e) using 6-morpholin-4-ylimidazo [1,2-a] pyridine prepared in The target compound was obtained.
  • Examples 26-150 shown in Table 1-26 below were prepared in the same manner as in Examples 1-25.
  • “Ex. No.” indicates an example number
  • “Structure” indicates a structural formula of the example compound
  • “Data” indicates physicochemical data of the example compound
  • “Salt” When the example compound is a salt, the type of salt is shown, and “Mthd.” Indicates the production method.
  • “Cis” and “trans” in the description of “Structure” indicate the relative arrangement between the substituents when two substituents are present on the cyclic group.

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Abstract

本発明の課題は、骨形成促進作用を有する新規な低分子化合物を提供することである。 その解決手段は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。 ［式中、Ｒ１及びＲ２：水素原子等；Ｒ３：水素原子等；Ｘ、Ｙ、Ｚ：窒素原子等；Ａ：フェニレン基等；ｎ：１又は２等；Ｖ及びＷ：酸素原子等］

Description

［５，６］複素環化合物
本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などの予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　一般に、正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成の平衡状態に偏りが生じた場合に、骨代謝に関連する疾病に罹患するものと考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤である。このような骨代謝に関連する疾患に対してはエストロゲン等のホルモン補充療法や破骨細胞の活動を抑制するビスホスホネート類及びカルシトニン類などの治療剤等が使用されている。
しかしながら、これらの治療剤の多くでは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進する作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（非特許文献１）、骨形成を促進させる薬剤が有効であると考えられている。
そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。
　最近になって、アルカリホファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（特許文献１、２）、Ｎ－キノリルアントラニル酸誘導体（特許文献３）、トリアゾロピリダジン誘導体（特許文献４）、チエノピリジン誘導体（特許文献５）が、骨形成促進や骨代謝に関連する疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。
ＵＳ６３４６５２１ ＵＳ６６３２８０７ 特開平９－１８８６６５ ＵＳ７１７３０３３ 特開２００７－１３１６１７
New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
　骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患における疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要である。骨量及び骨強度を増加させる手段として骨芽細胞による骨形成を促進させること重要であると考えられる。したがって、本発明では、骨形成促進作用（及び/又は骨吸収抑制作用）を示し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な低分子化合物を提供することが課題である。
　本発明者らは、骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、強い骨形成促進作用（及び/又は骨吸収抑制作用）を示し、骨代謝に関連する疾患の予防若しくは治療薬になり得る本発明の優れた化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１及びＲ２：
各々独立に、又は、各々の置換基が一緒になって結合手を２箇所有する置換基を形成し、水素原子、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基
Ｒ３：
水素原子、
置換基群αで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換基群αで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
置換基群αで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基、
置換基群αで置換されていてもよいジオキサニル基、
Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
置換基群αから選択される基で置換されていてもよい複素環基、又は、
置換基群αで置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基
Ｘ、Ｙ、Ｚ：
Ｘが窒素原子の場合には、Ｙ及びＺは炭素原子、
Ｙが窒素原子の場合には、Ｘ及びＺは炭素原子、又は、
Ｚが窒素原子の場合には、Ｘ及びＹは炭素原子
Ａ：置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニレン基、又は、
置換基群αから選択される基で置換されていてもよい結合手を２箇所有する複素環
Ｖ：－Ｏ－、－ＮＨ－、又は、－Ｓ－
ｎ：１－６のいずれかの整数
Ｗ：－Ｏ－、－ＮＨ－、又は、－Ｓ－
置換基群α：
水酸基、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい複素環基、複素環基が結合しているカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキレンジオキシレン基
置換基群β：
ニトロ基、シアノ基、アミノスルホニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モルホニルカルボニル基、カルバモイル基］
　また、本発明の好適な態様としては、以下の発明が挙げられる。
（２）
複素環基が、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピラジニル基、ピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル基、ピロリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキサニル基、ピリミジル基、ピラゾイル基、イミダゾイル基又はオキサゾイル基であり、複素環が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラジン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン、ピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール又はオキサゾールである、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３）
Ａが以下の基から選択されるいずれかの基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［Ｒ４：水素原子、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基］
（４）
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子、水酸基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい複素環基、又は、カルバモイル基である（１）－（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（６）
Ｒ３が、水素原子、水酸基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキサニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
置換基群αから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は、置換基群αで置換されていてもよいフェニル基である（１）－（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）
Ｖが、－Ｏ－又は－ＮＨ－である（１）－（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８）
Ｗが、－Ｏ－又は－ＮＨ－である（１）－（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（９）
ｎが１－３のいずれかの整数である（１）－（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）
以下に示した化合物群から選択されるいずれか１化合物又はその薬理上許容される塩。
２－［４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エタノール、
２－［４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール、
２－（２－｛［４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）エタノール、
２－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール、
２－｛［４－（５－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール、
１－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール、
２－［４－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール、
２－｛４－［６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］フェノキシ｝エタノール、
２－［４－（５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エタノール、
２－（｛１－［７－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）エタノール、
２－［４－（６－ピリジン－４－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール、
４－｛２－［４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エトキシ｝ベンゾイックアシッド、
４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ベンゾイックアシッド、
Ｎ－（４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝フェニル）アセトアミド、
４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ベンズアミド、
２－（４－｛５－［６－（モルホリン－４－イルカルボニル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝フェノキシ）エタノール、
７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、
３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
６－メトキシ－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
６－エチニル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
６－モルホリン－４－イル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル、及び、
６－（ジフロロメトキシ）－１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール
（１１）
（１）－（１０）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１２）
骨形成を促進するために用いられる、（１１）に記載された医薬組成物。
（１３）
骨代謝を改善するために用いられる、（１１）に記載された医薬組成物。
（１４）
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、（１１）に記載された医薬組成物。
（１５）
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、（１４）に記載された医薬組成物。
　さらに、本発明は以下に記載の発明も包含する。
（１６）
哺乳動物に（１１）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
（１７）
哺乳動物に（１１）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
（１８）
哺乳動物に（１１）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。
本発明の化合物は、毒性が低く、良好な体内動態を示し、骨形成を促進させ骨形成を促進する作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。また、本発明の骨形成促進剤は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
以下に本発明ついて詳細に説明する。
本明細書中、化合物の標記に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン基：
フッ素基、塩素基又は臭素基
Ｃ１－Ｃ６アルキル基：
炭素数１－６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔ－ブチル基
Ｃ２－Ｃ６アルキニル基：
炭素数２－６個の直鎖若しくは分岐鎖アルキニル基であり、好適には、エチニル基、プロピニル基
Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基又はブチルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ－ブトキシ基
Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基：
アミノ基に上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が一つ結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基又はブチルアミノ基
Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基にカルボニルアミノ基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基
Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にスルホニルアミノ基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基
ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基にハロゲン基が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、ジフルオロヘキシル基、トリフルオロヘキシル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基又はトリクロロプロピル基
ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ジフルオロプロポキシ基、トリフルオロプロポキシ基、フルオロブトキシ基、ジフルオロブトキシ基、トリフルオロブトキシ基、フルオロペンチルオキシ基、ジフルオロペンチルオキシ基、トリフルオロペンチルオキシ基、フルオロヘキシルオキシ基、ジフルオロヘキシルオキシ基、トリフルオロヘキシルオキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘキサフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、クロロプロポキシ基、ジクロロプロポキシ基又はトリクロロプロポキシ基
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基：
炭素数３－６個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニル基：
上記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基又はシクロヘキシルカルボニル基
Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基：
上記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つアミノ基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノ基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニルオキシ基
ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基：
