CN102770414A - ［5,6］杂环化合物 - Google Patents

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清水弘树
佐佐木润子
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菅野修
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Abstract

本发明的课题在于提供具有促骨形成作用的新型低分子量化合物。解决手段是具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐。在通式(I)中，R1和R2表示氢原子等；R3表示氢原子等；X、Y和Z表示氮原子等；A表示亚苯基等；n表示1或2等；V和W表示氧原子等。

Description

[5,6]杂环化合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病的化合物或其药理学上可接受的盐，所述疾病例如是骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化和佩吉特氏病。
技术背景
通常在正常骨代谢中，破骨细胞的骨吸收和造骨细胞的骨生成处于平衡状态，藉此保持动态平衡。假定当骨吸收和骨生成之间的平衡被打破时，与骨代谢有关的疾病产生。所述疾病包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化、佩吉特氏病等。特别地，骨质疏松症通常在绝经后的妇女和老年人中产生，伴随诸如下背疼等疼痛综合症、骨折等。特别地，老年人的骨折很严重，因为其导致一般性衰弱和痴呆。对于与骨代谢有关的所述疾病而言，已采用用雌激素的激素替代疗法和诸如二膦酸盐类和降钙素等治疗剂，二者都抑制破骨细胞的活性。
然而，尽管报道很多这些治疗剂具有抑制骨吸收的作用等，但它们中还没有一个明确地被证明有促骨生成的作用。特别地，据报道，由于减少了骨转换，受损的生骨能力是老年性骨质疏松症的主要原因(非专利文献1)，由此认为促进骨生成的药物有效。
根据以上所述，需要开发临床高度有效的口服给予的骨生成促进剂。
最近报道，具有诱导碱性磷酸酶活性的苯并硫杂衍生物(专利文献1和2)、N-喹啉基邻氨基苯甲酸衍生物(专利文献3)、三唑并哒嗪衍生物(专利文献4)和噻吩并吡啶衍生物(专利文献5)用于促进骨生成，并用于治疗与骨代谢有关的疾病。然而，其临床效用尚不清楚。
专利文献
专利文献1：美国专利号6346521
专利文献2：美国专利号6632807
专利文献3：日本专利公开号9-188665
专利文献4：美国专利号7173033
专利文献5：日本专利公开号2007-131617。
非专利文献
非专利文献1：New Eng. J. Med. 314，1976 (1986)。
发明内容
发明概述
技术问题
为了在诸如骨质疏松症等与骨代谢有关的疾病中降低骨折的疼痛与风险，需要加强骨量和骨强度。作为加强骨量和骨强度的手段，认为通过造骨细胞促进骨生成很重要。因此，本发明的目的是提供高度安全的口服给予的新的低分子量化合物，其表现出促进骨生成的作用（和/或抑制骨吸收的作用）。
解决问题的方法
为了开发具有促进骨生成作用的治疗药物，本发明人进行了深入研究。结果，他们发现了本发明的优异化合物，其表现出有效的促进骨生成作用（和/或抑制骨吸收的作用），可能能够用作预防或治疗与骨代谢有关的疾病的治疗药物，藉此完成本发明。
也就是说，本发明如下。
(1)具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐：
[化学式1]
其中各取代基如下定义：
R1和 R2分别独立地表示氢原子或选自取代基组α的基团，或共同形成在两个位置具有键的取代基，
R3表示：
氢原子、任选被取代基组α取代的C1-C6烷基、任选被取代基组α取代的四氢吡喃基、任选被取代基组α取代的四氢呋喃基、任选被取代基组α取代的二噁烷基、C1-C6烷氧基羰基、任选被选自取代基组α的基团取代的杂环基或任选被取代基组α取代的C6-C10芳基，
X、Y和Z表示：
当X为氮原子时，Y和Z为碳原子；当Y为氮原子时，X和Z为碳原子；或
当Z为氮原子时，X和Y为碳原子；
A表示：任选被选自取代基组α的基团取代的亚苯基或在两个位置具有键的杂环，其中所述杂环为任选被选自取代基组α的基团取代的杂环，
V表示：-O-、-NH-或-S-，
n表示：1-6的整数，和
W表示：-O-、-NH-或-S-，其中取代基组α包含：
羟基、卤素基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基羰基、任选被选自取代基组β的基团取代的苯基、任选被选自取代基组β的基团取代的杂环基、与杂环基键合的羰基和C1-C6亚烷基二氧基，且该取代基组β包含：
硝基、氰基、氨基磺酰基、二C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基氧基、二C1-C6烷基氨基磺酰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、吗啉基羰基和氨基甲酰基。
同时，本发明优选方案如下。
(2) （1）所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡嗪基、吡啶基、四氢吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或噁唑基，且杂环为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡嗪、吡啶、四氢吡啶、2-氧代-1，2-二氢吡啶、吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、嘧啶、吡唑、咪唑或噁唑。
(3) （1）或（2）所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为选自以下基团的基团：
[化学式2]
Figure 747557DEST_PATH_IMAGE002
其中，R4表示：氢原子或选自取代基组α的基团。
(4) （1）-（3）中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为氢原子、羟基、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被选自取代基组β的基团取代的苯基、任选被选自取代基组β的基团取代的杂环基，或氨基甲酰基。
(5) （1）所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通式(I)为通式(Ia)：
[化学式3]
Figure 865816DEST_PATH_IMAGE003
。
(6) （1）-（5）中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3为氢原子、被羟基取代的C1-C6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、C1-C6烷氧基羰基、任选被选自取代基组α的基团取代的哌啶基，或任选被取代基组α取代的苯基。
(7) （1）-（6）中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中V为-O-或-NH-。
(8) （1）-（7）中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中W为-O-或-NH-。
(9) （1）-（8）中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n为1-3的整数。
(10) 选自以下化合物组的化合物或其药理学上可接受的盐：
2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇、2-[4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙氧基)乙醇、2-{[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇、2-{[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇、1-[4-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-1H-苯并咪唑、2-[4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-{4-[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}乙醇、2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇、2-({1-[7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]哌啶-4-基}氧基)乙醇、2-[4-(6-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸、4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯甲酸、N-(4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯基)乙酰胺、4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯甲酰胺、2-(4-{5-[6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)乙醇、7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶、3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}吡唑并[1，5-a]吡啶、3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺、6-甲氧基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、6-乙炔基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、6-吗啉-4-基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、6-(1H-吡唑-1-基)-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈，和6-(二氟甲氧基）-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑。
(11)药物组合物，其包含（1）-（10）中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
(12) (11)所述的药物组合物，其用于促进骨生成。
(13) (11)所述的药物组合物，其用于改善骨代谢。
(14) (11)所述的药物组合物，其用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病。
(15) （14）所述的药物组合物，其中所述与骨代谢有关的疾病为骨质疏松症。
本发明进一步包括以下的发明。
(16)用于改善骨代谢的方法，所述方法包括将有效量的（11）所述的药物组合物给予哺乳动物。
(17)用于预防或治疗与骨代谢有关疾病的方法，所述方法包括将有效量的（11）所述的药物组合物给予哺乳动物。
(18)用于预防或治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括将有效量的（11）所述的药物组合物给予哺乳动物。
发明的有益效果
本发明的化合物毒性低，且表现出良好的分布。其亦有促骨生成作用，并因此用于预防或治疗与相对于骨吸收能力、骨生成能力降低有关的代谢骨病。所述代谢骨病的例子包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺功能亢进)、骨软化和进一步的影响骨代谢的体系参数的佩吉特氏病。特别地，本发明的化合物可用于与受损害的生骨能力有关的老年性骨质疏松症。此外，期待本发明的骨生成促进剂在以下领域应用：整形外科领域以促进骨折康复、骨质缺损，和例如骨关节炎的骨病；以及牙科领域以治疗牙周病、稳定人造牙根等。
具体实施方式
以下详细阐述本发明。
本发明中，用于表示化合物的取代基等术语具有以下意思：
卤素基：
氟基、氯基或溴基。
C1-C6烷基：
碳原子数为1-6的直链或支链的烷基。优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
C2-C6炔基：
碳原子数为2-6的直链或支链的炔基。优选乙炔基或丙炔基。
C1-C6烷基羰基：
羰基键合在上述C1-C6烷基上的基团。优选乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基或丁基羰基。
C1-C6烷基磺酰基：
磺酰基键合在上述C1-C6烷基上的基团。优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基或丁基磺酰基、其中更优选甲基磺酰基或乙基磺酰基。
C1-C6烷氧基：
氧原子键合在上述C1-C6烷基上的基团。优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
C1-C6烷氧基羰基：
羰基键合在上述C1-C6烷氧基上的基团。优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
C1-C6烷基氨基：
一个上述C1-C6烷基键合在氨基上的基团。优选甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基或丁基氨基。
C1-C6烷氧基羰基氨基：
羰基氨基键合在上述C1-C6烷氧基上的基团。优选甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基。
C1-C6烷基磺酰基氨基：
磺酰基氨基键合在上述C1-C6烷基上的基团。优选甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
卤代C1-C6烷基：
用卤素基取代了的上述C1-C6烷基。其例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、氟己基、二氟己基、三氟己基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、二氯丙基或三氯丙基。
卤代C1-C6烷氧基：
用卤素原子取代了的上述C1-C6烷氧基。其例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、氟己氧基、二氟己氧基、三氟己氧基、五氟乙氧基、六氟丙氧基、九氟丁氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基、氯丙氧基、二氯丙氧基或三氯丙氧基。
C3-C6环烷基：
碳原子数为3-6的环状烷基。优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
C3-C6环烷基羰基：
羰基键合在上述C3-C6环烷基上的基团。优选环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基。
C3-C6环烷氧基：
氧原子键合在上述C3-C6环烷基上的基团。优选环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
二C1-C6烷基氨基：
两个上述C1-C6烷基键合在氨基上的基团。优选二甲基氨基。
二C1-C6烷基氨基羰基：
两个上述C1-C6烷基键合在氨基羰基上的基团。优选二甲基氨基羰基。
二C1-C6烷基氨基羰基氧基：
氧原子键合在上述C1-C6烷基氨基羰基上的基团。优选二甲基氨基羰基氧基。
二C1-C6烷基氨基磺酰基：
上述两个C1-C6烷基键合在氨基磺酰基上的基团。优选二甲基氨基磺酰基。
C6-C10芳基：
碳原子数为6-10的芳基。优选苯基、茚基或萘基。
C1-C6 亚烷基二氧基：
两端键合了氧原子的碳原子数为1-6的亚烷基。优选亚甲基氧基或亚乙基氧基。
杂环或杂环基：
具有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5元-7元杂环基。其例子包括芳族杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基（azepinyl），吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻重氮基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；部分或全部还原型的饱和杂环基，例如四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基和吡唑烷基。优选5元或6元的芳族杂环基。
所述"芳族杂环基"可与另一个环基稠合。例子包括例如苯并噻吩基、异苯并呋喃基、色烯基、联苯基、吩噁噻基（phenoxathiinyl）、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、十氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基和异吲哚啉基。
优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡嗪基、氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、四氢异喹啉基或十氢异喹啉基。
具有通式(I)的化合物中的优选取代基如下：
R1和R2各自独立地表示：
氢原子、羟基、氰基、氟原子，氯原子，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被选自取代基组β的基团取代的苯基、任选被选自取代基组β的基团取代的杂环基，或氨基甲酰基，
R3表示：
氢原子、被羟基取代的C1-C6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、C1-C6烷氧基羰基、任选被选自取代基组α的基团取代的哌啶基或任选被取代基组α取代的苯基，
X，Y，和Z表示：
当X为氮原子时，Y和Z为碳原子；当Y为氮原子时，X和Z为碳原子；或
当Z为氮原子时，X和Y为碳原子，
A表示：任选被选自取代基组α的基团取代的亚苯基，或任选被选自取代基组α的基团取代的、在两个位置具有键的杂环，
V表示：-O-或-NH-，
n表示：1-3的整数，和
W表示：-O-或-NH-。
作为具有通式(I)的化合物，优选具有通式(Ia)的化合物，更优选例子中记载的化合物。
短语"任选被取代"指未被取代或被1-3个取代基取代。
术语"治疗"指治疗疾病或病症。
术语"其药理学上可接受的盐"指可用作药物的盐。具有酸性基团或碱性基团的本发明化合物可分别用碱或酸通过反应作为碱性盐或酸性盐来得到。因此所述盐是指"其药理学上可接受的盐"。
本发明化合物的药理学上可接受的碱性盐的优选例子包括碱金属盐例如钠盐、钾盐、和锂盐；碱土金属盐例如镁盐和钙盐；有机碱盐例如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁基胺盐、二异丙基乙基胺盐、二环己基胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐、和甲基吡啶盐；或氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐，其中优选碱金属盐。
本发明化合物的药理学上可接受的"酸性盐"的优选例子包括氢卤化物例如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物和氢碘化物；无机酸盐例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如低级烷烃磺酸盐、例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐和乙烷磺酸盐；芳基磺酸盐例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐例如醋酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、和马来酸盐；氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸和天冬氨酸盐，其中最优选氢卤化物，特别优选氢氯化物。
当使本发明化合物或其药理学上可接受的盐放置在大气中或进行重结晶时，可吸收水，含有吸湿水或形成水合物。本发明亦包含呈水合物、溶剂化物和晶体多晶型物各种形式的化合物。
本发明化合物、其药理学上可接受的盐或其溶剂化物可作为各种异构体出现，例如几何异构体(包括顺式、反式等)、互变异构体或对映异构体(例如D型和L型)，这视取代基的种类或组合而定。除非另外明确限制，否则本发明化合物包含所有这些异构体和立体异构体，及以任何比率含有这些异构体和立体异构体的混合物。可通过公开的已知分配手段(means of partitioning)来分离这些异构体的混合物。
本发明化合物亦包含标记的化合物，即本发明化合物中的一个或多个原子可被同位素(例如2H、3H、13C、14C和35S)替代。
另外，本发明亦包含本发明化合物的所谓前药，其为药理学上可接受的。药理学上可接受的前药为具有以下基团的化合物，所述基团可通过水解或在生理条件下转化为本发明化合物的氨基、羟基、羧基等。形成所述前药的基团例子包括以下文献中所述的基团：Prog. Med.， Vol. 5， 第2157-2161页，1985； Iyakuhin no kaihatu(照字面翻译：药品的开发)(Hirokawa Shoten Ltd.) 第7卷，Bunshi Sekkei(照字面翻译：分子设计)，第163-198页。更具体地，具有氨基的本发明化合物的前药例子包括：氨基被酰化、烷化或磷酸化的化合物(例如，氨基被转化为花生酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolene)-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰氧基甲基和叔丁基的化合物)。亦更具体地，具有羟基的本发明化合物前药的例子包括：羟基被酰化、烷化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，羟基被转化为乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、特戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基和二甲基氨基甲基羰基的化合物)。亦更具体地，具有羧基的本发明化合物的前药的例子包括羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，羧基被乙基-酯化、苯基-酯化、羧甲基-酯化、二甲基氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰基氧基乙基-酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
(制备方法)
