KR20130065632A - ［５，６］복소 고리 화합물 - Google Patents

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가즈마사 아오키
사토시 마츠이
겐지 요시카와
히로키 시미즈
준코 사사키
가츠요시 나카지마
오사무 간노
기요시 오이즈미
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 골형성 촉진 작용을 갖는 신규한 저분자 화합물을 제공하는 것이다. 그 해결 수단은 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
Figure pct00075

[식 중, R1 및 R2 ： 수소 원자 등 ; R3 : 수소 원자 등 ; X, Y, Z ： 질소 원자 등 ; A : 페닐렌기 등 ; n : 1 또는 2 등 ; V 및 W : 산소 원자 등]

Description

［５，６］복소 고리 화합물{[5,6]HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은 골대사에 관련되는 질환, 예를 들어, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 파제트병 등의 예방 또는 치료를 위해서 유용한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
일반적으로, 정상적인 골대사는 파골 세포에 의한 골 흡수와 골아 세포에 의한 골형성이 평형 상태에 있고, 항상성이 유지되고 있다. 이 골흡수와 골형성의 평형 상태에 편향이 생긴 경우에, 골대사에 관련되는 질병에 걸리는 것으로 생각되고 있다. 이 질환에는, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 파제트병 등이 포함된다. 특히 골다공증은 폐경 후의 여성이나 노인에게 많으며, 증상으로서는, 요통 등의 동통 및 골절 등이 있고, 특히 노인의 골절은 전신의 쇠약이나 치매를 일으키기 때문에 중독 (重篤) 하다. 이와 같은 골대사에 관련되는 질환에 대해서는 에스트로겐 등의 호르몬 보충 요법이나 파골 세포의 활동을 억제하는 비스포스포네이트류 및 칼시토닌류 등의 치료제 등이 사용되고 있다.
그러나, 이들 치료제의 대부분에서는, 골흡수를 억제하는 작용 등은 보고되고 있지만, 골형성을 촉진하는 작용을 명확하게 나타낸 것은 없다. 특히 노인성 골다공증은 골대사 회전의 저하에 의한 골형성능의 저하가 주된 요인으로 되어 있는 것이 보고되어 있고 (비특허문헌 1), 골형성을 촉진시키는 약제가 유효한 것으로 생각되고 있다.
그래서, 높은 임상 효과를 갖는 경구 투여 가능한 골형성 촉진제의 개발이 요망되고 있다.
최근에 와서, 알칼리포스파타아제 유도 활성을 갖는 벤조티에핀 유도체 (특허문헌 1, 2), N-퀴놀릴안트라닐산 유도체 (특허문헌 3), 트리아졸로피리다진 유도체 (특허문헌 4), 티에노피리딘 유도체 (특허문헌 5) 가 골형성 촉진이나 골대사에 관련되는 질환의 치료에 유용한 것이 보고되어 있다. 그러나, 그 임상 상의 유용성은 불명확하다.
US 6346521 US 6632807 일본 공개특허공보 평9-188665 US 7173033 일본 공개특허공보 2007-131617
New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
골다공증 등의 골대사에 관련되는 질환에 있어서의 동통 및 골절의 위험을 감소시키기 위해서는, 골량 및 골강도를 증가시키는 것이 필요하다. 골량 및 골강도를 증가시키는 수단으로서 골아 세포에 의한 골형성을 촉진시키는 것이 중요한 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명에서는, 골형성 촉진 작용 (및/또는 골흡수 억제 작용) 을 나타내고, 또한 안전성이 높고 경구 투여가 가능한 신규한 저분자 화합물을 제공하는 것이 과제이다.
본 발명자들은 골형성 촉진 작용을 갖는 치료약의 개발을 목적으로 예의 연구한 결과, 강한 골형성 촉진 작용 (및/또는 골흡수 억제 작용) 을 나타내고, 골대사에 관련되는 질환의 예방 혹은 치료약이 될 수 있는 본 발명의 우수한 화합물을 알아내어 본 발명을 완성했다.
즉 본 발명은,
(1) 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
R1 및 R2 ：
각각 독립적으로, 또는, 각각의 치환기가 하나가 되어 결합손을 2 개 지점 갖는 치환기를 형성하고, 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 어느 기
R3 ：
수소 원자,
치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피라닐기,
치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로푸라닐기,
치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 디옥사닐기,
C1-C6 알콕시카르보닐기,
치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 또는, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기
X, Y, Z ：
X 가 질소 원자인 경우에는, Y 및 Z 는 탄소 원자,
Y 가 질소 원자인 경우에는, X 및 Z 는 탄소 원자, 또는,
Z 가 질소 원자인 경우에는, X 및 Y 는 탄소 원자
A ： 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐렌기, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 결합손을 2 개 지점 갖는 복소 고리
V ： -O-, -NH-, 또는, -S-
n ： 1 ∼ 6 중 어느 정수
W ： -O-, -NH-, 또는, -S-
치환기군 α ：
수산기, 할로겐기, 시아노기, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알콕시기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술포닐기, 포르밀기, C1-C6 알킬카르보닐기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬카르보닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 복소 고리기가 결합되어 있는 카르보닐기, C1-C6 알킬렌디옥시렌기
치환기군 β ：
니트로기, 시아노기, 아미노술포닐기, 디 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기, 카르복시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 포르밀기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, 모르포닐카르보닐기, 카르바모일기]
또, 본 발명의 바람직한 양태로서는, 이하의 발명을 들 수 있다.
(2)
복소 고리기가 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피라지닐기, 피리디닐기, 테트라하이드로피리디닐기, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐기, 피롤릴기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 디옥사닐기, 피리미딜기, 피라조일기, 이미다조일기 또는 옥사조일기이며, 복소 고리가 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피라진, 피리딘, 테트라하이드로피리딘, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘, 피롤, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 피리미딘, 피라졸, 이미다졸 또는 옥사졸인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3)
A 가 이하의 기에서 선택되는 어느 기인 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure pct00002
[R4 ： 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 어느 기]
(4)
R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 또는, 카르바모일기인 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5)
일반식 (I) 이 일반식 (Ia) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 3]
Figure pct00003
(6)
R3 이 수소 원자, 수산기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 디옥사닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기,
치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기, 또는, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7)
V 가 -O- 또는 -NH- 인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8)
W 가 -O- 또는 -NH- 인 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9)
n 이 1 ∼ 3 중 어느 정수인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10)
이하에 나타낸 화합물군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올,
2-[4-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올,
2-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에톡시)에탄올,
2-{[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올,
2-{[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올,
1-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-벤조이미다졸,
2-[4-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올,
2-{4-[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]페녹시}에탄올,
2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올,
2-({1-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피페리딘-4-일}옥시)에탄올,
2-[4-(6-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올,
4-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에톡시}벤조익애시드,
4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}벤조익애시드,
N-(4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}페닐)아세트아미드,
4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}벤즈아미드,
2-(4-{5-[6-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페녹시)에탄올,
7-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘,
3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}피라졸로[1,5-a]피리딘,
3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
6-메톡시-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
6-에티닐-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
6-모르폴린-4-일-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
6-(1H-피라졸-1-일)-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴, 및,
6-(디플로로메톡시)-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸
(11)
(1) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(12)
골형성을 촉진하기 위해서 사용되는 (11) 에 기재된 의약 조성물.
(13)
골대사를 개선하기 위해서 사용되는 (11) 에 기재된 의약 조성물.
(14)
골대사에 관련되는 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 (11) 에 기재된 의약 조성물.
(15)
골대사에 관련되는 질환이 골다공증인 (14) 에 기재된 의약 조성물.
또한, 본 발명은 이하에 기재된 발명도 포함한다.
(16)
포유 동물에 (11) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법.
(17)
포유 동물에 (11) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사에 관련되는 질환의 예방 방법 또는 치료 방법.
(18)
포유 동물에 (11) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법.
본 발명의 화합물은 독성이 낮아, 양호한 체내 동태를 나타내며, 골형성을 촉진시키고, 골형성을 촉진하는 작용을 가지고 있어 골흡수능에 비해 골형성능이 저하된 것에 따르는 대사성 골질환의 예방 혹은 치료에 유용하다. 이와 같은 대사성 골질환으로서는, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 추가로 전신성의 골대사 파라미터에 영향을 주는 파제트병을 들 수 있다. 특히 골형성능이 저하된 노인성 골다공증에 유용하다. 또, 본 발명의 골형성 촉진제는 정형외과 영역의 골절, 골 결손 및 변형성 관절증 등의 골질환의 치유 촉진, 및 치과 영역에 있어서의 치주병 치료나 인공 치근의 안정 등에도 응용을 기대할 수 있다.
이하에 본 발명에 관하여 상세하게 설명한다.
본 명세서 중, 화합물의 표기에 사용되는 치환기 등의 용어의 의미는 이하와 같다.
할로겐기 ：
불소기, 염소기 또는 브롬기
C1-C6 알킬기 ：
탄소수 1 ∼ 6 개의 직사슬 혹은 분지 사슬 알킬기이며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 t-부틸기
C2-C6 알키닐기 ：
탄소수 2 ∼ 6 개의 직사슬 혹은 분기 사슬 알키닐기이며, 바람직하게는 에티닐기, 프로피닐기
C1-C6 알킬카르보닐기 ：
상기 C1-C6 알킬기에 카르보닐기가 결합된 기이며, 바람직하게는 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기 또는 부틸카르보닐기
C1-C6 알킬술포닐기 ：
상기 C1-C6 알킬기에 술포닐기가 결합된 기이며, 바람직하게는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 또는 부틸술포닐기이며, 더욱 바람직하게는 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기
C1-C6 알콕시기 ：
상기 C1-C6 알킬기에 산소 원자가 결합된 기이며, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 t-부톡시기
C1-C6 알콕시카르보닐기 ：
상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐기가 결합된 기이며, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기
C1-C6 알킬아미노기 ：
아미노기에 상기 C1-C6 알킬기가 1 개 결합된 기이며, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기 또는 부틸아미노기
C1-C6 알킬카르보닐아미노기 ：
상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐아미노기가 결합된 기이며, 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노기 또는 에톡시카르보닐아미노기
C1-C6 알킬술포닐아미노기 ：
상기 C1-C6 알킬기에 술포닐아미노기가 결합된 기이며, 바람직하게는 메틸술포닐아미노기 또는 에틸술포닐아미노기
할로게노 C1-C6 알킬기 ：
상기 C1-C6 알킬기에 할로겐기가 치환된 기이며, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기, 트리플루오로프로필기, 플루오로부틸기, 디플루오로부틸기, 트리플루오로부틸기, 플루오로펜틸기, 디플루오로펜틸기, 트리플루오로펜틸기, 플루오로헥실기, 디플루오로헥실기, 트리플루오로헥실기, 펜타플루오로에틸기, 헥사플루오로프로필기, 노나플루오로부틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로에틸기, 디클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 클로로프로필기, 디클로로프로필기 또는 트리클로로프로필기
할로게노 C1-C6 알콕시기 ：
상기 C1-C6 알콕시기에 할로겐 원자가 치환된 기이며, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기, 트리플루오로프로폭시기, 플루오로부톡시기, 디플루오로부톡시기, 트리플루오로부톡시기, 플루오로펜틸옥시기, 디플루오로펜틸옥시기, 트리플루오로펜틸옥시기, 플루오로헥실옥시기, 디플루오로헥실옥시기, 트리플루오로헥실옥시기, 펜타플루오로에톡시기, 헥사플루오로프로폭시기, 노나플루오로부톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 디클로로에톡시기, 트리클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 디클로로프로폭시기 또는 트리클로로프로폭시기
C3-C6 시클로알킬기 ：
탄소수 3 ∼ 6 개의 고리형 알킬기이며, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
C3-C6 시클로알킬카르보닐기 ：
상기 C3-C6 시클로알킬기에 카르보닐기가 결합된 기이며, 바람직하게는 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기 또는 시클로헥실카르보닐기
C3-C6 시클로알콕시기 ：
상기 C3-C6 시클로알킬기에 산소 원자가 결합된 기이며, 바람직하게는 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기
디 C1-C6 알킬아미노기 ：
상기 C1-C6 알킬기가 2 개 아미노기에 결합된 기이며, 바람직하게는 디메틸아미노기
디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기 ：
상기 C1-C6 알킬기가 2 개 아미노카르보닐기에 결합된 기이며, 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐기
디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기 ：
상기 C1-C6 알킬아미노카르보닐기에 산소 원자가 결합된 기이며, 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐옥시기
디 C1-C6 알킬아미노술포닐기 ：
상기 C1-C6 알킬기가 2 개 아미노술포닐기에 결합된 기이며, 바람직하게는 디메틸아미노술포닐기
C6-C10 아릴기 ：
탄소수 6 ∼ 10 개의 방향족기이며, 바람직하게는 페닐기, 인데닐기 또는 나프탈레닐기
C1-C6 알킬렌디옥시기 ：
탄소수 1 ∼ 6 개의 알킬렌기의 양 단에 산소 원자가 결합된 기이며, 바람직하게는 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기
복소 고리 또는 복소 고리기 ：
황 원자, 산소 원자 또는/및 질소 원자를 1 ∼ 3 개 포함하는 5 ∼ 7 원자 복소 고리기이며, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소 고리기, 및 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐과 같은 부분 혹은 완전 환원형의 포화 복소 고리기가 있다. 바람직하게는, 5-6 원자 방향족 복소 고리기이다.