上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が二つアミノスルホニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノスルホニル基
Ｃ６－Ｃ１０アリール基：
炭素数６－１０個の芳香族基であり、好適には、フェニル基、インデニル基又はナフタレニル基
Ｃ１－Ｃ６アルキレンジオキシ基：
炭素数１－６個のアルキレン基の両端に酸素原子が結合した基であり、好適には、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基
複素環又は複素環基：
硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１－３個含む５－７員複素環基であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基、及びテトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニルのような部分若しくは完全還元型の飽和複素環基がある。好適には、５－６員芳香族複素環基である。
「芳香族複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基がある。
好適には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピラジニル基、アゼパニル基、１、４－ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキサニル基、ピリミジル基、ピラゾイル基、イミダゾイル基、オキサゾイル基、テトラヒドロイソキノリル基又はデカヒドロイソキノリル基
一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適な置換基は、
Ｒ１及びＲ２：
各々独立して、水素原子、水酸基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい複素環基、又は、カルバモイル基
Ｒ３：
水素原子、水酸基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキサニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
置換基群αから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は、置換基群αで置換されていてもよいフェニル基
Ｘ、Ｙ、Ｚ：
Ｘが窒素原子の場合には、Ｙ及びＺは炭素原子、
Ｙが窒素原子の場合には、Ｘ及びＺは炭素原子、又は、
Ｚが窒素原子の場合には、Ｘ及びＹは炭素原子
Ａ：置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニレン基、又は、
置換基群αから選択される基で置換されていてもよい結合手を２箇所有する複素環
Ｖ：－Ｏ－、又は、－ＮＨ－
ｎ：１－３のいずれかの整数
Ｗ：－Ｏ－、又は、－ＮＨ－
また、一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、一般式（Ｉａ）を有する化合物であり、更に好適には、実施例に記載の化合物である。
「置換されていてもよい」とは、無置換又は１－３のいずれかの置換である。
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容される、いわゆる、プロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163－198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCHPublishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.Greene及びP.G. Wuts著、「ProtectiveGroups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
（Ａ法）
Ａ法は、化合物（ａ－１）と化合物（ａ－２）とをカップリングさせて化合物（ａ－３）を製造する工程（ＳｔｅｐＡ１）と化合物（ａ－３）と化合物（ａ－４）とをカップリングさせて本発明の化合物である化合物（ａ－５）を製造する工程（ＳｔｅｐＡ２）からなる製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

　上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｖ及びＷは上記と同意義を示し、Ｘが窒素原子の場合には、Ｘａは水素原子であり、Ｘが炭素原子の場合には、Ｘａはヨウ素原子である。Ｒａ１は水酸基、－ＮＨＢｏｃ、ヨウ素原子又は臭素原子であり、Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニル基を示し、Ｒａ２はアルキル基等を示す。
ＳｔｅｐＡ１：本工程はパラジウム触媒もしくは銅触媒を用いるカップリング反応であり、化合物（a－１）から化合物（a－３）を製造する工程である。パラジウム触媒を用いるカップリング反応は、いわゆる鈴木カップリングと呼ばれる反応であり、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒の存在下加熱することによって行われる。例えば、Tetrahedron Letters,　32, 20, 1991, 2273-2276、Tetrahedron, 49, 43, 1993, 9713-9720、Synthesis,18, 2007, 2853-2861、Angewandte Chemie, International Edition,46, 17, 2007, 3135-3138、Journal of the AmericanChemical Society, 116, 15, 1994, 6985-6986、Heterocycles,26, 10, 1987, 2711-2716、Synthetic Communications, 30,19, 2000, 3501-3510、Tetrahedron Letters, 42, 37, 2001,6523-6526、Tetrahedron Letters, 42, 33, 2001, 5659-5662、Journal of Organic Chemistry, 68, 24, 2003, 9412-9415、Journal of Organic Chemistry, 68, 20, 2003, 7733-7741、Journal of Organic Chemistry, 70, 6, 2005, 2191-2194、Synlett, 13, 2005, 2057-2061、EuropeanJournal of Organic Chemistry, 8, 2006, 1917-1925、OrganicLetters, 8, 16, 2006, 3605-3608、Journal of OrganicChemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821、Chemistry A EuropeanJournal, 12, 19, 2006, 5142-5148、Organic Letters, 5, 6,2003, 815-818、Journal of Organic Chemistry, 73, 4,2008, 1429-1434等に記載の方法に準じて行うことができる。銅触媒を用いるカップリング反応は、OrganicLetters, 2, 9, 2000, 1233-1236、Tetrahedron Letters, 44,19, 2003, 3863-3865、Tetrahedron Letters, 39, 19, 1998,2941-2944、Journal of Organic Chemistry, 66, 4, 2001,1528-1531等に記載の方法に準じて行うことができる。
ＳｔｅｐＡ２：本工程は、化合物（ａ－３）を化合物（ａ－５）に変換する工程である。いわゆる光延反応と呼ばれる縮合反応や、Williamsonのエーテル化反応にてフェニルエーテルの形成や、パラジウム触媒もしくは銅触媒を用いたアミノ化反応を用いたアニリンの形成を主たる工程とする方法により製造することができる。パラジウム触媒を用いるアミノ化反応は、Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1144-1157、 Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1158-1174、Journal of the American Chemical Society, 125, 22, 2003, 6653-6655等に記載の方法に準じて行うことができる。銅触媒を用いるアミノ化反応は、Journal of the American Chemical Society, 123, 31, 2001, 7727-7729、 Journal of Organic Chemistry, 70, 13, 2005, 5164-5173、 Journal of Organic Chemistry, 68, 11, 2003, 4367-4370等に記載の方法に準じて行うことができる。
（Ｂ法）
Ｂ法は、Ａ法に準じて製造することができる化合物（ｂ－１）の環上に適切な置換基を導入することによって、本発明の化合物（ｂ－２）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　
上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｖ及びＷは上記と同意義を示し、Ｘｂ又はＹｂは、Ｒ１又はＲ２或いはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。
ＳｔｅｐＢ１：本工程はパラジウム触媒を用いた反応であり、化合物（b－１）を化合物（b－２）に変換する工程である。本工程はＡ法ＳｔｅｐＡ１又はＡ法ＳｔｅｐＡ２に含まれる反応と同様に行うことができる。
（Ｃ法）
Ｃ法は、Ａ法に準じて製造することができる化合物（ｃ－１）の保護基を脱保護することによって、本発明の化合物（ｃ－２）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｖ及びＷは上記と同意義を示し、ＰＧは、Ｗの保護基を示す。
ＳｔｅｐＣ１：化合物（ｃ－１）は、Ｗが保護基で保護されているが、本工程は、その保護基を脱保護する工程である。水酸基の脱保護の方法は、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
（Ｄ法）
Ｄ法は、本発明の化合物（ａ－５）を製造する方法であり、Ａ法の別法である。Ｄ法では、化合物（ａ－１）とＡ法ＳｔｅｐＡ２に準じて製造できる化合物（ｄ－１）とをカップリングさせることにより、本発明の化合物（ａ－５）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＸａは上記と同意義を示す。
ＳｔｅｐＤ１：本工程は、Ａ法ＳｔｅｐＡ１と同様の条件で反応を行うことができる。
（Ｅ法）
Ｅ法は主骨格がイミダゾピリジンである場合の本発明の化合物（ｅ－６）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｖ及びＷは上記と同意義を示す。
ＳｔｅｐＥ１及びＥ２：本工程は、化合物（ｅ－１）から化合物（ｅ－６）を製造する工程であり、Journal ofOrganic Chemistry, 68, 12, 2003, 4935-4937に記載の方法に準じて行うことができる。ＳｔｅｐＥ１は、化合物（ｅ－１）をベンズトリアゾール（ｅ－３）、グリオキサール（ｅ－２）水溶液存在下を室温下エタノール中で反応させることにより中間体（ｅ－４）を製造する工程である。ＳｔｅｐＥ２は、中間体（ｅ－４）と化合物（ｅ－５）を１，２－ジクロロエタン中加熱することにより化合物（ｅ－６）を製造する工程である。
（Ｆ法）
Ｆ法は主骨格がピラゾロピリジンである場合の本発明の化合物（ｆ－８）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012

上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＷは上記と同意義を示し、Ｘｃは、ハロゲン原子又はトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
ＳｔｅｐＦ１：本工程は化合物（ｆ－１）から化合物（ｆ－２）を製造する工程であり、いわゆる芳香環のニトロ化反応である。化合物（ｆ－１）を発煙硝酸、濃硫酸中で冷却下反応させることによって行うことができる。
ＳｔｅｐＦ２：本工程は化合物（ｆ－２）から化合物（ｆ－３）を製造する工程であり、いわゆる芳香族ニトロ基の還元反応である。化合物（ｆ－２）を塩化カルシウム、亜鉛存在下、エタノール水溶液中、加熱還流下で反応させることによって行うことができる。
ＳｔｅｐＦ３：本工程は化合物（ｆ－３）から化合物（ｆ－５）を製造する工程であり、芳香族アミノ基をピペリジン環へ変換する環化反応である。化合物（ｆ－３）を１，５－ジクロロペンタン－３－オン（ｆ－４）、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウム存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で室温、および加熱下で反応させることによって行うことができる。
ＳｔｅｐＦ４：本工程は化合物（ｆ－５）から化合物（ｆ－６）を製造する工程であり、ケトンの還元反応である。化合物（ｆ－５）を水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール中で冷却、および室温下で反応させることによって行うことができる。
ＳｔｅｐＦ５：本工程は化合物（ｆ－６）から化合物（ｆ－８）を製造する工程であり、いわゆるWilliamsonのエーテル化反応である。化合物（ｆ－６）、化合物（ｆ－７）、水素化ナトリウム存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で室温、および加熱下で反応させることによって行うことができる。
（Ｇ法）
Ｇ法は、環上に存在するアミノ基の保護基を脱保護した後、アシル化又はスルホンアミド化反応を行ない、本発明の化合物（ｇ－４）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
上記表中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ及びＶは上記と同意義を示し、ＰＧｎはアミノ基の保護基を示し、Ｒｎはアルキルアシル基又はアルキルスルホニル基を示し、Ｘｇは、ハロゲン基等の脱離基を示し、Ｒ２ｇは、フェニル基又はピリジル基、ピロリル基、テトラヒドロピリジル基等の複素環基を示す。
ＳｔｅｐＧ１：本工程は、Ａ法に準じて製造することができる化合物（ｇ－１）から、ＳｔｅｐＢ１と同様のカップリング反応により化合物（ｇ－２）を製造する工程である。
ＳｔｅｐＧ２：本工程は、保護基を脱保護する工程である。本工程は、Ｃ法と同様の条件で反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＧ３：本工程は化合物（ｇ－３）から化合物（ｇ－４）を製造する工程である。酸無水物（Ｒｎ）２Ｏ、または塩化アシルＲｎＣｌ又はスルホニルクロライドＲｎＣｌと化合物（ｇ－３）を有機塩基存在下、反応させることによって行うことができる。
（Ｈ法）
Ｈ法は、Ａ法に準じて製造することができる化合物（ｈ－１）の側鎖のエステル基を還元することによって本発明の化合物（ｈ－２）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014

上記表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＶは上記と同意義を示す。
ＳｔｅｐＨ１：本工程は化合物（ｈ－１）から化合物（ｈ－２）を製造する工程であり、還元反応である。本工程は、化合物（ｈ－１）、水素化リチウムアルミニウム存在下、テトラヒドロフラン中で氷冷下から室温下にて反応させることによって行うことができる。
Ｉ法は、化合物（ｉ－１）の環上に存在するエステル基をアミド基に変換することにより本発明の化合物（ｉ－２）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
上記表中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｎ及びＶは上記と同意義を示し、ＰＧｏはカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ５はアルキル基を示す。
ＳｔｅｐＩ１：本工程は化合物（ｉ－１）をアミド化反応により、化合物（ｉ－２）に変換する工程である。本アミド化工程は、エステル基から直接アミド基に変換する方法、またはエステル基を加水分解した後にアミンと縮合反応を行いアミド化する方法がある。エステル基から直接アミド基に変換するアミド化反応は、例えば、Chem. Rev., 1948, 45, 203、J. Am. Chem. Soc.,1950, 72, 1888、Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457、J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875、J. Am.Chem. Soc., 1981, 103, 7090等に記載の方法に準じて行うことができる。
上記の方法で製造された本発明の化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates andResolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物は、安全性が高く、良好な体内動態を示し、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患の予防又は治療（特に治療）のために用いることができることから有用である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１－１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、月：一回から数回、週：一回から数回、一日：一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日に１－２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
（製剤例１） 散剤
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
（製剤例２） 顆粒剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例）
