ES2901711T3 - Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 - Google Patents

Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 Download PDF

Info

Publication number
ES2901711T3
ES2901711T3 ES19190494T ES19190494T ES2901711T3 ES 2901711 T3 ES2901711 T3 ES 2901711T3 ES 19190494 T ES19190494 T ES 19190494T ES 19190494 T ES19190494 T ES 19190494T ES 2901711 T3 ES2901711 T3 ES 2901711T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methyl
nrc4rd4
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19190494T
Other languages
English (en)
Inventor
Liangxing Wu
Chunhong He
Ding-Quan Qian
Bo Shen
xiaozhao Wang
Wenqing Yao
Fenglei Zhang
Joel R Courter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52589819&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2901711(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2901711T3 publication Critical patent/ES2901711T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Un compuesto de Fórmula II: **(Ver fórmula)** o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de un cáncer, una enfermedad viral, y una beta-globinopatía en un paciente con necesidad de ello, en combinación con uno o más agentes terapéuticos convencionales, en donde: X es -CH2- o -CH2-CH2-; Y es -CH2- o -CH2-CH2-; cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ; el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; el anillo C es C3-7 cicloalquilo; L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-, o -S(O)2NR7-; cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6- 10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd; RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilalo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)Oa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Ra2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6- 10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- son cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1- 4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 es seleccionan independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de -6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1- 4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NR C4 Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)R 14, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1- 4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6,NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6, y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2- 4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2 o 3; y q es 0, 1 o 2; en donde cicloalquilo se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono formadores de anillo como se indicó antes de dicho término, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo; y heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de enzimas, que modulan selectivamente la desmetilasa para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de un cáncer, una enfermedad viral, y una beta-globinopatía en un paciente con necesidad de ello, en combinación con uno o más agentes terapéuticos convencionales. Las realizaciones particulares contemplan compuestos e indicaciones de enfermedades susceptibles de tratamiento por modulación de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD1).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las modificaciones epigenéticas pueden afectar la variación genética pero, cuando están desreguladas, también pueden contribuir al desarrollo de diversas enfermedades (Portela, A. y M. Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28 (10): p. 1057-68; Lund, AH y M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer, Genes Dev, 2004. 18 (19): p. 2315-35). Recientemente, estudios profundos de genómica del cáncer han descubierto que muchos genes reguladores epigenéticos a menudo están mutados o su propia expresión es anormal en una variedad de cánceres (Dawson, MA y T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012.
150(1): p. 12-27; Waldmann, T. y R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. y P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013.
153(1): p. 38-55). Esto implica que los reguladores epigenéticos funcionan como impulsores del cáncer o son permisivos para la tumorigénesis o la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, los reguladores epigenéticos desregulados son objetivos terapéuticos atractivos.
Una enzima particular que está asociada con enfermedades humanas es la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD1), la primera histona desmetilasa descubierta (Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119 (7): p. 941-53). Se compone de tres dominios principales: el SWIRM N-terminal que funciona en la orientación de nucleosomas, el dominio de la torre que participa en la interacción proteína-proteína, como el corepresor transcripcional, el correpresor del factor de transcripción silenciador RE1 (CoREST) y, por último, el dominio catalítico terminal Ccuya secuencia y estructura comparten homología con las monoamina oxidasas dependientes del dinucleótido de la flavina (FAD) (es decir, MAO-A y MAO-B) (Forneris, F., et al., Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p. 20070-4; Anand, R. y R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007.
282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, y A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): p. 626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysinespecific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2006. 103(38): p. 13956-61). LSD1 también comparte un buen grado de homología con otra desmetilasa específica de lisina (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82) Aunque el mecanismo de acción bioquímico se conserva en dos isoformas, se cree que las especificidades del sustrato son distintas con una superposición relativamente pequeña. Las reacciones enzimáticas de LSD1 y LSD2 dependen del proceso redox de FAD y se cree que el requisito de un nitrógeno protonado en la lisina metilada limita la actividad de LSD1/2 a mono y di-metilado en la posición de 4 o 9 de histona 3 (H3K4 o H3K9). Estos mecanismos diferencian el LSD1/2 de otras familias de histonas desmetilasa (es decir, la familia que contiene el dominio Jumonji) que pueden desmetilar lisinas mono, di y tri-metiladas a través de reacciones dependientes de alfa-cetoglutarato (Kooistra, SM y K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p. 297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010. 79: p. 155-79).