「방향족 복소 고리기」는 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고, 예를 들어, 벤조티에닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 이소인돌리닐과 같은 기가 있다.
바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 피라지닐기, 아제파닐기, 1,4-디아제파닐기, 피롤릴기, 티아조일기, 피리디닐기, 테트라하이드로피리디닐기, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 디옥사닐기, 피리미딜기, 피라조일기, 이미다조일기, 옥사조일기, 테트라하이드로이소퀴놀릴기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴기
일반식 (I) 을 갖는 화합물로서 바람직한 치환기는,
R1 및 R2 ：
각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 또는, 카르바모일기
R3 ：
수소 원자, 수산기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 디옥사닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기,
치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기, 또는, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 페닐기
X, Y, Z ：
X 가 질소 원자인 경우에는, Y 및 Z 는 탄소 원자,
Y 가 질소 원자인 경우에는, X 및 Z 는 탄소 원자, 또는,
Z 가 질소 원자인 경우에는, X 및 Y 는 탄소 원자
A ： 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐렌기, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 결합손을 2 개 지점 갖는 복소 고리
V ： -O-, 또는, -NH-
n ： 1 ∼ 3 중 어느 한 정수
W ： -O-, 또는, -NH-
또, 일반식 (I) 을 갖는 화합물로서 바람직하게는, 일반식 (Ia) 를 갖는 화합물이며, 더욱 바람직하게는 실시예에 기재된 화합물이다.
「치환되어 있어도 되는」이란, 비치환 또는 1 ∼ 3 중 어느 치환이다.
「치료한다」란, 병 또는 증상을 치유시키는 것이다.
「그 약리상 허용되는 염」이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 「염기성염」으로서는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ； 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ； N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기염기 염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이며, 바람직하게는 알칼리 금속염이다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 「산성염」으로서는, 바람직하게는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ； 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ； 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이며, 가장 바람직하게는 할로겐화 수소산염 (특히, 염산염) 이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되거나 수화물이 되거나 하는 경우가 있고, 본 발명에는 그러한 각종 수화물, 용매화물 및 결정다형의 화합물도 포함한다.
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 치환기의 종류나 조합에 의해, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명의 화합물은 특별히 한정되어 있지않은 경우에는 그들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 라벨체, 즉, 본 발명의 화합물의 1 또는 2 이상의 원자를 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S 등) 로 치환된 화합물도 포함된다.
또, 본 발명에는, 본 발명의 화합물의 약리상 허용되는, 이른바, 프로드러그도 포함된다. 약리상 허용되는 프로드러그란, 가수 분해에 의해, 혹은, 생리학적 조건하에서, 본 발명의 화합물의 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이며, 이와 같은 프로드러그를 형성하는 기로서는, Prog. Med., 제 5 권, 2157-2161 페이지, 1985 년이나, 「의약품의 개발」(히로카와 서점, 1990 년) 제 7 권, 분자 설계 163-198 페이지에 기재된 기이다. 당해 프로드러그로서 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 본 발명의 화합물에 수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다.) 등을 들 수 있다. 또, 본 발명의 화합물에, 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다.) 등을 들 수 있다.
(제조 방법)
본 발명의 화합물은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 의거하는 특징을 이용하여, 각종 공지된 제조 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 공지된 방법으로서는, 예를 들어, 「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 제 2 판, ACADEMIC PRESS, INC., 1989 년, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCHPublishers Inc., 1989 년 등에 기재된 방법이 있다.
그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호, 또는 당해 관능기로 용이하게 전화 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다.
이와 같은 관능기로서는, 예를 들어, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이 있고, 그들 보호기로서는 예를 들어, T.W.Greene 및 P.G. Wuts 저작, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999 년)」에 기재된 보호기가 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 이용하면 된다. 이와 같은 방법에 의하면, 당해 치환기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거, 혹은 원하는 기로 전화함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하고, 혹은 얻어진 본 발명의 화합물을 이용하여 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수, 수소 첨가 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 기술한다. 단, 제조 방법은 하기 방법에 전혀 한정되는 것은 아니다.
(A 법)
A 법은 화합물 (a-1) 과 화합물 (a-2) 를 커플링시켜 화합물 (a-3) 을 제조하는 공정 (Step A1) 과 화합물 (a-3) 과 화합물 (a-4) 를 커플링시켜 본 발명의 화합물인 화합물 (a-5) 를 제조하는 공정 (Step A2) 로 이루어지는 제조 방법이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
상기 표 중, R1, R2, R3, Y, Z, n, V 및 W 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, X 가 질소 원자인 경우에는 Xa 는 수소 원자이고, X 가 탄소 원자인 경우에는 Xa 는 요오드 원자이다. Ra1 은 수산기, -NHBoc, 요오드 원자 또는 브롬 원자이며, Boc 는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, Ra2 는 알킬기 등을 나타낸다.
Step A1 ： 본 공정은 팔라듐 촉매 혹은 구리 촉매를 사용하는 커플링 반응으로, 화합물 (a-1) 내지 화합물 (a-3) 을 제조하는 공정이다. 팔라듐 촉매를 사용하는 커플링 반응은 이른바 스즈키 커플링으로 불리는 반응으로, 팔라듐 촉매, 리간드, 염기, 용매의 존재하에 가열함으로써 실시된다. 예를 들어, Tetrahedron Letters, 32, 20, 1991, 2273-2276, Tetrahedron, 49, 43, 1993, 9713-9720, Synthesis, 18, 2007, 2853-2861, Angewandte Chemie, International Edition, 46, 17, 2007, 3135-3138, Journal of the American Chemical Society, 116, 15, 1994, 6985-6986, Heterocycles, 26, 10, 1987, 2711-2716, Synthetic Communications, 30, 19, 2000, 3501-3510, Tetrahedron Letters, 42, 37, 2001, 6523-6526, Tetrahedron Letters, 42, 33, 2001, 5659-5662, Journal of Organic Chemistry, 68, 24, 2003, 9412-9415, Journal of Organic Chemistry, 68, 20, 2003, 7733-7741, Journal of Organic Chemistry, 70, 6, 2005, 2191-2194, Synlett, 13, 2005, 2057-2061, European Journal of Organic Chemistry, 8, 2006, 1917-1925, Organic Letters, 8, 16, 2006, 3605-3608, Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821, Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148, Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818, Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429-1434 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다. 구리 촉매를 사용하는 커플링 반응은 Organic Letters, 2, 9, 2000, 1233-1236, Tetrahedron Letters, 44, 19, 2003, 3863-3865, Tetrahedron Letters, 39, 19, 1998, 2941-2944, Journal of Organic Chemistry, 66, 4, 2001, 1528-1531 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
Step A2 ： 본 공정은 화합물 (a-3) 을 화합물 (a-5) 로 변환하는 공정이다. 이른바 미츠노부 반응으로 불리는 축합 반응이나, Williamson 의 에테르화 반응에서 페닐에테르의 형성이나, 팔라듐 촉매 혹은 구리 촉매를 사용한 아미노화 반응을 사용한 아닐린의 형성을 주된 공정으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매를 사용하는 아미노화 반응은 Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1144-1157, Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1158-1174, Journal of the American Chemical Society, 125, 22, 2003, 6653-6655 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
구리 촉매를 사용하는 아미노화 반응은 Journal of the American Chemical Society, 123, 31, 2001, 7727-7729, Journal of Organic Chemistry, 70, 13, 2005, 5164-5173, Journal of Organic Chemistry, 68, 11, 2003, 4367-4370 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
(B 법)
B 법은, A 법에 준하여 제조할 수 있는 화합물 (b-1) 의 고리 상에 적절한 치환기를 도입함으로써, 본 발명의 화합물 (b-2) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 5]
Figure pct00005
상기 표 중, R1, R2, R3, X, Y, Z, n, V 및 W 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Xb 또는 Yb 는 R1 또는 R2 혹은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다.
Step B1 ： 본 공정은 팔라듐 촉매를 사용한 반응으로, 화합물 (b-1) 을 화합물 (b-2) 로 변환하는 공정이다. 본 공정은 A 법 Step A1 또는 A 법 Step A2 에 포함되는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
(C 법)
C 법은, A 법에 준하여 제조할 수 있는 화합물 (c-1) 의 보호기를 탈보호함으로써, 본 발명의 화합물 (c-2) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
상기 표 중, R1, R2, X, Y, Z, n, V 및 W 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, PG 는 W 의 보호기를 나타낸다.
Step C1 ： 화합물 (c-1) 은 W 가 보호기로 보호되어 있지만, 본 공정은 그 보호기를 탈보호하는 공정이다. 수산기의 탈보호 방법은, 예를 들어, T.W. Greene 및 P.G. Wuts 저작, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999 년)」에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
(D 법)
D 법은 본 발명의 화합물 (a-5) 를 제조하는 방법으로, A 법의 다른 방법이다. D 법에서는, 화합물 (a-1) 과 A 법 Step A2 에 준하여 제조할 수 있는 화합물 (d-1) 을 커플링시킴으로써, 본 발명의 화합물 (a-5) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 7]
Figure pct00007
상기 표 중, R1, R2, R3, Ra2, X, Y, Z, n, V, W 및 Xa 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Step D1 ： 본 공정은 A 법 Step A1 과 동일한 조건으로 반응을 실시할 수 있다.
(E 법)
E 법은 주골격이 이미다조피리딘인 경우의 본 발명의 화합물 (e-6) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 8]
Figure pct00008
상기 표 중, R1, R2, R3, n, V 및 W 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Step E1 및 E2 ： 본 공정은 화합물 (e-1) 내지 화합물 (e-6) 을 제조하는 공정으로, Journal of Organic Chemistry, 68, 12, 2003, 4935-4937 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다. Step E1 은 화합물 (e-1) 을 벤즈트리아졸 (e-3), 글리옥살 (e-2) 수용액 존재하를 실온하 에탄올 중에서 반응시킴으로써 중간체 (e-4) 를 제조하는 공정이다. Step E2 는 중간체 (e-4) 와 화합물 (e-5) 를 1,2-디클로로에탄 중 가열함으로써 화합물 (e-6) 을 제조하는 공정이다.
(F 법)
F 법은 주골격이 피라졸로피리딘인 경우의 본 발명의 화합물 (f-8) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 9]
Figure pct00009
상기 표 중, R1, R2, R3, n 및 W 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Xc 는 할로겐 원자 또는 톨루엔술포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다.
Step F1 ： 본 공정은 화합물 (f-1) 내지 화합물 (f-2) 를 제조하는 공정으로, 이른바 방향 고리의 니트로화 반응이다. 화합물 (f-1) 을 발연 질산, 진한 황산 중에서 냉각하 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
Step F2 ： 본 공정은 화합물 (f-2) 내지 화합물 (f-3) 을 제조하는 공정으로, 이른바 방향족 니트로기의 환원 반응이다. 화합물 (f-2) 를 염화칼슘, 아연 존재하, 에탄올 수용액 중, 가열 환류하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
Step F3 ： 본 공정은 화합물 (f-3) 내지 화합물 (f-5) 를 제조하는 공정으로, 방향족 아미노기를 피페리딘 고리로 변환하는 고리화 반응이다. 화합물 (f-3) 을 1,5-디클로로펜탄-3-온 (f-4), 요오드화나트륨, 탄산칼륨 존재하, N,N-디메틸포름아미드 중에서 실온, 및 가열하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
Step F4 ： 본 공정은 화합물 (f-5) 내지 화합물 (f-6) 을 제조하는 공정으로, 케톤의 환원 반응이다. 화합물 (f-5) 를 수소화 붕소 나트륨 존재하, 메탄올 중에서 냉각, 및 실온하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
Step F5 ： 본 공정은 화합물 (f-6) 내지 화합물 (f-8) 을 제조하는 공정으로, 이른바 Williamson 의 에테르화 반응이다. 화합물 (f-6), 화합물 (f-7), 수소화나트륨 존재하, N,N-디메틸포름아미드 중에서 실온, 및 가열하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
(G 법)
G 법은, 고리 상에 존재하는 아미노기의 보호기를 탈보호한 후, 아실화 또는 술폰아미드화 반응을 실시하여, 본 발명의 화합물 (g-4) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 10]
Figure pct00010
상기 표 중, R1, R3, X, Y, Z, W, n 및 V 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, PGn 은 아미노기의 보호기를 나타내고, Rn 은 알킬아실기 또는 알킬술포닐기를 나타내고, Xg 는 할로겐기 등의 탈리기를 나타내고, R2g 는 페닐기 또는 피리딜기, 피롤릴기, 테트라하이드로피리딜기 등의 복소 고리기를 나타낸다.