（試験例１） 骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞（入手先：理化学研究所）を用いた。
本試験において、非働化した牛胎児血清（入手先：Hyclone社、FBS）を10％(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid（入手先：GIBCOBRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.10370-021）（以下10％-FBS-αMEMと略す）を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内（37℃、95％湿度、5％CO2）で行った。
上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液（入手先：GIBCOBRL Cat.No.15050-065）2 mLで剥離させ、10％-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により（25℃,800rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を10％-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。
コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ（ALP）活性の測定を行った。
ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（入手先：GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄した。10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100（Sigma社）を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（和光純薬Cat.No.147-02343）を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100%とした際の、被験化合物添加群のアルカリホスファターゼ活性（増加率、％）を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。（例えば、溶媒（0.1％DMSO)添加したプレートの吸光度が0.2であった場合に、化合物添加群のプレートの吸光度が0.4 だとすると、0.4/0.2×100＝200％となり、アルカリホスファターゼ活性が２倍に増加したことになる。）
本試験において、実施例３－１７、１９－２１、２４－２８、３０、３１、３４－３６、３８、４０－７２、７４－８４、８６－１０７、１０９－１４８、１５０の化合物は、0.1μg/mLで、200%以上のアルカリホスファターゼ活性を示した。
（試験例２） 破骨細胞形成抑制試験
18日齢ICRマウスを日本SLCより購入し、以下の実験に供する。マウスを頚椎脱臼死させ、左右大腿骨及び脛骨を摘出する。摘出した大腿骨及び脛骨の周囲の組織を除去した後、はさみで細かくミンスする。ミンスした大腿骨及び脛骨に15％-FBS-αMEM 10 mLを加え1分間攪拌後、上清を採取し、セルストレーナー（Becton Dickinson社）で濾過する。15％-FBS-αMEMを用いて、50万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、5万個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養する。各ウェルは終濃度20 nMの活性型ビタミンD3(Sigma社、Cat.No.D1530)を分注する。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3μg/mlになるように分注する。コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注する。5日間培養後、各群に対して酒石酸抵抗性酸性フォスファタ-ゼ（TRAP）活性の測定を行う。
TRAP活性の測定は、以下のように行う。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄する。アセトン・エタノール混合液（１：１）で1分間保定後、保定液を除去し、Lewkocyte acid phosphataseキット（Sigma社、Cat.No.387-A）を用い37度で30分間染色する。染色液を除去後、10％sodium dodecylsulfate（和光純薬 Cat.No.191-07145）100μLを分注し5分間撹拌後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定する。各プレートのコントロール群の測定値を100%とした際の、被験化合物添加群のTRAP活性低下率（％）を算出し、破骨細胞形成抑制活性として評価する。
（試験例３） 骨密度への影響
８-12週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いた。ソムノペンチル（共立製薬株式会社） 40mg/kgで腹腔内投与して麻酔した後、卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与6週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、DXA装置DCS-600R（アロカ株式会社）を用いて骨密度測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。
本試験において、実施例２４、８９、９１－９４、９６、１４８の化合物は10 mg/kg以下で有意に骨密度を増加させた。
＜参考例１＞　
４－｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝－２－ニトロアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
４－アミノ－３－ニトロフェノール（１９．５２ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１３．８ｇ、２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５２０ｍＬ）に溶解した。氷冷後、tert－ブチルジメチルシリルクロリド（２４．８２ｇ 、１６４．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。クロロホルム（３００mＬ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（３４．２５ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.20 (6H, s), 0.99 (9H, s), 5.81(2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.57 (1H,d, J = 2.8 Hz).
＜参考例２＞　
２－[２－（４－ブロモフェノキシ）エトキシ]テトラヒドロ－２H－ピラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
４－ブロモフェノール（１８．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２H－ピラン（２６．９ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を加え、６０度で終夜攪拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル、水を加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０－３０：７０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２８．８６ｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.67 (4H, m), 1.69-1.89 (2H,m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m),4.07-4.17 (2H, m), 4.67-4.72 (1H, m), 6.79-6.84 (2H, m), 7.33-7.39 (2H, m).
＜参考例３＞
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（３ａ）　１，４，８－トリオキサスピロ[４．５]デカン
テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン（６．００ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１２０ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（１１．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸－１水和物（１．１４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管を用いて生成する水を除去しながら２時間還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（７．７９ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (4H, t, J = 5.5 Hz),3.74-3.80 (4H, m), 3.98 (4H, s).
（３ｂ）　２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エタノール
参考例３（３ａ）で製造した　１，４，８－トリオキサスピロ[４．５]デカン（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、－５０℃に冷却した後、１．０Ｍ　ボラン－テトラヒドロフラン錯体　テトラヒドロフラン溶液（３．６ｍＬ）とトリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、１８時間攪拌した。少量の水を加えた後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（０．３９ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.65 (2H, m), 1.87-1.95 (2H,m), 2.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.40-3.48 (2H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.57-3.61(2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m).
＜参考例４＞
４－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１６．５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、参考例３で合成した２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エタノール（１３．１９ｇ、９０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２（１２ａ）と同様の方法により標記目的化合物（１６．２ｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.57-1.68 (2H, m),1.88-1.97 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz),3.92-3.99 (2H, m), 4.15 (2H, t, J= 5.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H,d, J = 8.7 Hz).
＜参考例５＞
４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（５ａ）ベンジル　４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エトキシ]ピペリジン－１－カルボキシレート
２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エチル　４－メチルベンゼンスルホネート（４９．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解し、ベンジル　４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキシレート（３１．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに水素化ナトリウム（含量５５％）（７．２３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を一度に加えて、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水を加え分液し、更に水層をジクロロメタンで抽出して、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４５．６ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.62 (6H, m), 1.69-1.75 (1H,m), 1.78-1.88 (3H, m), 3.20-3.25 (2H, m), 3.45-3.66 (5H, m), 3.74-3.90 (4H, m),4.64 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
（５ｂ）ベンジル　４－(２－ヒドロキシエトキシ)ピペリジン－１－カルボキシレート
参考例５（５ａ）で製造したベンジル　４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エトキシ]ピペリジン－１－カルボキシレート（４５．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１１．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（粉末）を加え、減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチルで洗いながらろ過により除去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２９．１ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.60 (2H, m), 1.82-1.90 (2H,m), 1.98 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.18-3.24 (2H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.58 (3H,t, J= 4.6 Hz), 3.73 (2H, dt, J = 6.0, 4.6 Hz), 3.79-3.86 (2H, m), 5.13 (2H, s),7.29-7.38 (5H, m).
（５ｃ）ベンジル　４－（２－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
参考例５（５ｂ）で製造したベンジル　４－(２－ヒドロキシエトキシ)ピペリジン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（８７５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。さらにｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．７ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、室温で２時間半攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－５０：５０、Ｖ／Ｖ）により精製し、標記目的化合物（３０．７ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.51 (2H, m), 1.70-1.77 (2H,m), 2.44 (3H, s), 3.19-3.24 (2H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.65 (2H, t, J= 4.7Hz), 3.66-3.70 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.30-7.38 (7H,m), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
（５ｄ）４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]ピペリジン－１－カルボキシレート
参考例５（５ｃ）で製造したベンジル　４－（２－｛[（４－メチルフェニル）スルホニル]オキシ｝エトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１.６４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（５４０μＬ、５．６９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（含量５５％）（２４８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、０：１００－４０：６０、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５１０ｍｇ、収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.60 (4H, m), 1.86-1.89 (4H,m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.51-3.53 (2H, m), 3.60-3.63 (4H, m),3.80-3.82 (2H, m), 3.92-3.94 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.34-7.35 (5H, m).
