BR112019014759A2 - Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores seletivos de bmp - Google Patents

Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores seletivos de bmp Download PDF

Info

Publication number
BR112019014759A2
BR112019014759A2 BR112019014759-4A BR112019014759A BR112019014759A2 BR 112019014759 A2 BR112019014759 A2 BR 112019014759A2 BR 112019014759 A BR112019014759 A BR 112019014759A BR 112019014759 A2 BR112019014759 A2 BR 112019014759A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
petition
pyridin
imidazo
alkyl
pyridine
Prior art date
Application number
BR112019014759-4A
Other languages
English (en)
Inventor
R. Hopkins Corey
C. Hong Charles
W. Lindsley Craig
W Engers Darren
Original Assignee
Vanderbilt University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vanderbilt University filed Critical Vanderbilt University
Publication of BR112019014759A2 publication Critical patent/BR112019014759A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

a presente invenção refere-se a inibidores de moléculas pequenas de sinalização de bmp que são úteis para o tratamento de doenças ou condições associadas à sinalização de bmp, incluindo cânceres do sistema nervoso central.

Description

“COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS FUNDIDOS COMO INIBIDORES SELETIVOS DE BMP”
CAMPO DA TÉCNICA [001]Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o pedido de patente provisório U.S. No. 62/447.830, depositado em 18 de janeiro de 2017, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002]A sinalização envolvendo a superfamília de ligandos do Fator de Transformação do Crescimento (TGF-β) é central para uma ampla gama de processos celulares, incluindo crescimento celular, diferenciação e apoptose. A sinalização de TGF- β envolve a ligação de um ligando TGF- β a um receptor do tipo II (uma serina / treonina quinase), que recruta e fosforila um receptor do tipo I. O receptor do tipo I então fosforila um SMAD regulado por receptor (R-SMAD; por exemplo, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, SMAD8 ou SMAD9), que se liga ao SMAD4, e o complexo SMAD entra no núcleo onde desempenha um papel na regulação transcricional. A superfamília de ligandos TGF inclui dois ramos principais, caracterizados por TGF-β / ativina / nodal e Proteínas Morfogenéticas Ósseas (BMPs).
[003]Sinais mediados por ligantes de proteína morfogenética óssea (BMP) desempenham diversos papéis ao longo da vida dos vertebrados. Durante a embriogênese, o eixo dorsoventral é estabelecido por gradientes de sinalização de BMP formados pela expressão coordenada de ligandos, receptores, co-receptores e antagonistas solúveis. O excesso de sinalização de BMP causa ventralização, uma expansão de ventral às custas de estruturas dorsais, enquanto a sinalização de BMP diminuída provoca a dorsalização, uma expansão da dorsal às custas de estruturas ventrais. As BMPs são reguladores chave de gastrulação, indução da mesoderme, organogênese e formação óssea endocondral, e regulam o destino das populações de células multipotentes. Os sinais de BMP também desempenham papéis cruciais
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 11/101
2/76 na fisiologia e na doença e estão implicados, por exemplo, na hipertensão pulmonar primária, na síndrome da telangiectasia hemorrágica hereditária, na fibrodisplasia ossificante progressiva e na síndrome da polipose juvenil, dentre outros.
[004]A família de sinalização de BMP é um subconjunto diverso da superfamília TGF-β. Mais de vinte ligandos de BMP conhecidos são reconhecidos por três receptores distintos do tipo II (BMPRII, ActRIla e ActRIlb) e ao menos três do tipo I (ALK2, ALK3 e ALK6). Os ligandos diméricos facilitam a montagem de heterômeros de receptores, permitindo que serinas / treoninas quinases do receptor do tipo II constitutivamente ativo fosforilem serinas / treoninas quinases do receptor do tipo I. Os receptores tipo I ativados fosforilam efetores SMAD responsivos a BMP (BR-) (SMADs 1,5 e 8) para facilitar a translocação nuclear em complexo com SMAD4, um co-SMAD que também facilita a sinalização de TGF. Além disso, os sinais de BMP podem ativar efetores intracelulares, tal como a MAPK p38, de maneira independente da SMAD. Antagonistas de BMP solúveis, tal como noggin, chordin, gremlin e follistatin, limitam a sinalização de BMP por sequestro de ligando.
[005]Um papel para os sinais de BMP na regulação da expressão da hepcidina, um hormônio peptídico e regulador central do equilíbrio de ferro sistêmico, também tem sido sugerido. A hepcidina liga-se e promove a degradação da ferroportina, o único exportador de ferro nos vertebrados. A perda de atividade da ferroportina previne a mobilização de ferro para a corrente sanguínea a partir de reservas intracelulares em enterócitos, macrófagos e hepatócitos. A ligação entre a sinalização de BMP e o metabolismo do ferro representa um alvo potencial para a terapêutica.
[006]Dada a tremenda diversidade estrutural da superfamília de BMP e TGFβ no nível de ligandos (> 25 ligandos distintos no presente) e receptores (três receptores do tipo I e três receptores do tipo II que reconhecem BMPs), e a maneira heterotetramérica de ligação ao receptor, abordagens tradicionais para inibir sinais de
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 12/101
3/76
BMP através de receptores solúveis, inibidores endógenos ou anticorpos neutralizantes não são práticas ou eficazes. Inibidores endógenos, como noggin e follistatin, têm especificidade limitada para subclasses de ligandos. Os receptores individuais têm uma afinidade limitada pelo ligando, enquanto os heterotetrâmeros dos ligandos exibem uma especificidade bastante precisa para ligandos particulares. Os anticorpos neutralizantes são específicos para ligandos ou receptores específicos e também são limitados pela diversidade estrutural deste sistema de sinalização.
[007]Assim, existe uma necessidade contínua de agentes farmacológicos que antagonizam as vias de sinalização de BMP e que possam ser utilizados para manipular estas vias em aplicações terapêuticas ou experimentais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008]Em um aspecto, a invenção refere-se a métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição compreendendo administrar a um indivíduo um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura representada pela Fórmula I:
Figure BR112019014759A2_D0001
em que A, D, E, M, G, W, X, Y e Z são aqui definidos.
[009]Em algumas modalidades, a doença é um câncer tal como câncer colorretal, câncer colorretal esporádico, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, câncer do pulmão de não pequenas células (NSCLC), câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de ovário seroso, câncer de ovário epitelial, melanoma, ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Em outras modalidades, a doença é um câncer do sistema nervoso central tal como glioma, glioma astrocítico, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), glioma de alto grau (HGG),
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 13/101
4/76 tumor de células germinativas, glioblastoma multiforme (GBM), oligodendroglioma, tumor pituitário, ou ependimoma.
[010]Ainda em outras modalidades, a doença é anemia, anemia ferropriva refratária ao ferro (IRIDA), ossificação heterotópica, miosite ossificante não hereditária, miosite ossificante traumática, ou miosite ossificante circunscrita.
[011]Em certas modalidades, o composto é administrado em uma composição farmacêutica com um carreador farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA [012]A presente invenção pode ser entendida mais prontamente com referência à seguinte descrição detalhada da invenção e aos Exemplos incluídos na mesma.
[013]Antes dos presentes compostos, composições, artigos, sistemas, dispositivos e/ou métodos serem descritos, deve-se entender que eles não estão limitados a métodos sintéticos específicos a menos que especificado de outro modo, ou a reagentes particulares salvo indicação em contrário, como tal pode, claro, variar. Deve-se entender também que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever aspectos particulares apenas e não pretende ser limitante. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais exemplificativos são agora descritos.
[014]Todas as publicações mencionadas aqui são aqui incorporadas por referência para descrever os métodos e/ou materiais em conjunto com os quais as publicações são citadas. As publicações aqui discutidas são fornecidas apenas para a sua descrição antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de antedatar tal publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação aqui fornecidas podem ser diferentes das datas reais de publicação, que
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 14/101
5/76 precisam ser confirmadas independentemente.
A. Definições [015]O termo “acila” é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC(O) preferencialmente alquilC(O) -.
[016]O termo “acilamino” é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo amino substituído por um grupo acila e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbilC(0)NH-.
[017]O termo “acilóxi” é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC(0)0-, preferencialmente alquilC(O)O-.
[018]O termo “alcóxi” refere-se a um grupo alquila, de preferência um grupo alquila inferior, tendo um oxigênio a ele ligado. Grupos alcóxi representativos incluem metóxi, -OCF3, etóxi, propóxi, ter-butóxi e similares.
[019]O termo “cicloalquiloxi” refere-se a um grupo cicloalquila tendo um oxigênio a ele ligado.
[020]O termo “alcóxialquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo alcóxi e pode ser representado pela fórmula geral alquil-O-alquila.
[021 ]O termo “alquilaminoalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo alquilamino.
[022]O termo “alquenila”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alifático contendo ao menos uma ligação dupla e é destinado a incluir tanto “alquenilas não substituídas” quanto “alquenilas substituídas”, a última das quais refere-se a porções alquenila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquenila. Tais substituintes podem ocorrer em um ou mais carbonos que estão incluídos ou não incluídos em uma ou mais ligações duplas. Além disso, tais substituintes incluem todos aqueles considerados para grupos alquila, como discutido abaixo, exceto quando a estabilidade é proibitiva. Por exemplo, a substituição de grupos alquenila por um ou mais grupos alquila, carbociclila, arila, heterociclila ou
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 15/101
6/76 heteroarila é considerada.
[023]Um grupo “alquila” ou “alcano” é um hidrocarboneto não aromático de cadeia linear ou ramificada que é completamente saturado. Tipicamente, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, de preferência de 1 a cerca de 10, a menos que definido de outro modo. Exemplos de grupos alquila de cadeia linear e ramificada incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, ter-butila, pentila, hexila, pentila e octila. Um grupo alquila Ci-Ce de cadeia linear ou ramificada é também chamado de um grupo “alquila inferior”.
[024]Além disso, o termo “alquila” (ou “alquila inferior”) como utilizado ao longo da especificação, exemplos e reivindicações é destinado a incluir tanto “alquilas não substituídas” quanto “alquilas substituídas”, a última dos quais se refere a porções alquila com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura de hidrocarboneto. Tais substituintes, se não especificados de outro modo, podem incluir, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcóxicarbonila, uma formila ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoílo, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será entendido pelos versados na técnica que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem, elas próprias, ser substituídas, se apropriado. Por exemplo, os substituintes de uma alquila substituída podem incluir formas substituídas e não substituídas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforila (incluindo fosfonato e fosfinato), sulfonila (incluindo sulfato, sulfonamido, sulfamoila e sulfonato) e silila, bem como como éteres, alquiltios, carbonilas (incluindo cetonas, aldeídos, carboxilatos e ésteres), -CF3, -CN e similares. As alquilas substituídas exemplificativas são descritas abaixo. As cicloalquilas podem
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 16/101
7/76 ainda ser substituídas por alquilas, alquenilas, alcóxis, alquiltios, aminoalquilas, alquilas substituídas com carbonila, -CF3, -CN e similares.
