ES2660051T3 - Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores selectivos de BMP - Google Patents

Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores selectivos de BMP Download PDF

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cycloalkyl
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Corey R. Hopkins
Charles C. Hong
Craig W. Lindsley
Darren W. Engers
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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente formula (I): **(Ver fórmula)** en la que: Y y Z se seleccionan para formar:: **(Ver fórmula)** en la que cada A1 es independientemente O, CR1R2, o NH, o NR1, o NR1R2 o junto con otro A1 forma cicloalquilo C3-C12 o cicloalquenilo C3-C12 o arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo C3-C12 o heterocicloalquenilo C3-C12 o un anillo de 3-8 miembros que comprende C, O, S y/o N; R se selecciona entre CF3, halogeno, CN, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, NR1R2, S(O)0-2NR1R2 o S(O)0-2R1R2; M esta sustituido o sin sustituir y se selecciona entre arilo o heteroarilo; D se selecciona entre un enlace, O, CR1R2 o NH o NR1 o NR1R2; E se selecciona entre H, CF3, halogeno, CN, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir o cicloheteroalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir o -(CH2)x-cicloalquilo C3-C12 o -(CH2)x-cicloheteroalquilo C3-C12; R1 esta ausente o se selecciona entre H, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y R2 se selecciona entre H, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o COR1, o, R1 y R2 forman un cicloalquilo C3-C12 o un cicloheteroalquilo C3-C12 que contienen O, N o S; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