（５ｅ）４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]ピペリジン
参考例５（５ｄ）で製造したベンジル　４－[２－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ)エトキシ]ピペリジン－１－カルボキシレート（５０５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え、３回水素置換した。水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物（３１８ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.52 (2H, m), 1.58-1.61 (2H,m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.40-3.46 (3H, m),3.50-3.57 (1H, m), 3.61-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 (2H, m).
＜参考例６＞
２－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（６ａ）（３Ｒ）－３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロフラン
２－（ベンジルオキシ）エチル　４－メチルベンゼンスルホネート（７．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－オール（２．２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ａ）と同様の方法により標記目的化合物（４．２３ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.05 (2H, m), 3.57-3.65 (4H,m), 3.77-3.94 (4H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
（６ｂ）２－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ］エタノール
参考例６（６ａ）で製造した（３Ｒ）－３－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］テトラヒドロフラン（４．２１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｅ）と同様の方法により標記目的化合物（２．４１ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98-2.04 (2H, m), 2.24 (1H, brs), 3.49-3.59 (2H, m), 3.69-3.95 (6H, m), 4.14-4.19 (1H, m).
＜参考例７＞
tert－ブチル　４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（７ａ）tert－ブチル　４－ヒドロキシベンゾエート
４－ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（３５４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をtert－ブチルアルコール（２００ｍＬ）に溶解させ、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１５．３ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルとヘキサンを加えてデカンテーションした。再度減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５．４８ｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 6.18 (1H, s), 6.85(2H, d, J= 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(７ｂ)tert－ブチル　４－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]ベンゾエート
参考例７（７ａ）で合成したtert－ブチル　４－ヒドロキシベンゾエート（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及び[(３－ブロモエトキシ)メチル]ベンゼン（２．４４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１２（１２ａ）と同様の方法により標記目的化合物（２．４９ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 3.84 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.27-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d, J= 8.7 Hz).
(７ｃ) tert－ブチル　４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
参考例７（７ｂ）で合成したtert－ブチル　４－[２－(ベンジルオキシ)エトキシ]ベンゾエート（２．４９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｅ）と同様の方法により標記目的化合物（１．８１ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 2.00 (1H, t, J = 6.2Hz), 3.97-4.02 (2H, m), 4.13 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.94(2H, d, J = 9.2 Hz).
＜参考例８＞
（２Ｓ）－２－（｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝メチル）－１，４－ジオキサン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（８ａ)　２－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム(含量５５％)（２．９８ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３時間、さらに室温で１７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、過剰量の水素化ナトリウムを１Ｍ塩酸で中和し、さらに水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１３．３ｇ、収率８４％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47-1.68 (2H, m),1.69-1.79 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m),3.87-3.93 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 3.5Hz), 6.92 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
（８ｂ）　２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタノール
参考例８（８ａ）で合成した２－｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１３．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｂ）と同様な方法により標記目的化合物（９．４５ｇ、収率９６％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 3.97 (2H, t, J =4.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.91 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.75 (2H,dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
（８ｃ）２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル ベンゼンスルホネート
実施例８（８ｂ）で合成した２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタノール（４．４１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（４．６２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（４．８０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温に戻しさらに2時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－７０：３０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（６．１ｇ、収率８８％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 2.44 (3H, s), 4.16(2H, t, J= 4.7 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz).
（８ｄ）（２Ｓ）－２－（｛２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エトキシ｝メチル）－１，４－ジオキサン
（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（４．９９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、及び参考例８（８ｃ）で合成した２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチルベンゼンスルホネート（１６．７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５（５ｄ）と同様な方法により標記目的化合物（３．６８ｇ、収率２５％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 3.39-3.46 (1H, m),3.50-3.86 (10H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.88-6.91 (2H, m), 7.72-7.75 (2H,m).
以下に記載する実施例のうち、
実施例２４及び２５はＡ法によって製造されたものであり、
実施例３－５、７－１３、１５及び１６はＣ法によって製造されたものであり、
実施例１９－２３はＤ法によって製造されたものであり、
実施例１８はＦ法によって製造されたものであり、
実施例１４はＧ法によって製造されたものであり、
実施例１及び２はＨ法によって製造されたものであり、
実施例１７はＩ法によって製造されたものである。
＜実施例１＞
２－[４－（１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（１ａ）エチル　[４－（１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]アセテート
　ベンズイミダゾール（４９５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、[４－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル]ボロン酸（１．４１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）（１．１５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ピリジン（６８３ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４A（４ｇ）にジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。ジクロロメタンで洗いながらろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（６７２ｍｇ、収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.31(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 7.06-7.12 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m),7.41-7.48 (3H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.05 (1H, s).
（１ｂ）２－[４－（１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]エタノール
　実施例１（１ａ）で製造したエチル　[４－（１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]アセテート（２２７．２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０度まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（５９．１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。反応液に水（６０μＬ）、１N水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ）、水（１８０μＬ）を順次滴下後、無水硫酸ナトリウムを加えしばらく攪拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１６１ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (1H, br s), 4.04 (2H, t, J =4.3 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.37 (2H, m),7.37-7.49 (3H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 8.05 (1H, s).
＜実施例２＞
２－［４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（２ａ）７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
２－アミノ－４－クロロピリジン（６４３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（８．２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、標記目的化合物（６４５ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.79 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz),7.57 (1H, s), 7.63 (2H, br s), 8.05 (1H, d, J = 7.4 Hz).
（２ｂ）７－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
実施例２（２ａ）で製造した７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６３５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、ここにＮ－ヨードコハク酸イミド（９３６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した固体をろ取し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４３６ｍｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.92 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz),7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 7.3 Hz).
（２ｃ）エチル　［４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］アセテート
実施例２（２ｂ）で合成した７－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、［４－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］ボロン酸（３８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１２８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４９ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００度で２．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル、水を加え、不溶物をろ過で除去し、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２６０ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (2H,q, J = 7.3 Hz), 4.70 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.06 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.64-7.65 (1H, m), 8.16 (1H,d, J = 7.3 Hz).
（２ｄ）２－［４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール
実施例２（２ｃ）で製造したエチル　［４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］アセテートを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (1H, br s), 4.03 (2H, t, J =4.4 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.05-7.09(2H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H,d, J = 7.3 Hz).
＜実施例３＞
２－（２－｛［４－（１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例１（１ａ）と同様の方法で製造した１－（４－ブロモフェニル）－１H－ベンズイミダゾール（１５２mｇ、５５５μｍｏｌ）、及び２－（２－アミノエトキシ）エタノール（８２．６μＬ 、０．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５mｇ、２７μｍｏｌ）、２－ジシクロへキシル－２’－（N、N－ジメチルアミノ）ビフェニル（３１．８ｍｇ、８０．５μｍｏｌ）、ナトリウム tert－ブトキシド（１３２mｇ、１．３７ｍｍｏｌ）にトルエン（６ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１１０度で２１時間攪拌した。反応後、直ぐに氷冷し、クロロホルムを加え、不溶物をセライトろ過で除去した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（７０ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37-3.43 (2H, m), 3.64-3.68 (2H,m), 3.76-3.85 (4H, m), 4.32 (1H, br s), 6.74-6.80 (2H, m), 7.27-7.36 (4H, m),7.42-7.47 (1H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.03 (1H, s).
＜実施例４＞
２－｛［４－（６－クロロ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（４ａ）N－｛４－［（５－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
３，４‐ジニトロクロロベンゼン（５００ｍｇ、２．４７mｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４‐アミノアセトアニリド（１．１１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、５０度で１５時間攪拌した。析出した黄色固体をろ取し、エタノール、３N塩酸で順次洗浄した後、減圧乾燥して標記目的化合物（４５６．６ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J=9.2, 2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.22-7.25 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.15 (1H, d, J= 9.2 Hz), 9.49 (1H, br s).
（４ｂ）N－｛４－［（２－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
実施例４（４ａ）で製造したN－｛４－［（５－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（４５７ｍｇ、１．４９mｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、塩化アンモニウム（１２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、鉄粉末（８３２ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で1５時間攪拌した。エタノールで洗浄しながら反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５‐０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３０３．３ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 3.68 (2H, br s),5.16 (1H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75-6.79 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J =8.5, 2.3 Hz), 7.06-7.08 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m).
（４ｃ）N－[４－（６－クロロ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド
実施例４（４ｂ）で製造したN－｛４－［（２－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（３０３ｍｇ、１．１０mｍｏｌ）をギ酸（６ｍＬ）に溶解し、１００度で２時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。析出した固体を酢酸エチル／ヘキサン混合溶液（１：２０）で洗浄し、減圧下で乾燥後、標記目的化合物（２１５．８ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J =8.5, 2.1 Hz), 7.44-7.49 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, br s).
（４ｄ）N－[４－（６－クロロ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］－N－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エチル］アセトアミド
水素化ナトリウム（含量５５％）（９０．６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をN、N－ジメチルホルムアミド（５mＬ）へ加え、氷冷した。実施例４（４ｃ）で製造したN－[４－（６－クロロ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド（２１６ｍｇ、７５５μｍｏｌ）のN、N－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を滴下し、窒素雰囲気下０度で３０分間攪拌した。２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２H－ピラン（３４３μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５‐２０：８０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２１９．６ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.57 (2H, m), 1.65-1.82 (2H,m), 1.97 (3H, s), 3.47-4.09 (6H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J= 8.7,1.8 Hz), 7.49-7.57 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, s).