可施用各种公开已知的制备方法，并同时利用基于化合物的基本结构或取代基种类的特性，来制备本发明化合物。公开已知的方法的例子包括以下文献中所述的方法："ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS "， 第二版，ACADEMIC PRESS， INC.， 1989；和"Comprehensive Organic Transformations"， VCH Publishers Inc.， 1989；等等。
在制备本发明化合物时，根据官能团的种类，从制备技术观点出发，用适当保护基保护原料或中间体化合物的官能团，或预先通过易于转换的基团来替代所述官能团是有效的。
官能团的例子包括氨基、羟基和羧基、其保护基的例子包括由T.W. Greene和P.G. Wuts所写的"Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999)"中所述的那些基团。可按照其反应条件来适当地选择这些保护基。按照这些方法，根据需要，可通过引入取代基并实施反应，然后除去保护基或将所述取代基转化为所需基团，来获得所需化合物。
另外，可通过与前述保护基相似的方法，将特定基团引入到原料或中间体化合物中，或用本发明制备的化合物实施反应，来制备本发明化合物的前药。可通过施用本领域技术人员已知的公开方法来实施反应，例如通常实施的方法例如有酯化、酰胺化、脱水及氢化。
下文将阐述本发明化合物的制备方法。然而，制备方法不受下述方法的任何限定。
(方法A)
方法(A)为由(步骤A1)和（步骤A2）组成的制备方法，所述(步骤A1)为通过使化合物(a-1)与化合物(a-2)偶联来制备化合物(a-3)的步骤，所述（步骤A2）为通过使化合物(a-3)与化合物(a-4)偶联来制备本发明化合物(a-5）的步骤。
[化学式4]
Figure 841863DEST_PATH_IMAGE004
上述图示中，R1，R2，R3，Y，Z，n，V，和W具有与上述相同的意思，且当X为氮原子时，Xa为氢原子；当X为碳原子时，Xa为碘原子。同时，Ra1为羟基、-NHBoc、碘原子或溴原子，其中Boc表示叔丁氧基羰基，且Ra2表示烷基等。
步骤A1：该步骤为采用钯催化剂或铜催化剂的偶联反应，所述步骤为从化合物(a-1)制得化合物(a-3)的步骤。采用钯催化剂的偶联反应为所谓的Suzuki偶联，所述偶联反应在钯催化剂、配合基、碱以及溶剂的存在下通过加热实施。该偶联反应可按照例如以下文献中记载的方法来实施：Tetrahedron Letters，32，20，1991，第2273-2276页；Tetrahedron，49，43，1993，第9713-9720页；Synthesis，18，2007，第2853-2861页；Angewandte Chemie，International Edition，46，17，2007，第3135-3138页；Journal of the American Chemical Society，116，15，1994，第6985-6986页；Heterocycles，26，10，1987，第2711-2716页；Synthetic Communications，30，19，2000，第3501-3510页；Tetrahedron Letters，42，37，2001，第6523-6526页；Tetrahedron Letters，42，33，2001，第5659-5662页；Journal of Organic Chemistry，68，24，2003，第9412-9415页；Journal of Organic Chemistry，68，20，2003，第7733-7741页；Journal of Organic Chemistry，70，6，2005，第2191-2194页；Synlett，13，2005，第2057-2061页；European Journal of Organic Chemistry，8，2006，第1917-1925页；Organic Letters，8，16，2006，第3605-3608页；Journal of Organic Chemistry，71，10，2006，第3816-3821页；Chemistry A European Journal，12，19，2006，第5142-5148页；Organic Letters，5，6，2003，第815-818页；Journal of Organic Chemistry，73，4，2008，第1429-1434页等。采用铜催化剂的偶联反应可按照以下文献中记载的方法来实施： Organic Letters，2，9，2000，1233-1236，Tetrahedron Letters，44，19，2003，第3863-3865页；Tetrahedron Letters，39，19，1998，第2941-2944页；Journal of Organic Chemistry，66，4，2001，第1528-1531等。
步骤A2：该步骤为将化合物(a-3)转化为化合物(a-5）的步骤。化合物(a-5)通过包括主要由缩合反应组成的步骤的方法制得，即，所述缩合反应为所谓的Mitsunobu反应，通过Williamson 醚化反应形成苯基醚，或采用钯催化剂或铜催化剂通过氨基化反应形成苯胺。采用钯催化剂的氨基化反应可按照以下文献中所述方法来实施：Journal of Organic Chemistry，65，4，2000，第1144-1157页；Journal of Organic Chemistry，65，4，2000，第1158-1174页；Journal of the American Chemical Society，125，22，2003，第6653-6655页等。采用铜催化剂的氨基化反应可按照以下文献中所述方法来实施：Journal of the American Chemical Society，123，31，2001，第7727-7729页；Journal of Organic Chemistry，70，13，2005，第5164-5173页；Journal of Organic Chemistry，68，11，2003，第4367-4370页等。
(方法B)
方法B为通过将适当的取代基引入至化合物(b-1)环上来制备本发明的化合物(b-2)的方法，所述化合物(b-1)可根据方法A制备。
[化学式5]
Figure 320249DEST_PATH_IMAGE005
上述图示中，R1、R2、R3、X、Y、Z、n、V和W具有与上述相同的意思，Xb或Yb表示 R1、R2、卤素原子或三氟甲烷磺酰基氧基。
步骤B1：该步骤为采用了钯催化剂的反应，所述步骤为将化合物(b-1)转化为化合物(b-2)的步骤。该步骤可采用与在方法A的步骤A1或A2中所含的反应为相似的方式来实施。
(方法C)
方法C为通过在化合物(c-1)中除去保护基团来制备本发明的化合物(c-2)的方法，所述化合物(c-1)可根据方法A制备。
[化学式6]
Figure 963720DEST_PATH_IMAGE006
上述图示中，R1、R2、X、Y、Z、n、V和W具有与上述相同的意思，PG表示W的保护基团。
步骤C1：尽管化合物(c-1)中的W由保护基团保护，该步骤会除去保护基团。羟基的去保护可根据例如以下文献中所述的方法来实施："Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999)"由 T. W. Greene 和P. G. Wuts撰写。
(方法D)
方法D为制备本发明的化合物(a-5)的方法，所述方法为方法A的备选方法。方法D为通过使化合物（a-1）与化合物（d-1）偶联来制备本发明的化合物（a-5）的方法。所述化合物（d-1）可根据方法A的步骤A2制备。
[化学式7]
Figure 485837DEST_PATH_IMAGE007
上述图示中，R1、R2、R3、Ra2、X、Y、Z、n、V、W和Xa具有与上述相同的意思。
步骤D1：该步骤中的反应可在与方法A的步骤A1为相似的条件下实施。
(方法 E)
方法E为制备主要骨架为咪唑并吡啶时的本发明的化合物(e-6)的方法。
[化学式8]
上述图示中，R1、R2、R3、n、V和W具有与上述相同的意思。
步骤E1和E2：该步骤为从化合物（e-1）制备化合物（e-6）的步骤，所述步骤可根据以下文献中所述的方法实施：Journal of Organic Chemistry，68，12，2003，第4935至4937页。步骤E1为在苯并三唑（e-3）和乙二醛（e-2）的水溶液存在下，通过使化合物（e-1）在室温下于乙醇中反应来制备中间体（e-4）的步骤。步骤E2为通过在1，2-二氯乙烷中加热中间体（e-4）和化合物（e-5）来制备化合物(e-6)的步骤。
(方法F)
方法F为制备主骨架为吡唑并吡啶时的本发明化合物（f-8）的制备方法。
[化学式9]
上述图示中，R1、R2、R3、n和W具有与上述相同的意思， Xc表示离去基团例如卤素原子或甲苯磺酰基氧基。
步骤F1：该步骤为由化合物(f-1)制备化合物(f-2)的步骤，其为所谓的芳环的硝化反应。该步骤通过使化合物(f-1)在发烟硝酸和浓硫酸中并在冷却下反应来进行。
步骤F2：该步骤为由化合物(f-2)制备化合物(f-3)的步骤，其为所谓的芳硝基的还原反应。该步骤通过使化合物（f-2）在氯化钙和锌的存在下、在乙醇水溶液中、加热回流下反应来进行。
步骤F3：该步骤为由化合物(f-3)制备化合物(f-5)的步骤，其为将芳族氨基转化为哌啶环的环化反应。该步骤通过使化合物（f-3）在室温、以及加热下在N，N-二甲基甲酰胺中、在1，5-二氯戊烷-3-酮(f-4)、碘化钠和碳酸钾的存在下反应来进行。
步骤F4：该步骤为由化合物(f-5)制备化合物(f-6)的步骤，其为酮的还原反应。该步骤通过使化合物(f-5)在甲醇中冷却、以及室温下、在硼氢化钠存在下反应来进行。
步骤F5：该步骤为由化合物(f-6)制备化合物(f-8)的步骤，所述步骤为所谓的Williamson醚化反应。该步骤通过使化合物(f-6)在化合物(f-7)和氢化钠存在下、在N，N-二甲基甲酰胺中于室温，以及加热下反应来进行。
(方法G)
方法G为通过除去存在于环中的氨基上的保护基团，然后实施酰基化或磺酰胺化反应来制备本发明的化合物(g-4)的方法。
[化学式10]
Figure 414719DEST_PATH_IMAGE010
上述图示中，R1、R3、X、Y、Z、W、n和V具有与上述相同的意思，PGn表示氨基的保护基团，Rn表示烷基酰基或烷基磺酰基，Xg表示离去基团例如卤素基，和R2g表示苯基或杂环基例如吡啶基、吡咯基或四氢吡啶基。
步骤G1：该步骤为由化合物(g-1)通过类似于步骤B1的偶联反应制备化合物(g-2)的步骤，所述化合物(g-1)可根据方法A制备。
步骤G2：该步骤为除去保护基团的步骤。该步骤可在与方法C类似的条件下实施。
步骤G3：该步骤为由化合物(g-3)制备化合物(g-4)的步骤。该步骤为在有机碱的存在下通过使酸酐(Rn)2O，酰基氯RnCl，或磺酰基氯 RnCl与化合物(g-3)反应来进行。
(方法H)
方法H为通过还原化合物(h-1)的侧链酯基来制备本发明的化合物(h-2)的方法。所述化合物(h-1)可根据方法A制备。
[化学式11]
Figure 920787DEST_PATH_IMAGE011
上述图示中， R1、R2、Ra2、X、Y、Z和V具有与上述相同的意思。
步骤H1：该步骤为由化合物(h-1)制备化合物(h-2)的步骤，且为还原反应。该步骤为使化合物(h-1)经受反应，所述反应条件为氢化铝锂溶于四氢呋喃中同时用冰冷却至室温。
方法I为通过将化合物(i-1)环中的酯基转化为酰胺基来制备本发明的化合物(i-2)的方法。
[化学式12]
Figure 137004DEST_PATH_IMAGE012
上述图示中，R1、R3、R2g、X、Y、Z、W、n和V具有与上述相同的意思，PGo表示羧基的保护基团，且R5表示烷基。
步骤I1：该步骤为通过酰胺化反应将化合物(i-1)转化为化合物(i-2)的步骤。所述酰胺化反应可通过直接将酯基转化为酰胺基、或水解酯基后通过与胺的缩合反应酰胺化的方法来实施。所述直接将酯基转化为酰胺基的酰胺化反应可按照下述文献中描述的方法实施：例如，Chem. Rev.，1948，45，203；J. Am. Chem. Soc.，1950，72，1888；Org. Biol. Chem.，1962，84，4457；J. Am. Chem. Soc.，1973，95，875；J. Am. Chem. Soc.，1981，103，7090等。
可通过公开已知的方法来分离及纯化用前述方法制备的本发明化合物，所述公开已知的方法有例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱法、分步结晶和重结晶。
同样地，在具有本发明通式(I)的化合物或其制备中间体含有不对称碳的情况下，存在对映异构体。可通过标准方法例如分步结晶(盐分级分离)和柱色谱法来分离及纯化这些对映异构体中的每一种，其中所述分步结晶为用合适的盐使对映异构体重结晶的步骤。对于从消旋物分离对映异构体的方法的参考文献的例子包括：J. Jacques等，"Enantiomers， Racemates and Resolution， John Wiley和Sons， Inc."。
本发明化合物高度安全，并表现出良好的分布，亦具有极好的促骨生成作用。因此，可将本发明化合物用于预防或治疗(尤其为治疗)与骨代谢有关的疾病，例如骨质疏松症、骨的佩吉特氏病和骨关节炎，从而是有用的。
当将本发明的化合物或其药理学上可接受的盐给予哺乳动物(尤其为人)时，可通过口服或胃肠外途径全身给予或局部给予。
视给药方法选择本发明的药物组合物的剂型，并且可通过各种制剂通常采用的制备方法来生产所述剂型。
口服药物组合物的剂型的例子包括：片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、药液、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可通过标准方法，根据需要使用从那些通常用作添加剂的物质中合适选择的任何药剂，来制备这些剂型的药物，所述添加剂例如为赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、膨胀助剂、涂层剂、增塑剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂和保湿剂。
用于胃肠外的药物组合物剂型的例子包括：注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、膏状药、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂和栓剂。可通过标准方法，根据需要使用从那些通常用作添加剂的物质中合适选择的任何药剂，来制备这些剂型的药物，所述添加剂例如为稳定剂、杀菌剂、助溶剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、胶凝剂、中和剂、助溶剂、缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增粘剂、保湿剂、填充剂、促吸收剂、助悬剂和粘合剂。
具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐的剂量，可视症状、年龄、体重、拟联合给予的药物的种类、剂量等而变化。但通常依照通式(I)的化合物的量，优选每个成年人(假定重量大约为60 kg)每次以0.001 mg-1000 mg的范围、并以在全身或局部经口或胃肠外一个月给药1次到几次、一周给1次到几次或一天给1次到几次，或经由静脉途径1天连续给药1-24小时的方式给予具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐。
进而，根据需要，其它活性成分可与本发明药物组合物联合使用，只要所述活性成分不损害本发明的效果即可。
本发明亦包含用于预防/治疗前述疾病的方法，所述方法包括给予本发明的化合物或其药理学上可接受的盐。
本发明进一步包含本发明的化合物或其药理学上可接受的盐用于制备前述药物组合物的用途。
(制剂实施例1)散剂
通过搅拌机将5克本发明的化合物、895 g乳糖和100 g玉米淀粉混合，得到散剂。
(制剂实施例2)颗粒剂
将5克本发明的化合物、865 g乳糖和100 g低取代的羟基丙基纤维素混合，接着加入300 g的10%羟基丙基纤维素的水溶液。将得到的混合物捏合，用挤出制粒设备制粒，然后干燥得到颗粒剂。
(制剂实施例3)片剂
通过搅拌机使5克本发明的化合物、90 g乳糖、34 g玉米淀粉、20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁混合，接着用压片机制片，得到片剂。
(试验例)
(试验例1)造骨细胞分化检测
使用ST2细胞、鼠骨髓源基质细胞(自RIKEN获得)。
在本检测中，使用含有10%(v/v)灭活小牛血清(自Hyclone Laboratories， Inc.获得)和1%(v/v)青霉素(Penicillin)-链霉素(Streptomycin)液体(自GIBCO BRL获得，货号15140-122)的α-MEM培养基(自GIBCO BRL获得，货号10370-021)(下文缩写为10%-FBS-αMEM)。在本检测中，所有培养在CO2培养箱(37℃、95%湿度、5% CO2)中进行。
用2 mL的0.25%胰蛋白酶溶液(自GIBCO BRL获得，货号15050-065)使前述细胞分离，分散在10 mL的10%-FBS-αMEM中。随后通过离心(25℃， 800 rpm， 5分钟)收集细胞。然后，制备含有40000细胞/mL的10%-FBS-αMEM的细胞混悬液。然后将细胞混悬液以4000细胞/孔的密度分配到96-孔板(Falcon产品)中，每孔100 μL，接着培养24小时。向下述含有对照组的孔之外的各孔中以终浓度0.01、0.03、0.1和0.3 μg/ml分配化合物。向对照组孔中分配终浓度0.1%(v/v)的DMSO。培养4天后，在各组中测量碱性磷酸酶(ALP)的活性。
ALP活性测量如下进行。也就是说，完全移走培养板各孔中的培养基、然后通过分配100 μL的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(自GIBCO BRL获得，货号14190-144)、然后移走来洗涤各孔。制备含有10 mM MgCl2和2%(v/v) TritonX-100(Sigma)的细胞裂解液，以50 μL/孔分配，接着于室温搅拌5分钟。制备含有50 mM二乙醇胺(Wako pure chemical industries， Ltd.，货号099-03112)和20 mM对硝基苯基磷酸酯（Wako pure chemical industries， Ltd.，货号147-02343)的ALP底物溶液，以50 μL/孔分配，使板在室温静置10分钟。随后，通过微型板读数器(Bio-Rad Laboratories， Inc.)来测量吸光度。将每板的对照组的测量值设定为100%，计算测试化合物-添加组中的碱性磷酸酶活性的增加(%)，用其评估造骨细胞分化程度。（例如，如果加入了溶剂（0.1% DMSO）的板的吸光度为0.2和化合物-添加物组的板的吸光度为0.4，那么计算碱性磷酸酶活性，为0.4 / 0.2 × 100 = 200%，预示活性增加2倍）
在本测定中，实施例3-17、19-21、24-28、30、31、34-36、38、40-72、74-84、86-107、109-148和150的化合物，在0.1 μg/mL时表现出200%或更高的碱性磷酸酶活性。
(试验例2)破骨细胞形成-抑制检测
18天龄的ICR小鼠购自Japan SLC， Inc.，将其用于以下实验中。用颈脱位法来处死小鼠，切下左右股骨和胫骨。在除掉周围组织后，用剪刀剪碎由此切下的股骨和胫骨。向由此剪碎的股骨和胫骨中加入10 mL的15%-FBS-αMEM，接着搅拌1分钟。随后收集上清液，使其通过细胞滤器(Becton， Dickinson and Company)过滤。然后，制备500000细胞/mL 15%-FBS-αMEM的混悬液。然后以50000细胞/孔的密度将细胞混悬液分配到96-孔微型板中，每孔100 μL，接着培养24小时。将活化的维生素D3(Sigma， 货号D1530)以20 nM的终浓度分配到各孔中。向含有对照组的下述孔之外的各孔中以终浓度0.01、0.03、0.1和0.3 μg/ml分配化合物。向对照组孔以终浓度0.1%(v/v)分配DMSO。培养5天后，在各组中测量抗酒石酸盐的酸性磷酸酶(TRAP)的活性。
TRAP活性测量如下进行。也就是说，完全移走培养板各孔中的培养基、然后通过分配100 μL的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(自GIBCO BRL获得，货号14190-144)、然后移走来洗涤各孔。将丙酮：乙醇混合物(1：1)加入到孔中，固定1分钟。然后移走固定的混合物，用白细胞酸性磷酸酶试剂盒(Sigma， 货号387-A)在37℃染色30分钟。移走染色液后，分配100 μL的10%十二烷基硫酸钠(Wako pure chemical industries， Ltd.，货号191-07145)，接着搅拌5分钟。随后，在微型板读数器(Bio-Rad Laboratories， Inc.)中测量吸光率。将各板的对照组测量值设定为 100%，计算测试化合物-添加组中的TRAP活性的降低(%)，用其评定破骨细胞形成-抑制活性。
(试验例3)对骨密度的影响
8-12周龄的雌性F344大鼠购自Charles River Laboratories，将其用于以下实验中。用腹膜内给予40 mg/kg戊巴比妥(somnopentyl)(Kyoritsu Seiyaku Corporation)来麻醉大鼠，然后进行卵巢切除术或假手术。从手术后那天开始，1天1次每周6天经口给予测试化合物在0.5%甲基纤维素溶液(Wako pure chemical industries， Ltd.，货号133-14255)中的混悬液。给予6周后，通过在戊巴比妥麻醉下从低位腹主动脉取走全血来对大鼠实施安乐死，然后切下左右股骨。
在除去软组织后，由DXA仪器DCS-600R(Aloka Co.， Ltd.)测量由此切下的股骨的骨密度。以整个股骨以及将整个股骨等分的三个部分(即最近端、骨干和末梢端)来评估骨密度。
在本测定中，实施例24、89、91-94、96和148中的化合物在10 mg/kg或少于10 mg/kg时显著增加骨密度。
实施例
<参考实施例1>
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-硝基苯胺
[化学式13]
将4-氨基-3-硝基苯酚(19.52 g，126.7 mmol)和咪唑(13.8 g，203 mmol)溶解于二氯甲烷(520 mL)中。冰冷却后，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(24.82 g ，164.7 mmol)，接着搅拌1小时，然后于室温下过夜。加入氯仿(300 mL)，将得到的有机层随后用碳酸氢钠饱和溶液、水和饱和盐水洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到所需的标题化合物(34.25 g，产率100%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.20(6H，s)，0.99(9H，s)，5.81(2H，br s)，6.71(1H，d，J = 8.9 Hz)，6.98(1H，dd，J = 8.9，2.8 Hz)，7.57(1H，d，J = 2.8 Hz）。
<参考实施例2>
2-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]四氢-2H-吡喃
[化学式14]
Figure 309677DEST_PATH_IMAGE014