Step G1 ： 본 공정은 A 법에 준하여 제조할 수 있는 화합물 (g-1) 로부터, Step B1 과 동일한 커플링 반응에 의해 화합물 (g-2) 를 제조하는 공정이다.
Step G2 ： 본 공정은 보호기를 탈보호하는 공정이다. 본 공정은 C 법과 동일한 조건으로 반응을 실시할 수 있다.
Step G3 ： 본 공정은 화합물 (g-3) 내지 화합물 (g-4) 를 제조하는 공정이다. 산무수물 (Rn)2O, 또는 염화아실 RnCl 또는 술포닐클로라이드 RnCl 과 화합물 (g-3) 을 유기염기 존재하, 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
(H 법)
H 법은 A 법에 준하여 제조할 수 있는 화합물 (h-1) 의 측사슬의 에스테르기를 환원함으로써 본 발명의 화합물 (h-2) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 11]
Figure pct00011
상기 표 중, R1, R2, Ra2, X, Y, Z 및 V 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Step H1 ： 본 공정은 화합물 (h-1) 로부터 화합물 (h-2) 를 제조하는 공정으로, 환원 반응이다. 본 공정은, 화합물 (h-1), 수소화리튬알루미늄 존재하, 테트라하이드로푸란 중에서 빙랭하 내지 실온하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
I 법은 화합물 (i-1) 의 고리 상에 존재하는 에스테르기를 아미드기로 변환함으로써 본 발명의 화합물 (i-2) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 12]
Figure pct00012
상기 표 중, R1, R3, R2g, X, Y, Z, W, n 및 V 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, PGo 는 카르복시기의 보호기를 나타내고, R5 는 알킬기를 나타낸다.
Step I1 ： 본 공정은 화합물 (i-1) 을 아미드화 반응에 의해, 화합물 (i-2) 로 변환하는 공정이다. 본 아미드화 공정은 에스테르기로부터 직접 아미드기로 변환하는 방법, 또는 에스테르기를 가수 분해한 후에 아민과 축합 반응을 실시하여 아미드화하는 방법이 있다. 에스테르기로부터 직접 아미드기로 변환하는 아미드화 반응은, 예를 들어, Chem. Rev., 1948, 45, 203, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888, Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875, J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 7090 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
상기의 방법으로 제조된 본 발명의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
또, 본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 제조의 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로서는, J.Jacques 등의, 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 안전성이 높고, 양호한 체내 동태를 나타내고, 우수한 골형성 촉진 작용을 갖는 점에서, 골다공증, 골 파제트병, 변형성 관절증 등의 골대사에 관련되는 질환의 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위해서 사용할 수 있는 점에서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물 (특히 사람) 에게 투여하는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 투여 방법에 따라 적당한 형태를 선택하여, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해 제조할 수 있다.
경구용의 의약 조성물의 형태로서는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약의 조제는, 첨가제로서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 희석제, 습윤제 등에서 필요에 따라 적절히 선택한 것을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
비경구용의 의약 조성물의 형태로서는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제, 흡입제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약의 조제는, 첨가제로서 통상적으로 이용되고 있는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 용해 보조제, 완충제, 등장제, 계면 활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등에서 필요에 따라 적절히 선택한 것을 이용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 증상, 연령, 체중, 조합하여 투여하는 약제의 종류나 투여량 등에 따라 상이한데, 통상적으로, 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 환산량으로, 성인 1 인 (체중 약 60 ㎏ 으로 하여) 1 회당 0.001 ∼ 1000 ㎎ 의 범위에서 전신적 또는 국소적으로, 월：1 회 내지 수 회, 주 ： 1 회 내지 수회, 1 일 ： 1 회 내지 수 회, 경구 또는 비경구 투여되거나, 혹은 1 일에 1 ∼ 24 시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물에는, 본 발명의 효과를 저해시키지 않는 범위에서, 필요에 따라 그 밖의 유효 성분을 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에는, 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 질환의 방지 방법 및/또는 치료 방법도 포함된다.
또한, 본 발명에는, 상기 의약 조성물을 제조하기 위한 본 발명 화합물, 그 약리상 허용되는 염의 사용도 포함된다.
(제제예 1) 산제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제를 얻을 수 있다.
(제제예 2) 과립제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립기 (造粒機) 를 이용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
(제제예 3) 정제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
(시험예)
(시험예 1) 골아 세포 분화 시험
마우스 골수 유래의 스트로마 세포인 ST2 세포 (입수처 ： 이화학 연구소) 를 사용했다.
본 시험에 있어서, 비동화한 소 태아 혈청 (입수처 ： Hyclone 사, FBS) 을 10 ％ (v/v), Penicillin - Streptomycin, Liquid (입수처 ： GIBCOBRL Cat. No. 15140-122) 를 1 ％ (v/v) 가 되도록 혼합한 α-MEM 배지 (입수처 ： GIBCO BRL Cat. No. 10370-021) (이하 10 ％-FBS-αMEM 으로 약기한다) 를 사용했다. 본 시험에서의 배양은 모두 CO2 인큐베이터 내 (37 ℃, 95 ％ 습도, 5 ％ CO2) 에서 실시했다.
상기의 세포를 0.25 ％ 트립신 용액 (입수처 ： GIBCOBRL Cat. No. 15050-065) 2 ㎖ 로 박리시키고, 10 ％-FBS-αMEM 10 ㎖ 를 첨가하여 세포를 분산시킨 후, 원심 분리에 의해 (25 ℃, 800 rpm, 5 분간) 세포를 회수했다. 회수된 세포를 10 ％-FBS-αMEM 을 이용하여, 4 만 cells/㎖ 의 세포 현탁액을 조제했다. 세포 현탁액을 96 구멍 마이크로 플레이트 (Falcon 사) 에, 4,000 개/well 이 되도록 100 ㎕ 씩 각 웰에 분리 주입하여, 24 시간 배양했다. 하기의 컨트롤군을 제외한 웰에는, 화합물을 최종 농도 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 ㎍/㎖ 가 되도록 분리 주입했다.
컨트롤군의 웰에는 최종 농도 0.1 ％(v/v) 의 DMSO 를 분리 주입했다. 4 일간 배양 후, 각 군에 대해 알칼리포스파타아제 (ALP) 활성의 측정을 실시했다.
ALP 활성의 측정은 이하와 같이 실시했다. 즉, 배양 플레이트의 각 웰의 배지를 전체량 제거한 후, Dulbecco's 인산 버퍼 (입수처 ： GIBCO BRL Cat. No. 14190-144) 100 ㎕ 로 분리 주입하여 제거함으로써, 각 well 을 세정했다. 10 mM MgCl2, 2 ％(v/v) TritonX-100 (Sigma 사) 을 함유하는 세포 용해액을 제조하고, 세포 용해액을 50 ㎕/well 로 분리 주입하여 실온에서 5 분 교반했다. 50 mM 디에탄올아민 (와코 준야쿠 Cat. No. 099-03112), 20 mM p-니트로페닐포스파이트 (와코 준야쿠 Cat. No. 147-02343) 를 함유하는 ALP 기질 용액을 제조하여, ALP 기질 용액을 50 ㎕/well 분리 주입하고, 실온에서 10 분간 방치 후, 마이크로 플레이트 리더 (Bio-rad 사) 를 사용하여 흡광도를 측정했다. 각 플레이트의 컨트롤군의 측정치를 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물 첨가군의 알칼리포스파타아제 활성 (증가율, ％) 을 산출하여, 골아 세포의 분화도로서 평가했다. (예를 들어, 용매 (0.1 ％ DMSO) 첨가한 플레이트의 흡광도가 0.2 였던 경우에, 화합물 첨가군의 플레이트의 흡광도가 0.4 라고 하면, 0.4/0.2 × 100 = 200 ％ 가 되어, 알칼리포스파타아제 활성이 2 배로 증가된 것이 된다.)
본 시험에 있어서, 실시예 3-17, 19-21, 24-28, 30, 31, 34-36, 38, 40-72, 74-84, 86-107, 109-148, 150 의 화합물은 0.1 ㎍/㎖ 에서 200 ％ 이상의 알칼리포스파타아제 활성을 나타냈다.
(시험예 2) 파골 세포 형성 억제 시험
18 일령 ICR 마우스를 닛폰 SLC 에서 구입하여, 이하의 실험에 제공한다. 마우스를 경추 탈구사시켜, 좌우 대퇴골 및 경골을 적출한다. 적출된 대퇴골 및 경골 주위의 조직을 제거한 후, 가위로 잘게 민스한다. 민스한 대퇴골 및 경골에 15 ％-FBS-αMEM 10 ㎖ 를 첨가하여 1 분간 교반 후, 상청을 채취하여, 셀 스트레이너 (Becton Dickinson 사) 로 여과한다. 15 ％-FBS-αMEM 을 사용하여, 50 만 cells/㎖ 의 세포 현탁액을 조제했다. 세포 현탁액을 96 구멍 마이크로 플레이트 (Falcon 사) 에, 5 만개/well 이 되도록 100 ㎕ 씩 각 웰에 분리 주입하여 24 시간 배양한다. 각 웰은 최종 농도 20 nM 인 활성형 비타민 D3 (Sigma 사, Cat. No. D1530) 을 분리 주입한다. 하기의 컨트롤군을 제외한 웰에는, 화합물을 최종 농도 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 ㎍/㎖ 가 되도록 분리 주입한다. 컨트롤군의 웰에는 최종 농도 0.1 ％(v/v) 인 DMSO 를 분리 주입한다. 5 일간 배양 후, 각 군에 대해 타르타르산 저항성 산성 포스파타아제 (TRAP) 활성의 측정을 실시한다.
TRAP 활성의 측정은 이하와 같이 실시한다. 즉, 배양 플레이트의 각 웰의 배지를 전체량 제거한 후, Dulbecco's 인산 버퍼 (GIBCO BRL Cat. No. 14190-144) 100 ㎕ 로 분리 주입하여 제거함으로써, 각 well 을 세정한다. 아세톤·에탄올 혼합액 (1 ： 1) 으로 1 분간 보정 후, 보정액을 제거하고, Lewkocyte acid phosphatase 키트 (Sigma 사, Cat. No. 387-A) 를 이용하여 37 도에서 30 분간 염색한다. 염색액을 제거 후, 10 ％ sodium dodecylsulfate (와코 준야쿠 Cat. No. 191-07145) 100 ㎕ 를 분리 주입하여 5 분간 교반 후, 마이크로 플레이트 리더 (Bio-rad 사) 를 이용하여 흡광도를 측정한다. 각 플레이트의 컨트롤군의 측정치를 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물 첨가군의 TRAP 활성 저하율 (％) 를 산출하여, 파골 세포 형성 억제 활성으로서 평가한다.
(시험예 3) 골밀도에 대한 영향
8 ∼ 12 주령 암컷성 F344 래트를 찰스리버에서 구입하여 이하의 실험에 사용했다. 솜노펜틸 (쿄리츠 제약 주식회사) 40 ㎎/㎏ 으로 복강 내 투여하여 마취한 후, 난소 적출 또는 위수술을 실시했다. 수술 다음날부터 0.5 ％ methyl cellulose 용액 (와코 준야쿠 Cat. No. 133-14255) 에 현탁한 피험 화합물을 1 일 1 회, 주 6 일 경구 투여했다. 투여 6 주 후, 솜노펜틸 마취 하 복부 대동맥으로부터 전부 채혈하여 안락사시켜, 좌우 대퇴골을 적출했다.
적출한 대퇴골은, 연부 조직을 제거한 후, DXA 장치 DCS-600R (알로카 주식회사) 을 이용하여 골밀도 측정했다. 골밀도는 대퇴골 전체, 그리고, 전체를 3 등분하여 근위단, 골간부 및 원위단 부분으로 나누어 평가했다.
본 시험에 있어서, 실시예 24, 89, 91-94, 96, 148 의 화합물은 10 ㎎/㎏ 이하에서 유의하게 골밀도를 증가시켰다.