[025]O termo “Cx-y”, quando usado em conjunto com uma porção química, tal como, acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi, é destinado a incluir grupos que contêm de x a y carbonos na cadeia. Por exemplo, 0 termo “Cx-y alquila” refere-se a grupos hidrocarboneto saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquila de cadeia simples e de cadeia ramificada que contêm de x a y carbonos na cadeia, incluindo grupos haloalquila tal como trifluorometila e 2, 2,2-trifluoroetila, etc. Co alquila indica um hidrogênio onde 0 grupo está em uma posição terminal, uma ligação se interna. Os termos “C2-y alquenila” e “C2-y alquinila” referem-se a grupos alifáticos insaturados substituídos ou não substituídos análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm ao menos uma ligação dupla ou tripla respectivamente.
[026]O termo “alquilamino”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo amino substituído por ao menos um grupo alquila.
[027]O termo “alquiltio”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo tiol substituído por um grupo alquila e pode ser representado pela fórmula geral alquilS-.
[028]O termo “alquinila”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alifático contendo ao menos uma ligação tripla e é destinado a incluir tanto “alquinilas não substituídas” quanto “alquinilas substituídas”, a última das quais refere-se a porções alquinila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquinila. Tais substituintes podem ocorrer em um ou mais carbonos que estão incluídos ou não incluídos em uma ou mais ligações triplas. Além disso, tais substituintes incluem todos aqueles considerados para grupos alquila, como discutido acima, exceto quando a estabilidade é proibitiva. Por exemplo, a substituição de grupos alquinila por um ou mais grupos alquila, carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila é considerada.
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 17/101
8/76 [029]O termo “amida”, como usado aqui, refere-se a um grupo o
II R10 \10 [030]em que cada R10 representa independentemente um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou dois R10 são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados e completam um heterociclo tendo 4 a 8 átomos na estrutura de anel.
[031 ]Os termos “amina” e “amino” são reconhecidos na técnica e referem-se tanto a aminas não substituídas quanto a aminas substituídas e seus sais, por exemplo, uma porção que pode ser representada por
R10R \ / I / in |— N N+—R10 \s10\s10 ri OU em que cada R10 representa, independentemente, um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou dois R10 são tomados em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, e completam um heterociclo com 4 a 8 átomos na estrutura de anel.
[032]O termo “aminoalquila”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo amino.
[033]O termo “aralquila”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo arila.
[034]O termo “arila”, como aqui utilizado, inclui grupos aromáticos de anel único substituídos ou não substituídos em que cada átomo de anel é carbono. De um modo preferencial, o anel é um anel de 5 a 7 membros, mais preferencialmente, um anel de 6 membros. O termo “arila” também inclui sistemas de anéis policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que ao menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 18/101
9/76 e/ou heterociclilas. Os grupos arila incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina e similares.
[035]O termo “carbamato” é reconhecido na técnica e se refere a um grupo oo p 10 Up 10 r ou
R9R em que R9 e R10 representam, independentemente, hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, tal como um grupo alquila, ou R9 e R10 tomados em conjunto com o(s) átomo(s) interveniente(s) completam um heterociclo com 4 a 8 átomos na estrutura do anel.
[036]Os termos “carbociclo” e “carbocíclico”, como usados aqui, referem-se a um anel saturado ou insaturado no qual cada átomo do anel é carbono. O termo carbociclo inclui tanto carbociclos aromáticos quanto carbociclos não aromáticos. Os carbociclos não aromáticos incluem tanto anéis cicloalcano, nos quais todos os átomos de carbono são saturados, quanto anéis cicloalceno, que contêm ao menos uma ligação dupla. “Carbociclo” inclui anéis monocíclicos de 5 a 7 membros quanto anéis bicíclicos de 8 a 12 membros. Cada anel de um carbociclo bicíclico pode ser selecionado a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Carbociclo inclui moléculas bicíclicas nas quais um, dois ou três ou mais átomos são compartilhados entre os dois anéis. O termo “carbociclo fundido” refere-se a um carbociclo bicíclico no qual cada um dos anéis compartilha dois átomos adjacentes com o outro anel. Cada anel de um carbociclo fundido pode ser selecionado a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Em uma modalidade exemplificativa, um anel aromático, por exemplo, fenila, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclohexano, ciclopentano ou ciclohexeno. Qualquer combinação de anéis bicíclicos saturados, insaturados e aromáticos, como a valência permite, está incluída na definição de carbocíclico. “Carbociclos” exemplificativos incluem ciclopentano, ciclohexano, biciclo [2.2.1] heptano, 1,5-ciclo-octadieno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, biciclo [4.2.0] oct-3-eno, naftaleno e adamantano. Os carbociclos fundidos
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 19/101
10/76 exemplificativos incluem decalina, naftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, biciclo [4,2,0] octano, 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-indeno e biciclo [4.1.0] hept-3- eno. “Carbociclos” podem ser substituídos em qualquer uma ou mais posições capazes de suportar um átomo de hidrogênio.
[037]Um grupo “cicloalquila” é um hidrocarboneto cíclico completamente saturado. “Cicloalquila” inclui anéis monocíclicos e bicíclicos. Tipicamente, um grupo cicloalquila monocíclico tem de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, mais tipicamente de 3 a 8 átomos de carbono a menos que definido de outro modo. O segundo anel de uma cicloalquila bicíclico pode ser selecionado a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Cicloalquila inclui moléculas bicíclicas nas quais um, dois ou três ou mais átomos são compartilhados entre os dois anéis. O termo “cicloalquila fundida” refere-se a uma cicloalquila bicíclica na qual cada um dos anéis compartilha dois átomos adjacentes com o outro anel. O segundo anel de um cicloalquila bicíclica fundida pode ser selecionado a partir de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Um grupo “cicloalquenila” é um hidrocarboneto cíclico contendo uma ou mais ligações duplas.
[038]O termo “carbociclilalquila”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo carbociclo.
[039]O termo “carbonato” é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo OCO2-R10, em que R10 representa um grupo hidrocarbila.
[040]O termo “carbóxi”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo representado pela fórmula CO2H.
[041 ]O termo “éster”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(O)OR10 em que R10 representa um grupo hidrocarbila.
[042]O termo “éter”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo hidrocarbila ligado através de um oxigênio a outro grupo hidrocarbila. Por conseguinte, um substituinte éter de um grupo hidrocarbila pode ser hidrocarbil-O-. Os éteres podem
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 20/101
11/76 ser ou simétricos ou assimétricos. Exemplos de éteres incluem, mas não estão limitados a, heterociclo-O-heterociclo e aril-O-heterociclo. Os éteres incluem grupos “alcóxialquila”, que podem ser representados pela fórmula geral alquil-O-alquila.
[043]Os termos “halo” e “halogênio”, como aqui utilizados, significam halogênio e incluem cloro, flúor, bromo e iodo.
[044]Os termos “heteralquila” e “heteroaralquila”, tal como aqui utilizados, referem-se a um grupo alquila substituído por um grupo heteroarila.
[045]O termo “heteroalquila”, tal como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia saturada ou insaturada de átomos de carbono e ao menos um heteroátomo, em que não existem dois heteroátomos adjacentes.
[046]O termo “heteroalquilamino”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo amino substituído por um grupo heteralquila.
[047]Os termos “heteroarila” e “hetarila” incluem estruturas de anel simples aromáticas substituas ou não substituídas, preferencialmente anéis de 5 a 7 membros, mais preferencialmente anéis de 5 a 6 membros, cujas estruturas de anel incluem ao menos um heteroátomo, preferencialmente de um a quatro heteroátomos, mais preferencialmente um ou dois heteroátomos. Os termos “heteroarila” e “hetarila” também incluem sistemas de anéis policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que ao menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Os grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, piridona, benzimidazol, quinolino, isoquinolino, quinoxalino, quinazolino, indol, isoindol, indazol, benzoxazol, pirazina, piridazina, purina, pirimidina, e similares.
[048]O termo “heteroátomo”, como aqui utilizado, significa um átomo de qualquer elemento que não carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos preferenciais
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 21/101
12/76 são nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[049]Os termos “heterociclila”, “heterociclo” e “heterocíclico” referem-se a estruturas de anel não aromáticas substituídas ou não substituídas, preferencialmente anéis de 3 a 10 membros, mais preferencialmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem ao menos um heteroátomo, de preferência um a quatro heteroátomos, mais preferencialmente um ou dois heteroátomos. Os termos “heterociclila” e “heterocíclico” também incluem sistemas de anéis policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que ao menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Os grupos heterociclila incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, lactonas, lactamas e similares. Os grupos heterociclila podem também ser substituídos por grupos oxo. Por exemplo, “heterociclila” engloba pirrolidina e pirrolidinona.
[050]O termo “heterocicloalquila”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo heterociclo.
[051 ]O termo “heterocicloalquilamino”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo amino substituído por um grupo heterocicloalquila.
[052]O termo “hidrocarbila”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo que é ligado através de um átomo de carbono que não tem um substituinte =0 ou =S, e tipicamente tem ao menos uma ligação carbono-hidrogênio e principalmente uma estrutura de carbono, mas pode opcionalmente incluir heteroátomos. Assim, grupos tal como metila, etoxietila, 2-piridila e trifluorometila são considerados hidrocarbila para os propósitos deste pedido, mas substituintes tais como acetila (que tem um substituinte =0 no carbono de ligação) e etóxi (que está ligado através de oxigênio, não carbono) não são. Os grupos hidrocarbila incluem, mas não estão limitados a arila, heteroarila, carbociclo, heterociclila, alquila, alquenila, alquinila e combinações
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 22/101
13/76 dos mesmos.
[053]O termo “hidroxialquila”, como é aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo hidroxila.
[054]O termo “inferior” quando usado em conjunto com uma porção química, tal como acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi visa incluir grupos onde existem dez ou menos átomos não hidrogênio no substituinte, preferencialmente seis ou menos. Um “alquila inferior”, por exemplo, refere-se a um grupo alquila que contém dez ou menos átomos de carbono, de preferência seis ou menos. Em certas modalidades, os substituintes acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila ou alcóxi aqui definidos são respectivamente acila inferior, acilóxi inferior, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior ou alcóxi inferior, se aparecem sozinhos ou em combinação com outros substituintes, tal como nas citações de hidroxialquila e aralquila (caso em que, por exemplo, os átomos no grupo arila não são contados quando se contam os átomos de carbono no substituinte alquila).