将N，N-二甲基甲酰胺(150 mL)加入至4-溴苯酚(18.2 g，104 mmol)、2-(2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃(26.9 mL，178 mmol)和碳酸钾(36.0 g，260 mmol)，接着在60℃下搅拌过夜。将得到的混合物冷却，并减压下蒸馏除去溶剂。加入乙酸乙酯和水进行萃取。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压下蒸馏除去溶剂，将由此获得的残留物通过硅胶色谱纯化(己烷：乙酸乙酯，90：10 - 30：70，V/V)，得到所需的标题化合物(28.86 g，产率86%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.47-1.67(4H，m)，1.69-1.89(2H，m)，3.49-3.56(1H，m)，3.77-3.84(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.00-4.07(1H，m)，4.07-4.17(2H，m)，4.67-4.72(1H，m)，6.79-6.84(2H，m)，7.33-7.39(2H，m）。
<参考实施例3>
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙醇
[化学式15]
(3a) 1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸烷
将四氢-4H-吡喃(6.00 g， 60.0mmol)溶于苯(120 mL)中，向其中加入乙二醇(11.2 g， 180mmol)和对甲苯磺酸单水合物(1.14 g， 6.00mmol)。用Dean-Stark管将得到的混合物回流2小时，同时除去产生的水。向得到的反应液中加入碳酸氢钠饱和水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。通过碱性硅胶柱色谱纯化由此获得的残留物(己烷： 乙酸乙酯，100 ： 0 - 0 ： 100，V/V)，得到所需的标题化合物(7.79 g，产率90%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.74(4H，t，J = 5.5 Hz)，3.74-3.80(4H，m)，3.98(4H，s）。
(3b) 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙醇
将在参考实施例3(3a)中所制备的1，4，8-三氧杂螺[4.5]癸烷(0.43 g， 3.0mmol)溶解于四氢呋喃(1.0 mL)中，使得到的混合物冷却到-50℃。随后，加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(3.6 mL)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯33 mg， 0.15mmol)。使混合物升到室温，接着搅拌18小时。加入少量水，然后通过碱性硅胶柱色谱纯化该混合物(己烷： 乙酸乙酯，100 ： 0 - 0 ： 100，V/V)，得到所需的标题化合物(0.39 g，产率88%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.53-1.65(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.01(1H，t，J = 6.3 Hz)，3.40-3.48(2H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.57-3.61(2H，m)，3.71-3.77(2H，m)，3.92-3.99(2H，m）。
<参考实施例4>
4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
[化学式16]
使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(16.5 g，74.9 mmol)和参考实施例3中合成的2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙醇(13.19 g，90.23 mmol)，通过与实施例12(12a）相同的方法，得到所需的标题化合物(16.2 g，产率56%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.33(12H，s)，1.57-1.68(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.83(2H，t，J = 5.0 Hz)，3.92-3.99(2H，m)，4.15(2H，t，J = 5.0 Hz)，6.91(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.74(2H，d，J = 8.7 Hz）。
<参考实施例5>
4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶
[化学式17]
(5a)4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯
将2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙基4-甲基苯磺酸酯(49.8 g，166 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500 mL)中，向其中加入4-羟基-1-哌啶甲酸苄酯(31.1 g，132 mmol)。进而一次性加入氢化钠(含量55%)(7.23 g，166 mmol)，将得到的混合物在氮气氛下于室温中搅拌2小时。将二氯甲烷和水加入至反应液中实施萃取，将得到的水层进一步用二氯甲烷萃取。将由此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 50：50，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(45.6 g，产率95%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.49-1.62(6H，m)，1.69-1.75(1H，m)，1.78-1.88(3H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.45-3.66(5H，m)，3.74-3.90(4H，m)，4.64(1H，t，J = 3.7 Hz)，5.12(2H，s)，7.29-7.38(5H，m）。
(5b) 4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
将参考实施例5(5a)中制备的4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(45.6 g，125 mmol)溶解于甲醇中，向其中加入对甲苯磺酸单水合物(11.9 g，62.7 mmol)，接着于室温中搅拌2.5小时。向反应液中加入碳酸氢钠(粉末)，减压下蒸馏除去溶剂。滤去固态沉淀，同时用乙酸乙酯洗涤。减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，60：40 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(29.1 g，产率83%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.52-1.60(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.98(1H，t，J = 6.0 Hz)，3.18-3.24(2H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.58(3H，t，J = 4.6 Hz)，3.73(2H，dt，J = 6.0，4.6 Hz)，3.79-3.86(2H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m）。
(5c) 4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
将参考实施例5(5b)中制备的4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(20.0 g， 71.6mmol)溶解于二氯甲烷(360 mL)中，向其中加入N，N-二甲基氨基吡啶(875 mg， 7.16mmol)和三乙基胺(20.0 mL， 143mmol)。进而，缓慢加入对甲苯磺酰氯(17.7 g， 93.1mmol)，接着在室温搅拌2.5小时。向得到的反应液中加入水，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥得到的有机层。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷： 乙酸乙酯，100 ： 0 - 50 ： 50，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(30.7 g，产率99%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.44-1.51(2H，m)，1.70-1.77(2H，m)，2.44(3H，s)，3.19-3.24(2H，m)，3.44-3.48(1H，m)，3.65(2H，t，J = 4.7 Hz)，3.66-3.70(2H，m)，4.15(2H，t，J = 4.7 Hz)，5.12(2H，s)，7.30-7.38(7H，m)，7.79(2H，d，J = 8.6 Hz）。
(5d) 4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶-1-甲酸酯
将在参考实施例5(5c)中制备的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.64 g， 3.79mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10 mL)中，向其中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(540 μL， 5.69mmol)和氢化钠(含量55%) (248 mg， 5.69mmol)，接着在室温搅拌20小时。向得到的反应液中加入水和乙酸乙酯实施萃取。依次用水和饱和盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯： 己烷，0 ： 100 - 40 ： 60，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(510 mg，产率37%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.58-1.60(4H，m)，1.86-1.89(4H，m)，3.20-3.23(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.53(2H，m)，3.60-3.63(4H，m)，3.80-3.82(2H，m)，3.92-3.94(2H，m)，5.12(2H，s)，7.34-7.35(5H，m）。
(5e) 4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶
将在参考实施例5(5d)中制备的4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(505 mg，1.39 mmol)溶解于甲醇(15 mL)中，在氮气氛下加入10% 氢氧化钯（50 mg)，实施三次氢置换。在氢气氛下，将混合物于室温搅拌18小时。通过Celite过滤得到的反应液，减压下蒸馏除去溶剂，得到所需的标题化合物(318 mg，产率100%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.43-1.52(2H，m)，1.58-1.61(2H，m)，1.85-1.96(4H，m)，2.61-2.67(2H，m)，3.09-3.11(2H，m)，3.40-3.46(3H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.61-3.62(4H，m)，3.93-3.96(2H，m）。
<参考实施例6>
2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙醇
[化学式18]
(6a)(3R)-3-[2-(苄基氧基）乙氧基]四氢呋喃
使用2-(苄基氧基）乙基4-甲基苯磺酸酯(7.00 g，22.8 mmol)和(3R)-四氢呋喃-3-醇(2.2 mL，27.4 mmol)，通过与参考实施例5(5a）相同的方法，获得所需的标题化合物(4.23 g，产率83%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.94-2.05(2H，m)，3.57-3.65(4H，m)，3.77-3.94(4H，m)，4.14-4.19(1H，m)，4.57(2H，s)，7.26-7.36(5H，m）。
(6b) 2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]乙醇
使用在参考实施例6(6a)中制备的(3R)-3-[2-(苄基氧基）乙氧基]四氢呋喃(4.21 g，19.0 mmol)，通过与参考实施例5(5e）相同的方法，获得所需的标题化合物(2.41 g，产率96%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.98-2.04(2H，m)，2.24(1H，br s)，3.49-3.59(2H，m)，3.69-3.95(6H，m)，4.14-4.19(1H，m）。
<参考实施例7>
4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸叔丁基酯
[化学式19]
Figure 181949DEST_PATH_IMAGE019
(7a) 4-羟基苯甲酸叔丁基酯
将4-羟基苯甲酸酯(10.0 g，72.4 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(354 mg，2.90 mmol)溶解于叔丁醇(200 mL)中，向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(15.3 g，79.6 mmol，接着在氮气氛中搅拌过夜。减压下浓缩得到的反应液，向其中加入乙酸乙酯和己烷，接着倾析。减压下再次浓缩得到的液体，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 70：30，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(5.48 g，产率39%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.59(9H，s)，6.18(1H，s)，6.85(2H，d，J = 8.3 Hz)，7.90(2H，d，J = 8.3 Hz）。
(7b) 4-[2-(苄基氧基）乙氧基]苯甲酸叔丁基酯
使用在参考实施例7(7a)中制备的4-羟基苯甲酸叔丁基酯(2.00 g，10.3 mmol)和[(3-溴乙氧基)甲基]苯(2.44 mL，15.5 mmol)，通过与参考实施例12(12a）中相同的方法，获得所需的标题化合物(2.49 g，产率74%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.58(9H，s)，3.84(2H，t，J = 4.8 Hz)，4.19(2H，t，J = 4.8 Hz)，4.64(2H，s)，6.91(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.93(2H，d，J = 8.7 Hz）。
(7c) 4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸叔丁基酯
使用在参考实施例7(7b)中合成的4-[2-(苄基氧基）乙氧基]苯甲酸叔丁基酯(2.49 g，7.58 mmol)，通过与参考实施例5(5e）中相同的方法，得到所需的标题化合物(1.81 g，产率100%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.58(9H，s)，2.00(1H，t，J = 6.2 Hz)，3.97-4.02(2H，m)，4.13(2H，t，J = 4.4 Hz)，6.92(2H，d，J = 9.2 Hz)，7.94(2H，d，J = 9.2 Hz）。
<参考实施例8>
(2S)-2-({2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}甲基)-1，4-二噁烷
[化学式20]
(8a) 2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(10.0 g，45.5 mmol)和2-(2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃(10.0 g，45.5 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(250 mL)中。用冰冷却的同时，加入氢化钠(含量55%)(2.98 g，68.3 mmol)。将得到的混合物用冰冷却的同时搅拌3小时，并于室温下进而搅拌17小时。然后加入乙酸乙酯，用1M的盐酸中和多余的氢化钠。进而加入水实施萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸钠干燥。然后减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 70：30，V/V)纯化由此得到的残留物，获得所需的标题化合物(13.3 g，产率84%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.33(12H，s)，1.47-1.68(2H，m)，1.69-1.79(2H，m)，1.79-1.91(2H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.79-3.85(1H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.15-4.22(2H，m)，4.71(1H，t，J = 3.5 Hz)，6.92(2H，dt，J = 9.0，2.1 Hz)，7.74(2H，dt，J = 8.8，2.1 Hz）。
(8b) 2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙醇
使用在参考实施例8(8a)中合成的2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}四氢-2H-吡喃(13.0 g，37.3 mmol)，通过与参考实施例5(5b）中相同的方法，获得所需的标题化合物(9.45 g，产率96%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.33(12H，s)，3.97(2H，t，J = 4.5 Hz)，4.11(2H，t，J = 4.5 Hz)，6.91(2H，dt，J = 8.8，2.1 Hz)，7.75(2H，dt，J = 8.8，2.1 Hz）。
(8c) 2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基苯磺酸酯
将在实施例8(8b)中合成的2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙醇(4.41 g，16.7 mmol)溶解于二氯甲烷(100 mL)中。用冰冷却的同时依次向其中加入三乙胺(4.62 mL，33.2 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(400 mg，3.27 mmol)和对甲苯磺酰氯(4.80 g，25.2 mmol)。将得到的混合物升温至室温并进而搅拌2小时。依次用水和饱和盐水洗涤得到的反应液，然后经无水硫酸钠干燥。接着减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 70：30，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(6.1 g，产率88%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.33(12H，s)，2.44(3H，s)，4.16(2H，t，J = 4.7 Hz)，4.37(2H，t，J = 4.7 Hz)，6.75(2H，d，J = 8.4 Hz)，7.33(2H，d，J = 8.4 Hz)，7.70(2H，d，J = 8.4 Hz)，7.81(2H，d，J = 8.4 Hz）。
(8d)(2S)-2-({2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基}甲基)-1，4-二噁烷
使用(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲醇(4.99 g，42.4 mmol)和参考实施例8(8c)中合成的2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基] 乙基苯磺酸酯(16.7 g，39.9 mmol)，通过与参考实施例5(5d）相同的方法，得到所需的标题化合物(3.68 g，产率25%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.33(12H，s)，3.39-3.46(1H，m)，3.50-3.86(10H，m)，4.15(2H，t，J = 4.8 Hz)，6.88-6.91(2H，m)，7.72-7.75(2H，m）。
在以下描述的实施例中：
实施例24和25通过方法A制备，实施例3-5、7-13、15和16通过方法C制备，实施例19-23通过方法D制备，实施例18通过方法F制备，实施例14通过方法G制备，实施例1和2通过方法H制备，和实施例17通过方法I制备。
<实施例1>
2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇
[化学式21]
Figure 518438DEST_PATH_IMAGE021
(1a)[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙酸乙酯
向苯并咪唑(495 mg，4.19 mmol)、[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基]硼酸(1.41g，6.33 mmol)，将醋酸铜(II) (1.15 g，6.33 mmol)、吡啶(683 mL，8.44 mmol)和分子筛4A(4 g)中加入二氯甲烷(80 mL)，接着于室温下搅拌过夜。将所得的混合物过滤，同时用二氯甲烷洗涤，减压下蒸馏除去溶剂。通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(672 mg，产率54%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.33(3H，t，J = 7.2 Hz)，4.31(2H，q，J = 7.2 Hz)，4.71(2H，s)，7.06-7.12(2H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.41-7.48(3H，m)，7.84-7.90(1H，m)，8.05(1H，s）。