실시예
＜참고예 1＞
4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-니트로아닐린
[화학식 13]
Figure pct00013
4-아미노-3-니트로페놀 (19.52 g, 126.7 m㏖), 이미다졸 (13.8 g, 203 m㏖) 을 디클로로메탄 (520 ㎖) 에 용해시켰다. 빙랭 후, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (24.82 g, 164.7 m㏖) 를 첨가하여 1 시간 교반 후, 실온에서 철야 교반했다. 클로로포름 (300 ㎖) 을 첨가하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (34.25 g, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.20 (6H, s), 0.99 (9H, s), 5.81 (2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz).
＜참고예 2＞
2-[2-(4-브로모페녹시)에톡시]테트라하이드로-2H-피란
[화학식 14]
Figure pct00014
4-브로모페놀 (18.2 g, 104 m㏖), 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (26.9 ㎖, 178 m㏖), 탄산칼륨 (36.0 g, 260 m㏖) 에 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 를 첨가하여 60 도에서 철야 교반했다. 방랭 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 90 ： 10 ∼ 30 ： 70, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (28.86 g, 수율 86 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47-1.67 (4H, m), 1.69-1.89 (2H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.67-4.72 (1H, m), 6.79-6.84 (2H, m), 7.33-7.39 (2H, m).
＜참고예 3＞
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에탄올
[화학식 15]
Figure pct00015
(3a) 1,4,8-트리옥사스피로[4.5]데칸
테트라하이드로-4H-피란 (6.00 g, 60.0 m㏖) 을 벤젠 (120 ㎖) 에 용해시켜, 에틸렌글리콜 (11.2 g, 180 m㏖), p-톨루엔술폰산-1 수화물 (1.14 g, 6.00 m㏖) 을 첨가하여, Dean-Stark 관을 이용하여 생성되는 물을 제거하면서 2 시간 환류했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (7.79 g, 수율 90 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.74 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.74-3.80 (4H, m), 3.98 (4H, s).
(3b) 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에탄올
참고예 3 (3a) 에서 제조한 1,4,8-트리옥사스피로[4.5]데칸 (0.43 g, 3.0 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (1.0 ㎖) 에 용해하여, -50 ℃ 에 냉각시킨 후, 1.0 M 보란-테트라하이드로푸란 착물 테트라하이드로푸란 용액 (3.6 ㎖) 과 트리플로로메탄술폰산트리메틸실릴 (33 ㎎, 0.15 m㏖) 을 첨가했다. 실온까지 승온하여 18 시간 교반했다. 소량의 물을 첨가한 후, 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (0.39 g, 수율 88 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.53-1.65 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.40-3.48 (2H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m).
＜참고예 4＞
4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란
[화학식 16]
Figure pct00016
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (16.5 g, 74.9 m㏖), 참고예 3 에서 합성한 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에탄올 (13.19 g, 90.23 m㏖) 을 이용하여, 실시예 12 (12 a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (16.2 g, 수율 56 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (12H, s), 1.57-1.68 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
＜참고예 5＞
4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘
[화학식 17]
Figure pct00017
(5a) 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (49.8 g, 166 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (500 ㎖) 에 용해하여, 벤질 4-하이드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (31.1 g, 132 m㏖) 를 첨가했다. 추가로 수소화나트륨 (함량 55 ％)(7.23 g, 166 m㏖) 을 한 번에 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액에 디클로로메탄, 물을 첨가하여 분액하고, 또한 수층을 디클로로메탄으로 추출하여, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (45.6 g, 수율 95 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49-1.62 (6H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.78-1.88 (3H, m), 3.20-3.25 (2H, m), 3.45-3.66 (5H, m), 3.74-3.90 (4H, m), 4.64 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
(5b) 벤질 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 5 (5a) 에서 제조한 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (45.6 g, 125 m㏖) 를 메탄올에 용해하여, p-톨루엔술폰산-1 수화물 (11.9 g, 62.7 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 반 교반했다. 반응액에 탄산수소나트륨 (분말) 을 첨가하여 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 석출된 고체를 아세트산에틸로 세정하면서 여과에 의해 제거 후, 여과액을 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 60 ： 40 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (29.1 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.52-1.60 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.98 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.18-3.24 (2H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.58 (3H, t, J = 4.6 Hz), 3.73 (2H, dt, J = 6.0, 4.6 Hz), 3.79-3.86 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
(5c) 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 5 (5b) 에서 제조한 벤질 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.0 g, 71.6 m㏖) 를 디클로로메탄 (360 ㎖) 에 용해하여, N,N-디메틸아미노피리딘 (875 ㎎, 7.16 m㏖) 및 트리에틸아민 (20.0 ㎖, 143 m㏖) 을 첨가했다. 추가로 p-톨루엔술포닐클로라이드 (17.7 g, 93.1 m㏖) 를 조금씩 첨가하여, 실온에서 2 시간 반 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 50 ： 50, V/V) 에 의해 정제하고, 표기 목적 화합물 (30.7 g, 수율 99 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44-1.51 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.19-3.24 (2H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.65 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.66-3.70 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.30-7.38 (7H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(5d) 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 5 (5c) 에서 제조한 벤질 4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1.64 g, 3.79 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해하여, 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (540 ㎕, 5.69 m㏖) 및 수소화나트륨 (함량 55 ％) (248 ㎎, 5.69 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반했다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 ： 헥산, 0 ： 100 ∼ 40 ： 60, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (510 ㎎, 수율 37 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.58-1.60 (4H, m), 1.86-1.89 (4H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.51-3.53 (2H, m), 3.60-3.63 (4H, m), 3.80-3.82 (2H, m), 3.92-3.94 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.34-7.35 (5H, m).
(5e) 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘
참고예 5 (5d) 에서 제조한 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (505 ㎎, 1.39 m㏖) 를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해하여, 질소 분위기하 10 ％ 수산화팔라듐 (50 ㎎) 을 첨가하여 3 회 수소 치환했다. 수소 분위기하, 실온에서 18 시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (318 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43-1.52 (2H, m), 1.58-1.61 (2H, m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.40-3.46 (3H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.61-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 (2H, m).
＜참고예 6＞
2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에탄올
[화학식 18]
Figure pct00018
(6a) (3R)-3-[2-(벤질옥시)에톡시]테트라하이드로푸란
2-(벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (7.00 g, 22.8 m㏖), (3R)-테트라하이드로푸란-3-올 (2.2 ㎖, 27.4 m㏖) 을 사용하여, 참고예 5 (5a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (4.23 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.94-2.05 (2H, m), 3.57-3.65 (4H, m), 3.77-3.94 (4H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
(6b) 2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시]에탄올
참고예 6 (6a) 에서 제조한 (3R)-3-[2-(벤질옥시)에톡시]테트라하이드로푸란 (4.21 g, 19.0 m㏖) 을 사용하여, 참고예 5 (5e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (2.41 g, 수율 96 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.98-2.04 (2H, m), 2.24 (1H, brs), 3.49-3.59 (2H, m), 3.69-3.95 (6H, m), 4.14-4.19 (1H, m).
＜참고예 7＞
tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트
[화학식 19]
Figure pct00019
(7a) tert-부틸 4-하이드록시벤조에이트
4-하이드록시벤조산 (10.0 g, 72.4 m㏖) 과 4-디메틸아미노피리딘 (354 ㎎, 2.90 m㏖) 을 tert-부틸알코올 (200 ㎖) 에 용해시켜, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (15.3 g, 79.6 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하, 철야 교반했다. 반응액을 감압하 농축하여, 아세트산에틸과 헥산을 첨가하여 데칸테이션했다. 재차 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 70 ： 30, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (5.48 g, 수율 39 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.59 (9H, s), 6.18 (1H, s), 6.85(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(7b) tert-부틸 4-[2-(벤질옥시)에톡시]벤조에이트
참고예 7 (7a) 에서 합성한 tert-부틸 4-하이드록시벤조에이트 (2.00 g, 10.3 m㏖), 및 [(3-브로모에톡시)메틸]벤젠 (2.44 ㎖, 15.5 m㏖) 을 사용하여, 참고예 12 (12a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (2.49 g, 수율 74 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.58 (9H, s), 3.84 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(7c) tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트
참고예 7 (7b) 에서 합성한 tert-부틸 4-[2-(벤질옥시)에톡시]벤조에이트 (2.49 g, 7.58 m㏖) 를 사용하여, 참고예 5 (5e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.81 g, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.58 (9H, s), 2.00 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.97-4.02 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.2 Hz).
＜참고예 8＞
(2S)-2-({2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}메틸)-1,4-디옥산
[화학식 20]
Figure pct00020
(8a) 2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (10.0 g, 45.5 m㏖), 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (10.0 g, 45.5 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (250 ㎖) 에 용해시켜 빙랭하, 수소화나트륨 (함량 55 ％) (2.98 g, 68.3 m㏖) 을 첨가하여 빙랭하 3 시간, 다시 실온에서 17 시간 교반했다. 아세트산에틸을 첨가하여 과잉량의 수소화나트륨을 1M 염산으로 중화하고, 추가로 물을 첨가하여 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 70 ： 30, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (13.3 g, 수율 84 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (12H, s), 1.47-1.68 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 4.71 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.92 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
(8b) 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에탄올
참고예 8 (8a) 에서 합성한 2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란 (13.0 g, 37.3 m㏖) 을 사용하여, 참고예 5 (5b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (9.45 g, 수율 96 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (12H, s), 3.97 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.91 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.75 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
(8c) 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸벤젠술포네이트
실시예 8 (8b) 에서 합성한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에탄올 (4.41 g, 16.7 m㏖) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시켜, 빙랭하 트리에틸아민 (4.62 ㎖, 33.2 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (400 ㎎, 3.27 m㏖), p-톨루엔술포닐클로라이드 (4.80 g, 25.2 m㏖) 를 순차 첨가하여 실온으로 되돌리고 다시 2 시간 교반했다. 반응액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 70 ： 30, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (6.1 g, 수율 88 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (12H, s), 2.44 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(8d) (2S)-2-({2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}메틸)-1,4-디옥산
(2R)-1,4-디옥산-2-일메탄올 (4.99 g, 42.4 m㏖), 및 참고예 8 (8c) 에서 합성한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸벤젠술포네이트 (16.7 g, 39.9 m㏖) 를 사용하여, 참고예 5 (5d) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (3.68 g, 수율 25 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (12H, s), 3.39-3.46 (1H, m), 3.50-3.86 (10H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.88-6.91 (2H, m), 7.72-7.75 (2H, m).
이하에 기재하는 실시예 중,
실시예 24 및 25 는 A 법에 의해 제조된 것이고,
실시예 3-5, 7-13, 15 및 16 은 C 법에 의해 제조된 것이고,
실시예 19-23 은 D 법에 의해 제조된 것이고,
실시예 18 은 F 법에 의해 제조된 것이고,
실시예 14 는 G 법에 의해 제조된 것이고,
실시예 1 및 2 는 H 법에 의해 제조된 것이고,
실시예 17 은 I 법에 의해 제조된 것이다.
＜실시예 1＞
2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올
[화학식 21]
Figure pct00021
(1a) 에틸[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]아세테이트
벤즈이미다졸 (495 ㎎, 4.19 m㏖), [4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐]보론산(1.41 g, 6.33 m㏖), 아세트산구리 (II) (1.15 g, 6.33 m㏖), 피리딘 (683 ㎖, 8.44 m㏖), 몰레큘러시브 4A (4 g) 에 디클로로메탄 (80 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 철야 교반했다. 디클로로메탄으로 세정하면서 여과한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (672 ㎎, 수율 54 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 7.06-7.12 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.05 (1H, s).
(1b) 2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올
실시예 1 (1a) 에서 제조한 에틸[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]아세테이트 (227.2 ㎎, 0.767 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (9 ㎖) 에 용해하여, 질소 분위기하 0 도까지 냉각시켰다. 수소화리튬알루미늄 (59.1 ㎎, 1.56 m㏖) 을 첨가하여 1 시간 교반 후, 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 물 (60 ㎕), 1N 수산화나트륨 수용액 (60 ㎕), 물 (180 ㎕) 을 순차 적하 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 잠시 교반했다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V, 아세트산에틸 ： 메탄올, 100 ： 0 ∼ 95 ： 5, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (161 ㎎, 수율 83 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.45 (1H, br s), 4.04 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 8.05 (1H, s).
＜실시예 2＞
2-[4-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올
[화학식 22]
Figure pct00022
(2a) 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
2-아미노-4-클로로피리딘 (643 ㎎, 5.00 m㏖) 을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해하여, 40 ％ 클로로아세트알데히드 수용액 (8.25 ㎖, 50 m㏖) 을 첨가하여 2 시간 가열 환류했다. 방랭 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (645 ㎎, 수율 85 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.79 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 7.57 (1H, s), 7.63 (2H, br s), 8.05 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(2b) 7-클로로-3-요오드이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2 (2a) 에서 제조한 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (635 ㎎, 4.16 m㏖) 을 아세토니트릴 (40 ㎖) 에 용해하여, 여기에 N-요오드숙신산이미드 (936 ㎎, 4.16 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 아세트산에틸 = 4 ： 1, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (436 ㎎, 수율 38 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.92 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz).