（４ｅ）２－｛［４－（６－クロロ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール　塩酸塩
実施例４（４ｄ）で製造したN‐[４－（６－クロロ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］－N－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エチル］アセトアミド（２１９．６ｍｇ、５３０．６μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６N塩酸（３．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、さらにトルエンを加えて共沸した。析出した固体を酢酸エチル、メタノールで順次洗浄後、減圧下乾燥し標記目的化合物（１６８．４ｍｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.21 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.62 (2H,t, J = 5.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.59(1H, m), 7.68 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.42 (1H, s).
＜実施例５＞
２－｛［４－（５－メトキシ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（５ａ）４－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ－（４－ニトロフェニル）アニリン
４－メトキシ－２－ニトロアニリン（１．５０ｇ、８．９２mｍｏｌ）、p－ブロモニトロベンゼン（３．６ｇ、１７mｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（N、N－ジメチルアミノ）ビフェニル（５１６ｍｇ、８９２μｍｏｌ）、ナトリウム　tert－ブトキシド（１．７１ｇ、１７．８mｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０８ｍｇ、４４６μｍｏｌ）にトルエン（１５ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下８０度で１時間攪拌した。放冷後、反応液にジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えてセライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５‐５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．７７ｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 7.18-7.24 (3H, m),7.52 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.19-8.23 (2H, m).
（５ｂ）Ｎ１－（４－アミノフェニル）－４－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン
実施例５（５ａ）で製造した４－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ－（４－ニトロフェニル）アニリン（５００ｍｇ、１．７３mｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム‐カーボン（１００ｍｇ）を加えた。水素置換した後、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５‐２５：７５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３５５ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (2H, br s), 3.77 (3H, s),3.85 (2H, br s), 4.71 (1H, br s), 6.29 (1H, dd, J= 8.5, 2.7 Hz), 6.35 (1H, d,J= 2.7 Hz), 6.53-6.56 (2H, m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz).
（５ｃ）N‐[４‐（５‐メトキシ‐１H‐ベンズイミダゾール‐１‐イル）フェニル］ホルムアミド
実施例５（５ｂ）で製造したＮ１－（４－アミノフェニル）－４－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（３５５．９ｍｇ、１．５５mｍｏｌ）をギ酸（８ｍＬ）に溶解し、１００度で３時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、析出した固体を酢酸エチル／ヘキサン混合溶液（１：２０）で洗浄後、減圧乾燥して標記目的化合物（２００ｍｇ、収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 6.97-7.00 (1H, m),7.34-7.39 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.77 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.04 (1H, s),8.47 (1H, s).
（５ｄ）N－［４－（５－メトキシ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］－N－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド
水素化ナトリウム（含量５５％）（１１３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をN、N－ジメチルホルムアミド（５mＬ）へ加え、窒素雰囲気下０度まで冷却した。実施例５（５ｃ）で製造したN－［４－（５－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］ホルムアミド（２５２ｍｇ、９４５μｍｏｌ）のN、N－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解を滴下して、０度で３０分間攪拌した。２－（２‐ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２H－ピラン（４２９μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５‐２５：７５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２０８ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.64 (4H, m), 1.67-1.73 (2H,m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.05 (2H, m),4.09-4.15 (1H, m), 4.59-4.61 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m),7.39-7.42 (1H, m), 7.50-7.57 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.53 (1H, s).
（５ｅ）２－｛［４－（５－メトキシ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール　塩酸塩
実施例５（５ｄ）で製造したN－［４－（５－メトキシ－１H－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］－N－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド（２０８ｍｇ、５２７μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、６N塩酸（３．５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水（１０mＬ）、酢酸エチル（１０mＬ）を加え分液した。分離した水層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム／イソプロパノール混合溶媒（４／１）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１４２．１ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.17-3.20 (2H, m), 3.58-3.61 (2H,m), 3.90 (3H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.46-7.49(2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 9.73 (1H, s).
＜実施例６＞
１－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１H－ベンゾイミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例１（１ａ）と同様の方法で製造した１－（４－ヨードフェニル）－１H－ベンゾイミダゾール（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、２－メトキシエタノールアミン（０．３２６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５９．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（６４．４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下９０度で２５時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２０５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.21-3.37 (5H, m), 3.52 (2H, t, J= 5.6 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21-7.34 (4H,m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.75-7.69 (1H, m), 8.34 (1H, s).
＜実施例７＞
２－［４－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（７ａ）６－フルオロ－３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
実施例２（２ａ）、実施例２（２ｂ）、及び実施例２（２ｃ）と同様の方法で製造した４－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール（１３３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）をN，N－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１７６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下７５度で２４時間攪拌した。放冷後、反応液を水、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２０７ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37-1.78 (6H, m), 3.42-3.48 (1H,m), 3.72-3.82 (2H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.18-4.22 (2H, m), 4.65-4.68 (1H, m),7.10-7.14 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.74(1H, s), 8.52-8.55 (1H, m).
（７ｂ）２－［４－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール
実施例７（７ａ）で製造した６－フルオロ－３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、実施例４（４ｅ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.74 (2H, dt, J = 5.5, 4.8 Hz),4.05 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.08-7.13 (2H, m),7.32-7.38 (1H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.74 (1H, s),8.55-8.52 (1H, m).
＜実施例８＞
２－｛４－［６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］フェノキシ｝エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（８ａ）６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
実施例２（２ａ）、実施例２（２ｂ）、実施例２（２ｃ）、及び実施例７（７ａ）と同様の方法で製造した６－クロロ－３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をN，N－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、 ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．２４ｍｇ、８．０５μｍｏｌ）、［１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ボロン酸（１２９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１２０℃で２４時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３４．１ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-1.65 (4H, m), 1.67-1.77 (1H,m), 1.78-1.90 (1H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m),4.01-4.11 (1H, m), 4.21 (2H, t, J = 4.1 Hz), 4.71 (1H, t, J = 2.8 Hz),6.32-6.36 (1H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 7.08-7.14 (3H, m), 7.46-7.58 (5H, m), 8.33(1H, br s).
（８ｂ）２－｛４－［６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］フェノキシ｝エタノール
実施例８（８ａ）で製造した６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、実施例４（４ｅ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.75 (2H, dt, J = 5.5, 5.0 Hz),4.06 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.27-6.31 (1H, m),6.80-6.85 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m),7.56-7.62 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.01 (1H, br s).
＜実施例９＞
２－［４－（５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（９ａ）４－｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝－２－ニトロ－N－{４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]フェニル}アニリン　
参考例（１）で製造した４－｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝－２－ニトロアニリン（９．４６ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）、参考例（２）で製造した２－[２－（４－ブロモフェノキシ）エトキシ]テトラヒドロ－２H－ピラン（１０．４１ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．５８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’－（N、N－ジメチルアミノ）ビフェニル（１．１８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ナトリウム tert－ブトキシド（４．９８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）にトルエン（８０ｍＬ）に加えた。窒素雰囲気下１１０度で１０分攪拌後、氷冷し、氷冷した酢酸エチル（２００mＬ）を注ぎ入れ、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１４．４２ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.21 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.50-1.70(4H, m), 1.71-1.91 (2H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.81-3.96 (2H, m), 4.04-4.21(4H, m), 4.71-4.75 (1H, m), 6.92-6.99 (3H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.61-7.65(1H, m), 9.19 (1H, s).
（９ｂ）４－｛[tert－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝－N1－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ベンゼン－１，２－ジアミン
実施例９（９ａ）で製造した４－｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝－２－ニトロ－N－{４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]フェニル}アニリン（２９８mｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下１０％水酸化パラジウム（５０％wet）（６０ｍｇ）、エタノール（１０mＬ）を加え、３回水素置換を行った。水素雰囲気下室温で２時間攪拌後、エタノールで洗浄しながら不溶物をセライトろ過で除去した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２０７mｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s),1.49-1.68 (4H, m), 1.69-1.87 (2H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.74-3.83 (3H, m),3.86-3.93 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 4.68-4.72 (1H, m),4.79 (1H, br s), 6.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.6 Hz),6.57-6.61 (2H, m), 6.78-6.82 (2H, m), 6.88 (1H, d, J= 8.3 Hz).
（９ｃ）５－｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝－１－{４－[２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ]フェニル}－１H－ベンズイミダゾール　
実施例９（９ｂ）で製造した４－｛[tert－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝－N1－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ベンゼン－１，２－ジアミン（２０７mｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチルエステル（４００μＬ）にトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（６．２８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、９０度で１０分間攪拌した。酢酸エチル、水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１９７mｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s),1.50-1.70 (4H, m), 1.71-1.89 (2H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.82-3.96 (2H, m),4.07-4.14 (1H, m), 4.20-4.26 (2H, m), 4.71-4.75 (1H, m), 6.84-6.88 (1H, m),7.07-7.12 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.98 (1H, s).
（９ｄ）１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－５－オール
実施例９（９ｃ）で製造した５－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール（４．５３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。１Mテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（６．８３ｍL、６．８３ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．１６ｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.68 (4H, m), 1.73-1.90 (2H,m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.21-4.26 (2H, m),4.72-4.75 (1H, m), 5.40 (1H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.08-7.12 (2H, m),7.29-7.32 (2H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 8.00 (1H, s).