(1b) 2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇
将在实施例1(1a)中制备的[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙酸乙酯(227.2 mg，0.767 mmol)溶解于四氢呋喃(9 mL)中，在氮气氛下将得到的混合物冷却至0℃。加入氢化铝锂(59.1 mg，1.56 mmol)，并搅拌混合物1小时，然后于室温下过夜。 向所得的反应液中依次逐滴加入水(60 μL)、1N氢氧化钠水溶液(60 μL)和水(180 μL)。然后加入无水硫酸钠，并将该混合物搅拌一会儿，接着经Celite过滤。然后减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V，乙酸乙酯：甲醇，100：0 - 95：5，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(161 mg，产率83%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.45(1H，br s)，4.04(2H，t，J = 4.3 Hz)，4.18(2H，t，J = 4.3 Hz)，7.10(2H，d，J = 8.8 Hz)，7.29-7.37(2H，m)，7.37-7.49(3H，m)，7.83-7.90(1H，m)，8.05(1H，s）。
<实施例2>
2-[4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇
[化学式22]
Figure 845514DEST_PATH_IMAGE022
(2a) 7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-氨基-4-氯吡啶(643 mg，5.00 mmol)溶解于乙醇(50 mL)中，向其中加入氯代乙醛的40%水溶液(8.25 mL，50 mmol)，接着加热回流2小时。将得到的混合物冷却，减压下蒸馏除去溶剂。通过碱性硅胶柱色谱(二氯甲烷)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(645 mg，产率85%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 6.79(1H，dd，J = 7.4，2.3 Hz)，7.57(1H，s)，7.63(2H，br s)，8.05(1H，d，J = 7.4 Hz）。
(2b) 7-氯-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
将在实施例2(2a)中制备的7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶(635 mg，4.16 mmol) 溶解于乙腈(40 mL)中，向其中加入N-碘琥珀酰亚胺(936 mg，4.16 mmol)，接着于室温中搅拌3小时。通过过滤收集固态沉淀，并通过碱性硅胶柱色谱(二氯甲烷 ：乙酸乙酯= 4：1，V/V)纯化，得到所需的标题化合物(436 mg，产率38%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 6.92(1H，dd，J = 7.3，1.8 Hz)，7.63(1H，d，J = 1.8 Hz)，7.69(1H，s)，8.06(1H，d，J = 7.3 Hz）。
(2c) [4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙酸乙酯
将N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)加入至在实施例2(2b)中合成的7-氯-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(436 mg，1.57 mmol)、[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基）苯基]硼酸(386 mg，1.72 mmol)、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与二氯甲烷的配合物(128 mg，0.157 mmol)和碳酸钾(649 mg，4.70 mmol)中，接着在氩气氛下于100℃ 搅拌2.5小时。冷却得到的混合物，向其中加入乙酸乙酯和水。滤去不溶物质，并将得到的溶液实施萃取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱纯化由此得到的残留物(己烷：乙酸乙酯= 2：1，V/V)，得到所需的标题化合物(260 mg，产率50%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.33(3H，t，J = 7.3 Hz)，4.30(2H，q，J = 7.3 Hz)，4.70(2H，s)，6.78(1H，dd，J = 7.3，1.8 Hz)，7.06(2H，d，J = 8.0 Hz)，7.45(2H，d，J = 8.0 Hz)，7.61(1H，s)，7.64-7.65(1H，m)，8.16(1H，d，J = 7.3 Hz）。
(2d) 2-[4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇
使用在实施例2(2c)中制备的[4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙酸乙酯，通过与实施例1(1b）相同的方法，获得所需的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.34(1H，br s)，4.03(2H，t，J = 4.4 Hz)，4.17(2H，t，J = 4.4 Hz)，6.79(1H，dd，J = 7.3，1.8 Hz)，7.05-7.09(2H，m)，7.43-7.46(2H，m)，7.61(1H，s)，7.66(1H，d，J = 1.8 Hz)，8.16(1H，d，J = 7.3 Hz）。
<实施例3>
2-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙氧基)乙醇
[化学式23]
Figure 67548DEST_PATH_IMAGE023
将甲苯(6 mL)加入至由与实施例1(1a)相同的方法制备的1-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑(152 mg，555 μmol)、2-(2-氨基乙氧基）乙醇(82.6 μL ，0.82 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(25 mg，27 μmol)、2-二环己基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯 (31.8 mg，80.5 μmol)和叔丁醇钠(132 mg，1.37 mmol)，接着在氮气氛中于110℃搅拌21小时。反应后，立即用冰冷却得到的产物，向其中加入氯仿，通过Celite滤去不溶物质。然后减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V，乙酸乙酯： 甲醇，100：0 - 95：5，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(70 mg，产率42%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 3.37-3.43(2H，m)，3.64-3.68(2H，m)，3.76-3.85(4H，m)，4.32(1H，br s)，6.74-6.80(2H，m)，7.27-7.36(4H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.83-7.89(1H，m)，8.03(1H，s）。
<实施例4>
2-{[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇盐酸盐
[化学式24]
Figure 480075DEST_PATH_IMAGE024
(4a) N-{4-[(5-氯-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酰胺
将3，4-二硝基氯苯(500 mg，2.47 mmol)溶解于乙醇(5 mL)中，向其中加入4-氨基乙酰苯胺(1.11 g，7.41 mmol)，接着于50℃搅拌15小时。通过过滤收集黄色固态沉淀物，依次用乙醇和3N 盐酸洗涤，然后经减压下干燥，得到所需的标题化合物(456.6 mg，产率60%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.22(3H，s)，6.71(1H，dd，J = 9.2，2.1 Hz)，7.06(1H，d，J = 2.1 Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.60(2H，d，J = 8.7 Hz)，8.15(1H，d，J = 9.2 Hz)，9.49(1H，br s）。
(4b) N-{4-[(2-氨基-5-氯苯基)氨基]苯基}乙酰胺
将由实施例4(4a)中制备的N-{4-[(5-氯-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酰胺(457 mg，1.49 mmol)溶解于乙醇(8 mL)、四氢呋喃(2 mL)和水(2 mL)的混合溶剂中，向其中加入氯化铵(120 mg，2.24 mmol)和铁粉末(832 mg，14.9 mmol)，接着于室温中搅拌15小时。反应液通过Celite过滤，同时用乙醇洗涤。减压下蒸馏除去溶剂,通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，95：5 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(303.3 mg，产率74%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.16(3H，s)，3.68(2H，br s)，5.16(1H，br s)，6.71(1H，d，J = 8.5 Hz)，6.75-6.79(2H，m)，6.91(1H，dd，J = 8.5，2.3 Hz)，7.06-7.08(2H，m)，7.33-7.37(2H，m）。
(4c) N-[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酰胺
将由实施例4(4b)中制备的N-{4-[(2-氨基-5-氯苯基)氨基]苯基}乙酰胺(303 mg，1.10 mmol)溶解于甲酸(6 mL)中，接着于100℃搅拌2小时。冷却得到的反应液，然后用碳酸氢钠饱和水溶液中和，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层并经无水硫酸钠干燥。然后减压下蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯/ 己烷(1：20)的混合溶液洗涤固态沉淀，然后减压下干燥，得到所需的标题化合物(215.8 mg，产率69%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.26(3H，s)，7.32(1H，dd，J = 8.5，2.1 Hz)，7.44-7.49(3H，m)，7.75(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.79(1H，d，J = 8.7 Hz)，8.07(1H，s)，8.12(1H，br s）。
(4d) N-[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙基]乙酰胺
将氢化钠(含量55%)(90.6mg，2.27 mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，用冰冷却得到的混合物。滴加由实施例4(4c)制备的N-[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酰胺(216 mg，755 μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液，接着在氮气氛下于0℃搅拌30分钟。向其中加入2-(2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃(343 μL，2.27 mmol)，接着于室温搅拌1小时。将水加入至得到的反应液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，95：5 - 20：80，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(219.6 mg，产率70%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.48-1.57(2H，m)，1.65-1.82(2H，m)，1.97(3H，s)，3.47-4.09(6H，m)，4.58-4.61(1H，m)，7.34(1H，dd，J = 8.7，1.8 Hz)，7.49-7.57(5H，m)，7.80(1H，d，J = 8.7 Hz)，8.11(1H，s）。
(4e) 2-{[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇 盐酸盐
将由实施例4(4d)制备的N-[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙基]乙酰胺(219.6 mg，530.6 μmol)溶解于甲醇(10 mL)中，向其中加入6N盐酸(3.5 mL)，接着于室温搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，进一步，加入甲苯并实施共沸蒸馏。依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤固态沉淀物，并在减压下干燥，得到所需的标题化合物(168.4 mg，产率98%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.21(2H，t，J = 5.7 Hz)，3.62(2H，t，J = 5.7 Hz)，6.93(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.49(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.56-7.59(1H，m)，7.68(1H，s)，7.91(1H，d，J = 8.8 Hz)，9.42(1H，s）。
<实施例5>
2-{[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇盐酸盐
[化学式25]
Figure 242495DEST_PATH_IMAGE025
(5a) 4-甲氧基-2-硝基-N-(4-硝基苯基)苯胺
将甲苯(15 mL)加入至4-甲氧基-2-硝基苯胺(1.50 g，8.92 mmol)、对溴硝基苯(3.6 g，17 mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯 (516 mg，892 μmol)、叔丁醇钠(1.71 g，17.8 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(408 mg，446 μmol)，接着在氮气氛中于80℃搅拌1小时。冷却得到的反应液，向其中加入二氯甲烷(80 mL)，接着通过Celite过滤。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，95：5 - 50：50，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(1.77 g，产率69%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 3.88(3H，s)，7.18-7.24(3H，m)，7.52(1H，d，J = 9.3 Hz)，7.67(1H，d，J = 2.9 Hz)，8.19-8.23(2H，m）。
(5b) N1-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯-1，2-二胺
将由实施例5(5a)制备的4-甲氧基-2-硝基-N-(4-硝基苯基)苯胺(500 mg，1.73 mmol)溶解于乙酸乙酯(20 mL)中，在氮气氛中向其中加入10%钯-碳(100 mg)。氢置换后，将得到的混合物在氢气氛中于室温搅拌2小时。滤去不溶物质的同时用乙酸乙酯洗涤。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，95：5 - 25：75，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(355 mg，产率90%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 3.37(2H，br s)，3.77(3H，s)，3.85(2H，br s)，4.71(1H，br s)，6.29(1H，dd，J = 8.5，2.7 Hz)，6.35(1H，d，J = 2.7 Hz)，6.53-6.56(2H，m)，6.58-6.61(2H，m)，6.94(1H，d，J = 8.5 Hz）。
(5c) N-[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]甲酰胺
将由实施例5(5b)制备的N1-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯-1，2-二胺(355.9 mg，1.55 mmol)溶解于甲酸(8 mL)中，接着于100℃搅拌3小时。冷却得到的混合物，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤由此分离的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯/己烷(1：20)的混合溶液洗涤固态沉淀。然后经减压下干燥，得到所需的标题化合物(200 mg，产率48%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 3.90(3H，s)，6.97-7.00(1H，m)，7.34-7.39(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.77(1H，d，J = 9.2 Hz)，8.04(1H，s)，8.47(1H，s）。
(5d) N-[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙基]甲酰胺
将氢化钠(含量 55%)(113 mg，2.84 mmol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，在氮气氛中将得到的混合物冷却至0℃。将由此得到的溶液逐滴加入至由实施例5(5c)制备的N-[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]甲酰胺(252 mg，945 μmol) /N，N-二甲基甲酰胺(2 mL)中，接着于0℃中搅拌30分钟。向其中加入2-(2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃(429 μL，2.84 mmol)，接着于室温中搅拌1小时。将水加入至反应液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，95：5 - 25：75，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(208 mg，产率56%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.48-1.64(4H，m)，1.67-1.73(2H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.68-3.81(2H，m)，3.90(3H，s)，3.94-4.05(2H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.59-4.61(1H，m)，6.98-7.01(1H，m)，7.34-7.36(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.50-7.57(4H，m)，8.05(1H，s)，8.53(1H，s）。
(5e) 2-{[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇 盐酸盐
将由实施例5(5d)制备的N-[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙基]甲酰胺(208 mg，527 μmol)溶解于甲醇(5 mL)中，向其中加入6N盐酸(3.5 mL)，接着于室温中搅拌3小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，向其中加入水(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)实施萃取。用饱和碳酸氢钠中和由此分离的水层 ，然后用氯仿/异丙醇(4 / 1）的混合溶剂萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，并减压下蒸馏除去溶剂，得到所需的标题化合物(142.1 mg，产率95%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.17-3.20(2H，m)，3.58-3.61(2H，m)，3.90(3H，s)，6.83-6.87(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.36(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，7.59-7.62(1H，m)，9.73(1H，s）。
<实施例6>
1-[4-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-1H-苯并咪唑
[化学式26]
Figure 109563DEST_PATH_IMAGE026