Las marcas de histonas metiladas en K3K4 y H3K9 están generalmente acopladas con activación y represión transcripcional, respectivamente. Como parte de los complejos corepresores (p. ej., CoREST), se ha informado que LSD1 desmetila H3K4 y reprime la transcripción, mientras que LSD1, en el complejo receptor de hormonas nucleares (p. ej., Receptor de andrógenos), puede desmetilar H3K9 para activar la expresión génica (Metzger, E., et al., LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005.
437(7057): p. 436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006. 66(23): p. 11341-7). Esto sugiere que la especificidad del sustrato de LSD1 puede determinarse por factores asociados, regulando así expresiones genéticas alternativas de una manera dependiente del contexto. Además de las proteínas histonas, el LSD1 puede desmetilar las proteínas que no son histonas. Estos incluyen p53 (Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007. 449(7158): p. 105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2010. 107(50): p.
21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011.7(8): p. e1002184), y subunidad objetivo miosina fosfatasa 1 (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulator MYPT1 by historie demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011. 71(3): p. 655-60). Las listas de sustratos no histónicos están creciendo con avances técnicos en estudios de proteómica funcional. Estos sugieren roles oncogénicos adicionales de LSD1 más allá en la regulación de la remodelación de la cromatina. LSD1 también se asocia con otros reguladores epigenéticos, como la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009. 41(1): p. 125-9) y complejos de histona desacetilasas (HDAC) (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2002. 99(11): p. 7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006. 26(17): p. 6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2001.98(4): p. 1454-8). Estas asociaciones aumentan las actividades de DNMT o h Da C. Por lo tanto, los inhibidores de LSD1 pueden potenciar los efectos de los inhibidores de HDAC o DNMT. De hecho, los estudios preclínicos ya han demostrado ese potencial (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011. 13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013. 8(9): p. e75136).
LSD1 ha informado de contribuir a una variedad de procesos biológicos, incluyendo la proliferación celular, la transición epithelialmesenchymal (EMT), y biología de células madre (tanto de células madre embrionarias y células madre de cáncer) o auto-renovación y la transformación celular de las células somáticas (Chen, Y., et al., Lysinespecific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): p. 53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011. 13(6): p. 652-9). En particular, las células madre cancerosas o las células iniciadoras de cáncer tienen algunas propiedades pluripotentes de células madre que contribuyen a la heterogeneidad de las células cancerosas. Esta característica puede hacer que las células cancerosas sean más resistentes a las terapias convencionales, como la quimioterapia o la radioterapia, y luego desarrollar recurrencia después del tratamiento (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011. 17(3): p. 313-9; Beck, B. and C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). Se informó que LSD1 mantiene un fenotipo de células madre iniciadoras de tumores o cáncer indiferenciado en un espectro de cánceres (Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). Las leucemias mieloides agudas (AML) son un ejemplo de células neoplásicas que retienen algunas de sus células madre menos diferenciadas como el fenotipo o el potencial de células madre leucémicas (LSC). El análisis de las células de AML que incluyen matrices de expresión génica e inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación de próxima generación (ChIP-Seq) reveló que LSD1 puede regular un subconjunto de genes involucrados en múltiples programas oncogénicos para mantener LSC (Harris, W.J., et al., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of m Ll -AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012. 21(4): p. 473-87; Schenk, T., et al., Inhibition of the LSD1 (K-DM1A) demethylase reactivates the all-transretinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012. 18(4): p. 605-11). Estos hallazgos sugieren un beneficio terapéutico potencial de los inhibidores de LSD1 dirigidos a cánceres que tienen propiedades de células madre, como las AML.