（９ｅ）１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－５－イル　トリフルオロメタンスルホネート
実施例９（９ｄ）で製造した１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－５－オール（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、室温下でピリジン（１．１４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた後、－２０度で攪拌した。無水トリフルオロ酢酸（５６９μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、－１０度で1時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ滴下して中和した後、分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０‐５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（９８８ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.58 (2H, m), 1.61-1.68 (2H,m), 1.74-1.80 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m),4.10-4.12 (1H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 4.73 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.10-7.14 (2H,m), 7.24 (1H, dd, J= 9.2, 2.3 Hz), 7.37-7.40 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.78 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.14 (1H, s).
（９ｆ）５－ピリジン－４－イル－１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール
実施例９（９ｅ）で製造した１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－５－イル　トリフルオロメタンスルホネート（３６９．６ｍｇ、７５８．μｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル／水（４／１、１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４‐ピリジンボロン酸（１１１．９ｍｇ、９１０．２μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７．６ｍｇ、７５．８μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０度で1時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、水、酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０‐５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３１８．７ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.70 (4H, m), 1.73-1.91 (2H,m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.24-4.28 (2H, m),4.74 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.52-7.71 (2H,m), 8.12 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.66-8.69 (2H, m).
（９ｇ）２－［４－（５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エタノール
実施例９（９ｆ）で製造した５－ピリジン－４－イル－１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾールを用いて実施例４（４ｅ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.77 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.11(2H, t, J = 4.9 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.59 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.93-8.98 (3H, m).
＜実施例１０＞
２－（｛１－［７－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）エタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（１０ａ）７－クロロ－３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
参考例５と同様の方法で製造した４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン（１２．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、８．８Ｍグリオキサール水溶液（３．１３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（６．５５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えしばらく攪拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、１，１’－（１，２－ビス｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝エタン－１，２－ジイル）ビス（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）の粗生成物（１７．３ｇ）を得た。この粗生成物（１２．６ｇ）を１，２－ジクロロエタン（８０ｍＬ）に溶解し、２－アミノ－４－クロロピリジン（２．２５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下７０分間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０－０：１００、Ｖ／Ｖ）、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５．０６ｇ、収率２４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.66 (4H, m), 1.71-1.90 (4H,m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.51-3.56 (1H, m),3.57-3.68 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.88-3.95 (2H, m), 4.70-4.67 (1H,m), 6.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz).
（１０ｂ）４－（３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１０（１０ａ）で製造した７－クロロ－３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（３／１、８０ｍＬ）に溶解し、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－Ｎ－Ｂｏｃ－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．４６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２７７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２８ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．３８ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38-1.50 (15H, m), 1.57-1.75 (4H,m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.39-3.45 (1H, m),3.48-3.63 (6H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.59-4.61 (1H, m),6.34 (1H, br s), 7.08 (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.38 (1H, s),8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz).
（１０ｃ）２－（｛１－［７－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）エタノール　塩酸塩
実施例１０（１０ｂ）で製造した４－（３－｛4－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸　tert－ブチル（４８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を実施例４（４ｅ）と同様の方法を用いて２－（｛１－［７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）エタノールの粗生成物へ変換した。この粗生成物をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（６６３ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０－９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて粗精製した。濃縮して得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（７．６０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウムを加え中和し、不溶物をろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０－９３：７、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。得られた精製物に１Ｎ塩酸／エタノール溶液を加え室温下１時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２１３ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.68-1.76(2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.04-2.10 (3H, m), 2.50-2.54 (1H, m), 2.59-2.64(1H, m), 2.92-2.86 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.46-3.53 (4H, m), 3.53-3.58(1H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.17-4.27 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 7.61-7.70(2H, m), 7.86 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 7.4 Hz).
＜実施例１１＞
２－［４－（６－ピリジン－４－イルピラゾロ［１,５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（１１ａ）エチル　（５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート
４－（ジメチルアミノ）－１，１－ジメトキシブタ－３－エン－２－オン（４．３３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．３６ｍＬ，３１．３ｍｍｏｌ）、エチル　ヒドラジノアセテート（４．２５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、０．５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１－３：２、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２．５３ｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J= 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.85 (1H, s).
（１１ｂ）エチル　６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート
エチル　［ビス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスフィニル］アセテート（２２．９ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し氷冷した。水素化ナトリウム（含量５５％）（３．０１ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加え、更に実施例１１（１１ａ）で製造したエチル　（５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（５７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８５ｍＬ）を加え、０度で２０分間攪拌した。更に水素化ナトリウム（含量５５％）（３．０１ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加え、０度で２０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１－２：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１０．４ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t, J= 7.2 Hz), 4.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.60 (1H, s).
（１１ｃ）ピラゾロ［１，５－ａ]ピリジン－６－オール
実施例１１（１１ｂ）で製造したエチル　６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１１．４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２６０ｍＬ）を加え、５０度で２時間攪拌した。放冷後、濃塩酸を加え反応液を酸性にして、室温で３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１－２：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４．１４ｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41 (1H, d, J= 2.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.78 (1H,d, J = 2.3 Hz), 8.02-8.03 (1H, m), 9.37 (1H, br s).
（１１ｄ）ピラゾロ［１，５－ａ]ピリジン－６－イル　トリフルオロメタンスルホネート
実施例１１（１１ｃ）で製造したピラゾロ［１，５－ａ]ピリジン－６－オール（４．１４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し氷冷した。ピリジン（３．００ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．７１ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え１分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ加えて分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８．０８ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.65 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.06 (1H,d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz).
（１１ｅ）２－［４－（６－ピリジン－４－イルピラゾロ［１,５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール
実施例１１（１１ｄ）で製造したピラゾロ［１，５－ａ]ピリジン－６－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用いて実施例９（９ｆ）、及び実施例２（２ｂ）、実施例２（２ｃ）、及び実施例４（４ｅ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.75 (2H, t,J = 5.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.63-7.66 (2H, m),7.76 (1H, dd, J= 9.4, 1.6 Hz), 7.88-7.89 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 9.4, 0.9Hz), 8.41 (1H, s), 8.66-8.67 (2H, m), 9.33 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz).
＜実施例１２＞
４－｛２－[４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]エトキシ｝ベンゾイックアシッド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（１２a）tert－ブチル　４－｛２－[４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]エトキシ｝ベンゾエート
実施例１（１ａ）及び実施例９（９ｄ）と同様の方法で製造した４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノール（１４４．４ｍｇ、６８６．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でトリブチルホスフィン（２５７μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，１’‐（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、参考例７で製造したtert－ブチル　４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート（２４５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ過で除去し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水、酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２０３．５ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s),4.43 (4H, s), 6.96-6.99 (2H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m),7.42-7.47 (3H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.95-7.99 (2H, m), 8.06 (1H, s).
（１２ｂ）４－｛２－[４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]エトキシ｝ベンゾイックアシッド　塩酸塩
（１８ａ）で製造したtert－ブチル　４－｛２－[４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ]エトキシ｝ベンゾエート（２０３．５ｍｇ、４７２．７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、トルエン共沸を行った。析出した固体を減圧下で乾燥し、標記目的化合物（２０１．７ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.47 (4H, brs), 7.09-7.12 (2H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.68-7.70 (1H, m),7.72-7.75 (2H, m), 7.90-7.96 (3H, m), 9.65 (1H, s).
＜実施例１３＞
４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ベンゾイックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－５－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用いて実施例９（９ｆ）と同様の方法で製造したエチル ４－（１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ベンゾエート（９４．５ｍｇ、１９４μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸／エタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｓｍｏｓｉｌ、水：アセトニトリル、１００：０－５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１２．６ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.75-3.79(2H, m), 4.10 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.93 (1H, br s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.60-7.63(3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d,J = 8.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, s).
＜実施例１４＞
Ｎ－（４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（１４ａ）２－｛４－［５－（４－アミノフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］フェノキシ｝エタノール
１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－５－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用いて実施例９（９ｆ）と同様の方法で製造したtert－ブチル　［４－（１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）フェニル］カルバメート（６３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、水、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－２０：８０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２１７．２ｍｇ、収率５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.38 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.77 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.78-6.81 (2H, m), 7.12-7.15 (2H, m),7.46-7.51 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, s), 8.54 (1H, br s).
（１４ｂ）Ｎ－（４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝フェニル）アセトアミド
実施例１４（１４ａ）で製造した２－｛４－［５－（４－アミノフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］フェノキシ｝エタノール（９５．１ｍｇ、２７５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（３１．２μＬ、３３０μｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２１．７ｍｇ、収率２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s),4.02-4.06 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 3.9 Hz), 7.12 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.19 (1H,s), 7.45 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.58-7.65 (4H, m), 8.05 (1H,s), 8.08 (1H, s).
＜実施例１５＞
４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ベンズアミド　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（１５ａ）４－（１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ベンズアミド
１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－５－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用いて実施例９（９ｆ）と同様の方法で製造したエチル　４－（１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール‐５‐イル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、３０８μｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で塩化アンモニウム（４６．２ｍｇ、８６３μｍｏｌ）、１．８Ｍトリメチルアンモニウム／トルエン溶液（４２８μＬ、７７０μｍｏｌ）を加えた後、７０度で２時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物（５０ｍｇ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルで洗浄しながら不溶物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０－０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０－９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２９．８ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.58 (2H,m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m),4.09-4.15 (1H, m), 4.24-4.27 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.12-7.15 (2H,m), 7.43-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz),7.74-7.77 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.11 (2H, br s).