[055]Como aqui utilizado, o termo “oxo” refere-se a um grupo carbonila. Quando um substituinte oxo ocorre em um grupo de outro modo saturado, tal como com um grupo cicloalquila oxo-substituído (por exemplo, 3-oxo-ciclobutila), o grupo substituído é ainda destinado a ser um grupo saturado. Quando um grupo é referido como sendo substituído por um grupo “oxo”, isto pode significar que uma porção carbonila (isto é, -C(=O)-) substitui uma unidade metileno (isto é, -CH2-).
[056]Qs termos “policiclila”, “policiclo” e “policíclico” referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas) nos quais dois ou mais átomos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fundidos”. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada anel do policiclo contém de 3 a 10 átomos no anel, de preferência de 5 a 7.
[057]Q termo “silila” refere-se a uma porção de silício com três porções
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 23/101
14/76 hidrocarbila ligadas a ela.
[058]O termo “substituído” refere-se a porções com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal. Entende-se que “substituição” ou “substituído por” inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Como aqui utilizado, o termo “substituído” é considerado como incluindo todos os substituintes permitidos de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes admissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos desta invenção, os heteroátomos, tal como o nitrogênio, podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permitidos de compostos orgânicos aqui descritos que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes aqui descritos, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, um alcóxicarbonila, uma formila ou um acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato ou um tioformato), uma alcoxila, um fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, uma azida, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, um sulfonamido, um sulfonilo, um heterociclila, um aralquila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será entendido pelos versados na técnica que substituintes podem, eles próprios, ser substituídos, se apropriado. A menos que especificamente indicado como “não substituído”, as referências a porções químicas aqui incluídas compreendem variantes substituídas. Por exemplo, referência a um grupo ou porção “arila” inclui
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 24/101
15/76 implicitamente tanto variantes substituídas quanto variantes não substituídas.
[059]O termo “sulfato” é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo -OSO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[060]O termo “sulfonamida” é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo representado pelas fórmulas gerais
O R10 O./1° ou f-€° rí em que R9 e R10 representam, independentemente, hidrogênio ou hidrocarbila, tal como alquila, ou R9 e R10 tomados em conjunto com o(s) átomo(s) interveniente(s) completam um heterociclo com 4 a 8 átomos na estrutura de anel.
[061 ]O termo “sulfóxido” é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo S(O)R10, em que R10 representa uma hidrocarbila.
[062]O termo “sulfonato” é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo SO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[063]O termo “sulfona” é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo S(O)2R10, em que R10 representa uma hidrocarbila.
[064]O termo “tioalquila”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo tiol.
[065]O termo “tioéster”, como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(O)SR10 ou SC(O)R10 em que R10 representa uma hidrocarbila.
[066]O termo “tioéter”, como aqui utilizado, é equivalente a um éter, em que 0 oxigênio é substituído por um enxofre.
[067]O termo “ureia” é reconhecido na técnica e pode ser representado pela fórmula geral
Figure BR112019014759A2_D0002
R9 R9 [068]em que R9 e R10 representam independentemente hidrogênio ou uma
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 25/101
16/76 hidrocarbila, tal como alquila, ou qualquer ocorrência de R9 tomada em conjunto com R10 e o(s) átomo(s) interveniente(s) completam um heterociclo com 4 a 8 átomos na estrutura de anel.
[069]“Grupo de proteção” refere-se a um grupo de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascaram, reduzem ou impedem a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo de proteção pode ser removido seletivamente como desejado durante o decorrer de uma síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison e outros, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 a 8, 1971 a 1996, John Wiley & Sons, NY. Os grupos de proteção de nitrogênio representativos incluem, mas não estão limitados a formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (“CBZ”), ter-butoxicarbonila (“Boc”), trimetilsilila (“TMS”), 2trimetilsilil-etanossulfonila (“TES”), grupos tritila e tritila substituído, aliloxicarbonila, 9fluorenilmetilaxicarbonila (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonila (“NVOC”) e similares. Os grupos de proteção de hidroxila representativos incluem, mas não estão limitados a aqueles em que o grupo hidroxila é ou acilado (esterificado) ou alquilado tal como benzil e tritil éteres, bem como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por exemplo, grupos TMS ou TIPS), glicol éteres, tal como derivados de etileno glicol e propileno glicol e alil éteres.
[070]Como usado aqui, um terapêutico que “previne” um distúrbio ou condição refere-se a um composto que, em uma amostra estatística, reduz a ocorrência do distúrbio ou condição na amostra tratada em relação a uma amostra de controle não tratada, ou retarda o início ou reduz a severidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou condição em relação à amostra de controle não tratada.
[071 ]O termo “tratar” inclui tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento “profilático ou terapêutico” é reconhecido na técnica e inclui a
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 26/101
17/76 administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições em questão. Se for administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), ao passo que se for administrado após a manifestação da condição indesejada, o tratamento é terapêutico (isto é, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou seus efeitos colaterais).
[072]O termo “pró-fármaco” é destinado a abranger compostos que, em condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção (por exemplo, um composto de fórmula I). Um método comum para produzir um pró-fármaco é incluir uma ou mais porções selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro. Por exemplo, ésteres ou carbonatos (por exemplo, ésteres ou carbonatos de álcoois ou ácidos carboxílicos) são pró-fármacos preferenciais da presente invenção. Em certas modalidades, alguns ou todos os compostos de fórmula I em uma formulação representada acima podem ser substituídos pelo pró-fármaco adequado correspondente, por exemplo, em que uma hidroxila no composto de origem é apresentada como um éster ou um carbonato ou ácido carboxílico presente no composto de origem é apresentado como um éster.
[073]Os compostos aqui descritos podem conter uma ou mais ligações duplas e, assim, potencialmente dar origem a isômeros cis / trans (E / Z), bem como outros isômeros conformacionais. A menos que indicado ao contrário, a invenção inclui todos esses possíveis isômeros, bem como misturas desses isômeros.
[074]A menos que indicado ao contrário, uma fórmula com ligações químicas mostradas apenas como linhas sólidas e não como cunhas ou linhas tracejadas considera cada isômero possível, por exemplo, cada enantiômero e diastereômero, e
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 27/101
18/76 uma mistura de isômeros, tal como uma mistura racêmica ou escalêmica. Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros assimétricos e, assim, potencialmente dar origem a diastereômeros e isômeros ópticos. A menos que indicado de outro modo, a presente invenção inclui todos esses possíveis diastereômeros assim como as suas misturas racêmicas, os seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Também estão incluídas misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros específicos isolados. Durante o decorrer dos procedimentos de síntese utilizados para preparar esses compostos, ou na utilização de procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos dos versados na técnica, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
[075]Naturalmente, quando uma variável está presente em mais de uma ocorrência, ela pode ser a mesma ou diferente em cada ocorrência. Em outras palavras, cada variável é independente da outra. Em alguns aspectos, uma estrutura de um composto pode ser representada por uma fórmula:
que é entendido como equivalente a uma fórmula: Rn(a)
Rn(d) em que n é tipicamente um inteiro. Ou seja, Rn é entendido como representando cinco substituintes independentes, Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e). Por “substituintes independentes” entende-se que cada substituinte R pode ser definido
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 28/101
19/76 independentemente. Por exemplo, se em uma ocorrência Rn(a) for halogênio, então Rn(b) não é necessariamente halogênio nessa ocorrência. Do mesmo modo, quando um grupo R é definido como quatro substituintes, R é entendido como representando quatro substituintes independentes, Ra, Rb, Rc e Rd. A menos que indicado ao contrário, os substituintes não estão limitados a qualquer ordem ou arranjo particular.
[076]As seguintes abreviaturas são usadas aqui. DMF: dimetilformamida. EtOAc: etil acetato. THF: tetrahidrofurano. DIPEA ou DIEA: diisopropiletilamina. HOBt:
1- hidroxibenzotriazol. EDC: cloridrato de 1 -etil-3- [3-dimetilaminopropil] carbodiimida. DMSO: dimetilsulfóxido. DMAP: 4-Dimetilaminopiridina. RT: temperatura ambiente. H: horas: Min: Minutos DCM: diclorometano. MeCN: acetonitrilo. MeOH: metanol. iPrOH:
2- propanol. n-BuOH: 1-butanol.
B. Compostos [077]Em um aspecto, a invenção refere-se a compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como inibidores de BMP. Por exemplo, os compostos de Fórmula I, II ou III podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma doença ou condição. Em geral, é considerado que cada derivado descrito pode ser opcionalmente adicionalmente substituído. É também considerado que qualquer um ou mais derivados podem ser opcionalmente omitidos da invenção. Entende-se que um composto descrito pode ser fornecido pelos métodos descritos. Entende-se também que os compostos descritos podem ser empregues nos métodos descritos de uso.
[078]Em certas modalidades dos métodos aqui descritos, o composto tem a estrutura representada pela Fórmula I:
(D
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 29/101
20/76 em que:
W, X, Y e Z são independentemente N ou CH;
A é cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
G é selecionado a partir de CF3, halogênio, CN, alquila, arila, heteroarila, NR1R2, CHR3R4, S(O)NR1R2, S(O)2NR1R2, SR1, SOR1 ou SO2R1;
M é arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
D é selecionado a partir de uma ligação, O, CR3R4, NR1, NR1R2, SR1, SOR1 ou SO2R1;
E está ausente ou é selecionado a partir de H, CF3, halogênio, CN, alquila, arila, heteroarila, C3-C12 cicloalquila ou C3-C12 heterociclila ou C3-C12 cicloalquilalquila ou C3-C12 heterociclilalquila;
R1 está ausente ou é selecionado a partir de H, alquila, arila ou heteroarila;
R2 é selecionado a partir de H, alquila, arila, heteroarila, ou COR1, ou
R1 e R2 formam uma C3-C12 cicloalquila ou C3-C12 heterociclila contendo O, N e/ou S;
R3 é selecionado a partir de H, alquila, arila ou heteroarila; e
R4 é selecionado a partir de H, alquila, arila, heteroarila ou COR1, ou
R3 e R4 formam uma C3-C12 cicloalquila ou uma C3-C12 heterociclila contendo O, N e/ou S;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[079]Em algumas modalidades, W é CH. Em algumas modalidades, Z é CH. Em algumas modalidades, Z é N. Em algumas modalidades, X é N. Em algumas modalidades, Y é N.