La sobreexpresión de LSD1 se observa con frecuencia en muchos tipos de cánceres, que incluyen cáncer de vejiga, NSCLC, carcinomas de mama, cáncer de ovario, glioma, cáncer colorrectal, sarcoma que incluye condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma, neuroblastoma, cáncer de próstata, esófago. carcinoma de células escamosas y carcinoma papilar de tiroides. En particular, los estudios encontraron que la sobreexpresión de LSD1 se asoció significativamente con cánceres clínicamente agresivos, p. ej., cáncer de próstata recurrente, NSCLC, glioma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas esofágicas y neuroblastoma. En estos estudios, la eliminación de la expresión de LSD1 o el tratamiento con pequeños inhibidores moleculares de LSD1 dieron como resultado una disminución de la proliferación de células cancerosas y/o la inducción de apoptosis. Ver, p. ej., Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from preinvasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysinespecific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-50 3.
Recientemente, se informó que la inducción de la expresión de CD86 mediante la inhibición de la actividad de LSD1 (Lynch, J.T., et al., CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): p. 104-6). La expresión de CD86 es un marcador de maduración de las células dendríticas (DC) que están involucradas en la respuesta inmune antitumoral. En particular, CD86 funciona como un factor coestimulador para activar la proliferación de células T (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role ofB7family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121 (5): p. 734­ 44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013.
13(4): p. 227-42).
Además de jugar un papel en el cáncer, la actividad de LSD1 también se ha asociado con la patogénesis viral. Particularmente, la actividad de LSD1 parece estar relacionada con replicaciones virales y expresiones de genes virales. Por ejemplo, el LSD1 funciona como un coactivador para inducir la expresión génica de los genes tempranos virales inmediatos de varios tipos de virus del herpes, incluido el virus del herpes simple (VHS), el virus de la varicela zóster (VZV) y el citomegalovirus humano p-herpesvirus (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013. 5(167): p. 167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009. 15(11): p. 1312-7). En este contexto, un inhibidor de LSD1 mostró actividad antiviral al bloquear la replicación viral y alterar la expresión génica asociada al virus.
Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de la LSD1 ya sea por agotamiento genético o farmacológico intervención aumentó la expresión del gen de la globina fetal en las células eritroides (Shi, L., et al., Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction. Nat Med, 2013. 19(3): p. 291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2013. 110(16): p. 6518-23). Inducir el gen de la globina fetal sería potencialmente beneficioso terapéuticamente para la enfermedad de las p-globinopatías, incluidas la p-talasemia y la enfermedad de células falciformes donde la producción de p-globina normal, un componente de la hemoglobina adulta, se ve afectada (Sankaran, V.G. y S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, y S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). Además, la inhibición de LSD1 puede potenciar otras terapias utilizadas clínicamente, como la hidroxiurea o la azacitidina. Estos agentes pueden actuar, al menos en parte, aumentando la expresión del gen de la g-globina a través de diferentes mecanismos.
El documento WO2012/135113 A2 describe el uso de compuestos que son derivados de ciclopropilamina para la modulación, en particular la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1). El documento EP 2 743 256 A1 (publicado el 18 de junio del 2014 y estado de la técnica bajo el Artículo 54(3) EpC solamente) también describe algunos compuestos que se dice que son inhibidores de la desmetilasa-1 específica de lisina (LSD1).