(2c) 에틸[4-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]아세테이트
실시예 2 (2b) 에서 합성한 7-클로로-3-요오드이미다조[1,2-a]피리딘 (436 ㎎, 1.57 m㏖), [4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐]보론산 (386 ㎎, 1.72 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가체 (128 ㎎, 0.157 m㏖), 탄산칼륨 (649 ㎎, 4.70 m㏖) 에 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 를 첨가하여 아르곤 분위기하, 100 도에서 2.5 시간 교반했다. 방랭 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 불용물을 여과로 제거하고, 분액했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 2 ： 1, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (260 ㎎, 수율 50 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.70 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.06 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.64-7.65 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.3 Hz).
(2d) 2-[4-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올
실시예 2 (2c) 에서 제조한 에틸[4-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]아세테이트를 사용하여, 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.34 (1H, br s), 4.03 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.05-7.09 (2H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.3 Hz).
＜실시예 3＞
2-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에톡시)에탄올
[화학식 23]
Figure pct00023
실시예 1 (1a) 와 동일한 방법으로 제조한 1-(4-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸 (152 ㎎, 555 μ㏖), 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (82.6 ㎕, 0.82 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (25 ㎎, 27μ㏖), 2-디시클로헥실-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (31.8 ㎎, 80.5 μ㏖), 나트륨 tert-부톡사이드 (132 ㎎, 1.37 m㏖) 에 톨루엔 (6 ㎖) 을 첨가하여 질소 분위기하 110 도에서 21 시간 교반했다. 반응 후, 곧바로 빙랭하고, 클로로포름을 첨가하여 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V, 아세트산에틸 ： 메탄올, 100 ： 0 ∼ 95 ： 5, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (70 ㎎, 수율 42 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.37-3.43 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 3.76-3.85 (4H, m), 4.32 (1H, br s), 6.74-6.80 (2H, m), 7.27-7.36 (4H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.03 (1H, s).
＜실시예 4＞
2-{[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올염산염
[화학식 24]
Figure pct00024
(4a) N-{4-[(5-클로로-2-니트로페닐)아미노]페닐}아세트아미드
3,4-디니트로클로로벤젠 (500 ㎎, 2.47 m㏖) 을 에탄올 (5 ㎖) 에 용해하여, 4-아미노아세트아닐리드 (1.11 g, 7.41 m㏖) 를 첨가하여 50 도에서 15 시간 교반했다. 석출된 황색 고체를 여과 채취하여, 에탄올, 3N 염산으로 순차 세정한 후, 감압 건조하여 표기 목적 화합물 (456.6 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.22 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.22-7.25 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.49 (1H, br s).
(4b) N-{4-[(2-아미노-5-클로로페닐)아미노]페닐}아세트아미드
실시예 4 (4a) 에서 제조한 N-{4-[(5-클로로-2-니트로페닐)아미노]페닐}아세트아미드 (457 ㎎, 1.49 m㏖) 를 에탄올 (8 ㎖), 테트라하이드로푸란 (2 ㎖), 물 (2 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 염화암모늄 (120 ㎎, 2.24 m㏖), 철분말 (832 ㎎, 14.9 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반했다. 에탄올로 세정하면서 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 95 ： 5 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (303.3 ㎎, 수율 74 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.16 (3H, s), 3.68 (2H, br s), 5.16 (1H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75-6.79 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.06-7.08 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m).
(4c) N-[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세트아미드
실시예 4 (4b) 에서 제조한 N-{4-[(2-아미노-5-클로로페닐)아미노]페닐}아세트아미드 (303 ㎎, 1.10 m㏖) 를 포름산 (6 ㎖) 에 용해하여, 100 도에서 2 시간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 석출된 고체를 아세트산에틸/헥산 혼합 용액 (1 ： 20) 으로 세정하여, 감압하에서 건조 후, 표기 목적 화합물 (215.8 ㎎, 수율 69 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.26 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.44-7.49 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, br s).
(4d) N-[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아세트아미드
수소화나트륨 (함량 55 ％) (90.6 ㎎, 2.27 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 첨가하여 빙랭했다. 실시예 4 (4c) 에서 제조한 N-[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세트아미드 (216 ㎎, 755 μ㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 용액을 적하하여, 질소 분위기하 0 도에서 30 분간 교반했다. 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (343 ㎕, 2.27 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 95 ： 5 ∼ 20 ： 80, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (219.6 ㎎, 수율 70 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.48-1.57 (2H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 1.97 (3H, s), 3.47-4.09 (6H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.49-7.57 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, s).
(4e) 2-{[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올염산염
실시예 4 (4d) 에서 제조한 N-[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아세트아미드 (219.6 ㎎, 530.6 μ㏖)를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 6N 염산 (3.5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 추가로 톨루엔을 첨가하여 공비했다. 석출된 고체를 아세트산에틸, 메탄올로 순차 세정 후, 감압하 건조시켜 표기 목적 화합물 (168.4 ㎎, 수율 98 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.21 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.42 (1H, s).
＜실시예 5＞
2-{[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올염산염
[화학식 25]
Figure pct00025
(5a) 4-메톡시-2-니트로-N-(4-니트로페닐)아닐린
4-메톡시-2-니트로아닐린 (1.50 g, 8.92 m㏖), p-브로모니트로벤젠 (3.6 g, 17 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (516 ㎎, 892 μ㏖), 나트륨 tert-부톡사이드 (1.71 g, 17.8 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (408 ㎎, 446 μ㏖) 에 톨루엔 (15 ㎖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하 80 도에서 1 시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 디클로로메탄 (80 ㎖) 을 첨가하여 셀라이트 여과했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 95 ： 5 ∼ 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (1.77 g, 수율 69 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.88 (3H, s), 7.18-7.24 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.19-8.23 (2H, m).
(5b) N1-(4-아미노페닐)-4-메톡시벤젠-1,2-디아민
실시예 5 (5a) 에서 제조한 4-메톡시-2-니트로-N-(4-니트로페닐)아닐린 (500 ㎎, 1.73 m㏖) 을 아세트산에틸 (20 ㎖) 에 용해하여, 질소 분위기하에서 10 ％ 팔라듐-카본 (100 ㎎) 을 첨가했다. 수소 치환한 후, 수소 분위기하 실온에서 2 시간 교반했다. 아세트산에틸로 세정하면서 불용물을 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 95 ： 5 ∼ 25 ： 75, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (355 ㎎, 수율 90 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.37 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 3.85 (2H, br s), 4.71 (1H, br s), 6.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.53-6.56 (2H, m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(5c) N-[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]포름아미드
실시예 5 (5b) 에서 제조한 N1-(4-아미노페닐)-4-메톡시벤젠-1,2-디아민 (355.9 ㎎, 1.55 m㏖) 을 포름산 (8 ㎖) 에 용해하여, 100 도에서 3 시간 교반했다. 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출했다. 분리된 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 석출된 고체를 아세트산에틸/헥산 혼합 용액 (1 ： 20) 으로 세정 후, 감압 건조시켜 표기 목적 화합물 (200 ㎎, 수율 48 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.90 (3H, s), 6.97-7.00 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(5d) N-[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]포름아미드
수소화나트륨 (함량 55 ％) (113 ㎎, 2.84 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 첨가하여 질소 분위기하 0 도까지 냉각시켰다.
실시예 5 (5c) 에서 제조한 N-[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]포름아미드 (252 ㎎, 945 μ㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해를 적하하여, 0 도에서 30 분간 교반했다. 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (429 ㎕, 2.84 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 95 ： 5 ∼ 25 ： 75, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (208 ㎎, 수율 56 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.48-1.64 (4H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.05 (2H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.59-4.61 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.50-7.57 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(5e) 2-{[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올염산염
실시예 5 (5d) 에서 제조한 N-[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-N-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]포름아미드 (208 ㎎, 527 μ㏖) 를 메탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 6N 염산 (3.5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 물 (10 ㎖), 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하여 분액했다. 분리된 수층을 포화 탄산수소나트륨으로 중화하여, 클로로포름/이소프로판올 혼합 용매 (4/1) 로 추출했다. 혼합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (142.1 ㎎, 수율 95 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.17-3.20 (2H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.46-7.49(2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 9.73 (1H, s).
＜실시예 6＞
1-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-벤조이미다졸
[화학식 26]
Figure pct00026
실시예 1 (1a) 와 동일한 방법으로 제조한 1-(4-요오드페닐)-1H-벤조이미다졸 (1.0 g, 3.1 m㏖) 을 디메틸술폭사이드 (20 ㎖) 에 용해하여, 2-메톡시에탄올아민 (0.326 ㎖, 3.75 m㏖), 요오드화 구리 (I) (59.5 ㎎, 0.312 m㏖), N,N-디메틸글리신 (64.4 ㎎, 0.625 m㏖), 탄산칼륨 (863 ㎎, 6.25 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 90 도에서 25 시간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 90 ： 10 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (205 ㎎, 0.769 m㏖) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.21-3.37 (5H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.75-7.69 (1H, m), 8.34 (1H, s).
＜실시예 7＞
2-[4-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올
[화학식 27]
Figure pct00027
(7a) 6-플루오로-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2 (2a), 실시예 2 (2b), 및 실시예 2 (2c) 와 동일한 방법으로 제조한 4-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페놀 (133 ㎎, 0.583 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 에 용해하고, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (0.176 ㎖, 1.17 m㏖), 탄산칼륨 (322 ㎎, 2.33 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 75 도에서 24 시간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 90 ： 10 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (207 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 1.37-1.78 (6H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.72-3.82 (2H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.18-4.22 (2H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 7.10-7.14 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.52-8.55 (1H, m).
(7b) 2-[4-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올
실시예 7 (7a) 에서 제조한 6-플루오로-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘을 이용하여, 실시예 4 (4e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.74 (2H, dt, J = 5.5, 4.8 Hz), 4.05 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.08-7.13 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.55-8.52 (1H, m).
＜실시예 8＞
2-{4-[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]페녹시}에탄올
[화학식 28]
Figure pct00028
(8a) 6-(1H-피롤-3-일)-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2 (2a), 실시예 2 (2b), 실시예 2 (2c), 및 실시예 7 (7a) 와 동일한 방법으로 제조한 6-클로로-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘 (150 ㎎, 0.412 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖) 에 용해하여, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (5.24 ㎎, 8.05 μ㏖), [1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일]보론산 (129 ㎎, 0.483 m㏖), 탄산칼륨 (111 ㎎, 0.805 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 120 ℃ 에서 24 시간 교반했다. 반응액을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 90 ： 10 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (34.1 ㎎, 수율 21 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.46-1.65 (4H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.01-4.11 (1H, m), 4.21 (2H, t, J = 4.1 Hz), 4.71 (1H, t, J = 2.8 Hz), 6.32-6.36 (1H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 7.08-7.14 (3H, m), 7.46-7.58 (5H, m), 8.33(1H, br s).
(8b) 2-{4-[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]페녹시}에탄올
실시예 8 (8a) 에서 제조한 6-(1H-피롤-3-일)-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘을 이용하여, 실시예 4 (4e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.75 (2H, dt, J = 5.5, 5.0 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.27-6.31 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.56-7.62 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.01 (1H, br s).
＜실시예 9＞
2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올
[화학식 29]
Figure pct00029
(9a) 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-니트로-N-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}아닐린
참고예 (1) 에서 제조한 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-니트로아닐린 (9.46 g, 35.25 m㏖), 참고예 (2) 에서 제조한 2-[2-(4-브로모페녹시)에톡시]테트라하이드로-2H-피란 (10.41 g, 34.56 m㏖), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.58 g, 1.72 m㏖), 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (1.18 g, 3.56 m㏖), 나트륨 tert-부톡사이드 (4.98 g, 51.8 m㏖) 에 톨루엔 (80 ㎖) 을 첨가했다. 질소 분위기하 110 도에서 10 분 교반 후 빙랭하고, 빙랭된 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 주입하여 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 여과액을 분액하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (14.42 g, 수율 85 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.21 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 1.71-1.91 (2H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.81-3.96 (2H, m), 4.04-4.21 (4H, m), 4.71-4.75 (1H, m), 6.92-6.99 (3H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 9.19 (1H, s).