将用与实施例1(1a)中同样的方法制备的1-(4-碘苯基)-1H-苯并咪唑(1.0 g，3.1 mmol)溶解于二甲基亚砜(20 mL)中，向其中加入2-甲氧基乙醇胺(0.326 mL，3.75 mmol)、碘化铜(I)(59.5 mg，0.312 mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(64.4 mg，0.625 mmol)和碳酸钾(863 mg，6.25 mmol)，接着在氮气氛中于90℃搅拌25小时。冷却得到的反应液，然后加入至碳酸氢钠饱和水溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。经Celite过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 90：10至0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(205 mg，0.769 mmol）。
1H-NMR(DMSO-D6)δ： 3.21-3.37(5H，m)，3.52(2H，t，J = 5.6 Hz)，6.00(1H，t，J = 5.0 Hz)，6.77(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.21-7.34(4H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.75-7.69(1H，m)，8.34(1H，s）。
<实施例7>
2-[4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇
[化学式27]
Figure 564815DEST_PATH_IMAGE027
(7a) 6-氟-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
将用与实施例2(2a)、实施例2(2b)和实施例2(2c)中同样的方法制备的4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯酚(133 mg，0.583 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7 mL)中，向其中加入2-(2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃(0.176 mL，1.17 mmol)和碳酸钾(322 mg，2.33 mmol)，接着在氮气氛中于75℃搅拌24小时。冷却得到的反应液，加入水和乙酸乙酯实施萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。经Celite过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱纯化由此得到的残留物(己烷：乙酸乙酯= 90：10至0：100，V/V)得到所需的标题化合物(207 mg，产率100%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 1.37-1.78(6H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，3.91-3.98(1H，m)，4.18-4.22(2H，m)，4.65-4.68(1H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，7.74(1H，s)，8.52-8.55(1H，m）。
(7b) 2-[4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇
使用由实施例7(7a)制备的6-氟-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶，通过与实施例4（4e）相同的方法获得所需的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.74(2H，dt，J = 5.5，4.8 Hz)，4.05(2H，t，J = 4.8 Hz)，4.91(1H，t，J = 5.5 Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.74(1H，s)，8.55-8.52(1H，m）。
<实施例8>
2-{4-[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}乙醇
[化学式28]
Figure 402321DEST_PATH_IMAGE028
(8a) 6-(1H-吡咯-3-基)-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
将用与实施例2(2a)、实施例2(2b)、实施例2(2c)和实施例7(7a)中同样的方法制备的6-氯-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶(150 mg，0.412 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8 mL)中，向其中加入[1，1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(5.24 mg，8.05 μmol)、[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]硼酸(129 mg，0.483 mmol)和碳酸钾(111 mg，0.805 mmol)，接着在氮气氛中于120℃ 搅拌24小时。将水加入至得到的反应液中，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，并经无水硫酸钠干燥。经Celite过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 90：10至0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(34.1 mg，产率21%）。
1H-NMR(CD3OD) δ： 1.46-1.65(4H，m)，1.67-1.77(1H，m)，1.78-1.90(1H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.77-3.85(1H，m)，3.87-3.96(1H，m)，4.01-4.11(1H，m)，4.21(2H，t，J = 4.1 Hz)，4.71(1H，t，J = 2.8 Hz)，6.32-6.36(1H，m)，6.76-6.80(1H，m)，7.08-7.14(3H，m)，7.46-7.58(5H，m)，8.33(1H，br s）。
(8b) 2-{4-[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}乙醇
使用由实施例8(8a)制备的6-(1H-吡咯-3-基)-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶，通过与实施例4(4e)中相同的方法，获得所需的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.75(2H，dt，J = 5.5，5.0 Hz)，4.06(2H，t，J = 5.0 Hz)，4.91(1H，t，J = 5.5 Hz)，6.27-6.31(1H，m)，6.80-6.85(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.56-7.62(4H，m)，8.38(1H，s)，11.01(1H，br s）。
<实施例9>
2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇
[化学式29]
Figure 968432DEST_PATH_IMAGE029
(9a) 4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-硝基-N-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}苯胺
将甲苯(80 mL)加入至由参考实施例(1)制备的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-硝基苯胺(9.46 g，35.25 mmol)、由参考实施例(2)制备的2-[2-(4-溴苯氧基）乙氧基]四氢-2H-吡喃(10.41 g，34.56 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.58 g，1.72 mmol)、2-二-叔丁基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯(1.18 g，3.56 mmol)和叔丁醇钠(4.98 g，51.8 mmol）。在氮气氛中于110℃搅拌得到的混合物10分钟，然后用冰冷却。向其中倒入冰冷却的乙酸乙酯(200 mL)，并经Celite滤去不溶物质。将滤液进行萃取，用饱和盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(14.42 g，产率85%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.21(6H，s)，0.99(9H，s)，1.50-1.70(4H，m)，1.71-1.91(2H，m)，3.51-3.59(1H，m)，3.81-3.96(2H，m)，4.04-4.21(4H，m)，4.71-4.75(1H，m)，6.92-6.99(3H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.61-7.65(1H，m)，9.19(1H，s）。
(9b) 4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}苯-1，2-二胺
在氮气氛中，将10% 氢氧化钯(50%wet)(60 mg)和乙醇(10 mL)加入至由实施例9(9a)制备的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-硝基-N-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}苯胺(298 mg，0.611 mmol)中，实施氢置换三次。在氢气氛中于室温搅拌2小时后，经Celite滤去不溶物质的同时用乙醇洗涤。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(207 mg，产率74%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.20(6H，s)，0.98(9H，s)，1.49-1.68(4H，m)，1.69-1.87(2H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.74-3.83(3H，m)，3.86-3.93(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，4.06-4.11(2H，m)，4.68-4.72(1H，m)，4.79(1H，br s)，6.22(1H，dd，J = 8.3，2.6 Hz)，6.30(1H，d，J = 2.6 Hz)，6.57-6.61(2H，m)，6.78-6.82(2H，m)，6.88(1H，d，J = 8.3 Hz）。
(9c) 5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑
将三氟甲烷磺酸镱(6.28 mg，0.01mmol)加入至由实施例9(9b)制备的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}苯-1，2-二胺(207 mg，0.453 mmol)和原甲酸三乙酯(400 μL)中，接着于90℃搅拌10分钟。向其中加入乙酸乙酯和水实施萃取，用饱和盐水洗涤得到的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(197 mg，产率93%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.22(6H，s)，1.01(9H，s)，1.50-1.70(4H，m)，1.71-1.89(2H，m)，3.51-3.59(1H，m)，3.82-3.96(2H，m)，4.07-4.14(1H，m)，4.20-4.26(2H，m)，4.71-4.75(1H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.98(1H，s）。
(9d) 1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-醇
将由实施例9(9c)制备的5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑(4.53 g，4.55 mmol)溶解于四氢呋喃(40 mL)中，用冰冷却得到的混合物。向其中逐滴加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(6.83 mL，6.83 mmol)，接着于室温搅拌30分钟。然后减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，90：10 - 0：100，V/V，乙酸乙酯：甲醇，100：0 - 95：5，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(1.16 g，产率72%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.57-1.68(4H，m)，1.73-1.90(2H，m)，3.53-3.59(1H，m)，3.84-3.96(2H，m)，4.08-4.14(1H，m)，4.21-4.26(2H，m)，4.72-4.75(1H，m)，5.40(1H，s)，6.88-6.92(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)，8.00(1H，s）。
(9e) 1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基 三氟甲烷磺酸酯
将由实施例9(9d)制备的1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-醇 (1.00 g，2.82 mmol)溶解于二氯甲烷(60 mL)中，室温下向其中加入吡啶(1.14 mL，14.1 mmol)，接着于-20℃搅拌。向其中加入三氟乙酸酐(569 μL，3.39 mmol)，接着于-10℃搅拌1小时。将得到的反应液逐滴加入至碳酸氢钠的饱和水溶液中实施中和，接着萃取。将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 50：50，V/V)纯化由此获得的残留物，得到所需的标题化合物(988 mg，产率72%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.54-1.58(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.74-1.80(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，3.54-3.58(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，4.10-4.12(1H，m)，4.21-4.28(2H，m)，4.73(1H，t，J = 3.7 Hz)，7.10-7.14(2H，m)，7.24(1H，dd，J = 9.2，2.3 Hz)，7.37-7.40(2H，m)，7.46(1H，d，J = 9.2 Hz)，7.78(1H，d，J = 2.3 Hz)，8.14(1H，s）。
(9f) 5-吡啶-4-基-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑
将由实施例9(9e)制备的1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基 三氟甲烷磺酸酯 (369.6 mg，758. μmol) 溶解于乙二醇二甲基醚/水(4 / 1，10 mL)中，向其中加入碳酸钾(157 mg，1.14 mmol)、4-吡啶硼酸(111.9 mg，910.2 μmol)和四 (三苯基膦)钯(87.6 mg，75.8 μmol)，接着在氮气氛中于80℃搅拌1小时。冷却得到的混合物，减压下蒸馏除去溶剂。加入水和乙酸乙酯实施萃取，将得到的有机层用饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，90：10 - 50：50，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(318.7 mg，产率100%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.51-1.70(4H，m)，1.73-1.91(2H，m)，3.53-3.60(1H，m)，3.85-3.97(2H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.24-4.28(2H，m)，4.74(1H，t，J = 3.7 Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.40-7.50(4H，m)，7.52-7.71(2H，m)，8.12(1H，s)，8.16(1H，d，J = 1.8 Hz)，8.66-8.69(2H，m）。
(9g) 2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇
使用由实施例9(9f)制备的 5-吡啶-4-基-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑，通过与实施例4(4e）中相同的方法获得所需的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.77(2H，t，J = 4.9 Hz)，4.11(2H，t，J = 4.9 Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.77(1H，d，J = 8.7 Hz)，8.06(1H，dd，J = 8.7，1.7 Hz)，8.53(2H，d，J = 6.8 Hz)，8.59(1H，d，J = 1.7 Hz)，8.93-8.98(3H，m）。
<实施例10>
2-({1-[7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]哌啶-4-基}氧基)乙醇盐酸盐
[化学式30]
Figure 191472DEST_PATH_IMAGE030
(10a) 7-氯-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶
将通过与参考实施例5中相同的方法制备的4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶(12.6 g，55.0 mmol)溶解于乙醇(160 mL)中，向其中加入8.8 M乙二醛的水溶液(3.13 mL，27.5 mmol)和苯并三唑(6.55 g，55.0 mmol)，接着在氮气氛中于室温搅拌过夜。将反应液加入至水中，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和盐水洗涤得到的有机层，向其中加入无水硫酸钠，将得到的混合物搅拌一会儿。经Celite过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到1，1'-(1，2-双{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}乙烷-1，2-二基)双(1H-苯并三唑)的粗产物(17.3 g）。将粗产物(12.6g)溶解于1，2-二氯乙烷(80 mL)中，向其中加入2-氨基-4-氯吡啶(2.25 g，17.5 mmol)，接着在氮气氛中加热回流70分钟。冷却得到的混合物，减压下蒸馏除去溶剂。通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 80：20 - 0：100，V/V) 和硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 75：25 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(5.06 g，产率24%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.51-1.66(4H，m)，1.71-1.90(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.84-2.90(2H，m)，3.19-3.25(2H，m)，3.51-3.56(1H，m)，3.57-3.68(2H，m)，3.71(2H，t，J = 5.2 Hz)，3.88-3.95(2H，m)，4.70-4.67(1H，m)，6.78(1H，dd，J = 7.6，1.6 Hz)，7.24(1H，s)，7.53(1H，d，J = 1.6 Hz)，7.87(1H，d，J = 7.6 Hz）。
(10b) 4-(3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将由实施例10(10a)制备的7-氯-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶(1.00 g，2.63 mmol) 溶解于二甲氧基乙烷/水(3 / 1，80 mL)中，向其中加入3，6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(1.46 g，4.74 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(362 mg，0.395 mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(277 mg，0.790 mmol)和碳酸钾(728 mg，5.26 mmol)，接着在氮气氛中于100℃搅拌过夜。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 85：15 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(1.38 g，产率100%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 1.38-1.50(15H，m)，1.57-1.75(4H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.48-3.63(6H，m)，3.69-3.80(2H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.59-4.61(1H，m)，6.34(1H，br s)，7.08(1H，dd，J = 7.4，1.7 Hz)，7.18(1H，s)，7.38(1H，s)，8.00(1H，d，J = 7.4 Hz）。
(10c) 2-({1-[7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]哌啶-4-基}氧基)乙醇 盐酸盐