En resumen, la LSD1 contribuye al desarrollo de tumores mediante la alteración de las marcas epigenéticas en las histonas y no histonas proteínas. Los datos acumulados han validado que el agotamiento genético o la intervención farmacológica de LSD1 normaliza las expresiones genéticas alteradas, lo que induce programas de diferenciación en tipos de células maduras, disminuye la proliferación celular y promueve la apoptosis en las células cancerosas. Por lo tanto, los inhibidores de LSD1 solos o en combinación con fármacos terapéuticos establecidos serían efectivos para tratar las enfermedades asociadas con la actividad de LSD1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de un cáncer, una enfermedad viral, y una betaglobinopatía en un paciente con necesidad de ello, en combinación con uno o más agentes terapéuticos convencionales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención proporciona, entre otras cosas, compuestos inhibidores de LSD1 como un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de un cáncer, una enfermedad viral, y una beta-globinopatía en un paciente con necesidad de ello, en combinación con uno o más agentes terapéuticos convencionales, en donde:
X es -CH2- o -CH2-CH2-;
Y es -CH2- o -CH2-CH2-;
cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido Rz ;
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-, o -S(O)2NR7-;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-Ci -4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-Ci -4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo 4-10 de miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1 Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5 NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, O-C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo - están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S (O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, Ce-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa 3 , OC(O)Rb3 OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2RB3 y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4;
R7 es H, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­ 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4 SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 heterocicloalquilo cicloalquilo, de 4-7 miembros, C6-10 arilo, y 5-6 miembros heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRC4 Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4 S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd 4y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5,
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
C1-6 alquilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, N Rc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5,
6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4 N Rc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con
1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi,
C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 halo haloalcoxi;
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5 , Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OR a6 , SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC 6 C (O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, N RC6C(=NRe6)N RC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicha C1-4 alquilo, C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH,
CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
p es 0 , 1 , 2 o 3 ; y
q es 0 , 1 o 2 ;
en donde cicloalquilo se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono formadores de anillo como se indicó antes de dicho término, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura de anillo; y
heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.
En algunas realizaciones, el anillo A es C6-10 arilo o de heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene carbono y 1 , , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Los compuestos para su uso de acuerdo con la invención incluyen un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000008_0001
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5 - 10 miembros que comprende carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
X es -CH 2- o -CH 2-CH 2-;
Y es -CH 2- o -CH 2-CH 2-;
L es C1-4 alquileno, -C(=O )-, -C(=O )O -, -C(=O )N R 7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7-;
cada R 1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5 - 10 miem bros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miem bros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, O R a, S R a, C(O )R b, C(O )N RCRd, C(O )O R a, O -C (O )R b, O C(O )N RCRd, NRCRd, NRcC(O )R b, NRcC (O )O R a, NRcC(O )N RCRd, C (=N R e)Rb, C(=N R e)NRCRd, N RcC (=N R e)NRCRd, NRcS(O )Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O )Rb, S(O )N RCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, C6-10 arilo -C 1-4 alquilo-, C3-10cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5 ­ 10 miem bros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miem bros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, O R a, S R a, C(O )R b, C(O )N RCRd, C(O )O R a, O C(O )R b, O C(O )N RCRd, C(=N R e)NRCRd, NRcC (=N R e)NRCRd, NRCRd, NRcC(O )R b, NRcC(O )O R a, NRcC(O )N RCRd, NRcS(O )Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O )Rb, S(O )NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C6-10 arilo -C 1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5 - 10 miem bros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miem bros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, O R a1, S R a1, C(O )R b1, C(O )N Rc1Rd1, C(O )O R a1, O C(O )R b1, O C(O )N R c1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O )R b1, NRc1C(O )O R a1, NRc1C(O )N R c1Rd1, C (=N R e1)Rb1, C(=N R e1)NRc1 Rd1, NRc1C(=N R e1)NRc1Rd1, NRc1S(O )R b1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O )R b1, S(O )NRc1 Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1 Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C6-10 arilo -C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5 ­ 10 miem bros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miem bros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1 Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S (O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5 C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5;