(9b) 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란- 2-일옥시)에톡시]페닐}벤젠-1,2-디아민
실시예 9 (9a) 에서 제조한 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-니트로-N-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}아닐린 (298 ㎎, 0.611 m㏖)에, 질소 분위기하 10 ％ 수산화팔라듐 (50 ％wet) (60 ㎎), 에탄올 (10 ㎖) 을 첨가하여 3 회 수소 치환을 실시했다. 수소 분위기하 실온에서 2 시간 교반 후, 에탄올로 세정하면서 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (207 ㎎, 수율 74 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.49-1.68 (4H, m), 1.69-1.87 (2H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.74-3.83 (3 H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 4.79 (1H, br s), 6.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.57-6.61 (2H, m), 6.78-6.82 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(9c) 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸
실시예 9 (9b) 에서 제조한 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}벤젠-1,2-디아민 (207 ㎎, 0.453 m㏖), 오르토포름산트리에틸에스테르 (400 ㎕) 에 트리플루오로메탄술폰산이테르븀 (6.28 ㎎, 0.01 m㏖) 을 첨가하여 90 도에서 10 분간 교반했다. 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (197 ㎎, 수율 93 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 1.71-1.89 (2H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 4.20-4.26 (2H, m), 4.71-4.75 (1H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.98 (1H, s).
(9d) 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-올
실시예 9 (9c) 에서 제조한 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸 (4.53 g, 4.55 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해하여, 빙랭시켰다. 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (6.83 ㎖, 6.83 m㏖) 을 적하 후, 실온에서 30 분 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 90 ： 10 ∼ 0 ： 100, V/V, 아세트산에틸 ： 메탄올, 100 ： 0 ∼ 95 ： 5, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (1.16 g, 수율 72 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.68 (4H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 4.72-4.75 (1H, m), 5.40 (1H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 8.00 (1H, s).
(9e) 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
실시예 9 (9d) 에서 제조한 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-올 (1.00 g, 2.82 m㏖) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해하여, 실온하에서 피리딘 (1.14 ㎖, 14.1 m㏖) 을 첨가한 후, -20 도에서 교반했다. 무수 트리플루오로아세트산 (569 ㎕, 3.39 m㏖) 을 첨가한 후, -10 도에서 1 시간 교반했다. 반응액을 빙랭시킨 포화 탄산수소나트륨 수용액에 적하하여 중화한 후, 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (988 ㎎, 수율 72 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.54-1.58 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.74-1.80 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.10-4.12 (1H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 4.73 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J= 9.2, 2.3 Hz), 7.37-7.40 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.14 (1H, s).
(9f) 5-피리딘-4-일-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸
실시예 9 (9e) 에서 제조한 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (369.6 ㎎, 758 μ㏖) 를 에틸렌글리콜디메틸에테르/물 (4/1, 10 ㎖) 에 용해하여, 탄산칼륨 (157 ㎎, 1.14 m㏖), 4-피리딘보론산 (111.9 ㎎, 910.2 μ㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (87.6 ㎎, 75.8 μ㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 80 도에서 1 시간 교반했다. 방랭 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 90 ： 10 ∼ 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (318.7 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.51-1.70 (4H, m), 1.73-1.91 (2H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.24-4.28 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.52-7.71 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.66-8.69 (2H, m).
(9g) 2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올
실시예 9 (9f) 에서 제조한 5-피리딘-4-일-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸을 이용하여 실시예 4 (4e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.77 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.11 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.93-8.98 (3H, m).
＜실시예 10＞
2-({1-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피페리딘-4-일}옥시)에탄올염산염
[화학식 30]
Figure pct00030
(10a) 7-클로로-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘
참고예 5 와 동일한 방법으로 제조한 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘 (12.6 g, 55.0 m㏖) 을 에탄올 (160 ㎖) 에 용해하여, 8.8M 글리옥살 수용액 (3.13 ㎖, 27.5 m㏖), 벤조트리아졸 (6.55 g, 55.0 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 잠시 교반했다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 1,1'-(1,2-비스{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}에탄-1,2-디일)비스(1H-벤조트리아졸) 의 미정제 생성물 (17.3 g) 을 얻었다. 이 미정제 생성물 (12.6 g) 을 1,2-디클로로에탄 (80 ㎖) 에 용해하고, 2-아미노-4-클로로피리딘 (2.25 g, 17.5 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 70 분간 가열 환류했다. 방랭 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 80 ： 20 ∼ 0 ： 100, V/V), 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 75 ： 25 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (5.06 g, 수율 24 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.51-1.66 (4H, m), 1.71-1.90 (4H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.88-3.95 (2H, m), 4.70-4.67 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(10b) 4-(3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸
실시예 10 (10a) 에서 제조한 7-클로로-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘 (1.00 g, 2.63 m㏖) 을 디메톡시에탄/물 (3/1, 80 ㎖) 에 용해하여, 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-N-Boc-4-보론산피나콜에스테르 (1.46 g, 4.74 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (362 ㎎, 0.395 m㏖), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (277 ㎎, 0.790 m㏖), 탄산칼륨 (728 ㎎, 5.26 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 100 도에서 철야 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 85 ： 15 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (1.38 g, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 1.38-1.50 (15H, m), 1.57-1.75 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.48-3.63 (6 H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.59-4.61 (1H, m), 6.34 (1H, br s), 7.08 (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.38 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(10c) 2-({1-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피페리딘-4-일}옥시)에탄올염산염
실시예 10 (10b) 에서 제조한 4-(3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸 (480 ㎎, 1.40 m㏖) 을 실시예 4 (4e) 와 동일한 방법을 이용하여 2-({1-[7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피페리딘-4-일}옥시)에탄올의 미정제 생성물로 변환했다. 이 미정제 생성물을 피리딘 (20 ㎖) 에 용해하고, 무수 아세트산 (663 ㎖, 7.01 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 ： 메탄올 = 100 ： 0 ∼ 90 ： 10, V/V) 를 이용하여 조 (粗) 정제했다. 농축하여 얻어진 잔류물을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 나트륨메톡사이드 (7.60 ㎎, 141 μ㏖) 를 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액에 염화 암모늄을 첨가하여 중화하고, 불용물을 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 ： 메탄올 = 100 ： 0 ∼ 93 ： 7, V/V) 를 이용하여 정제했다. 얻어진 정제물에 1N 염산/에탄올 용액을 첨가하여 실온하 1 시간 교반 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 표기 목적 화합물 (213 ㎎, 수율 34 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 1.68-1.76 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.04-2.10 (3H, m), 2.50-2.54 (1H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.92-2.86 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.46-3.53 (4H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.17-4.27 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 7.61-7.70 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 7.4 Hz).
＜실시예 11＞
2-[4-(6-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올
[화학식 31]
Figure pct00031
(11a) 에틸(5-포르밀-1H-피라졸-1-일)아세테이트
4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부타-3-엔-2-온 (4.33 g, 25.0 m㏖) 을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해하여, 트리에틸아민 (4.36 ㎖, 31.3 m㏖), 에틸하이드라지노아세테이트 (4.25 g, 27.5 m㏖) 를 첨가하여 2 시간 가열 환류했다. 방랭 후, 0.5 N 염산 (100 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 4 ： 1 ∼ 3 ： 2, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (2.53 g, 수율 56 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.85 (1H, s).
(11b) 에틸6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트
에틸[비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스피닐]아세테이트 (22.9 g, 68.9 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (300 ㎖) 에 용해하여 빙랭시켰다. 수소화나트륨 (함량 55 ％) (3.01 g, 68.9 m㏖) 을 첨가하고, 게다가 실시예 11 (11a) 에서 제조한 에틸(5-포르밀-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (57.4 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (85 ㎖) 을 첨가하여 0 도에서 20 분간 교반했다. 또한 수소화나트륨 (함량 55 ％) (3.01 g, 68.9 m㏖) 을 첨가하여 0 도에서 20 분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 3 ： 1 ∼ 2 ： 1, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (10.4 g, 수율 88 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.60 (1H, s).
(11c) 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올
실시예 11 (11b) 에서 제조한 에틸6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트 (11.4 g, 55.4 m㏖) 를 메탄올 (150 ㎖) 에 용해하여, 2.5N 수산화나트륨 수용액 (260 ㎖) 을 첨가하여 50 도에서 2 시간 교반했다. 방랭 후, 진한 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 하고, 실온에서 30 분 교반했다. 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 4 ： 1 ∼ 2 ： 1, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (4.14 g, 수율 56 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.02-8.03 (1H, m), 9.37 (1H, br s).
(11d) 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일트리플루오로메탄술포네이트
실시예 11 (11c) 에서 제조한 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올 (4.14 g, 30.9 m㏖) 을 디클로로메탄 (150 ㎖) 에 용해하여 빙랭시켰다. 피리딘 (3.00 ㎖, 37.0 m㏖), 무수 트리플루오로메탄술폰산 (5.71 ㎖, 34.0 m㏖) 을 첨가하여 1 분간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 분액한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 4 ： 1, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (8.08 g, 수율 98 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(11e) 2-[4-(6-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올
실시예 11 (11d) 에서 제조한 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일트리플루오로메탄술포네이트를 이용하여 실시예 9 (9f), 및 실시예 2 (2b), 실시예 2 (2c), 및 실시예 4 (4e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.63-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz), 7.88-7.89 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 9.4, 0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 8.66-8.67 (2H, m), 9.33 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz).
＜실시예 12＞
4-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에톡시}벤조익애시드염산염
[화학식 32]
Figure pct00032
(12a) tert-부틸4-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에톡시}벤조에이트
실시예 1 (1a) 및 실시예 9 (9d) 와 동일한 방법으로 제조한 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페놀 (144.4 ㎎, 686.9 μ㏖) 을 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 에 용해하여, 질소 분위기하에서 트리부틸포스핀 (257 ㎕, 1.03 m㏖), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (260 ㎎, 1.03 m㏖), 참고예 7 에서 제조한 tert-부틸4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트 (245 ㎎, 1.03 m㏖) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반했다. 불용물을 여과로 제거하여, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (203.5 ㎎, 수율 69 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.59 (9H, s), 4.43 (4H, s), 6.96-6.99 (2H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.95-7.99 (2H, m), 8.06 (1H, s).
(12b) 4-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에톡시}벤조익애시드염산염
(18a) 에서 제조한 tert-부틸4-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에톡시}벤조에이트 (203.5 ㎎, 472.7 μ㏖) 를 1,4-디옥산 (2 ㎖) 에 용해하여, 4N 염산/디옥산 용액 (8 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 톨루엔 공비를 실시했다. 석출된 고체를 감압하에서 건조시켜, 표기 목적 화합물 (201.7 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 4.47 (4H, brs), 7.09-7.12 (2H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.68-7.70 (1H, m), 7.72-7.75 (2H, m), 7.90-7.96 (3H, m), 9.65 (1H, s).
＜실시예 13＞
4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}벤조익애시드
[화학식 33]
Figure pct00033
1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트를 이용하여 실시예 9 (9f) 와 동일한 방법으로 제조한 에틸4-(1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)벤조에이트 (94.5 ㎎, 194 μ㏖) 를 에탄올 (3 ㎖) 에 용해하여, 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔류물을 에탄올 (3 ㎖) 에 용해하고, 2N 염산/에탄올 용액 (1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔류물을 역층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (cosmosil, 물 ： 아세토니트릴, 100 ： 0 ∼ 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (12.6 ㎎, 수율 17 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.75-3.79 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.93 (1H, br s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.60-7.63 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, s).
＜실시예 14＞
N-(4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}페닐)아세트아미드
[화학식 34]
Figure pct00034
(14a) 2-{4-[5-(4-아미노페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페녹시}에탄올
1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트를 이용하여 실시예 9 (9f) 와 동일한 방법으로 제조한 tert-부틸[4-(1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트 (634 ㎎, 1.17 m㏖) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해하여, 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 20 ： 80, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (217.2 ㎎, 수율 54 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.38 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.77 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.78-6.81 (2H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.46-7.51 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, s), 8.54 (1H, br s).
(14b) N-(4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}페닐)아세트아미드
실시예 14 (14a) 에서 제조한 2-{4-[5-(4-아미노페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페녹시}에탄올 (95.1 ㎎, 275 μ㏖) 을 디클로로메탄 (2 ㎖) 에 용해하여, 피리딘 (2 ㎖), 무수 아세트산 (31.2 ㎕, 330 μ㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 0 ： 100, V/V, 아세트산에틸 ： 메탄올, 100 ： 0 ∼ 90 ： 10, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (21.7 ㎎, 수율 20 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.22 (3H, s), 4.02-4.06 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 3.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.58-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.08 (1H, s).