C 7 θ(0-2) [080]Em algumas modalidades, ' e:
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 30/101
21/76
Figure BR112019014759A2_D0003
Figure BR112019014759A2_D0004
em que Ai é independentemente O, CR3R4, NH ou NR1, ou pode unir-se a outro Ai para formar C3-Ci2cicloalquila, C3-Ci2cicloalquenila, arila, heteroarila ou C3Ci2heterociclila.
[081 ]Em algumas modalidades, A é escolhido dentre os seguintes:
* * <3—í- --G * \ μΝΗ * \ <Ij ^--NH
ò G X Q s-4
* G—r 1 o—( * G—í- -^1--G * G—í- JT -j--( G—--( * G-ó G
cw g45 * íiV^N G—k 1 -f—( * OH * /
* ri να * Λ
* * VNH /ύ VN H * S\^N * G~cS <N
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 31/101
22/76
Figure BR112019014759A2_D0005
mais G e é selecionado a partir de arila ou heteroarila. Por exemplo, em algumas modalidades, M é fenila ou piridina opcionalmente substituída.
[083] Também são descritos compostos de fórmula I, onde M, D e E juntos formam:
T TI J * J HN^^I XX J 0 νΔ J
Cf'V|| * J h2n.^. xX XX J HCT^ XX J
* J 9 0^^ XX J —o XX J
Xf XX * J o N Uk J c°xx J ^xx J
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 32/101
23/76
Figure BR112019014759A2_D0006
[084]Também são descritos compostos de fórmula (I), tendo uma estrutura selecionada a partir de:
Figure BR112019014759A2_D0007
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 33/101
24/76
Figure BR112019014759A2_D0008
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 34/101
25/76
Figure BR112019014759A2_D0009
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 35/101
26/76
Figure BR112019014759A2_D0010
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 36/101
27/76
Figure BR112019014759A2_D0011
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 37/101
28/76
Figure BR112019014759A2_D0012
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 38/101
29/76
Figure BR112019014759A2_D0013
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[085]Em certas modalidades dos métodos aqui descritos, o composto tem a estrutura representada pela Fórmula II:
Figure BR112019014759A2_D0014
em que:
X1 é N ou CR5;
X2 e X4 são independentemente N ou CR5;
Y1, Y2 e Y3 são independentemente N ou CR5;
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 39/101
30/76
D é C ou N;
W é N ou Ο;
W1 é N, O ou C;
Cy é substituído por um ou mais G1, e é selecionado a partir de C3-C12 cicloalquila, C3-Ci2cicloalquenila, arila, heteroarila, ou C3-Ci2heterociclila.
G1 - G5 estão ausentes ou são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, CN, CF3, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, OC1-10 alquila opcionalmente substituída por um anel de 3 a 8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído por um ou mais R6, NR6Ci-w alquila opcionalmente substituída por ou um anel de 3 a 8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído por um ou mais R6;
R5 e R6 são selecionados independentemente a partir de H, halogênio, CN, CF3, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um anel 3 a 8 membros contendo C, O, S ou N;
Z é opcionalmente substituído por um ou mais R5, e é selecionado a partir de C3-C12 cicloalquila, C3-Ci2cicloalquenila, arila, heteroarila ou C3-Ci2heterociclila; e m é 1 ou 2.
[086]Em algumas modalidades, D é C e m é 2. Em algumas modalidades, W é N.
[087]Em algumas modalidades,
Figure BR112019014759A2_D0015
''A-i(o-i)
D
Figure BR112019014759A2_D0016
é Ai / G ü(0-2) , em que A1 é independentemente O, CR1R2 ou NH ou NR1 ou
NR1R2, ou pode unir-se a outro A1 para formar C3-C12 cicloalquila, C3-C12
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 40/101
31/76 cicloalquenila, arila, heteroarila, ou C3-C12 heterociclila.
[088]Em certas modalidades dos métodos aqui descritos, 0 composto tem uma estrutura representada pela Fórmula III:
Figure BR112019014759A2_D0017
em que:
X1, X2 e X4 são independentemente N ou CR5;
Y1, Y2 e Y3 são independentemente N ou CR5;
G1-G5 estão ausentes ou são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, CN, CF3, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um anel de 3 a 8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído por um ou mais R6,
R5 e R6 são selecionados independentemente a partir de H, halogênio, CN, CF3, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila e C1-10 alquila opcionalmente substituída por um anel com 3 a 8 membros contendo C, O, S ou N; e
Z é opcionalmente substituído por um ou mais G5, e é selecionado a partir de C3-C12 cicloalquila, C3-C12 cicloalquenila, arila, heteroarila ou C3-C12 heterociclila.
[089]Em certas modalidades dos métodos aqui descritos, 0 composto tem a
Figure BR112019014759A2_D0018
[090]Em algumas modalidades,
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 41/101
32/76
i. X1 é N, X4 é N e X2, X4, Y1, Y2 e Y3 são independentemente C ou CR5;
ii. X1 é N, X2 é N, Y1 é N e X4, Y2 e Y3 são independentemente CR5;
iii. X1 é N, X2 é N, Y2 é N e X4, Y2 e Y3 são independentemente CR5; ou iv. X1 é N e X2, X4, Y1, Y2 e Y3 são independentemente CR5;
Y1, Y2 e Y3 são independentemente N ou CR1.
[091 ]Em algumas modalidades, X1 é N, X4 é N e X2, X4, Y1, Y2 e Y3 são CH. Em algumas modalidades, X1, X4 e Y1 são N e X2, X4, Y2 e Y3 são CH. Em algumas modalidades, X1, X4 e Y2 são N, e X2, X4, Y1 e Y3 são CH.
[092]Em algumas modalidades, G2 está ausente. Em algumas modalidades, G3 está ausente.
[093]Os compostos aqui descritos podem incluir todas as formas de sal, por exemplo, sais de ambos os grupos básicos, entre outros, aminas, bem como sais de grupos ácidos, entre outros, ácidos carboxílicos. Os seguintes são exemplos não limitantes de ânions que podem formar sais com grupos básicos protonados: cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, sucinato, tartarato, fumarato, citrato e similares. Os seguintes são exemplos não limitantes de cátions que podem formar sais de grupos ácidos: amônio, sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bismuto, lisina e similares.
C. Composições Farmacêuticas [094]Em um aspecto, a invenção refere-se a métodos para tratar uma doença ou condição através de administrar um composto de Fórmula I, II ou III em uma composição farmacêutica. Isto é, uma composição farmacêutica pode ser fornecida compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto descrito ou ao menos um produto de um método descrito e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[095]As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 42/101
33/76 para tratar um indivíduo em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero tal como um humano ou um mamífero não humano. Quando administrada a um animal, tal como um humano, a composição ou o composto é preferencialmente administrada como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas tal como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tal como óleo de oliva, ou ésteres orgânicos injetáveis. Em uma modalidade preferencial, quando tais composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias de administração invasivas (isto vias, tais como injeção ou implantação, que contornam transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é isenta de pirogênios, ou substancialmente isenta de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar a liberação retardada de um agente ou para seletivamente visar uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar na forma de dosagem unitária tal como comprimido, cápsula (incluindo cápsula “spinkle” e cápsula de gelatina), grânulo, liofilizado para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similar. A composição também pode estar presente em um sistema de entrega transdérmica, por exemplo, um emplastro para a pele. A composição também pode estar presente em uma solução adequada para administração tópica, tal como um colírio.
[096]Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou para aumentar a absorção de um composto tal como um composto da invenção. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tais como ácido
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 43/101
34/76 ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizadores ou excipientes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação ou composição farmacêutica pode ser um sistema de entrega de fármaco autoemulsionante ou um sistema de administração de fármaco automicroemulsionante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossoma ou outra matriz polimérica, que pode incorporar nela, por exemplo, um composto da invenção. Os lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios, são carreadores não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis e metabolizáveis que são relativamente simples de fabricar e administrar.
[097]A frase “farmaceuticamente aceitável” é aqui empregue para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco / benefício razoável.
[098]A frase “carreador farmaceuticamente aceitável”, como aqui utilizada, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento. Cada carreador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 44/101
35/76 algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como etil oleato e etil laurato; (13) ágar;
(14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio;
(15) ácido algínico; (16) água isenta de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) etil álcool; (20) soluções tampão fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregues em formulações farmacêuticas.
[099]Uma composição farmacêutica (preparação) pode ser administrada a um indivíduo através de qualquer uma de várias vias de administração incluindo, por exemplo, de forma oral (por exemplo, regos como em soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas “sprinkle”) e cápsulas de gelatina), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); absorção através da mucosa oral (por exemplo, de forma sublingual); anal, retal ou vaginal (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); de forma parentérica (incluindo de forma intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intratecal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); por via nasal; intraperitoneal; subcutânea; transdérmica (por exemplo como um adesivo aplicado na pele); e tópica (por exemplo, como creme, pomada ou aspersão aplicada na pele ou como colírio). O composto também pode ser formulado para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Detalhes de vias de administração apropriadas e composições adequadas para os mesmos podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes 6.117.973, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como nas patentes citadas.
[0100]As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material carreador para produzir uma forma de dosagem individual variará
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 45/101
36/76 dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material carreador para produzir uma forma de dosagem individual será geralmente aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, em cem por cento, esta quantidade varia entre cerca de 1 por cento e cerca de noventa e nove por cento do ingrediente ativo, de preferência entre cerca de 5 por cento e cerca de 70 por cento, mais preferencialmente entre cerca de 10 por cento e cerca de 30 por cento.
[0101]Os métodos para preparar estas formulações ou composições incluem a etapa de associar um composto ativo, tal como um composto da invenção, ao carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando uniformemente e intimamente em associação um composto da presente invenção com carreadores líquidos, ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto.
[0102]As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas “sprinkle” e cápsulas de gelatina), pílulas, comprimidos, pastilhas (utilizando uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto), liofilização, pós, grânulos ou como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida aquosa ou não aquosa, emulsão de óleo em água ou de água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguantes bucais e similares, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Composições ou compostos podem também ser administrados como bolus, electuário ou pasta.