en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)O a2 , NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)O a2 , NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2 S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3 S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3,C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H o C1-4 alquilo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­ 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 - 7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, O R a4, S R a4, C(O )R b4, C(O )N R c4Rd4, C(O )O R a4, O C(O )R b4, O C(O )N R c4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O )R b4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O )O R a4, C (=N R e4)NRc4Rd4, NRc4C (=N R e4)N Rc4Rd4, S(O )R b4, S(O )NRc4 Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, O R a4, S R a4, C(O )R b4, C(O )N Rc4Rd4, C(O )O R a4, O C(O )R b4, O C(O )N R c4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O )R b4, NRc4C(O )N Rc4Rd4, NRc4C(O )O R a4, C (=N R e4)NRc4Rd4, NRc4C (=N R e4)NRc4Rd4, S(O )R b4, S(O )NRc4 Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
5 o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros grupo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, O R a4, S R a4, C(O )R ba, C(O )N Rc4Rd4, C(O )O R a4, O C(O )R b4, O C(O )N Rc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O )R b4, NRc4C(O )N Rc4 Rd4, NRc4C(O )O R a4, C (=N R e4)NRc4Rd4, N Rc4C (=N R e4)N Rc4Rd4, S(O )R b4, S(O )NRc4 Rd4, S(O)2Rb4 NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, O R a4, S R a4, C(O )R b4, C(O)norte Rc4Rd4, C(O )O R a4, O C(O )R b4, O C(O )N Rc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O )R b4, NRc4C(O )N Rc4Rd4, NRc4C(O )O R a4, C (=N R e4)NRc4Rd4, NRc4C (=N R e4)NRc4Rd4, S(O )R b4, S(O )NRc4 Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, O R a4, S R a4 C(O )R b4, C(O )N Rc4Rd4, C(O )O R a4, O C(O )R b4, O C(O )N R c4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O )R b4, NRc4C (O)NRc4 Rd4, NRc4C(O )O R a4, C(=N R e4)NRc4Rd4, NRc4C(=N R e4)NRc4Rd4, S(O )R b4, S(O )NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5 - 6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, O R a4, S R a4, C(O )R b4, C(O )N R c4Rd4, C (O )O R a4, O C(O )R b4, O C(O )N R c4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O )R b4, NRc4C(O )N Rc4Rd4, NRc4C(O )O R a4, C (=N R e4)NRc4Rd4, NRc4C (=N R e4)NRc4Rd4, S(O )R b4, S(O )NRc4 Rd4 S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, d i(C 1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 , 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, d i(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C 1-4 haloalcoxi; y
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
cada Ra5 , Rb5, Rc5, Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, O R a6, S R a6, C(O )R b6, C(O )N RC6Rd6, C(O )O R a6, O C(O )R b6 O C(O )N R C6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O )R b6, NRC6C(O )N RC6Rd6, NRC6C(O )O R a6 C(=N R e6)NRC6Rd6, N RC6C (=N R e6)N RC6Rd6, S(O )R b6 S(O )N RC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, d i(C 1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 o 3 ;
p es 0 , 1 , 2 o 3 ; y
q es 0 , 1 , o 2.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención incluyen un compuesto de fórmula Mía o IIIb:
Figure imgf000011_0001
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7 -;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C&10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo­ , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1,NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3- 10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo- y (4-10 miembros de heterocicloalquilo)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, cianoC1-4 alquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5 NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRcS S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma de anillo del anillo de acetidina se representa en la en la Fórmula Mía o el anillo de piperidina representado en la fórmula IlIb, excepto el átomo de carbono que forma de anillo a la que RZ está unido; cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NR cd Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloal kyl-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alky lestán cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- son cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4;
R7 es H o C1-4 alquilo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­ 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4 S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4 en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4 SRa4 C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4 C(O)ORa4 OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4 NRc4Rd4 NRc4C(O)Rb4 NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4,NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
cada Ra5 , Rb5, Rc5, Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, N RC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, N RC6C(=NRe6)N RC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
q es 0, 1, o 2.
En algunas realizaciones, los compuestos para su uso de acuerdo con la invención tienen la Fórmula Mía:
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, los compuestos para su uso de acuerdo con la invención tienen la fórmula IlIb:
Figure imgf000014_0002
En algunas realizaciones, q es 0.
En algunas realizaciones, q es 1.
En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo.
En algunas realizaciones, n es 0.
En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de halo y -O-(C1-6 alquilo).
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de F y metoxi.
En algunas formas de realización, tanto R5 y R6 son H.
En algunas realizaciones, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-4 alquilo.
En algunas realizaciones, R5 es H y R6 es metilo.
En algunas realizaciones, L es -(CH2)R -, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 - o -S(O)2 -, en donde R es 1, 2, 3,
En algunas realizaciones, L es -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, o -S(O)2-.