＜실시예 15＞
4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}벤즈아미드2염산염
[화학식 35]
Figure pct00035
(15a) 4-(1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)벤즈아미드
1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트를 이용하여 실시예 9 (9f) 와 동일한 방법으로 제조한 에틸4-(1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)벤조에이트 (150 ㎎, 308 μ㏖) 를 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해하여, 질소 분위기하에서 염화암모늄 (46.2 ㎎, 863 μ㏖), 1.8M 트리메틸암모늄/톨루엔 용액 (428 ㎕, 770 μ㏖) 을 첨가한 후, 70 도에서 2 시간 교반했다. 반응액에 황산나트륨·10 수화물 (50 ㎎) 을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 세정하면서 불용물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 90 ： 10 ∼ 0 ： 100, V/V, 아세트산에틸 ： 메탄올, 100 ： 0 ∼ 90 ： 10, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (29.8 ㎎, 수율 21 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50-1.58 (2H, m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.24-4.27 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.43-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.74-7.77 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.11 (2H, br s).
(15b) 4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}벤즈아미드2염산염
실시예 15 (15a) 에서 제조한 4-(1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)벤즈아미드 (29.8 ㎎, 65.1 μ㏖) 를 에탄올 (3 ㎖) 에 용해하고, 1N 염산 (163 ㎕, 163 μ㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 석출된 고체를 헥산/아세트산에틸 혼합 용액 (9/1) 으로 세정 후, 감압 건조시켜 표기 목적 화합물 (16.1 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.78 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.68-7.74 (3H, m), 7.85-7.88 (3H, m), 8.00-8.03 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.37 (1H, s).
＜실시예 16＞
2-(4-{5-[6-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페녹시)에탄올
[화학식 36]
Figure pct00036
(16a) 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤즈이미다졸
실시예 9 (9e) 에서 제조한 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (600 ㎎, 1.23 m㏖), 및 비스(피나콜라토)디보론 (376 ㎎, 1.48 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)·디클로로메탄 부가체 (302 ㎎, 0.369 m㏖), 아세트산칼륨 (363 ㎎, 3.69 m㏖) 을 디메틸술폭사이드 (6 ㎖) 에 용해하여, 아르곤 분위기하 80 도에서 20 분간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 2 ： 1 ∼ 50 ： 50, V/V) 로 정제하고, 표기 목적 화합물 (575 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (12H, s), 1.52-1.89 (6H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H, s).
(16b) 2-(4-{5-[6-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페녹시)에탄올
실시예 16 (16a) 에서 제조한 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]페닐}-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤즈이미다졸 (180 ㎎, 0.398 m㏖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (83 ㎎, 0.12 m㏖), 탄산칼륨 (161 ㎎, 1.16 m㏖), 4-[(5-브로모피리딘-2-일)카르보닐]모르폴린 (158 ㎎, 0.581 m㏖) 에 물 (72 ㎕) 과 에탄올 (3 ㎖) 을 첨가하여 아르곤 분위기하, 80 도에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 0 ∼ 95 ： 5, V/V) 를 이용하여 정제했다. 정제물을 메탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 4N 염산/디옥산 용액 (5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 디클로로메탄, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 0 ∼ 97 ： 3, V/V) 를 이용하여 정제했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 목적 화합물 (109 ㎎, 수율 62 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.12 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.73-3.76 (2H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 3.83-3.87 (4H, m), 4.03-4.06 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.10-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).
＜실시예 17＞
7-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘
[화학식 37]
Figure pct00037
실시예 10 (10a), 실시예 10 (10b) 와 동일한 방법으로 제조한 에틸4-(3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)벤조에이트 (109 ㎎, 0.23 m㏖), 및 모르폴린 (40 ㎕, 0.46 m㏖) 을 톨루엔 (4 ㎖) 에 용해하여, 질소 치환을 실시했다. 15 ％ 트리메틸알루미늄·헥산 용액 (325 ㎕) 을 적하하여, 실온에서 철야 교반했다. 황산마그네슘·10 수화물 (300 ㎎) 을 첨가하여 잠시 교반한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 불용물을 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (86 ㎎, 수율 71 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.61-1.68 (2H, m), 1.79-1.97 (4H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 3.40-3.89 (16H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.1 Hz).
＜실시예 18＞
3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}피라졸로[1,5-a]피리딘염산염
[화학식 38]
Figure pct00038
(18a) 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘
피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.00 g, 8.47 m㏖) 을 진한 황산 (7 ㎖) 에 용해하여, 0 도로 냉각시킨 후, 발연 질산 (1 ㎖) 을 적하했다. 0 도에서 10 분 교반한 후, 반응액을 빙수에 첨가하여 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 디클로로메탄 = 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제했다. 용매를 감압하에서 증류 제거 후, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취하고, 표기 목적 화합물 (653 ㎎, 수율 47 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.16 (1H, dt, J = 1.5, 7.0 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m), 8.58-8.60 (1H, m), 8.64 (1H, s).
(18b) 1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피페리딘-4-온
실시예 18 (18a) 에서 제조한 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.00 g, 6.13 m㏖) 을 에탄올/물 (5/1, 120 ㎖) 에 용해하여, 아연 (12.0 g, 184 m㏖), 염화칼슘 (680 ㎎, 6.13 m㏖) 을 첨가했다. 30 분 가열 환류한 후 불용물을 여과하여, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해하여, J. Chem. Soc. C, 1970, 2401 에 기재된 방법으로 제조한 1,5-디클로로펜탄-3-온(미정제 생성물, 7.88 m㏖), 탄산칼륨 (1.69 g, 12.3 m㏖), 요오드화나트륨 (459 ㎎, 3.07 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간, 다시 70 도에서 1 시간 교반했다. 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층을 디클로로메탄으로 다시 추출했다. 혼합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 3 ： 1 ∼ 1 ： 2, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (1.07 g, 수율 약 75 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.66 (4H, t, J = 6.3 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.3 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 9.2, 6.9, 1.2 Hz), 7.54 (1H, td, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.78 (1H, s), 8.36 (1H, br d, J = 6.9 Hz).
(18c) 1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일피페리딘-4-올
실시예 18 (18b) 에서 제조한 1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피페리딘-4-온 (1.07 g, 약 4.58 m㏖) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (208 ㎎, 5.50 m㏖) 을 여러번으로 나누어 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층을 디클로로메탄으로 다시 추출했다. 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 여과 후, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (904 ㎎, 수율 91 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.64 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.77-1.84 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 6.68 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 6.97-7.00 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(18d) 3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}피라졸로[1,5-a]피리딘염산염
실시예 18 (18c) 에서 제조한 1-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피페리딘-4-올 (904 ㎎, 4.16 m㏖), 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.87 g, 6.24 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (55 ％ 함유) (290 ㎎, 6.66 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간, 60 도에서 2 시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 90 ： 10 ∼ 50 ： 50, V/V), 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 3 ： 1 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제했다. 정제물을 디클로로메탄에 용해하여, 4 N 염산/디옥산 용액 (1.0 ㎖) 을 첨가하여 실온하 1 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해하여 동결 건조 후, 표기 목적 화합물 (270 ㎎, 수율 19 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.67-2.08 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.69-3.79 (6H, m), 3.87-3.98 (5H, m), 7.07 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.9 Hz).
＜실시예 19＞
3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
[화학식 39]
Figure pct00039
(19a) 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1.00 g, 5.68 m㏖) 를 메탄올/물 (3/1, 40 ㎖) 에 용해하고, 수산화리튬·일수화물 (286 ㎎, 6.82 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 45 분, 게다가 60 도에서 철야 교반했다. 방랭 후, 반응액에 염화암모늄 (911 ㎎, 17.0 m㏖), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (3.14 g, 11.4 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액에 물, 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 다시 추출했다. 혼합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 여과 후, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50, V/V, 디클로로메탄 ： 메탄올 = 90 ： 10, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (0.37 g, 수율 40 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 7.51 (1H, brs), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 8.05-8.07 (2H, m), 9.12-9.13 (1H, m).
(19b) 3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
실시예 19 (19a) 에서 제조한 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드를 이용하여, 실시예 2 (2b), 및 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 1.39-1.46 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.56-3.61 (1H, m), 3.80-3.84 (4H, m), 4.18-4.20 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.53 (1H, br s), 7.59-7.62 (2H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.19 (1H, br s), 8.91-8.92 (1H, m).
＜실시예 20＞
6-메톡시-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
[화학식 40]
Figure pct00040
(20a) 6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘
6-요오드이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 4.1 m㏖) 을 톨루엔 (10 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합 용매에 용해했다. 요오드화 구리 (I) (160 ㎎, 0.84 m㏖), 1,10-페난트롤린 (300 ㎎, 1.66 m㏖) 및 탄산세슘 (3 g, 9 m㏖) 을 첨가하여 120 도에서 철야 교반했다. 방랭하여, 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거했다. 여과 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 ： 메탄올, 50 ： 50 ： 0 ∼ 0 ： 100 ： 0 ∼ 0 ： 95 ： 5 V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (360 ㎎, 수율 59 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.82 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(20b) 6-메톡시-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 20 (20a) 에서 제조한 6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘을 이용하여, 실시예 2 (2b), 및 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법에 의해 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.61-1.71 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.86-3.90 (2H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 7.74-7.76 (1H, m).
＜실시예 21＞
6-에티닐-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
[화학식 41]
Figure pct00041
(21a) 6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘
6-요오드이미다조[1,2-a]피리딘 (2.00 g, 8.20 m㏖), 트리메틸실릴아세틸렌 (4.02 g, 41.0 m㏖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.17 g, 1.64 m㏖), 요오드화 구리 (I) (624 ㎎, 3.28 m㏖) 을 트리에틸아민 (20 ㎖) 에 첨가하여 아르곤 분위기하, 60 도에서 20 분 교반했다. 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 디클로로메탄으로 세정하면서 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 분액 후, 분리된 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 아세트산에틸 = 1 ： 0 ∼ 1 ： 1, V/V), 및 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 2 ： 1, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (1.73 g, 수율 98 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.26 (9H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.3, 1.1 Hz), 7.53-7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.31-8.31 (1H, m).
(21b) 6-에티닐-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 21 (21a) 에서 제조한 6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘을 이용하여, 실시예 2 (2b), 및 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.62-1.69 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 3.09 (1H, s), 3.44-3.49 (2H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.87-3.89 (2H, m), 3.97 (2H, td, J = 8.0, 3.6 Hz), 4.19-4.21 (2H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 9.7, 1.7 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.65 (1H, s), 8.41 (1H, br s).
＜실시예 22＞
6-모르폴린-4-일-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘염산염
[화학식 42]
Figure pct00042
(22a) 6-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피리딘
6-요오드이미다조[1,2-a]피리딘 (302 ㎎, 1.23 m㏖), 및 모르폴린 (161 ㎕, 1.84 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (56 ㎎, 61 μ㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (48.7 ㎎, 0.124 m㏖), 나트륨 tert-부톡사이드 (236 ㎎, 2.56 m㏖) 에 톨루엔 (6 ㎖) 을 첨가하여 질소 분위기하 110 도에서 21 시간 교반했다. 빙랭시켜 클로로포름을 주입하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (99 ㎎, 수율 39 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.03-3.08 (4H, m), 3.86-3.91 (4H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.49-7.58 (4H, m).
(22b) 6-모르폴린-4-일-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘염산염
실시예 22 (22a) 에서 제조한 6-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여, 실시예 2 (2b), 실시예 8 (8a), 및 실시예 4 (4e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 1.37-1.48 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.31-3.38 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78-3.85 (4H, m), 4.18-4.23 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 8.22 (1H, s).
＜실시예 23＞
6-(1H-피라졸-1-일)-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
[화학식 43]
Figure pct00043
(23a) 6-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-요오드이미다조[1,2-a]피리딘 (300 ㎎, 1.23 m㏖), 피라졸 (108 ㎎, 1.59 m㏖), 요오드화구리 (I) (23 ㎎, 0.12 m㏖), (1S, 2S)-시클로헥산-1,2-디아민 (28 ㎎, 0.25 m㏖), 인산칼륨 (522 ㎎, 2.46 m㏖) 에 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖) 을 첨가하여 질소 분위기하 110 도에서 6 일간 교반했다. 방랭 후, 클로로포름 (15 ㎖) 을 주입하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 30 ： 70 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (91 ㎎, 수율 40 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.52 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.66-7.76 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.63-8.68 (1H, m).
(23b) 6-(1H-피라졸-1-일)-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 23 (23a) 에서 제조한 6-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여, 실시예 2 (2b), 및 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.61-1.71 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.94-4.01 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.48-6.51 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48-7.53 (3H, m), 7.68-7.77 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.70 (1H, s).