（１５ｂ）４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ベンズアミド　２塩酸塩
実施例１５（１５ａ）で製造した４－（１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ベンズアミド（２９．８ｍｇ、６５．１μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１６３μＬ、１６３μｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体をヘキサン／酢酸エチル混合溶液（９／１）で洗浄後、減圧乾燥して標記目的化合物（１６．１ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.78 (2H, t,J = 4.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.68-7.74 (3H, m),7.85-7.88 (3H, m), 8.00-8.03 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.37 (1H, s).
＜実施例１６＞
２－（４－｛５－［６－（モルホリン－４－イルカルボニル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝フェノキシ）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（１６ａ）１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－５－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール
実施例９（９ｅ）で製造した１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル　トリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（３７６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（３０２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶かし、アルゴン雰囲気下８０度で２０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１－５０：５０，Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（５７５ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (12H, s),1.52-1.89 (6H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.08-4.14 (1H, m),4.21-4.27 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.38-7.41 (2H,m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H,s).
（１６ｂ）２－（４－｛５－［６－（モルホリン－４－イルカルボニル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝フェノキシ）エタノール
実施例１６（１６ａ）で製造した１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－５－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１８０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］モルホリン（１５８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）に水（７２μＬ）とエタノール（３ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－９５：５，Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。精製物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－９７：３，Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記目的化合物（１０９ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (1H, t, J= 5.7 Hz), 3.73-3.76 (2H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 3.83-3.87 (4H, m), 4.03-4.06(2H, m), 4.19 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.44-7.47 (2H, m),7.54-7.58 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz),8.10-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).
＜実施例１７＞
７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
実施例１０（１０ａ）、実施例１０（１０ｂ）と同様の方法で製造したエチル　４－（３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン－７－イル）ベンゾエート（１０９mｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（４０μL 、０．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、窒素置換を行った。１５％トリメチルアルミニウム・ヘキサン溶液（３２５μＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。硫酸マグネシウム・１０水和物（３００ｍｇ）を加えしばらく攪拌した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（８６mｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.68 (2H,m), 1.79-1.97 (4H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.22-3.31 (2H, m),3.40-3.89 (16H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 7.31(1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, s), 8.00(1H, d, J = 7.1 Hz).
＜実施例１８＞
３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（１８ａ）３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７ｍＬ）に溶解し、０度に冷却した後、発煙硝酸（１ｍＬ）を滴下した。０度で１０分攪拌した後、反応液を氷水に
加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝５０：５０，Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。溶媒を減圧下留去後、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、標記目的化合物（６５３ｍｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (1H, dt, J= 1.5, 7.0 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m), 8.58-8.60 (1H, m), 8.64(1H, s).
（１８ｂ）１－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルピペリジン－４－オン
実施例１８（１８ａ）で製造した３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をエタノール／水（５／１、１２０ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１２．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（６８０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分加熱還流した後、不溶物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９７０，２４０１に記載の方法で製造した１，５－ジクロロペンタン－３－オン（粗生成物、７．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４５９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、更に７０度で１時間攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分液し、水層をジクロロメタンで更に抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１－１：２，Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．０７ｇ、収率約７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (4H, t, J= 6.3 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.3 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.05 (1H,ddd, J = 9.2, 6.9, 1.2 Hz), 7.54 (1H, td, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.78 (1H, s), 8.36(1H, br d, J = 6.9 Hz).
（１８ｃ）１－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルピペリジン－４－オール
実施例１８（１８ｂ）で製造した１－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルピペリジン－４－オン（１．０７ｇ、約４．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２０８ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を数度に分けて加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液し、水層をジクロロメタンで更に抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、ろ過後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０，Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（９０４ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (1H, d, J= 4.6 Hz), 1.77-1.84 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.29-3.33(2H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 6.68 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 6.97-7.00 (1H, m),7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 6.9 Hz).
（１８ｄ）３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン　塩酸塩
実施例１８（１８ｃ）で製造した１－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルピペリジン－４－オール（９０４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ） 、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エチル　４－メチルベンゼンスルホネート（１．８７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％含有）（２９０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０度で２時間攪拌した。放冷後、反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０－５０：５０、Ｖ／Ｖ）、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。精製物をジクロロメタンに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え室温下１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶解して凍結乾燥後、標記目的化合物（２７０ｍｇ、収率１９％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.67-2.08 (2H,m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m),3.57-3.63 (1H, m), 3.69-3.79 (6H, m), 3.87-3.98 (5H, m), 7.07 (1H, dt, J = 6.9,1.2 Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.62 (1H,d, J = 6.9 Hz).
＜実施例１９＞
３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（１９ａ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
メチル　イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をメタノール／水（３／１、４０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（２８６ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分、さらに６０度で終夜攪拌した。放冷後、反応液に塩化アンモニウム（９１１ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド（３．１４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加えて分液し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。ろ過後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０、Ｖ／Ｖ、ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（０．３７ｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.51 (1H, brs), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 8.05-8.07 (2H, m), 9.12-9.13(1H, m). 
（１９ｂ）３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン－６－カルボキサミド
実施例１９（１９ａ）で製造したイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを用いて、実施例２（２ｂ）、および実施例８（８ａ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.39-1.46(2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.56-3.61 (1H, m), 3.80-3.84(4H, m), 4.18-4.20 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.53 (1H, br s), 7.59-7.62 (2H,m), 7.66-7.72 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.19 (1H, br s), 8.91-8.92 (1H, m).
＜実施例２０＞
６－メトキシ－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（２０ａ）６－メトキシイミダゾ［１，２－a］ピリジン
６－ヨードイミダゾ［１，２－a］ピリジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。ヨウ化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、１２０度で終夜撹拌した。放冷し、反応液に水、酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。ろ過後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール、５０：５０：０－０：１００：０－０：９５：５Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３６０ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s),6.96 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.57(1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
（２０ｂ）６－メトキシ－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン
実施例２０（２０ａ）で製造した６－メトキシイミダゾ［１，２－a］ピリジンを用いて、実施例２（２ｂ）、および実施例８（８ａ）と同様の方法により標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.71 (2H,m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s),3.86-3.90 (2H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 6.96-7.01 (1H, m),7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53-7.58 (2H, m),7.74-7.76 (1H, m).
＜実施例２１＞
６－エチニル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（２１ａ）６－［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
６－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．０２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６２４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２０ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下、６０度で２０分攪拌した。水、酢酸エチルを加え、ジクロロメタンで洗浄しつつ不溶物をセライトろ過で除去した。分液後、分離した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：０－１：１、Ｖ／Ｖ）、及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．７３ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (9H, s),7.18 (1H, dd, J = 9.3, 1.1 Hz), 7.53-7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.1 Hz),8.31-8.31 (1H, m).
（２１ｂ）６－エチニル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン
実施例２１（２１ａ）で製造した６－［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、実施例２（２ｂ）、および実施例８（８ａ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.69 (2H,m), 1.94-1.97 (2H, m), 3.09 (1H, s), 3.44-3.49 (2H, m), 3.60-3.65 (1H, m),3.87-3.89 (2H, m), 3.97 (2H, td, J = 8.0, 3.6 Hz), 4.19-4.21 (2H, m), 7.07-7.10(2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 9.7, 1.7 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, d, J= 9.7Hz), 7.65 (1H, s), 8.41 (1H, br s).
＜実施例２２＞
６－モルホリン－４－イル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（２２ａ）６－モルホリン－４－イルイミダゾ［１，２－a］ピリジン
６－ヨードイミダゾ［１，２－a］ピリジン（３０２mｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１６１μL 、１．８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５６mｇ、６１μｍｏｌ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’－（N、N－ジメチルアミノ）ビフェニル（４８．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ナトリウム tert－ブトキシド（２３６mｇ、２．５６ｍｍｏｌ）にトルエン（６ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１１０度で２１時間攪拌した。氷冷し、クロロホルムを注ぎ入れ、不溶物をセライトろ過で除去した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（９９ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.03-3.08 (4H,m), 3.86-3.91 (4H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.49-7.58 (4H, m).
（２２ｂ）６－モルホリン－４－イル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン　塩酸塩
実施例２２（２２ａ）で製造した６－モルホリン－４－イルイミダゾ［１，２－a］ピリジンを用いて、実施例２（２ｂ）、実施例８（８ａ）、及び実施例４（４ｅ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37-1.48(2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.31-3.38 (2H, m),3.55-3.63 (1H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78-3.85 (4H, m), 4.18-4.23 (2H,m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 8.22 (1H, s).
＜実施例２３＞
６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（２３ａ）６－（１H－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－a］ピリジン
６－ヨードイミダゾ［１，２－a］ピリジン（３００mｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（I）（２３mｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１S，２S）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５２２mｇ、２．４６ｍｍｏｌ）に１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１１０度で６日間攪拌した。放冷後、クロロホルム（１５mＬ）を注ぎ入れ、不溶物をセライトろ過で除去した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（９１ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.52 (1H, t, J= 2.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.66-7.76 (4H, m), 7.88 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.63-8.68 (1H, m).