[0103]Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas “sprinkle” e cápsulas de gelatina), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 46/101
37/76 carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcio e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetil celulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, cetil álcool e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes complexantes, tais como ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes corantes. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas “sprinkle” e cápsulas de gelatina), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura utilizando excipientes tais como lactose ou açúcares do leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0104]Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados utilizando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente tensoativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 47/101
38/76 [0105]Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, tais como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas “sprinkle” e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente classificados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas. Eles podem também ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato gastrointestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições incorporadas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[0106]As formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, liofilizados para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e seus derivados, agentes solubilizantes e emulsionantes, tais como etil álcool, isopropil álcool, etil carbonato, etil acetato, benzil álcool, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3butileno glicol, óleos (em particular, sementes de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, mamona e gergelim), glicerol, tetrahidrofuril álcool, polietileno glicóis e ésteres
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 48/101
39/76 de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[0107]Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes, corantes, agentes perfumantes e conservantes.
[0108]As suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, isoestearil álcool etoxilado, polioxietileno sorbitol e sorbitano ésteres, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[0109]As formulações das composições farmacêuticas para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera para supositórios ou um salicilato, e que é sólida em temperatura ambiente, mas líquida em temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou na cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
[0110]As formulações das composições farmacêuticas para administração na boca podem ser apresentadas como um enxaguante bucal, ou uma aspersão oral, ou uma pomada oral.
[0111]Alternativa ou adicionalmente, as composições podem ser formuladas para entrega através de um cateter, stent, fio ou outro dispositivo intraluminar. A entrega via tais dispositivos pode ser especialmente útil para entrega na bexiga, uretra, ureter, reto ou intestino.
[0112]As formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em aspersão contendo tais carreadores conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[0113]As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 49/101
40/76 incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[0114]As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[0115]Os pós e aspersões podem conter, em adição a um composto ativo, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. As aspersões podem adicionalmente conter propelentes usuais, tais como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[0116]Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer a entrega controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto ativo no meio adequado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0117]As formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e similares, são também consideradas como estando dentro do escopo desta invenção. As formulações oftálmicas exemplificativas são descritas nas Publicações US. Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 e 2005/004074 e na Patente US. No. 6.583.124, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Se desejado, as formulações oftálmicas líquidas têm propriedades similares às dos fluidos lacrimais, humor aquoso ou humor vítreo ou são compatíveis com esses fluidos. Uma via de
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 50/101
41/76 administração preferencial é a administração local (por exemplo, administração tópica, tal como colírios, ou administração através de um implante).
[0118]As frases “administração parentérica” e “administrados parentericamente”, como aqui utilizadas, significam modos de administração que não a administração entérica e tópica, usualmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbitária, intracardíaca, intradérmica intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinhal e intraesternal e infusão.
[0119]As composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica compreendem um ou mais compostos ativos em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estáveis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
[0120]Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregues nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como etil oleato. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[0121]Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 51/101
42/76 agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Em adição, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0122]Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada parentericamente é conseguida dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo oleoso.
[0123]As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis, tais como polilactia-poliglicolida. Dependendo da relação entre o fármaco e o polímero, e da natureza do polímero particular utilizado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com o tecido corporal.
[0124]Para uso nos métodos desta invenção, os compostos ativos podem ser dados por si mesmos ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0125]Os métodos de introdução também podem ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 52/101
43/76 liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo nos últimos anos para a entrega controlada de fármacos, incluindo biofármacos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis quanto não degradáveis pode ser utilizada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto em um determinado sítio alvo.
[0126]Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente.
[0127]O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular ou combinação de compostos empregues, ou do éster, sal ou amida do mesmo, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto(s) particular(es) a ser(em) utilizado(s), a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com o(s) composto(s) particular(es) utilizado(s), idade, sexo, peso, condição, estado geral de saúde e histórico médico anterior do paciente a ser tratado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0128]Um médico ou veterinário com conhecimentos gerais na técnica pode determinar e prescrever prontamente a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses da composição farmacêutica ou composto a níveis inferiores aos requeridos para se conseguir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até ser atingido o efeito desejado. Por “quantidade terapeuticamente eficaz” entende-se a concentração de um composto que é suficiente para provocar o efeito terapêutico desejado. Entende-se geralmente que a quantidade eficaz do composto variará de acordo com o peso, sexo, idade e histórico médico do indivíduo. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, mas não estão
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 53/101
44/76 limitados à severidade da condição do paciente, o distúrbio a ser tratado, a estabilidade do composto e, se desejado, outro tipo de agente terapêutico a ser administrado com o composto da invenção. Uma dose total maior pode ser entregue por várias administrações do agente. Os métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos dos versados na técnica (Isselbacher e outros (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13â ed., 1814 a 1882, aqui incorporados por referência).
[0129]Em geral, uma dose diária adequada de um composto ativo utilizado nas composições e métodos da invenção será a quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.
[0130]Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes por dia. Em modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez ao dia.
[0131]O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade do mesmo, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos tais como equinos, bovinos, suínos e ovinos; e aves e animais de estimação em geral.
[0132]Esta invenção inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção nas composições e métodos da presente invenção. O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como aqui utilizado, inclui sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos incluindo, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, lático, maleico, fumárico, sucínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanossulfônico, benzenossulfônico,
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 54/101
45/76 benzoico, malônico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfônico e outros ácidos. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis podem incluir formas em que a relação de moléculas compreendendo o sal não é 1:1. Por exemplo, o sal pode compreender mais de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tal como duas moléculas de ácido clorídrico por molécula de composto de Fórmula I ou Fórmula II. Como outro exemplo, o sal pode compreender menos de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tal como duas moléculas de composto de Fórmula I ou Fórmula II por molécula de ácido tartárico.
[0133]Em outras modalidades, os sais considerados da invenção incluem, mas não estão limitados a, sais alquil, dialquil, trialquil ou tetra-alquil amônio. Em certas modalidades, os sais considerados da invenção incluem, mas não estão limitados a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2-hidroxietil) morfolino, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina e sais de zinco. Em certas modalidades, os sais considerados da invenção incluem, mas não estão limitados a, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais metálicos.
[0134]Os sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como vários solvatos, tais como com água, metanol, etanol, dimetilformamida e similares. Misturas de tais solvatos também podem ser preparadas. A fonte de tal solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente ao solvente de preparação ou cristalização, ou acidental a tal solvente.
[0135]Agentes molhantes, emulsionantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 55/101
46/76 [0136]Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil gaiato, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes de metais, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.
[0137]Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser anterior, simultânea ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).
[0138]Consequentemente, os compostos em questão podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentes que são conhecidos por serem benéficos nas indicações em questão ou outros fármacos que afetam receptores ou enzimas que ou aumentam a eficácia, segurança, conveniência ou reduzem efeitos colaterais indesejados ou toxicidade dos compostos descritos. O composto em questão e o outro agente podem ser coadministrados, ou em terapêutica simultânea ou em uma combinação fixa.
[0139]Em um aspecto, o composto pode ser empregue em combinação com um segundo composto com o efeito colateral conhecido de modular as vias de sinalização de BMP.
D. Usos dos Compostos e Composições [0140]Em certos aspectos, são aqui fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição compreendendo administrar a um indivíduo um composto tendo a estrutura representada pela Fórmula I, II ou III.
[0141]Em certas modalidades, a doença é um câncer. Em certas modalidades, a doença é câncer colorretal, síndrome da polipose juvenil, câncer
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 56/101
47/76 colorretal esporádico, leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia megacarioblástica aguda (AMKL), síndrome AMKL não Down, síndrome AMKL de Down, leucemia mieloide crônica, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de ovário seroso, câncer de ovário epitelial, osteossarcoma, câncer de próstata, câncer ósseo, câncer de células renais, câncer de mama, melanoma ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC).
[0142]Em certas modalidades, o câncer é um câncer do sistema nervoso central. Em certas modalidades, o câncer é um glioma, glioma astrocítico, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), glioma de alto grau (HGG), tumor de células germinativas, glioblastoma multiforme (GBM), oligodendroglioma, tumor pituitário, ou ependimoma.
[0143]Em outras modalidades, a doença é anemia, anemia ferropriva refratária ao ferro (IRIDA), ossificação heterotópica, miosite ossificante não hereditária, miosite ossificante traumática, ou miosite ossificante circunscrita.
[0144]Em certas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado que não diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, de forma tópica, oral, nasal, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, anal, retal, vaginal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular ou subcapsular.
E. Fabricação de um Medicamento [0145]Em um aspecto, a invenção refere-se a métodos para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo combinar um composto de fórmula I, II ou II com um carreador farmacêutico.
[0146]A presente invenção está agora sendo descrita de um modo geral, será mais facilmente compreendida por referência aos seguintes exemplos que são
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 57/101
48/76 incluídos meramente para fins de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não se destinam a limitar a invenção.
F. Experimental [0147]Os exemplos seguintes são apresentados de modo a fornecer aos versados na técnica uma descrição completa e a descrição de como os compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou métodos aqui reivindicados são feitos e avaliados, e são destinados a ser puramente exemplificativos da invenção e não são destinados a limitar o escopo do que os inventores consideram como sendo a sua invenção. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser contabilizados. A menos que indicado ao contrário, as partes são partes em peso, a temperatura está em 0 C ou está em temperatura ambiente e a pressão é a pressão atmosférica ou próxima da mesma.
Exemplo 1: Síntese Química [0148]Geral. Todos os espectros NMR foram registrados em um espectrômetro NMR AMX Bruker de 400 MHz. Os desvios químicos 1H são relatados em valores δ em ppm com o solvente deuterado como padrão interno. Os dados são apresentados como segue: desvio químico, multiplicidade (s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, br = largo, m = multipleto), integração, constante de acoplamento (Hz). Os espectros de massa de baixa resolução foram obtidos em um espectrômetro de massas Agilent 1200 series 6130 com ionização por eletroaspersão. Os espectros de massas de alta resolução foram registrados em um sistema Waters Q-TOF API-US mais Acquity com ionização por eletroaspersão (ver Tabela 1, abaixo). A cromatografia em camada fina analítica foi realizada em placas de sílica-gel 60-F com reagente EM 0,25 mm. HPLC analítica foi realizada em uma série Agilent 1200 com detecção de UV a 215 nm e 254 nm, juntamente com detecção ELSD. LC / MS: (Fenomenex-C18, 2,1 x 30 mm, gradiente de 1 min, 7% [0,1% de TFA / CH3CN]: 93%
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 58/101
49/76 [TFA a 0,1%/ H2O] a 95% [TFA a 0,1% / CH3CN]. Purificação preparativa foi realizada em um sistema de purificação HP1100 personalizado (referência 16) com coleta desencadeada por detecção de massas. Os solventes para extração, lavagem e cromatografia eram de grau HPLC. Todos os reagentes foram adquiridos a partir de Aldrich Chemical Co. e foram utilizados sem purificação.