＜실시예 24＞
1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴염산염
[화학식 44]
Figure pct00044
(24a) 3-브로모-4-니트로벤즈아미드
3-브로모-4-니트로벤조산 (4.70 g, 19.1 m㏖) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해하여, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (7.9 g, 29 m㏖), 7N 암모니아/메탄올 용액 (14 ㎖, 98 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 물, 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸/헥산을 사용하여 재결정을 실시하고, 표기 목적 화합물 (4.7 g, 수율 100 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 7.79 (1H, brs), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(24b) 3-브로모-4-니트로벤조니트릴
실시예 24 (24a) 에서 제조한 3-브로모-4-니트로벤즈아미드 (5.19 g, 21.2 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해하여, 트리에틸아민 (8.8 ㎖, 64 m㏖)을 첨가했다. 빙랭하, 트리플로로아세트산 무수물 (4.4 ㎖, 32 m㏖) 을 5 분간 적하하고, 0 도에서 1 시간 교반했다. 반응 용액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 디클로로메탄, 50 ： 50 ∼ 0 ： 100, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (4.2 g, 수율 87 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.7 Hz).
(24c) 4-아미노-3-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]벤조니트릴
실시예 24 (24b) 에서 제조한 3-브로모-4-니트로벤조니트릴 (4.20 g, 18.5 m㏖) 과 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린 (4.6 g, 20.6 m㏖) 을 사용하여, 실시예 22 와 동일한 방법으로 제조하고, 3-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-4-니트로벤즈니트릴의 미정제 생성물 (2.6 g) 을 얻었다. 이 미정제 생성물을 아세트산 (150 ㎖) 에 용해하고, 아연 (11.8 g, 180 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 아세트산으로 세정하면서 불용물을 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화했다. 분액 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 0 ： 100 ∼ 40 ： 60, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (2.9 g, 수율 47 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.19 (6H, s), 0.99 (9H, s), 4.17 (1H, br s), 4.92 (1H, br s), 6.69-6.79 (4H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.25-7.28 (2H, m).
(24d) 1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
실시예 24 (24d) 에서 제조한 4-아미노-3-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]벤조니트릴 (2.90 g, 8.54 m㏖) 을 사용하여 실시예 9 (9c) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (2.44 g, 수율 82 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.28 (6H, s), 1.03 (9H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 7.79-7.80 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.21 (1H, s).
(24e) 1-(4-하이드록시페닐)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴
실시예 24 (24d) 에서 제조한 1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (2.44 g, 6.98 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 에 용해하고, 1 M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란 용액 (8.4 ㎖, 8.4 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 감압하 건조 후, 표기 목적 화합물 (1.58 g, 수율 96 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.70 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.01-8.03 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.95 (1H, s).
(24f) 1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴염산염
실시예 24 (24e) 에서 제조한 1-(4-하이드록시페닐)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴 (400 ㎎, 1.45 m㏖), 참고예 3 에서 제조한 2-(테트라하이드로-2H-피란- 4-일옥시)에탄올 (370 ㎎, 2.53 m㏖) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해하고, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (1.00 g, 4.15 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하 80 도에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 50 ： 50 ∼ 100 ： 0, V/V), 및 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 40 ： 60 ∼ 90 ： 10, V/V) 를 이용하여 정제했다. 얻어진 잔류물을 실시예 4 (4e) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (490 ㎎, 수율 72 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 1.37-1.49 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.18-4.22 (2H, m), 5.20 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m), 8.06-8.08 (1H, m), 8.85-8.88 (1H, m).
＜실시예 25＞
6-(디플로로메톡시)-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸염산염
[화학식 45]
Figure pct00045
(25a) N-[2-브로모-4-(디플로로메톡시)페닐]포름아미드
2-브로모-4-(디플로로메톡시)아닐린 (4.40 g, 18.5 m㏖), 포름산 (1.1 ㎖, 27.5 m㏖) 을 아세토니트릴 (80 ㎖) 에 용해하고, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (7.7 g, 28 m㏖), 4-메틸모르폴린 (3 ㎖, 27 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반했다. 아세트산에틸, 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸, 100 ： 0 ∼ 60 ： 40, V/V) 를 이용하여 정제하고, 표기 목적 화합물 (4.1 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.47 (1H, t, J = 73.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.58 (1H, br s), 8.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.49 (1H, s).
(25b) N-{2-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-4-(디플로로메톡시)페닐}포름아미드
실시예 25 (25a) 에서 제조한 N-[2-브로모-4-(디플로로메톡시)페닐]포름아미드 (4.1 g, 15.4 m㏖) 와 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린 (3.8 g, 17 m㏖) 을 이용하여 실시예 22 (22a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (2.6 g, 수율 41 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.15 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.35-3.60 (2H, br m), 6.16-6.84 (9H, m).
(25c) 4-[6-(디플로로메톡시)-1-벤즈이미다졸-1H-일]페놀
실시예 25 (25b) 에서 제조한 N-{2-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐) 아미노]-4-(디플로로메톡시)페닐}포름아미드 (2.60 g, 6.36 m㏖) 를 사용하여 실시예 4 (4c) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.6 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.13 (1H, brs), 6.51 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12-7.16 (1H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, s).
(25d) 6-(디플로로메톡시)-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸염산염
실시예 25 (25c) 에서 제조한 4-[6-(디플로로메톡시)-1-벤즈이미다졸-1H-일]페놀, 참고예 3 에서 제조한 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에탄올을 사용하여, 실시예 24 (24f) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 1.37-1.48 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.29 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.36-7.38 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.09 (1H, s).
이하의 표 1 ∼ 26 에 나타낸 실시예 26 ∼ 150 은 실시예 1 ∼ 25 와 동일한 방법으로 제조했다.
표 중의 「Ex. No.」는 실시예 번호를 나타내고, 「Structure」는 실시예 화합물의 구조식을 나타내고, 「Data」는 실시예 화합물의 물리 화학적 데이터를 나타내고, 「Salt」는 실시예 화합물이 염인 경우의 염의 종류를 나타내고, 「Mthd.」는 제조 방법을 나타낸다. 「Structure」의 기재 중의 「cis」및 「trans」는 고리형 기 상에 두 개의 치환기를 갖는 경우의 그 치환기간의 상대 배치를 나타낸 것이다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071

Claims (18)

  1. 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00072

    [식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
    R1 및 R2 ：
    각각 독립적으로, 또는, 각각의 치환기가 하나가 되어 결합손을 2 개 지점 갖는 치환기를 형성하고, 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 어느 기
    R3 ：
    수소 원자,
    치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피라닐기,
    치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로푸라닐기,
    치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 디옥사닐기,
    C1-C6 알콕시카르보닐기,
    치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 또는, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기
    X, Y, Z ：
    X 가 질소 원자인 경우에는, Y 및 Z 는 탄소 원자,
    Y 가 질소 원자인 경우에는, X 및 Z 는 탄소 원자, 또는,
    Z 가 질소 원자인 경우에는, X 및 Y 는 탄소 원자
    A ： 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐렌기, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 결합손을 2 개 지점 갖는 복소 고리
    V ： -O-, -NH-, 또는, -S-
    n ： 1 ∼ 6 중 어느 정수
    W ： -O-, -NH-, 또는, -S-
    치환기군 α ：
    수산기, 할로겐기, 시아노기, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C3-C6 시클로알콕시기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술포닐기, 포르밀기, C1-C6 알킬카르보닐기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬카르보닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 복소 고리기가 결합되어 있는 카르보닐기, C1-C6 알킬렌디옥시렌기
    치환기군 β ：
    니트로기, 시아노기, 아미노술포닐기, 디 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기, 카르복시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 포르밀기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, 모르포닐카르보닐기, 카르바모일기]
  2. 제 1 항에 있어서,
    복소 고리기가 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피라지닐기, 피리디닐기, 테트라하이드로피리디닐기, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐기, 피롤릴기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 디옥사닐기, 피리미딜기, 피라조일기, 이미다조일기 또는 옥사조일기이며, 복소 고리가 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피라진, 피리딘, 테트라하이드로피리딘, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘, 피롤, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 피리미딘, 피라졸, 이미다졸 또는 옥사졸인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A 가 이하의 기에서 선택되는 어느 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure pct00073

    [R4 ： 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 어느 기]
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 또는, 카르바모일기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 이 일반식 (Ia) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 3]
    Figure pct00074
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자, 수산기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 디옥사닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기,
    치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기, 또는, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V 가 -O- 또는 -NH- 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W 가 -O- 또는 -NH- 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 1 ∼ 3 중 어느 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 이하에 나타낸 화합물군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올,
    2-[4-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올,
    2-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에톡시)에탄올,
    2-{[4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올,
    2-{[4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아미노}에탄올,
    1-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-벤조이미다졸,
    2-[4-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올,
    2-{4-[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]페녹시}에탄올,
    2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에탄올,
    2-({1-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피페리딘-4-일}옥시)에탄올,
    2-[4-(6-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시]에탄올,
    4-{2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페녹시]에톡시}벤조익애시드,
    4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}벤조익애시드,
    N-(4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}페닐)아세트아미드,
    4-{1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}벤즈아미드,
    2-(4-{5-[6-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페녹시)에탄올,
    7-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}이미다조[1,2-a]피리딘,
    3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-일}피라졸로[1,5-a]피리딘,
    3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    6-메톡시-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-에티닐-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-모르폴린-4-일-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-(1H-피라졸-1-일)-3-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘,
    1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴, 및,
    6-(디플로로메톡시)-1-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1H-벤즈이미다졸
  11. 제 1 항 내지 제 10 항에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    골형성을 촉진하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    골대사를 개선하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    골대사에 관련되는 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    골대사에 관련되는 질환이 골다공증인 의약 조성물.
  16. 포유 동물에 제 11 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법.
  17. 포유 동물에 제 11 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 골대사에 관련되는 질환의 예방 방법 또는 치료 방법.
  18. 포유 동물에 제 11 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
EA028722B1 (ru) * 2012-07-13 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
SG11201503299YA (en) 2012-09-28 2015-06-29 Univ Vanderbilt Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
HUE041418T2 (hu) 2013-08-29 2019-05-28 Kyoto Pharma Ind Aromás vegyületek és alkalmazásuk csont metabolizmushoz kapcsolódó rendellenességek kezelésére
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
GB201321733D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
HUE046273T2 (hu) 2014-02-13 2020-02-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
CR20200362A (es) 2014-02-13 2020-10-26 Incyte Corp CICLOPROPILAMINA COMO INHIBIDORES DE LA LSD1 (Divisional 2016-0395)
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
MX2017012979A (es) 2015-04-10 2017-11-28 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y metodos de uso de los mismos.
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP7427363B2 (ja) 2015-08-12 2024-02-05 インサイト・ホールディングス・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の塩
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) * 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
JP2020521742A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
MX2020006370A (es) * 2017-12-20 2020-09-03 Pi Industries Ltd Pirazolopiridina-diamidas, su uso como insecticida y procesos para prepararlas.
US10745400B2 (en) 2018-03-14 2020-08-18 Vanderbuilt University Inhibition of BMP signaling, compounds, compositions and uses thereof
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
JPWO2020071550A1 (ja) * 2018-10-04 2021-09-24 京都薬品工業株式会社 Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途
CN111039946A (zh) * 2018-10-15 2020-04-21 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CN109574980A (zh) * 2018-11-28 2019-04-05 云南大学 基于罗丹明衍生物检测一氧化氮的荧光探针分子、制备及用途
CN110105230B (zh) * 2019-05-24 2022-03-01 浙江大学 一种钯/咪唑盐催化硝基芳烃和胺类化合物合成芳香胺化合物的方法
CN114560835A (zh) * 2020-11-27 2022-05-31 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种四氢吡喃酮衍生物的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU194880B (en) * 1985-11-27 1988-03-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 2,4-diamino-6-imidazo/1,2-a/ pyrdyl-1,3,5-triazine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
TW403757B (en) 1994-12-28 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Optically active benzothiepin derivative, its preparation and use
CA2182932A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-11 Koju Watanabe Chromone derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition
JPH09188665A (ja) 1996-01-05 1997-07-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1242385B1 (en) * 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US7074801B1 (en) * 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
AU2003211424A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
MXPA06002018A (es) * 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Bencimidazolilo n-sustituidos inhibidores de c-kit.
GB0402809D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4935357B2 (ja) * 2004-11-08 2012-05-23 Ｍｓｄ株式会社 新規縮環イミダゾール誘導体
JP2007131617A (ja) 2005-10-11 2007-05-31 Sankyo Co Ltd チエノピリジン誘導体を含有する医薬
US7902187B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) * 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
CA2672213C (en) * 2006-12-22 2016-02-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US8138181B2 (en) * 2007-04-03 2012-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
RU2487873C2 (ru) * 2007-06-08 2013-07-20 Эбботт Лэборетриз 5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы
KR101324804B1 (ko) * 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
WO2010027114A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Choongwae Pharma Corporation Use of pyrazole-pyridine derivatives and its salts for treating or reventin osteoporosis
AR074870A1 (es) * 2008-12-24 2011-02-16 Palau Pharma Sa Derivados de pirazolo (1,5-a ) piridina
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors

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RU2012136643A (ru) 2014-06-10
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