En algunas realizaciones, L es -(CH2)R -, -C(=O)-, -C(=O)NR7 - o -S(O)2 -, en donde R es 1,2, 3, o 4.
En algunas realizaciones, L es -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, o -S(O)2-.
En algunas realizaciones, L es -CH2-.
En algunas realizaciones, L es -C(=O)-.
En algunas realizaciones, L es -S(O)2-.
En algunas realizaciones, el anillo C es monocíclico C3-7 cicloalquilo.
En algunas realizaciones, el anillo C es ciclopentilo.
En algunas realizaciones, el anillo C es ciclobutilo.
En algunas realizaciones, el anillo C es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, el anillo C es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R4 es C1-6 alquilo, halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa3 , NRc3Rd3, o C(O)ORa3, en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S (O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, R4 es halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa3 , o C(O)ORa3 , en donde dicho C6-10 arilo y C3-10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3R13, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, R4 es F, CF3 , fenilo, ciclohexilo sustituido por hidroxilo, CN, OCH3, OCF3, o COOH. En algunas realizaciones, R4 es C(O)ORa3.
En algunas realizaciones, cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa2, y C(O)ORa2, en donde dichos C6-10 arilo y C3-10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2.
En algunas realizaciones, p es 0.
En algunas realizaciones, p es 1.
En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo, o C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-4 alquilo, C6-10 arilo-C1-4 alquilo- y (heteroarilo de 5-10 miembros)-C 1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con CN, halo, ORa1, C(O)ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo, o C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-4 alquilo y C6-10 arilo-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido por CN, halo, ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo.
En algunas realizaciones, RZ es C6-10 arilo-C1-4 alquilo sustituido con fluoro o cianometilo.
En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo sustituido por metoxi o CN.
En algunas realizaciones, RZ es (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo sustituido por metoxi o F.
En algunas realizaciones, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, 4-fluorofenilmetilo o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
En algunas realizaciones, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, etoximetilo, 4-fluorofenilmetilo, 3cianofenilmetilo, 4-cianofenilmetilo, 3-carboxifenilmetilo, 6-metoxipiridina-3-ilo)metilo, 4-ciano-2-fluorobencilo, (benciloxi)metilo, (ciclobutilmetoxi)metilo, (ciclohexiloxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)metilo, 4-metoxifenilmetilo, (2-fluorofenoxi)metilo, (3-fluorofenoxi)metilo, (2-cianofenoxi)metilo, (3-cianofenoxi)metilo, (4-cianofenoxi)metilo, (4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (5-fluoropirimidina-2-ilo)oximetilo, (3-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (6-(metilaminocarbonilo)piridina-3-ilo)oximetilo, (6-(metilaminocarbonilo)piridina-2-ilo)oximetilo, o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
En algunas realizaciones, RZ es C1-4 alquilo sustituido por CN.
En algunas realizaciones, RZ es cianometilo.
En algunas realizaciones, RZ es metoximetilo.
En algunas realizaciones, RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1 Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada una sustituidos con 1 , 2 , 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1.
En algunas realizaciones, m es 0.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula IIIa:
Figure imgf000016_0001
o una sal sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7 -; cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1 Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1,NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1 Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5 C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5 NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma de anillo del anillo de acetidina se representa en la Fórmula IIIa o el anillo de piperidina representado en la fórmula IIIb, excepto el átomo de carbono que forma de anillo a la que RZ está unido;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)O a2 , NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa 3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa 3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, N Rc3C(=NRe3)N Rc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H o C1-4 alquilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4 S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4 en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4 SRa4 C(O)Rb4 C(O)NRc4Rd4 C(O)ORa4 OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4 en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)norte Rc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd 4y S(O)2NRc4Rd4,en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4 NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4 NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada Ra5 , Rb5, Rc5, Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, N RC6C(=NRe6)N RC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1,2 o 3; p es 0, 1,2 o 3; y q es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula Mía, q es 1.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula Nía, el anillo A es fenilo.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula ííía, n es 0.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la Fórmula ííía, tanto R5 como R6 son H.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula Illa, L es -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, o
-S(O)2-.