Esquema Geral I
Figure BR112019014759A2_D0019
1.1 1.2 1.3
Xi = haloaênio
A-B(OH)2, metal (Pd), base, solvente, gW
Figure BR112019014759A2_D0020
M-B(OH)2, metal (Pd),
1.4 base, solvente, gW
Figure BR112019014759A2_D0021
1. desproteger
Figure BR112019014759A2_D0022
2. D-X1, base, solvente
7-cloroimidazo[1,2-a] piridina.
Figure BR112019014759A2_D0023
[0149]A uma mistura de 4-cloropiridin-2-amina (1,0 g, 7,78 mmol, 1,0 eq) e NaHCOs (1,31 g, 15,56 mmol, 2,0 eq) em EtOH (18 mL) foi adicionado cloroacetaldeído, 50% em peso em água (1,48 mL, 11,67 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi aquecida a refluxo. Após 10 h, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi particionado entre EtOAc: H2O (1:1, 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material foi retirado sem purificação adicional.
LCMS: Rt = 0,123 min, > 98% @ 215 e 254 nM, m / z = 153,0 [M + H]+.
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 59/101
50/76
7-cloro-3-iodoimidazo [1,2-a] piridina.
Figure BR112019014759A2_D0024
[0150]A uma solução de 7-cloroimidazo [1,2-a] piridina (7,78 mmol, 1,0 eq) em DMF (12 mL) em rt foi adicionada N-iodossucinimida (1,84 g, 8,17 mmol, 1,05 eq). Após 16 h, a suspensão castanha foi diluída com H2O (100 mL) e salmoura (15 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (100 mL) e as camadas orgânicas coletadas foram lavadas com H2O (2 x 20 mL), tiossulfato de sódio a 10% (20 mL), solução salina (20 mL) e secas (MgSCU). Após filtração, a solução foi concentrada. O resíduo foi triturado com dietil éter (15 mL) e filtrado para fornecer um sólido esbranquiçado (1,58 g, 73% de rendimento ao longo de 2 etapas).
LCMS: RT = 0,265 min, > 98% @ 215 e 254 nM, m / z = 279,0 [M + H]+.
7-cloro-3-fenilimidazo [1,2-a] piridina.
Figure BR112019014759A2_D0025
[0151 ]Em um frasco pwave, 7-cloro-3-iodoimidazo [1,2-a] piridina (0,39 g, 1,38 mmol, 1,0 eq), ácido fenil borônico (0,18 g, 1,45 mmol, 1,05 eq) e Pd(dppf)Cl2 (50,5 mg, 0,07 mmol, 0,05 eq) foram adicionados. A mistura sólida foi evacuada sob vácuo e purgada com argônio (3x). À mistura foi adicionado 1,4-dioxano (6 mL), seguido de uma solução de K3PO4 (0,59 g, 2,76 mmol, 2,0 eq) em H2O (2,5 mL). A reação foi aquecida a 120Q C durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. A reação foi adicionada a EtOAc: H2O (1:1,120 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 60/101
51/76 foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrilo a 15-40% : H2O com TFA a 0,1 %) para fornecer 7-cloro-3-fenilimidazo [1,2-a] piridina (0,30 g, 96% de rendimento).
LCMS: Rt = 0,458 min, > 98% @ 215 e 254 nM, m / z = 229,0 [M + H]+.
7-(4-isopropoxifenil)-3-fenilimidazo [1,2-a] piridina
N [0152]Em um frasco pwave, 7-cloro-3-fenilimidazo [1,2-a] piridina (5) (25,0 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq), ácido borônico 6 (22,0 mg, 0,121 mmol, 1,1 eq) e Pd(dppf)Cl2 (4,0 mg, 0,006 mmol, 0,05 eq) foram adicionados. A mistura sólida foi evacuada sob vácuo e purgada com argônio (3x). À mistura foi adicionado 1,4-dioxano (2 mL), seguido por uma solução de K2CO3 (30,0 mg, 0,22 mmol, 2,0 eq) em H2O (1,0 mL). A reação foi aquecida a 150Q C durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. A reação foi adicionada a EtOAc: H2O (1:1,20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (5 mL), salmoura (5 mL), seca (MgSCM), filtrada e concentrada. O material foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrilo a 30-65% : H2O com TFA a 0,1%) para fornecer 7-(4-isopropoxifenil)-3-fenilimidazo [1,2-a] piridina (5,30 mg, 15% de rendimento).
LCMS: Rt = 0,714 min, > 98% @ 215 e 254 nM, m / z = 329,0 [M + H]+. 7-cloro-3- (piridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridina.
[0153]Em um frasco pwave, 7-cloro-3-iodoimidazo [1,2-a] piridina (3) (0,31 g, 1,13 mmol, 1,0 eq), ácido 4-piridil borônico (0,15 g, 1,24 mmol, 1,1 eq), e Pd(dppf)Cl2 (41,0 mg, 0,06 mmol, 0,05 eq) foram adicionados. A mistura sólida foi evacuada sob
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 61/101
52/76 vácuo e purgada com argônio (3x). À mistura foi adicionado 1,4-dioxano (5 mL), seguido de uma solução de K3PO4 (0,48 g, 2,26 mmol, 2,0 eq) em H2O (2,0 mL). A reação foi aquecida a 120Q C durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. A reação foi adicionada a EtOAc: H2O (1:1, 120 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), seca (MgSCM), filtrada e concentrada. O material foi retirado sem purificação adicional.
LCMS: Rt = 0,147 min, > 98% @ 215 e 254 nM, m / z = 230,0 [M + H]+.
4- (3- (piridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-7-il) fenol. hcx
N [0154]Em um frasco pwave, 7-cloro-3- (piridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridina (0,28 g, 1,23 mmol, 1,0 eq), ácido 4-hidroxifenil borônico (0,19 g, 1,35 mmol, 1,1 eq) e Pd(dppf)Cl2 (45,0 mg, 0,06 mmol, 0,05 eq) foram adicionados. A mistura sólida foi evacuada sob vácuo e purgada com argônio (3x). À mistura foi adicionado 1,4-dioxano (5 mL), seguido por uma solução de K2CO3 (0,34 g, 2,46 mmol, 2,0 eq) em H2O (2,0 mL). A reação foi aquecida a 150Q C durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. A reação foi adicionada a EtOAc: H2O (1:1, 20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (5 mL), salmoura (5 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrilo a 5-35% : H2O com TFA a 0,1 %) para fornecer 4-(3- (piridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-7-il) fenol (53,0 mg, 15% de rendimento).
LCMS: Rt = 0,343 min, > 98% @ 215 e 254 nM, m / z = 288,0 [M + H]+.
7- (4- (2- (piperidin-1-il) etoxi) fenil) -3- (piridin-4- il) imidazo [1,2-a] piridina.
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 62/101
53/76
Figure BR112019014759A2_D0026
[0155]A um frasco pwave foram adicionados 4- (3- (piridin-4- il) imidazo [1,2a] piridin-7-il) fenol (29,5 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq), CS2CO3 (134,0 mg, 0,411 mmol, 4,0 eq), Kl (16,6 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq), cloridrato de 1- (2-cloroetil) piperidina (20,3 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) e DMF (1,5 mL). O rxn foi submetido à irradiação de micro-ondas durante 10 min a 120° C. A reação foi filtrada através de um tampão de Celite e a solução foi purificada por HPLC de fase reversa (acetonitrilo a 5-35% : H2O com TFA a 0,1 %) para produzir 7-(4- (2- (piperidin-1 -il) etoxi) fenil) -3- (piridin-4- il) imidazo [1,2a] piridina (15,02 mg, 38% de rendimento).
LCMS: Rt = 0,404 min, > 98% @ 215 e 254 nM, m / z = 399,0 [M + H]+.
Esquema Geral II
Figure BR112019014759A2_D0027
1.1 gw
Xi = halogênio
Figure BR112019014759A2_D0028
2.2
A-X-i, metal (Pd), base, solvente, calor Xi = halogênio
Figure BR112019014759A2_D0029
A
2.3
4- (4- (4-metilpiperazin-1 -il) fenil) piridin-2-amina.
Figure BR112019014759A2_D0030
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 63/101
54/76 [0156]Em um frasco pwave, 4-bromopiridin-2-amina (0,50 g, 2,89 mmol, 1,0 eq), éster borônico (0,92 g, 3,03 mmol, 1,05 eq) e Pd(dppf)Cl2 (106 mg, 0,15 mmol, 0,05 eq) foram adicionados. A mistura sólida foi evacuada sob vácuo e purgada com argônio (3x). À mistura foi adicionado 1,4-dioxano (12 mL), seguido de uma solução de K3PO4 (1,23 g, 5,78 mmol, 2,0 eq) em H2O (5,0 mL). A reação foi aquecida a 120Q C durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. À reação foi adicionado EtOAc (15 mL) e 0 rxn foi filtrado. O sólido foi enxaguado com EtOAc frio (2 mL). O material foi retirado sem purificação adicional.
LCMS: Rt = 0,285 min, > 98% @ 215 nM e ELSD, m / z = 269,1 [M + H]+.
7- (4- (4-metilpiperazin-1 -il) fenil) imidazo [1,2-a] piridina.
,N
N Ί [0157]A uma mistura de 4-(4- (4-metilpiperazin-1 -il) fenil) piridin-2-amina (2,89 mmol, 1,0 eq) e NaHCOs (0,49 g, 5,78 mmol, 2,0 eq) em EtOH (30 mL) foi adicionado cloroacetaldeído, 50% em peso em água (0,56 mL, 4,34 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi aquecida a refluxo. Após 18 h, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi particionado entre EtOAc: H2O (1:1, 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material foi retirado sem purificação adicional.
LCMS: Rt = 0,343 min, > 90% @ 215 nM e ELSD, m / z = 293,1 [M + H]+.
7- (7- (4- (4-metilpiperazin-1 -il) fenil) imidazo [1,2-a] piridin-3- il) tieno [3,2-b] piridina.
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 64/101
55/76
Figure BR112019014759A2_D0031
[0158]Em um frasco pwave, 7- (4- (4-metilpiperazin-1 -il) fenil) imidazo [1,2-a] piridina (23 mg, 0,08 mmol, 1,1 eq), 7-clorotieno [3,2-b] piridina (8 mL, 0,071 mmol, 1,0 eq), KOAc (14,0 mg, 0,143 mmol, 2,0 eq) e Pd(0Ac)2 (~ 1 mg, 0,001 eq) foram adicionados, seguidos pela adição de DMA (1,5 mL). A reação foi aquecida a 200Q C durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. À reação foi adicionado DMSO (0,5 mL) e após filtração através de um tampão de Celite, a solução foi purificada por HPLC de fase reversa (acetonitrilo a 20-55% : H2O com TFA a 0,1%) para obter 7- (7- (4) (4-metilpiperazin-1 -il) fenil) imidazo [1,2-a] piridin-3-il) tieno [3,2-b] piridina (14,0 mg, 47% de rendimento).