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Un resto de una especie química, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones finales, se refiere al resto que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o la formulación posterior del producto químico, independientemente de si el resto se obtiene realmente a partir de la especie química. De este modo, un resto de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades de -OCH2CH2O-en
5 el poliéster, independientemente de si el etilenglicol se usó para preparar el poliéster. De forma análoga, un resto de ácido sebácico en un poliéster se refiere a uno o más restos -CO(CH2)8CO-en el poliéster, independientemente de si el resto se obtuvo por reacción de ácido sebácico o un éster del mismo para obtener el poliéster.
Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y sin ramificar, carbocíclicos y heterocíclicos, y aromáticos y no aromáticos, de los compuestos orgánicos. Algunos sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los que se describen posteriormente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de la presente divulgación, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener
15 sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos que se describen en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. La presente divulgación no pretende quedar limitada en modo alguno por los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. Además, el término "sustitución" o la expresión "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como consultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta de forma espontánea una transformación tal como trasposición, ciclación, eliminación, etc.
En la definición de diversos términos, "A1", "A2", "A3", y "A4" se usan en el presente documento como símbolos genéricos para representar diversos sustituyentes específicos. Estos símbolos puede ser cualquier sustituyente, no
25 limitado a los que se desvelan en el presente documento, y cuando se define que son ciertos sustituyentes en un caso, se pueden definir, en otro caso, como otros sustituyentes.
El término "alquilo” como se usa en el presente documento es un grupo hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, s-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares. El grupo alquilo puede ser cíclico o acíclico. El grupo alquilo puede estar ramificado
o sin ramificar. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol, como se describen en el presente documento. Un
35 grupo "alquilo inferior" es un grupo alquilo que contiene de uno a seis (por ejemplo, de uno a cuatro) átomos de carbono.
En la memoria descriptiva "alquilo" se usa generalmente para referirse tanto al grupos alquilo sin sustituir como a grupos alquilo sustituidos; sin embargo, también se hace referencia en el presente documento específicamente a los grupos alquilo sustituidos mediante la identificación del sustituyente o sustituyentes específicos del grupo alquilo. Por ejemplo, la expresión "alquilo halogenado" se refiere específicamente a un grupo alquilo que esta sustituido con uno
o más haluros, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "alcoxialquilo” se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxi, como se describen a continuación. El término "alquilamino" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino, como
45 se describen a continuación, y similares. Cuando se usa "alquilo” en un caso y se usa un término específico tal como "alquiloalcohol" en otro, no pretende implicar que el término "alquilo" no se refiera también a términos específicos tales como "alquiloalcohol" y similares.
Esta práctica también se usa para otros grupos que se describen en el presente documento. Es decir, aunque un término tal como "cicloalquilo" se refiere a restos cicloalquilo tanto sin sustituir como sustituidos, además los restos sustituidos se pueden identificar específicamente en el presente documento; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido particular se puede denominar, por ejemplo, "alquilcicloalquilo". De forma análoga, un alcoxi sustituido se puede denominar específicamente, por ejemplo, "alcoxi sustituido", un alquenilo sustituido particular puede ser, por ejemplo, un "alquenilo alcohol", y similares. De nuevo, no se pretende que la práctica del uso de un término general,
55 tal como "cicloalquilo", y un término específico, tal como "alquilcicloalquilo", implique que los términos generales no incluyan también el término específico.
El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento es un anillo basado en carbono no aromático compuesto por al menos tres átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. El término "heterocicloalquilo” es un tipo de grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente, y se incluye dentro del significado del término "cicloalquilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo se reemplaza con un heteroátomo tal como, pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o
65 más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describen en el presente documento.
7
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o imagen30
También es posible preparar compuestos donde A se elige entre los siguientes:
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15
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o
También se desvelan compuestos de fórmula (I), de la siguiente fórmula:
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Ejemplo
R R1 CI50 de células BMP4 (nM)
1
imagen80 62
2
imagen81
3
imagen42 imagen82
4
imagen42 imagen83
5
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6
6.100
7
imagen42 imagen85
8
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9
imagen87
53
10
imagen88 > 10.000 Inactivo inactivo Inactivo Negativo Inactivo
11
12
13
14
15
16
17
imagen89 Inactivo Negativo
18
54
19
Negativo
20
970
21
1.250
22
> 10.000
23
Negativo
24
Potencia @ 1-10 uM
25
Potencia @ 1-10 uM
26
Potencia @ 0,5-10 uM
27
Negativo
28
730
29
Inactivo
30
> 10.000
55
31
imagen90 670
32
imagen91 Negativo
33
> 10.000
34
Potencia @ 0,1-10 uM
35
Potencia @ 1 uM pero disminuye @ 10 uM
36
Potencia @ 0,1-10 uM
37
Potencia @ 1-10 uM
38
Potencia @ 0,5-10 uM
39
Potencia @ 0,1-10 uM
40
Negativo
41
imagen92
56
42
imagen93
43
imagen94
2890
En realidad induce/potencia a 0,5 -10 uM ()
En realidad induce/potencia informador de BMP (5-312012, conjunto 9)
57
imagen95
Ejemplo
R1 CI50 de células BMP4 (nM)
44
imagen96 < 10
45
> 10.000 (TFA)
46
5.000 (TFA)
47
5.000 (TFA)
48
inhibe a 10 uM
49
4,5
58
50
Inhibe a 10 uM
51
Ninguna inhibición a 10 uM
52
INHIBICIÓN PARCIAL
53
Inhibe a 10 uM
54
59
55
Ninguna inhibición a 10 uM
56
11,6
57
10.000
58
Ninguna inhibición a 10 uM.
59
59
Induce a 0,1-1 uM. Inhibe parcialmente @ 5 uM. ELIMINA a 10 uM
60
100
61
40
62
58
63
Inhibe a 10 uM, pero no a 5 uM
64
< 10 (TFA)
65
Potente: inhibe un 50 % @ 5 uM, completamente @ 10 uM
66
Activo a 10 uM
67
Débilmente potente: inhibe @ 5 uM, completamente @ 10 uM (n.º 26, )
69
Débilmente potente: inhibe @ 5 uM, completamente @10 uM (n.º 26, )
69
1280 (TFA)
60
imagen97

Claims (9)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    o imagen4
  2. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se elige entre los siguientes:
  3. 6.
    Un compuesto que tiene una estructura de una de las siguientes fórmulas:
  4. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es CH.
    imagen5
    imagen6
    64
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    67
    imagen10
    o
  5. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es CH. 5
  6. 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de una patología o en la propagación, el injerto o la diferenciación de células progenitoras en un sujeto.
  7. 10.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en donde el tratamiento está asociado a la modulación de la ruta 10 de señalización de BMP.
  8. 11. El compuesto para el uso de las reivindicaciones 9 o 10, en donde la patología se selecciona entre anemia, anemia por deficiencia de hierro, anemia de enfermedad crónica, fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer óseo, cáncer de pulmón y cáncer de células renales, inflamación, función ósea
    15 patológica, formación ósea ectópica o maladaptativa, una enfermedad de la piel, hipertensión, hipertrofia ventricular, aterosclerosis, lesión de la médula espinal y neuropatía, leucemia megacarioblástica aguda, enfermedad cardiaca, daño cardíaco, daño hepático y enfermedad hepática.
  9. 12. Un método in vitro para propagar, injertar, o diferenciar una célula progenitora, que comprende poner en contacto
    20 la célula con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en una cantidad eficaz para propagar, injertar o diferenciar la célula progenitora.
    69
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