使用与实施例4(4e)中相同的方法，将由实施例10(10b)制备的4-(3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(480 mg，1.40 mmol)转化为2-({1-[7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]哌啶-4-基}氧基)乙醇的粗产物。将该粗产物溶解于吡啶(20 mL)中，向其中加入乙酸酐(663 mL，7.01 mmol)，接着在氮气氛中于室温搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯： 甲醇= 100：0 - 90：10，V/V）纯化由此得到的残留物。将通过浓缩得到的残留物溶解于甲醇(5 mL)中，向其中加入甲醇钠(7.60 mg，141 μmol)，接着在氮气氛中于室温搅拌2小时。将氯化铵加入至得到的反应液实施中和，滤去不溶物质。接着减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯： 甲醇= 100：0 - 93：7，V/V）纯化由此得到的残留物。将1N盐酸/乙醇溶液加入至由此纯化的产物中，接着于室温搅拌1小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，得到所需的标题化合物(213 mg，产率34%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 1.68-1.76(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.04-2.10(3H，m)，2.50-2.54(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，2.92-2.86(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，3.46-3.53(4H，m)，3.53-3.58(1H，m)，3.65-3.71(2H，m)，4.17-4.27(2H，m)，6.69-6.74(1H，m)，7.61-7.70(2H，m)，7.86(1H，s)，8.51(1H，d，J = 7.4 Hz）。
<实施例11>
2-[4-(6-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇
[化学式31]
Figure 817625DEST_PATH_IMAGE031
(11a)(5-甲酰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
将4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(4.33 g，25.0 mmol)溶解于乙醇(100 mL)中，向其中加入三乙胺(4.36 mL，31.3 mmol)和肼基乙酸乙酯(4.25 g，27.5 mmol)，接着加热回流2小时。冷却得到的混合物，向其中加入0.5 N盐酸(100 mL)，接着于室温中搅拌1小时。将碳酸氢钠的饱和水溶液加入至得到的反应液中，接着用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥得到的有机层。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 4：1 - 3：2，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(2.53 g，产率56%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.28(3H，t，J = 7.3 Hz)，4.23(2H，q，J = 7.3 Hz)，5.30(2H，s)，6.98(1H，d，J = 1.8 Hz)，7.64(1H，d，J = 1.8 Hz)，9.85(1H，s）。
(11b) 6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酯
将[双(2，2，2-三氟乙氧基）膦基]乙酸乙酯(22.9 g，68.9 mmol)溶解于四氢呋喃(300 mL)中，用冰冷却得到的混合物。 向其中加入氢化钠(含量55%)(3.01 g，68.9 mmol)，进而向其中加入由实施例11(11a)制备的(5-甲酰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(57.4 mmol)的四氢呋喃(85 mL) 溶液，接着于0℃搅拌20分钟。进而向其中加入氢化钠(含量55%)(3.01 g，68.9 mmol)，接着于0℃搅拌20分钟。将氯化铵的饱和水溶液加入至得到的反应液中，接着用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 3：1 - 2：1，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(10.4 g，产率88%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.54(3H，t，J = 7.2 Hz)，4.66(2H，q，J = 7.2 Hz)，6.60(1H，d，J = 2.4 Hz)，6.95(1H，d，J = 9.5 Hz)，7.65(1H，d，J = 9.5 Hz)，7.97(1H，d，J = 2.4 Hz)，11.60(1H，s）。
(11c) 吡唑并[1，5-a]吡啶-6-醇
将由实施例11(11b)制备的6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酯(11.4 g，55.4 mmol) 溶解于甲醇(150 mL)中，向其中加入2.5 N氢氧化钠水溶液(260 mL)，接着于50℃搅拌2小时。冷却得到的反应液，向其中加入浓盐酸，使反应液呈酸性，接着于室温中搅拌30分钟。 向其中加入饱和的碳酸氢钠实施中和，接着用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 4：1 - 2：1，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(4.14 g，产率56%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 6.41(1H，d，J = 2.3 Hz)，6.88(1H，dd，J = 9.6，2.1 Hz)，7.33(1H，d，J = 9.6 Hz)，7.78(1H，d，J = 2.3 Hz)，8.02-8.03(1H，m)，9.37(1H，br s）。
(11d) 吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基 三氟甲烷磺酸酯
将由实施例11(11c)制备的吡唑并[1，5-a]吡啶-6-醇(4.14 g，30.9 mmol) 溶解于二氯甲烷(150 mL)中。冷却得到的混合物。向其中加入吡啶(3.00 mL，37.0 mmol)和三氟甲烷磺酸酐(5.71 mL，34.0 mmol)，接着搅拌1分钟。将得到的反应液加入至碳酸氢钠的饱和水溶液中实施萃取。随后，将得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 4：1，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(8.08 g，产率98%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 6.65(1H，d，J = 2.3 Hz)，7.11(1H，dd，J = 9.8，1.8 Hz)，7.61(1H，d，J = 9.8 Hz)，8.06(1H，d，J = 2.3 Hz)，8.61(1H，d，J = 1.8 Hz）。
(11e) 2-[4-(6-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇
使用由实施例11(11d)制备的吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基 三氟甲烷磺酸酯、通过与实施例9(9f)、实施例2(2b)、实施例2(2c)和实施例4(4e）中相同的方法获得所需的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.75(2H，t，J = 5.0 Hz)，4.04(2H，t，J = 5.0 Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.63-7.66(2H，m)，7.76(1H，dd，J = 9.4，1.6 Hz)，7.88-7.89(2H，m)，8.04(1H，dd，J = 9.4，0.9 Hz)，8.41(1H，s)，8.66-8.67(2H，m)，9.33(1H，dd，J = 1.6，0.9 Hz）。
<实施例12>
4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸 盐酸盐
[化学式32]
Figure 142427DEST_PATH_IMAGE032
(12a) 4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸叔丁基酯
将用与实施例1(1a)和实施例9(9d)中相同的方法制备的4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯酚(144.4 mg，686.9 μmol)溶解于四氢呋喃(7 mL)中，在氮气氛中向其加入三丁基膦(257 μL，1.03 mmol)、1，1'-(偶氮二羰基)二哌啶(260 mg，1.03 mmol)和由参考实施例7制备的4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸叔丁基酯(245 mg，1.03 mmol)，接着于室温搅拌2小时。滤去不溶物质，减压下蒸馏除去溶剂。将水和乙酸乙酯加入至由此得到的残留物中实施萃取，用饱和盐水洗涤得到的有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 50：50，V/V)纯化残留物，得到所需的标题化合物(203.5 mg，产率69%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.59(9H，s)，4.43(4H，s)，6.96-6.99(2H，m)，7.12-7.15(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.42-7.47(3H，m)，7.86-7.90(1H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.06(1H，s）。
(12b) 4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸 盐酸盐
将由(18a)中制备的4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸叔丁基酯(203.5 mg，472.7 μmol)溶解于4-二噁烷(2 mL)中，向其中加入4N盐酸/二噁烷溶液(8 mL)，接着于室温搅拌16小时。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的产物与甲苯进行共沸蒸馏。减压下干燥固态沉淀，得到所需的标题化合物(201.7 mg，产率100%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 4.47(4H，br s)，7.09-7.12(2H，m)，7.30-7.33(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)，7.68-7.70(1H，m)，7.72-7.75(2H，m)，7.90-7.96(3H，m)，9.65(1H，s）。
<实施例13>
4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯甲酸
[化学式33]
Figure 246650DEST_PATH_IMAGE033
将使用1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基 三氟甲烷磺酸酯、用与实施例9(9f)中相同的方法制备的4-(1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酸乙基酯(94.5 mg，194 μmol)溶解于乙醇(3 mL)中，向其中加入1N氢氧化钠的水溶液(2 mL)，接着于室温搅拌16小时。然后减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于乙醇(3 mL)中，向其中加入2N盐酸/乙醇溶液（1 mL)，接着于室温中搅拌2小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，通过反相硅胶柱色谱(cosmosil，水：乙腈，100：0 - 50：50，V/V)纯化残留物，得到所需的标题化合物(12.6 mg，产率17%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.75-3.79(2H，m)，4.10(2H，t，J = 4.8 Hz)，4.93(1H，br s)，7.18-7.22(2H，m)，7.60-7.63(3H，m)，7.70(1H，dd，J = 8.5，1.6 Hz)，7.88(2H，d，J = 8.5 Hz)，8.03(2H，d，J = 8.7 Hz)，8.13(1H，d，J = 1.6 Hz)，8.55(1H，s）。
<实施例14>
N-(4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯基)乙酰胺
[化学式34]
Figure 91240DEST_PATH_IMAGE034
(14a) 2-{4-[5-(4-氨基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}乙醇
将使用1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基 三氟甲烷磺酸酯、用与实施例9(9f)中相同的方法制备的[4-(1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(634 mg，1.17 mmol)溶解于二氯甲烷(10 mL)中，向其中加入三氟乙酸(3 mL)，接着于室温中搅拌4小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，向其中加入水和乙酸乙酯实施萃取。将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 20：80，V/V)纯化残留物，得到所需的标题化合物(217.2 mg，产率54%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 4.38(2H，t，J = 4.6 Hz)，4.77(2H，t，J = 4.6 Hz)，6.78-6.81(2H，m)，7.12-7.15(2H，m)，7.46-7.51(5H，m)，7.63(1H，d，J = 8.6 Hz)，8.06(1H，s)，8.54(1H，br s）。
(14b) N-(4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯基)乙酰胺
将由实施例14(14a)制备的2-{4-[5-(4-氨基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯氧基}乙醇(95.1 mg，275 μmol)溶解于二氯甲烷(2 mL)中，向其中加入吡啶(2 mL) 和醋酸酐(31.2 μL，330 μmol)，接着于室温中搅拌16小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，向其中加入水(10 mL)，接着用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 0：100，V/V，乙酸乙酯：甲醇，100：0 - 90：10，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(21.7 mg，产率20%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.22(3H，s)，4.02-4.06(2H，m)，4.19(2H，t，J = 3.9 Hz)，7.12(2H，d，J = 7.8 Hz)，7.19(1H，s)，7.45(2H，d，J = 7.8 Hz)，7.49-7.56(2H，m)，7.58-7.65(4H，m)，8.05(1H，s)，8.08(1H，s）。
<实施例15>
4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯甲酰胺二盐酸盐
[化学式35]
Figure 888295DEST_PATH_IMAGE035
(15a) 4-(1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酰胺
将使用1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基三氟甲烷磺酸酯、用与实施例9(9f)中相同的方法制备的4-(1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酸乙基酯(150 mg，308 μmol)溶解于甲苯(5 mL)中，在氮气氛中向其中加入氯化铵(46.2 mg，863 μmol)和1.8 M 三甲基铵/甲苯溶液(428 μL，770 μmol)，接着于70℃搅拌2小时。 向反应液中加入硫酸钠十水合物(50 mg)，接着搅拌。随后，滤去不溶物质的同时，用乙酸乙酯洗涤。然后减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，90：10 - 0：100，V/V，乙酸乙酯：甲醇，100：0 - 90：10，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(29.8 mg，产率21%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.50-1.58(2H，m)，1.59-1.70(2H，m)，1.74-1.88(2H，m)，3.54-3.59(1H，m)，3.85-3.96(2H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.24-4.27(2H，m)，4.74(1H，t，J = 3.7 Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.53(1H，d，J = 8.7 Hz)，7.59(1H，dd，J = 8.7，1.6 Hz)，7.74-7.77(2H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.11(2H，br s）。
(15b) 4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯甲酰胺二盐酸盐
将由实施例15(15a)制备的4-(1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酰胺(29.8 mg，65.1 μmol)溶解于乙醇(3 mL)中，向其中加入1N盐酸(163 μL，163 μmol)，接着于室温中搅拌3小时。接着减压下蒸馏除去溶剂。将固态沉淀，用己烷/乙酸乙酯(9 / 1)的混合溶液洗涤， 然后经减压下干燥，得到所需的标题化合物(16.1 mg，产率66%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.78(2H，t，J = 4.8 Hz)，4.12(2H，t，J = 4.8 Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.68-7.74(3H，m)，7.85-7.88(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)，8.18(1H，d，J = 1.4 Hz)，9.37(1H，s）。
<实施例16>
2-(4-{5-[6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)乙醇
[化学式36]
Figure 434814DEST_PATH_IMAGE036
(16a) 1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-5-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
将由实施例9(9e)制备的1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基 三氟甲烷磺酸酯(600 mg，1.23 mmol)、双联频哪醇硼酸酯(376 mg，1.48 mmol)、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与二氯甲烷的配合物(302 mg，0.369 mmol)和醋酸钾(363 mg，3.69 mmol)溶解于二甲基亚砜(6 mL)中，接着在氩气氛中于80℃搅拌20分钟。将乙酸乙酯和水加入至得到的反应液中，将由此分离的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 2：1 - 50：50，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(575 mg，产率100%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.38(12H，s)，1.52-1.89(6H，m)，3.53-3.59(1H，m)，3.84-3.95(2H，m)，4.08-4.14(1H，m)，4.21-4.27(2H，m)，4.74(1H，t，J = 3.5 Hz)，7.09-7.13(2H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.43(1H，d，J = 8.3 Hz)，7.76(1H，d，J = 8.3 Hz)，8.07(1H，s)，8.34(1H，s）。
(16b) 2-(4-{5-[6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)乙醇