LCMS: Rt = 0,361 min, > 98% @ 215 nM e ELSD, m / z = 370,1 [M + H]+.
7- (4-isopropoxifenil) imidazo [1,2-a] piridina.
N [0159]O composto 7- (4-isopropoxifenil) imidazo [1,2-a] piridina foi preparado de um modo similar a 7- (4- (4-metilpiperazin-1 -il) fenil) imidazo [1,2-a] piridina.
LCMS: Rt = 0,578 min, > 98% @ 220 e 254 nM, m / z = 253,1 [M + H]+.
3-iodo-7- (4-isopropoxifenil) imidazo [1,2-a] piridina.
N
I [0160]A uma solução do composto 7- (4-isopropoxifenil) imidazo [1,2-a] piridina (2,89 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 mL) em rtfoi adicionada N-iodossucinimida
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 65/101
56/76 (0,68 g, 3,03 mmol, 1,05 eq). Após 16 h, a suspensão castanha foi diluída com H2O (100 ml_) e salmoura (15 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (100 mL) e as camadas orgânicas coletadas foram lavadas com H2O (2 x 20 mL), tiossulfato de sódio a 10% (20 mL), solução salina (20 mL) e secas (MgSOd). Após filtração, a solução foi concentrada e 0 material foi obtido sem purificação adicional.
LCMS: Rt = 0,640 min, > 95% @ 220 nM e ELSD, m / z = 378,9 [M + H]+.
7- (4-isopropoxifenil) -3- (2-metilpiridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridina.
Figure BR112019014759A2_D0032
[0161]Em um frasco pwave, 3-iodo-7- (4-isopropoxifenil) imidazo [1,2-a] piridina (35 mg, 0,093 mmol, 1,0 eq), ácido (2-metilpiridin-4-il) borônico (15 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq) e Pd(dppf)Cl2 (4,0 mg, 0,005 mmol, 0,05 eq) foram adicionados. A mistura sólida foi evacuada sob vácuo e purgada com argônio (3x). À mistura foi adicionado 1,4-dioxano (2 mL), seguido por uma solução de K3PO4 (40 mg, 0,19 mmol, 2,0 eq) em H2O (0,5 mL). A reação foi aquecida a 120Q C durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. A reação foi adicionada a EtOAc: H2O (1: 1, 20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrilo a 20-55% : H2O com TFA a 0,1%) para fornecer 7-(4-isopropoxifenil)-3-(2-metilpiridin4-il) imidazo [1,2- a] piridina (4,3 mg, 14% de rendimento).
LCMS: Rt = 0,544 min, > 98% @ 215 nM e ELSD, m / z = 344,1 [M + H]+.
_______Tabela 1: Dados do Espectro de Massas________________________________ Exemplo Composto Nome ,,+
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 66/101
57/76
Figure BR112019014759A2_D0033
4-(2-(4-(3-(quinolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7il)fenoxi)etil)morfolino
5-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)isoquinolino
4-(2-(4-(3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7il)fenoxi)etil)morfolino
7-(4-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)fenil)-3-(piridin-4il)imidazo[1,2-a]piridi no
4-(7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolino
7-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridino
7-(4-(ter-butil)fenil)-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2a]piridino
7-(4-isopropoxifenil)-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2a]piridino
7-(4-fenoxifenil)-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2a]piridino
5-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolino
451
380
401
399
380
330
328
330
364
380
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 67/101
58/76
Figure BR112019014759A2_D0034
8-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolino
7-(4-isopropoxifenil)-3-(naftalen-1il)imidazo[1,2-a]piridi no
6-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinoxalino
3-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolino
4-(3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)anilino
6-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)isoquinolino
7-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)isoquinolino
4-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)isoquinolino
4-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolino
380
379
381
380
286
380
380
380
380
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 68/101
59/76
Figure BR112019014759A2_D0035
N-(4-(3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7il)fenil)picolinamida
391
Figure BR112019014759A2_D0036
4-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)im idazo[1,2a]piridin-3-il)quinolino
420
Figure BR112019014759A2_D0037
4-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)fenol
4-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)-N,N-dimetilanilina
6-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolino
3-(2-cloropiridin-4-il)-7-(4isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino
3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(4isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino
7-cloro-4-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il)quinolino
3-(2'-cloro-[2,4'-bipiridin]-4-il)-7-(4isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino
345
372
380
364
348
414
441
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 69/101
60/76
Figure BR112019014759A2_D0038
7-(4-isopropoxifenil)-3-(pirimidin-5il)imidazo[1,2-a]piridi no
4-(2-(4-(3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7il)fenoxi)etil)morfolino
4-(3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenol 287
7-(4-fenoxifenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridino 363
7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fenilimidazo[1,2a]piridino
3-fenil-7-(4-(2-(piperid in-1 il)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridino
3-fenil-7-(4-propoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino 329
7-(4-isopropoxifenil)-3-fenilimidazo[1,2a]piridino
3-fenil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)imidazo[1,2a]piridino
7-(4-isopropoxifenil)-3-fenilimidazo[1,2a]piridino
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 70/101
61/76
Figure BR112019014759A2_D0039
3-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-7-(4isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino
3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-7-(4isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino
4-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin3-il)quinolino
7-(4-isopropoxifenil)-3-(1 H-pirazol-4il)imidazo[1,2-a]piridi no
3-(1 -(4-f I uorof en i I)-1 H-pi razol-4-i 1)-7-(4isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino
7-(4-isopropoxifenil)-3-(3-metil-1 H-pirazol-4il)imidazo[1,2-a]piridi no
7-(4-isopropoxifenil)-3-(2-metilpiridin-4il)imidazo[1,2-a]piridi no
3-(3-bromo-2-fluoropiridin-4-il)-7-(4isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino
4-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il)-7-(trifluorometil)quinolino
347
347
381
319
413
333
344
427
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 71/101
62/76
Figure BR112019014759A2_D0040
7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-3-(3metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridino
7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-3-(tiofen-3il)imidazo[1,2-a]piridi no
4-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)quinolino
2-metil-4-(7-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolino
5-(7-(4-isopropoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il)tiazol
7-(4-isopropoxifenil)-3-(tiofen-3-il)imidazo[1,2a]piridino
7-(4-isopropoxifenil)-3-(3-metilpiridin-4il)imidazo[1,2-a]piridi no
7-(4-isopropoxifenil)-3-(tiofen-2-il)imidazo[1,2a]piridino
3-(4-fluorofenil)-7-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)imidazo[1,2-a]piridino
384
375
488
434
336
335
344
335
387
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 72/101
63/76
Figure BR112019014759A2_D0041
3-(benzo[b]tiofen-2-il)-7-(4-(4-metilpiperazin1 -il)feni l)imidazo[1,2-a]piridi no
4-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il)benzonitrilo
5-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il)benzo[d]tiazol
7-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il)tieno[2,3-b]pirazina
-metil-5-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 il)feni l)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 H- 423 benzo[d]imidazol
7-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)imidazo[1,2a]piridin-3-il)tieno[3,2-b]piridino
3-fluoro-5-(7-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 73/101
64/76
Figure BR112019014759A2_D0042
5-(7-(4-(4-metilpiperazi n-1 -il)fenil)im idazo[1,2 a]piridin-3-il)benzo[c][1,2,5]tiadiazol
7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3fenilimidazo[1,2-a]piridi no
7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-(piridin-4il)imidazo[1,2-a]piridi no
7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-(2metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridino
3-(2-cloropiridin-4-il)-7-(4-(4-metilpiperazin-1 il)fenil)imidazo[1,2-a]piridino
7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-(piridin-3il)imidazo[1,2-a]piridi no
4-(7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolino
4-(2-(4-(3-(quinolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-7-il)fenoxi)etil)morfolino
427
369
370
384
404
370
421
452
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 74/101
65/76
Figure BR112019014759A2_D0043
N,N-dimetil-2-(4-(3-(quinolin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)fenoxi)propan1-amina
4-(7-(4-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)fenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolino
4-(7-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolino
N,N-dimetil-1 -(4-(3-(quinolin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)fenoxi)propan2-amina
4-(3-(quinolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin7-il)fenol
4-(7-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-il)quinolino
4-(7-(4-propoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-il)quinolino
4-(3-(quinolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin7-il)fenil acetato
4-(7-(4-butoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin3-il)quinolino
424
450
436
424
339
353
381
381
395
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 75/101
66/76
Figure BR112019014759A2_D0044
4-(3-(quinolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin7-il)fenil benzoato
4-(7-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-il)quinolino
4-(7-(4-isopropoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-il)quinolino
4-(7-(4-etoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin3-il)quinolino
443
407
381
367
Figure BR112019014759A2_D0045
4-(7-(4-(alliloxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-il)quinolino
4-(7-(4-(sec-butoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-il)quinolino
-ciclopentil-4-(3-(quinolin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pir idin-7-il)pirid in-2(1 H)ona
-etil-4-(3-(qui nolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-7-il)piridin-2(1 H)-ona
-isopropil-4-(3-(quinolin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pir idin-7-il)pirid in-2(1 H)ona
379
395
408
368
382
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 76/101
67/76
Figure BR112019014759A2_D0046
-metil-4-(3-(quinoli n-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-7-il)piridin-2(1 H)-ona
-butil-4-(3-(qu inoli n-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-7-il)piridin-2(1 H)-ona
-propil-4-(3-(qu inoli n-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-7-il)piridin-2(1 H)-ona
-allil-4-(3-(quinolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-7-il)piridin-2(1 H)-ona
4-(3-(quinolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin7-il)piridin-2(1 H)-ona
1-(sec-butil)-4-(3-(quinolin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pir idin-7-il)pirid in-2(1 H)- 396 ona
Exemplo 2: Ensaios Biológicos [0162]As Tabelas 2-4 resumem os resultados dos ensaios utilizados para identificar e avaliar as modalidades da presente invenção.