（２３ｂ）６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－a］ピリジン
実施例２３（２３ａ）で製造した６－（１H－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－a］ピリジンを用いて、実施例２（２ｂ）、及び実施例８（８ａ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.71 (2H,m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.88 (2H, t, J =5.0 Hz), 3.94-4.01 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.48-6.51 (1H, m), 7.09(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48-7.53 (3H, m), 7.68-7.77 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.70 (1H, s).
＜実施例２４＞
１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－4－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（２４ａ）３－ブロモ－４－ニトロベンズアミド
３－ブロモ－４－ニトロ安息香酸（４．７０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド（７．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、７Nアンモニア／メタノール溶液（１４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶を行い、標記目的化合物（４．７ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.79 (1H, brs), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, br s),8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
（２４ｂ）３－ブロモ－４－ニトロベンゾニトリル
実施例２４（２４ａ）で製造した３－ブロモ－４－ニトロベンズアミド（５．１９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、トリフロロ酢酸無水物（４．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を５分間で滴下し、０度で1時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン、５０：５０－０：１００、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４．２ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, dd, J= 8.3, 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J= 1.7 Hz).
（２４ｃ）４－アミノ－３－［（４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例２４（２４ｂ）で製造した３－ブロモ－４－ニトロベンゾニトリル（４．２０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリン（４．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２と同様の方法で製造し、３－［（４－｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］－４－ニトロベンズニトリルの粗生成物（２．６ｇ）を得た。この粗成生物を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１１．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加え，室温で２時間撹拌した。酢酸で洗浄しつつ不溶物をろ過で除去した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。分液後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、０：１００－４０：６０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２．９ｇ、収率４７%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.19 (6H, s),0.99 (9H, s), 4.17 (1H, br s), 4.92 (1H, br s), 6.69-6.79 (4H, m), 7.19-7.23(1H, m), 7.25-7.28 (2H, m).
（２４ｄ）１－（４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）－１H－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル
実施例２４（２４ｄ）で製造した４－アミノ－３－［（４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］ベンゾニトリル（２．９０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例９（９ｃ）と同様の方法により標記目的化合物（２．４４ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28 (6H, s),1.03 (9H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.61(1H, m), 7.79-7.80 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.21 (1H, s).
（２４ｅ）１－（４－ヒドロキシフェニル）－１H－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル
実施例２４（２４ｄ）で製造した１－（４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）－１H－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル（２．４４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥後、標記目的化合物（１．５８ｇ、収率９６％）を得た
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.99 (2H, d,J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.66-7.70 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m),8.01-8.03 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.95 (1H, s).
（２４ｆ）１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル　塩酸塩
実施例２４（２４ｅ）で製造した１－（４－ヒドロキシフェニル）－１H－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、参考例３で製造した２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エタノール（３７０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０－１００：０、Ｖ／Ｖ）、及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４０：６０－９０：１０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。得られた残渣を実施例４（４ｅ）と同様の方法により標記目的化合物（４９０ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37-1.49(2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.78-3.85(4H, m), 4.18-4.22 (2H, m), 5.20 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m), 8.06-8.08 (1H, m),8.85-8.88 (1H, m).
＜実施例２５＞
６－（ジフロロメトキシ）－１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２H－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（２５ａ）N-［２－ブロモ－４－（ジフロロメトキシ）フェニル］ホルムアミド
２－ブロモ－４－（ジフロロメトキシ）アニリン（４．４０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．１ｍL、２７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド（７．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０－６０：４０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４．１ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.47 (1H, t, J= 73.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.58 (1H,br s), 8.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.49 (1H, s).
（２５ｂ）N-｛２－［（４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］－４－（ジフロロメトキシ）フェニル｝ホルムアミド
実施例２５（２５a）で製造したN-［２－ブロモ－４－（ジフロロメトキシ）フェニル］ホルムアミド（４．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリン（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２２（２２ａ）と同様の方法により標記目的化合物（２．６ｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (6H, s),0.97 (9H, s), 3.35-3.60 (2H, br m), 6.16-6.84 (9H, m).
（２５ｃ）４－［６－（ジフロロメトキシ）－１－ベンズイミダゾール－１Ｈ－イル］フェノール
実施例２５（２５ｂ）で製造したN-｛２－［（４－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］－４－（ジフロロメトキシ）フェニル｝ホルムアミド（２．６０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例４（４ｃ）と同様の方法により標記目的化合物（１．６ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (1H, brs), 6.51 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12-7.16 (1H, m),7.19-7.22 (1H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H,s).
（２５ｄ）６－（ジフロロメトキシ）－１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１H－ベンズイミダゾール　塩酸塩
実施例２５（２５ｃ）で製造した４－［６－（ジフロロメトキシ）－１－ベンズイミダゾール－１H－イル］フェノール、参考例３で製造した２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エタノールを用いて、実施例２４（２４ｆ）と同様の方法により標記目的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37-1.48(2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.78-3.85(4H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.29(1H, t, J = 74.0 Hz), 7.36-7.38 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (1H, d,J = 9.2 Hz), 9.09 (1H, s).
以下の表１－２６に示す実施例２６－１５０は、実施例１－２５と同様の方法で製造した。
表中の「Ｅｘ．Ｎｏ．」は実施例番号を示し、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は実施例化合物の構造式を示し、「Ｄａｔａ」は実施例化合物の物理化学的データを示し、「Ｓａｌｔ」は、実施例化合物が塩である場合の塩の種類を示し、「Ｍｔｈｄ．」は、製造方法を示す。「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」の記載中の「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」は環状基上に二つの置換基を有する場合のその置換基間の相対配置を示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    Ｒ１及びＲ２：
    各々独立に、又は、各々の置換基が一緒になって結合手を２箇所有する置換基を形成し、水素原子、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基
    Ｒ３：
    水素原子、
    置換基群αで置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換基群αで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
    置換基群αで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基、
    置換基群αで置換されていてもよいジオキサニル基、
    Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
    置換基群αから選択される基で置換されていてもよい複素環基、又は、
    置換基群αで置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基
    Ｘ、Ｙ、Ｚ：
    Ｘが窒素原子の場合には、Ｙ及びＺは炭素原子、
    Ｙが窒素原子の場合には、Ｘ及びＺは炭素原子、又は、
    Ｚが窒素原子の場合には、Ｘ及びＹは炭素原子
    Ａ：置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニレン基、又は、
    置換基群αから選択される基で置換されていてもよい結合手を２箇所有する複素環
    Ｖ：－Ｏ－、－ＮＨ－、又は、－Ｓ－
    ｎ：１－６のいずれかの整数
    Ｗ：－Ｏ－、－ＮＨ－、又は、－Ｓ－
    置換基群α：
    水酸基、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい複素環基、複素環基が結合しているカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキレンジオキシレン基
    置換基群β：
    ニトロ基、シアノ基、アミノスルホニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モルホニルカルボニル基、カルバモイル基］
  2. 複素環基が、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピラジニル基、ピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル基、ピロリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキサニル基、ピリミジル基、ピラゾイル基、イミダゾイル基又はオキサゾイル基であり、複素環が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラジン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン、ピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール又はオキサゾールである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Ａが以下の基から選択されるいずれかの基である請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［Ｒ４：水素原子、又は、置換基群αから選択されるいずれかの基］
  4. Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子、水酸基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、置換基群βから選択される基で置換されていてもよい複素環基、又は、カルバモイル基である請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  6. Ｒ３が、水素原子、水酸基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキサニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、
    置換基群αから選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は、置換基群αで置換されていてもよいフェニル基である請求項１－５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Ｖが、－Ｏ－又は－ＮＨ－である請求項１－６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｗが、－Ｏ－又は－ＮＨ－である請求項１－７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. ｎが１－３のいずれかの整数である請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 以下に示した化合物群から選択されるいずれか１化合物又はその薬理上許容される塩。
    ２－［４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エタノール、
    ２－［４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール、
    ２－（２－｛［４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）エタノール、
    ２－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール、
    ２－｛［４－（５－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェニル］アミノ｝エタノール、
    １－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール、
    ２－［４－（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール、
    ２－｛４－［６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］フェノキシ｝エタノール、
    ２－［４－（５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エタノール、
    ２－（｛１－［７－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）エタノール、
    ２－［４－（６－ピリジン－４－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノキシ］エタノール、
    ４－｛２－［４－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）フェノキシ］エトキシ｝ベンゾイックアシッド、
    ４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ベンゾイックアシッド、
    Ｎ－（４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝フェニル）アセトアミド、
    ４－｛１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ベンズアミド、
    ２－（４－｛５－［６－（モルホリン－４－イルカルボニル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル｝フェノキシ）エタノール、
    ７－［４－（モルホリン－４－イルカルボニル）フェニル］－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
    ３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ］ピペリジン－１－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、
    ３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ６－メトキシ－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
    ６－エチニル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
    ６－モルホリン－４－イル－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
    ６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、
    １－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボニトリル、及び、
    ６－（ジフロロメトキシ）－１－｛４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール
  11. 請求項１－１０から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 骨形成を促進するために用いられる、請求項１１に記載された医薬組成物。
  13. 骨代謝を改善するために用いられる、請求項１１に記載された医薬組成物。
  14. 骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項１１に記載された医薬組成物。
  15. 骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項１４に記載された医薬組成物。
  16. 哺乳動物に請求項１１に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
  17. 哺乳動物に請求項１１に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
  18. 哺乳動物に請求項１１に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。
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