将水(72 μL) 和乙醇(3 mL)加入至由实施例16(16a)制备的1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-5-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑(180 mg，0.398 mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(83 mg，0.12 mmol)、碳酸钾(161 mg，1.16 mmol)和4-[(5-溴吡啶-2-基)羰基]吗啉(158 mg，0.581 mmol)中，接着在氩气氛中于80℃搅拌1小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇= 100：0 - 95：5，V/V）纯化残留物。将纯化的产物溶解于甲醇(5 mL)中，向其中加入4N盐酸/二噁烷溶液(5 mL)，接着于室温中搅拌2小时。然后减压下蒸馏除去溶剂，将二氯甲烷和碳酸氢钠的饱和水溶液加入至由此得到的残留物中实施萃取。将得到的有机层经无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。通过碱性硅胶柱色谱纯化由此得到的残留物(二氯甲烷：甲醇= 100：0 - 97：3，V/V)。然后减压下蒸馏除去溶剂，并将二乙醚加入至由此得到的残留物中，通过过滤收集固态沉淀，得到所需的标题化合物(109 mg，产率62%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.12(1H，t，J = 5.7 Hz)，3.73-3.76(2H，m)，3.78-3.81(2H，m)，3.83-3.87(4H，m)，4.03-4.06(2H，m)，4.19(2H，t，J = 4.6 Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.81(1H，d，J = 8.0 Hz)，8.07(1H，dd，J = 8.0，2.3 Hz)，8.10-8.10(1H，m)，8.13(1H，s)，8.88(1H，d，J = 2.3 Hz）。
<实施例17>
7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶
[化学式37]
Figure 608306DEST_PATH_IMAGE037
将用与实施例10(10b) 和实施例10(10a)中相同的方法制备的4-(3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)苯甲酸乙基酯(109 mg，0.23 mmol)和吗啉(40 μL ，0.46 mmol)溶解于甲苯(4 mL)中，实施氮置换。逐滴加入15%三甲基铝/己烷溶液(325 μL)，接着于室温中过夜。 加入硫酸镁十水合物(300 mg) 并将得到的混合物搅拌一会儿，然后经无水硫酸钠干燥。滤去不溶物质，并减压下蒸馏除去溶剂。通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(86 mg，产率71%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.61-1.68(2H，m)，1.79-1.97(4H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.22-3.31(2H，m)，3.40-3.89(16H，m)，3.92-4.00(2H，m)，7.07(1H，dd，J = 7.1，1.7 Hz)，7.31(1H，s)，7.52(2H，d，J = 8.3 Hz)，7.69(2H，d，J = 8.3 Hz)，7.75(1H，s)，8.00(1H，d，J = 7.1 Hz）。
<实施例18>
3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}吡唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐
[化学式38]
(18a) 3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶
将吡唑并[1，5-a]吡啶(1.00 g，8.47 mmol)溶解于浓硫酸(7 mL)中，并将得到的混合物冷却至0℃。向其中逐滴加入发烟硝酸(1 mL)。于0℃ 搅拌10分钟后，将得到的反应液加入至冰水中，接着用二氯甲烷萃取。将得到的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱纯化由此得到的残留物(己烷：二氯甲烷 = 50：50，V/V）。然后减压下蒸馏除去溶剂，将二乙基醚加入至由此得到的残留物中。通过过滤收集固态沉淀，得到所需的标题化合物(653 mg，产率47%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 7.16(1H，dt，J = 1.5，7.0 Hz)，7.67-7.71(1H，m)，8.37-8.39(1H，m)，8.58-8.60(1H，m)，8.64(1H，s）。
(18b) 1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基哌啶-4-酮
将由实施例18(18a)制备的3-硝基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.00 g，6.13 mmol) 溶解于乙醇/水(5 / 1，120 mL)中，向其中加入锌(12.0 g，184 mmol)和氯化钙(680 mg，6.13 mmol)。加热回流30分钟后，滤去不溶物质。接着减压下蒸馏除去溶剂 ，将由此得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30 mL)中，向其中加入由文献J. Chem. Soc. C，1970，2401中描述方法制备的1，5-二氯戊烷-3-酮(粗产物，7.88 mmol)、碳酸钾(1.69 g，12.3 mmol)和碘化钠(459 mg，3.07 mmol)，接着于室温中搅拌1小时，并在 70℃再搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯实施萃取，将得到的水层进一步用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 3：1 - 1：2，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(1.07 g，产率约为 75%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.66(4H，t，J = 6.3 Hz)，3.39(4H，t，J = 6.3 Hz)，6.73(1H，dt，J = 6.9，1.2 Hz)，7.05(1H，ddd，J = 9.2，6.9，1.2 Hz)，7.54(1H，td，J = 9.2，1.2 Hz)，7.78(1H，s)，8.36(1H，br d，J = 6.9 Hz）。
(18c) 1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基哌啶-4-醇
将由实施例18(18b)制备的1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基哌啶-4-酮(1.07 g，约4.58 mmol)溶解于甲醇(30 mL)中，分几批次向其中加入硼氢化钠(208 mg，5.50 mmol)，接着于室温中搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入至得到的反应液中实施萃取，将得到的水层进一步用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。过滤后，通过碱性硅胶柱色谱纯化由此得到的残留物(己烷：乙酸乙酯= 50：50，V/V)，得到所需的标题化合物(904 mg，产率91%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.64(1H，d，J = 4.6 Hz)，1.77-1.84(2H，m)，2.03-2.09(2H，m)，2.84-2.89(2H，m)，3.29-3.33(2H，m)，3.84-3.89(1H，m)，6.68(1H，dt，J = 6.9，1.2 Hz)，6.97-7.00(1H，m)，7.50(1H，d，J = 9.2 Hz)，7.72(1H，s)，8.33(1H，d，J = 6.9 Hz）。
(18d) 3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}吡唑并[1，5-a]吡啶盐酸盐
将由实施例18(18c)制备的1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基哌啶-4-醇 (904 mg，4.16 mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙基4-甲基苯磺酸酯 (1.87 g，6.24 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，向其中加入氢化钠(含量55%)(290 mg，6.66 mmol)，接着于室温中搅拌1小时，并在60℃再搅拌2小时。冷却得到的反应液，向其中加入水和乙酸乙酯实施萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 90：10 - 50：50，V/V)和硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 3：1 - 0：100，V/V）纯化由此得到的残留物。将纯化的产物溶解于二氯甲烷中，向其中加入4N盐酸/二噁烷溶液(1.0 mL)，接着于室温中搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于水中，经冻干得到所需的标题化合物(270 mg，产率19%）。
1H-NMR(CD3OD) δ： 1.67-2.08(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.20-2.27(2H，m)，2.37-2.44(2H，m)，3.42-3.46(2H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.69-3.79(6H，m)，3.87-3.98(5H，m)，7.07(1H，dt，J = 6.9，1.2 Hz)，7.44-7.47(1H，m)，8.11(1H，d，J = 9.2 Hz)，8.38(1H，s)，8.62(1H，d，J = 6.9 Hz）。
<实施例19>
3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
[化学式39]
Figure 773894DEST_PATH_IMAGE039
(19a) 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
将咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲基甲酸酯(1.00 g，5.68 mmol)溶解于甲醇/水(3 / 1，40 mL)中，向其中加入氢氧化锂单水合物(286 mg，6.82 mmol)，接着于室温中搅拌45分钟，然后于60℃过夜。冷却得到的反应液，向其中加入氯化铵(911 mg，17.0 mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(3.14 g，11.4 mmol)，接着于室温中搅拌2小时。将水和二氯甲烷加入至反应液中实施萃取，将得到的水层进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。过滤后，通过碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 50：50，V/V，二氯甲烷：甲醇= 90：10，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(0.37 g，产率40%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 7.51(1H，br s)，7.59(1H，d，J = 9.2 Hz)，7.64-7.67(2H，m)，8.05-8.07(2H，m)，9.12-9.13(1H，m）。
(19b) 3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
使用由实施例19(19a)制备的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，通过与实施例2(2b)和实施例8(8a）中相同的方法，获得所需的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 1.39-1.46(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，3.30-3.39(2H，m)，3.56-3.61(1H，m)，3.80-3.84(4H，m)，4.18-4.20(2H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.53(1H，br s)，7.59-7.62(2H，m)，7.66-7.72(2H，m)，7.75(1H，s)，8.19(1H，br s)，8.91-8.92(1H，m）。
<实施例20>
6-甲氧基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
[化学式40]
(20a) 6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
将6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0 g，4.1 mmol)溶解于甲苯(10 mL)和甲醇(5 mL)的混合溶液中，向其中加入碘化铜(I)(160 mg，0.84 mmol)、1，10-邻二氮杂菲(300 mg，1.66 mmol)和碳酸铯(3 g，9 mmol)，接着于120℃搅拌过夜。冷却得到的反应液，向其中加入水和乙酸乙酯实施萃取。将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。接着减压下蒸馏除去溶剂。过滤后，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯：甲醇，50：50：0 - 0：100：0 - 0：95：5 V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(360 mg，产率59%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 3.82(3H，s)，6.96(1H，dd，J = 9.6，2.3 Hz)，7.50(1H，d，J = 9.6 Hz)，7.52(1H，s)，7.57(1H，s)，7.66(1H，d，J = 2.3 Hz）。
(20b) 6-甲氧基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
使用由实施例20(20a)制备的6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，通过与实施例2(2b)和实施例8(8a）中相同的方法，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.61-1.71(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.77(3H，s)，3.86-3.90(2H，m)，3.94-4.01(2H，m)，4.19-4.22(2H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.08(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.47(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.74-7.76(1H，m）。
<实施例21>
6-乙炔基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
[化学式41]
Figure 253734DEST_PATH_IMAGE041
(21a) 6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶
将6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(2.00 g，8.20 mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔 (4.02 g，41.0 mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.17 g，1.64 mmol)和碘化铜(I)(624 mg，3.28 mmol)加入至三乙胺(20 mL)中，接着在氩气氛中于60℃搅拌20分钟。加入水和乙酸乙酯，经过Celite滤去不溶物质的同时，用二氯甲烷洗涤。萃取后，将由此分离的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：乙酸乙酯= 1：0 - 1：1，V/V)和碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯= 2：1，V/V)纯化由此得到的残留物，获得所需的标题化合物(1.73 g，产率98%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.26(9H，s)，7.18(1H，dd，J = 9.3，1.1 Hz)，7.53-7.55(2H，m)，7.65(1H，d，J = 1.1 Hz)，8.31-8.31(1H，m）。
(21b) 6-乙炔基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
使用由实施例21(21a)制备的6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶，通过与实施例2(2b)和实施例8(8a）中相同的方法，获得所需的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.62-1.69(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，3.09(1H，s)，3.44-3.49(2H，m)，3.60-3.65(1H，m)，3.87-3.89(2H，m)，3.97(2H，td，J = 8.0，3.6 Hz)，4.19-4.21(2H，m)，7.07-7.10(2H，m)，7.21(1H，dd，J = 9.7，1.7 Hz)，7.43-7.46(2H，m)，7.60(1H，d，J = 9.7 Hz)，7.65(1H，s)，8.41(1H，br s）。
<实施例22>
6-吗啉-4-基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐
[化学式42]
Figure 69987DEST_PATH_IMAGE042
(22a) 6-吗啉-4-基咪唑并[1，2-a]吡啶
将甲苯(6 mL)加入至6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(302 mg，1.23 mmol)、吗啉(161 μL ，1.84 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(56 mg，61 μmol)、2-二环己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯(48.7 mg，0.124 mmol)和叔丁醇钠(236 mg，2.56 mmol)中，接着在氮气氛中于110℃搅拌21小时。用冰冷却得到的混合物，向其中倒入氯仿，经Celite滤去不溶物质。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(99 mg，产率39%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 3.03-3.08(4H，m)，3.86-3.91(4H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.49-7.58(4H，m）。
(22b) 6-吗啉-4-基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶 盐酸盐
使用由实施例22(22a)制备的6-吗啉-4-基咪唑并[1，2-a]吡啶，通过与实施例2(2b)、实施例8(8a)和实施例4(4e）中相同的方法，获得所需的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 1.37-1.48(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，3.14(4H，t，J = 4.8 Hz)，3.31-3.38(2H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.76(4H，t，J = 4.8 Hz)，3.78-3.85(4H，m)，4.18-4.23(2H，m)，7.20(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.67(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.73(1H，d，J = 2.1 Hz)，7.92(1H，d，J = 9.6 Hz)，7.99(1H，dd，J = 9.6，2.1 Hz)，8.22(1H，s）。
<实施例23>
6-(1H-吡唑-1-基)-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
[化学式43]
Figure 208844DEST_PATH_IMAGE043
(23a) 6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
将1，2-二甲氧基乙烷(10 mL)加入至6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(300 mg，1.23 mmol)、吡唑(108 mg ，1.59 mmol)、碘化铜(I)(23 mg，0.12 mmol)、(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(28 mg，0.25 mmol)和磷酸钾(522 mg，2.46 mmol)，接着在氮气氛中于110℃搅拌6天。冷却得到的混合物，向其中倒入氯仿(15 mL)，经Celite滤去不溶物质。减压下蒸馏除去溶剂，通过碱性硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯，30：70 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(91 mg，产率40%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 6.52(1H，t，J = 2.1 Hz)，7.51(1H，dd，J = 9.6，2.1 Hz)，7.66-7.76(4H，m)，7.88(1H，d，J = 2.1 Hz)，8.63-8.68(1H，m）。
(23b) 6-(1H-吡唑-1-基)-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶
使用由实施例23(23a)制备的6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，通过与实施例2(2b)和实施例8(8a)相同的方法，获得所需的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.61-1.71(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.59-3.67(1H，m)，3.88(2H，t，J = 5.0 Hz)，3.94-4.01(2H，m)，4.21(2H，t，J = 5.0 Hz)，6.48-6.51(1H，m)，7.09(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.48-7.53(3H，m)，7.68-7.77(3H，m)，7.85(1H，d，J = 2.7 Hz)，8.70(1H，s）。
<实施例24>
1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈盐酸盐
[化学式44]
Figure 729955DEST_PATH_IMAGE044
(24a) 3-溴-4-硝基苯甲酰胺
将3-溴-4-硝基苯甲酸(4.70 g，19.1 mmol)溶解于乙腈(50 mL)中，向其中加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(7.9 g，29 mmol)和7 N氨/甲醇溶液(14 mL，98 mmol)，接着于室温中搅拌2小时。加入水和二氯甲烷实施萃取，将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，由乙酸乙酯/己烷将由此得到的残留物重结晶，得到所需的标题化合物(4.7 g，产率100%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 7.79(1H，br s)，8.05(1H，dd，J = 8.4，1.8 Hz)，8.12(1H，d，J = 8.4 Hz)，8.29(1H，br s)，8.32(1H，d，J = 1.8 Hz）。
(24b) 3-溴-4-硝基苄腈
将由实施例24(24a)制备的3-溴-4-硝基苯甲酰胺(5.19 g，21.2 mmol)溶解于四氢呋喃(100 mL)中，向其中加入三乙胺(8.8 mL，64 mmol)。用冰冷却的同时，用5分钟逐滴加入三氟醋酸酐(4.4 mL，32 mmol)，接着于0℃搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入至得到的反应液中实施萃取。将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷： 二氯甲烷，50：50 - 0：100，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(4.2 g，产率87%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 7.78(1H，dd，J = 8.3，1.7 Hz)，7.91(1H，d，J = 8.3 Hz)，8.06(1H，d，J = 1.7 Hz）。
(24c) 4-氨基-3-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]苄腈
使用由实施例24(24b)制备的3-溴-4-硝基苄腈(4.20 g，18.5 mmol)和4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯胺(4.6 g，20.6 mmol)，通过与实施例22中相同的方法，得到3-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]-4-硝基苄腈(2.6 g)的粗产物。将该粗产物溶解于乙酸(150 mL)中，向其中加入锌(11.8 g，180 mmol)，接着于室温中搅拌2小时。滤去不溶物质的同时，用乙酸洗涤。减压下蒸馏除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠的饱和水溶液将得到的混合物中和。萃取后，将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，0：100 - 40：60，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(2.9 g，产率47%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.19(6H，s)，0.99(9H，s)，4.17(1H，br s)，4.92(1H，br s)，6.69-6.79(4H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.25-7.28(2H，m）。
(24d) 1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
使用由实施例24(24d)制备的4-氨基-3-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]苄腈(2.90 g，8.54 mmol)，通过与实施例9(9c）中相同的方法，得到所需的标题化合物(2.44 g，产率82%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.28(6H，s)，1.03(9H，s)，7.05(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.33(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.79-7.80(1H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.21(1H，s）。
(24e) 1-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈
将由实施例24(24d)制备的1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈(2.44 g，6.98 mmol)溶解于四氢呋喃(25 mL)中，向其中加入1 M 四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(8.4 mL，8.4 mmol)，接着于室温中搅拌1小时。加入水，通过过滤收集固态沉淀，经减压下干燥，得到所需的标题化合物(1.58 g，产率96%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 6.99(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.50(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)，8.72(1H，s)，9.95(1H，s）。
(24f) 1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈 盐酸盐
将由实施例24(24e)制备的1-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈(400 mg，1.45 mmol)和由参考实施例3制备的2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙醇(370 mg，2.53 mmol)溶解于甲苯(5 mL)中，向其中加入(三丁基亚正膦基（phosphoranylidene）)乙腈(1.00 g，4.15 mmol)，接着在氮气氛中于80℃搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，50：50 - 100：0，V/V)和碱性硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，40：60 - 90：10，V/V）纯化残留物。通过用与实施例4(4e)相同的方法处理由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(490 mg，产率72%）。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 1.37-1.49(2H，m)，1.84-1.93(2H，m)，3.31-3.39(2H，m)，3.54-3.64(1H，m)，3.78-3.85(4H，m)，4.18-4.22(2H，m)，5.20(1H，br s)，7.20(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.64(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.94-7.98(1H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.85-8.88(1H，m）。
<实施例25>
6-(二氟甲氧基）-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑 盐酸盐
[化学式45]
Figure 979671DEST_PATH_IMAGE045
(25a) N-[2-溴-4-(二氟甲氧基）苯基]甲酰胺
将2-溴-4-(二氟甲氧基）苯胺(4.40 g，18.5 mmol)和甲酸(1.1 mL，27.5 mmol)溶解于乙腈(80 mL)中，向其中加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(7.7 g，28 mmol)和4-甲基吗啉(3 mL，27 mmol)，接着于室温中搅拌6小时。加入乙酸乙酯和水实施萃取，将得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯，100：0 - 60：40，V/V)纯化由此得到的残留物，得到所需的标题化合物(4.1 g，产率83%）。
1H-NMR(CDCl3) δ： 6.47(1H，t，J = 73.0 Hz)，7.13(1H，dd，J = 9.1，2.6 Hz)，7.39(1H，d，J = 2.6 Hz)，7.58(1H，br s)，8.41(1H，d，J = 9.1 Hz)，8.49(1H，s）。
(25b) N-{2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]-4-(二氟甲氧基）苯基}甲酰胺
使用由实施例25(25a)制备的N-[2-溴-4-(二氟甲氧基）苯基]甲酰胺(4.1 g，15.4 mmol)和4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯胺(3.8 g，17 mmol)，通过与实施例22(22a）相同的方法得到所需的标题化合物(2.6 g，产率41%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 0.15(6H，s)，0.97(9H，s)，3.35-3.60(2H，br m)，6.16-6.84(9H，m）。
(25c) 4-[6-(二氟甲氧基）-1-苯并咪唑-1H-基]苯酚
使用由实施例25(25b)制备的N-{2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]-4-(二氟甲氧基）苯基}甲酰胺(2.60 g，6.36 mmol)，通过与实施例4(4c）中相同的方法，得到所需的标题化合物(1.6 g，产率83%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.13(1H，br s)，6.51(1H，t，J = 74.0 Hz)，7.02(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.22(1H，m)，7.30(2H，d，J = 8.7 Hz)，7.81(1H，d，J = 8.7 Hz)，8.06(1H，s）。
(25d) 6-(二氟甲氧基）-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑 盐酸盐
使用由实施例25(25c)制备的4-[6-(二氟甲氧基）-1-苯并咪唑-1H-基]苯酚和由参考实施例3制备的2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙醇，通过与实施例24(24f）中相同的方法，获得所需的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 1.37-1.48(2H，m)，1.84-1.93(2H，m)，3.30-3.39(2H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.78-3.85(4H，m)，4.18-4.24(2H，m)，7.23(2H，d，J = 9.2 Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.29(1H，t，J = 74.0 Hz)，7.36-7.38(1H，m)，7.64(2H，d，J = 9.2 Hz)，7.89(1H，d，J = 9.2 Hz)，9.09(1H，s）。
在以下表1至26中所示的实施例26至150通过与实施例1至25相同的方法制备。
在表中，"Ex. No." 指实施例编号，"结构"指实施例化合物的结构式，"数据"指实施例化合物的物理化学数据，"盐"是指实施例化合物以盐的形式存在时的盐的种类，"方法"指制备方法。同时，"结构"中描述的"顺式"和"反式"是指环基具有2个取代基时的该取代基的相对位置。
Figure 964945DEST_PATH_IMAGE046
Figure 461654DEST_PATH_IMAGE047
Figure 211883DEST_PATH_IMAGE049
Figure 989346DEST_PATH_IMAGE050
Figure 470006DEST_PATH_IMAGE051
Figure 806496DEST_PATH_IMAGE053
Figure 90026DEST_PATH_IMAGE055
Figure 216038DEST_PATH_IMAGE057
Figure 764831DEST_PATH_IMAGE058
Figure 790556DEST_PATH_IMAGE059
Figure 57589DEST_PATH_IMAGE060
Figure 177861DEST_PATH_IMAGE061
Figure 784423DEST_PATH_IMAGE062
Figure 43366DEST_PATH_IMAGE063
Figure 220531DEST_PATH_IMAGE064
Figure 223122DEST_PATH_IMAGE065
Figure 684191DEST_PATH_IMAGE066
Figure 848456DEST_PATH_IMAGE067
Figure 90081DEST_PATH_IMAGE068
Figure 817735DEST_PATH_IMAGE069
Figure 133310DEST_PATH_IMAGE070
Figure 442979DEST_PATH_IMAGE071
Figure 906321DEST_PATH_IMAGE072
Figure 188398DEST_PATH_IMAGE073
Figure 686375DEST_PATH_IMAGE074
Figure 379393DEST_PATH_IMAGE075

Claims (18)

1.具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure 13119DEST_PATH_IMAGE001
其中各取代基如下定义：
R1 和R2分别独立地表示氢原子或选自取代基组α的基团，或共同形成在两个位置上具有键的取代基；
R3表示氢原子、任选被取代基组α取代的C1-C6烷基、任选被取代基组α取代的四氢吡喃基、任选被取代基组α取代的四氢呋喃基、任选被取代基组α取代的二噁烷基、C1-C6烷氧基羰基、任选被选自取代基组α的基团取代的杂环基或任选被取代基组α取代的C6-C10芳基；
X，Y，和Z表示：
当X为氮原子时，Y和Z为碳原子；
当Y为氮原子时，X和Z为碳原子；或
当Z为氮原子时，X和Y为碳原子，
A表示任选被选自取代基组α的基团取代的亚苯基或在两个位置上具有键的杂环，其中所述杂环任选被选自取代基组α的基团取代；
V表示-O-、-NH-或-S-，
n表示1-6的整数，和
W表示-O-、-NH-或-S-，其中取代基组α包含：
羟基、卤素基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基羰基、任选被选自取代基组β的基团取代的苯基、任选被选自取代基组β的基团取代的杂环基、与杂环基键合的羰基和C1-C6亚烷基二氧基，且该取代基组β包含：
硝基、氰基、氨基磺酰基、二C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基氧基、二C1-C6烷基氨基磺酰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、吗啉基羰基和氨基甲酰基。
2.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡嗪基、吡啶基、四氢吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或噁唑基，且杂环为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、吡嗪、吡啶、四氢吡啶、2-氧代-1，2-二氢吡啶、吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、嘧啶、吡唑、咪唑或噁唑。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为选自以下的基团：
[化学式2]
其中R4表示氢原子或选自取代基组α的基团。
4.权利要求1-3所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为氢原子、羟基、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选被选自取代基组β的基团取代的苯基、任选被选自取代基组β的基团取代的杂环基，或氨基甲酰基。
5.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通式(I)为通式(Ia)：
[化学式3]
。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3为氢原子、被羟基取代的C1-C6烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、C1-C6烷氧基羰基、任选被选自取代基组α的基团取代的哌啶基，或任选被取代基组α取代的苯基。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中V为-O-或-NH-。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中W为-O-或-NH-。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n为1-3的整数。
10.选自以下化合物组的化合物或其药理学上可接受的盐，
2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇、2-[4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙氧基)乙醇、2-{[4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇、2-{[4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]氨基}乙醇、1-[4-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-1H-苯并咪唑、2-[4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-{4-[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯氧基}乙醇、2-[4-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙醇、2-({1-[7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]哌啶-4-基}氧基)乙醇、2-[4-(6-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸、4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯甲酸、N-(4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯基)乙酰胺、4-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}苯甲酰胺、2-(4-{5-[6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯氧基)乙醇、7-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}咪唑并[1，2-a]吡啶、3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基]哌啶-1-基}吡唑并[1，5-a]吡啶、3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺、6-甲氧基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、6-乙炔基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、6-吗啉-4-基-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、6-(1H-吡唑-1-基)-3-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶、1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈和6-(二氟甲氧基）-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基）乙氧基]苯基}-1H-苯并咪唑。
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
12.权利要求11所述的药物组合物，其用于促进骨生成。
13.权利要求11所述的药物组合物，其用于改善骨代谢。
14.权利要求11所述的药物组合物，其用于预防或治疗与骨代谢有关的疾病。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述与骨代谢有关的疾病为骨质疏松症。
16.用于改善骨代谢的方法，其包括将有效量的权利要求11所述的药物组合物给予哺乳动物。
17.用于预防或治疗与骨代谢有关疾病的方法，其包括将有效量的权利要求11所述的药物组合物给予哺乳动物。
18.用于预防或治疗骨质疏松症的方法，其包括将有效量的权利要求11所述的药物组合物给予哺乳动物。
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