Figure BR112019014759A2_D0047
Exemplo R Ri IC5o de Célula BMP4 (nM)
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 77/101
68/76
1 p N O^J * 62
2 * o
3 * ^3
4 * O
5 * ^3
6 * 03 6.100
7 * ^jOn
8 * \3
9 * to
10 Vz^ 0-3 >10.000
11 *
12 * Ò~N \ Νΐ=Ζ Inativo
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 78/101
69/76
13 * vV Nv) inativo
14 * Λι Inativo
15 * Λ, N Negativo
16 * fO Inativo
17 * OH Inativo
18 * /N Negativo
19 * Λι S3 N=Z Negativo
20 * 970
21 * O-F 1.250
22 * >10.000
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 79/101
70/76
23 * Negativo
24 * \ N N^=/ Potência @ 1-1 OuM
25 * ^3 Potência @ 1-1 OuM
26 * Potência @ 0,510uM
27 * Negativo
28 * Çnh 730
29 * inativo
30 * Ζϊ NN H >10.000
31 ry* z \ 670
32 * — Y Br C^F Negativo
33 * s^l \^N >10.000
34 * o Potência @0,110uM
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 80/101
71/76
35 * \í Potência @1 uM mas diminui @10uM
36 jr\ * <r> Potência @0,110uM
37 FT * ^3 Potência @ 1-1 OuM
38 * Potência @ 0,510uM
39 * ^3 Potência @0,110uM
40 fu * ^3 Negativo
41 Çj * \3
42 *
43 H * ^3
O cf__Y> 2890
C°XX O
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 81/101
72/76
O
UÇ^N ò Realmente induz / potência a 0,5 -10 uM (5-25-2012)
o o=\ ZI Realmente induz / potência repórter de BMP (5-31-2012, set 9)
My cO N 8100
Tabela 3
Figure BR112019014759A2_D0048
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 82/101
73/76
47 * 5.000 (TFA)
48 * Z^N F3C Inibe a 10uM
49 * /^N 4.5
50 * F Inibe a 10uM
51 * s\ ZL O Sem inibição a 10uM
52 * CN INIBIÇÃO PARCIAL
53 * V-V'N Inibe a 10uM
54 * (Vs \=N 59
55 * fl V-Z^N / Sem inibição a 10uM
56 * V/SX ^N7 11,6
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 83/101
74/76
57 * F 10.000
58 * N-S Sem inibição a 10uM.
59 * Induz a 0,1-1uM. Inibe parcialmente a @ 5uM. MATA a 10uM
60 * 100
61 * A 40
62 * CKc. N 58
63 * o Inibe a 10uM, mas não a 5uM
64 * <10 (TFA)
65 * \W N CF3 Potente: Inibe 50% @5uM, completamente @1 OuM
66 * Ativo a 10uM
67 * 0^-4^ Fracamente Potente: Inibe a @5uM, completamente @10uM (#26. 10-24-2012)
69 * V.N. O j 0^^ Fracamente Potente: Inibe a @5uM, completamente @10uM (#26. 10-24-2012)
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 84/101
75/76
69 * 1280 (TFA)
70 \ζΝ;=Λ <10
71 * zF 16,6
72 Jj 1 Z / u Inibição a 10uM
Tabela 4
Entra da Receptor de BMP Tipo 1 (nM)
ALK2/ ACVR1 ALK1/ ACVR1 ALK3/ BMPRR1A ALK4/ ACVR1B ALK5/ TGFBR1 ALK6/ BMPR1B
1 53,1 49,6 52 31.000 23.000 151,2
5 270,0
21 24,0 6,4 7,9 ND 3960 11
25 155,0 87 118 ND 13.600 340
26 265,0 >100.000
30 645,1 >100.000
42 1970,0 494 92 ND >100.000 895
45 149,0 3490
51 26,5
60 1,3 40,1
62 14,4 50,8
66 46,0
67 20,0
68 33,2 40,6
Incorporação por referência [0163]Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são incorporadas por referência em sua totalidade como se cada publicação individual ou patente fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporado por referência. Em
Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 85/101
76/76 caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições aqui citadas, controlará.
Equivalentes [0164]Embora tenham sido discutidas modalidades específicas da presente invenção, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva. Muitas variações da invenção tornar-se-ão evidentes para os versados na técnica após a revisão desta especificação e reivindicações abaixo. O escopo completo da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes, e a especificação, juntamente com tais variações.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto tendo a estrutura representada pela Fórmula I:
    Figure BR112019014759A2_C0001
    em que:
    W, X, Y e Z são independentemente N ou CH;
    A é cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
    G é selecionado a partir de H, CF3, halogênio, CN, alquila, arila, heteroarila, NR1R2, CHR3R4, S(O)NR1R2, S(O)2NR1R2, SR1, SOR1 ou SO2R1;
    M é arila ou heteroarila opcionalmente substituída;
    D é selecionado a partir de uma ligação, O, CR3R4, NR1, NR1R2, SR1, SOR1 ou SO2R1;
    E está ausente ou é selecionado a partir de H, CF3, halogênio, CN, alquila, arila, heteroarila, C3-C12 cicloalquila, C3-C12 heterociclila, C3-C12 cicloalquilalquila ou C3-C12 heterociclilalquila;
    R1 está ausente ou é selecionado a partir de H, alquila, arila ou heteroarila;
    R2 é selecionado a partir de H, alquila, arila, heteroarila, ou COR1, ou
    R1 e R2 formam uma C3-C12 cicloalquila ou C3-C12 heterociclila contendo O, N e/ou S;
    R3 é selecionado a partir de H, alquila, arila ou heteroarila; e
    R4 é selecionado a partir de H, alquila, arila, heteroarila ou COR1, ou
    R3 e R4 formam uma C3-C12 cicloalquila ou uma C3-C12 heterociclila contendo O, N e/ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 87/101
  2. 2/14
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W é CH.
  3. 3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é CH.
  4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é N.
  5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que X é N.
  6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é N.
  7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que
    Figure BR112019014759A2_C0002
    em que cada Ai é independentemente O, CR3R4, NH ou NR1, ou pode unir-se a outro Ai para formar C3-C12 cicloalquila, C3-C12 cicloalquenila, arila, heteroarila ou C3-Ci2heterociclila.
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,
    CARACTERIZADO pelo fato de que A é escolhido d entre os sequintes: * Q —* O * \ /—NH * \
    Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 88/101
    3/14
    x. s Á G X * G—r I □—( * * G- 1 z * * G-ó G Ca-n * rfXXX G—r 1 —( * OH * / fX * Va * X Λ N^N <bx * * VNH /Zii VN H * * <N \/Br ft ^NF N ΪΧ o * —2 / o * °Z o Z./* o o ~z.^ O J O * S^J χχ ο c N-S
  9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que M é opcionalmente substituído por um ou mais G, e é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
  10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que M é fenila ou piridina opcionalmente substituída.
    Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 89/101
    4/14
  11. 11 Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que M, D e E em conjunto formam: ____________
    1 T jl J J HN^ XX J 0 vó J Cf'V|| 0^9 * J XX XX J HCX^ XX J XX * J 9 XX J —o XX J Xf XX * J o N XX J c°xx J ^XX J * J * * J XX J ° XX\ J Ογγχ J (X XX J ^°xx * J —°xx J I XX J Ζ^η 0 X J 0 ^x J
    Petição 870190067761, de 17/07/2019, pág. 90/101
BR112019014759-4A 2017-01-18 2018-01-18 Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores seletivos de bmp BR112019014759A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762447830P 2017-01-18 2017-01-18
US62/447,830 2017-01-18
PCT/US2018/014239 WO2018136634A1 (en) 2017-01-18 2018-01-18 Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019014759A2 true BR112019014759A2 (pt) 2020-03-03

Family

ID=61827801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019014759-4A BR112019014759A2 (pt) 2017-01-18 2018-01-18 Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores seletivos de bmp

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20200054643A1 (pt)
EP (1) EP3570843A1 (pt)
JP (1) JP2020511424A (pt)
CN (1) CN110430880A (pt)
BR (1) BR112019014759A2 (pt)
WO (1) WO2018136634A1 (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
ES2901711T3 (es) 2014-02-13 2022-03-23 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
SG11201708047UA (en) 2015-04-03 2017-10-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
WO2018053126A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
EP3765460A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
SG11202106582YA (en) 2018-12-20 2021-07-29 Incyte Corp Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
BR112022025191A2 (pt) 2020-06-12 2023-03-07 Incyte Corp Compostos de imidazopiridazina com atividade de inibidores de alk2
CN113304151B (zh) * 2021-04-15 2022-05-03 中山大学 一种硝基呋喃类小分子化合物在制备诱导铁死亡和/或减缓胃癌化疗耐药药物中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
CN100408100C (zh) 1997-07-29 2008-08-06 阿尔康实验室公司 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物
AU2483599A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
ATE444732T1 (de) 2003-08-07 2009-10-15 Allergan Inc Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika in die augen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
AU2007337895C1 (en) * 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2660051T3 (es) * 2012-09-28 2018-03-20 Vanderbilt University Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores selectivos de BMP
WO2016130897A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Yu Paul B Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue
WO2018053126A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020511424A (ja) 2020-04-16
CN110430880A (zh) 2019-11-08
US20200054643A1 (en) 2020-02-20
EP3570843A1 (en) 2019-11-27
WO2018136634A1 (en) 2018-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112019014759A2 (pt) Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores seletivos de bmp
JP5452811B2 (ja) 有糸分裂進行を阻害するための化合物
JP7241747B2 (ja) 血液学的障害を治療するための化合物および組成物
CA2886187C (en) Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
BR112021002327A2 (pt) derivados de 6-(4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-3-(2,3-diclorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona e compostos relacionados como inibidores de ptpn11(shp2) para o tratamento do câncer
KR100441362B1 (ko) 혈관 형성 억제 활성을 갖는 프탈라진
KR101915452B1 (ko) 백금 화합물, 조성물 및 이의 용도
BR112019018991A2 (pt) compostos e composições para tratar distúrbios hematológicos
BR112012018415A2 (pt) composto, composição, métodos de preparar uma composição e de tratamento, e, uso de um composto.
US9475812B2 (en) Pyridonaphthyridine type dual PI3K and mTOR inhibitor and its preparation and use
KR20140104427A (ko) 삼환성-헤테로고리 유도체 및 그의 제조방법과 사용
EP3512834A1 (en) Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
CN114437116A (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
JP2022550539A (ja) Ｃｄｋ５の置換１，６－ナフチリジン阻害剤
KR102677016B1 (ko) 방향족 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 응용
US10745400B2 (en) Inhibition of BMP signaling, compounds, compositions and uses thereof
CN113811324B (zh) 小分子局部黏着斑激酶(fak)抑制剂
WO2024193439A1 (zh) Shp2磷酸酶变构抑制剂
TW202400171A (zh) 雙環衍生物parp抑制劑及其用途
CN117357650A (zh) 包含sos1抑制剂的药物组合物
BR112018075663B1 (pt) Compostos para inibição da atividade de shp2, seu uso, e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]