Figure imgf000019_0001
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, R4 es C1-6 alquilo, halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa3 , NRc3Rd3, o C(O)ORa3 , en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb 3y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, R4 es halo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, CN, ORa3 , o C(O)ORa3 , en donde dichos C6-10 arilo y C3-10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb 3y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, p es 0.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, p es 1.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, RZ es C1-4 alquilo, o C6-10 arilo-C1 alquilo-, en donde dicho C1-4 alquilo y C6 -10 arilo-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con CN, halo,
ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
En algunas realizaciones, en donde los compuestos tienen la fórmula IIIa, m es 0.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula IIIb:
Figure imgf000019_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es CArilo 6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
el anillo C es (2) C3-7 cicloalquilo;
L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-o -S(O)2NR7-;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo,
C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de
4-10 miembros)-Ci -4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2Rb, y S(O)2NRCRd; RZ es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1 Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 o S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C 1-4 alquilo, C 1-4 haloalquilo, C 1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1 Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S (O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, N Rc5C(=NRe5)N Rc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5 NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; en donde cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono que forma de anillo del anillo de acetidina se representa en la en la Fórmula Mía o el anillo de piperidina representado en la fórmula IIIb, excepto el átomo de carbono que forma de anillo a la que RZ está unido;
cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, O-C(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho C 1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo - están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S (O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; R4 es halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C 1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquiloson cada uno opcionalmente sustituto d con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2, ORa3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3 , OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 , NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb 3y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H o C1-4 alquilo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3y Rd3 es independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-Ci -4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2,O3Sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4 en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de
5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4 SRa4 C(O)Rb4 C(O)NRc4Rd4 C(O)ORa4 OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4 NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo,
C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, N Rc4C(=NRe4)NRc4Rd4 S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4 C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4 NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman
un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de
5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente
de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con
1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi,
C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquil haloalcoxi; cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; cada
Ra5, Rb5, Rc5, Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1,2, 3,
4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, N RC6C(=NRe6)N RC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S (O 2 Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH,
CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN; m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1,2 o 3;
p es 0, 1,2 o 3; y
q es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la
Figure imgf000022_0001
Fórmula IlIb, q es 1.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, el anillo A es fenilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, n es 0.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, n es 1.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, n es 2.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, cada R1 se selecciona independientemente entre halo y -O-(C1-6 alquilo).
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, cada R1 se selecciona independientemente de F y metoxi.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, tanto R5 y R6 son H.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-4 alquilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R5 es H y R6 es metilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, L es -CH2-.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, L es -C(=O)-.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, L es -S(O)2-.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, el anillo C es monocíclico C3-7 cicloalquilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, el anillo C es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R4 es C1-6 alquilo, halo, NRc3Rd3, C(O)ORa3 , CN, -(C1-6 alquilo)-CN, -ORa3 , o-(C1-6 alquilo)-ORa3.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R4 es C1-6 alquilo, halo, NRc3Rd3, o C(O)ORa3.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, R4 es C(O)ORa3.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, p es 0.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, o C6-10 arilo 1-4 alquilo-, en donde dicho C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y C6-10 arilo-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituido con CN, halo, ORa1, C(O)ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es C1-4 alquilo o C6-10 arilo-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo y C6-10 arilo-Cada C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con CN, halo, ORa1 o C1-4 cianoalquilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es C1-4 alquilo.
En algunas realizaciones, en las que el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es C6-10 arilo - C1-4 alquilo sustituido con flúor o cianometilo.
En algunas realizaciones, en las que el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es C1-4 alquilo sustituido con metoxi o CN.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es está (heteroarilo de 5-10 miembros)-Ci -4 sustituidos con alquilo por metoxi o F.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, 4-fluorofenilmetilo o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la Fórmula IIIb, RZ es metilo, cianometilo, metoximetilo, etoximetilo, 4-fluorofenilmetilo, 3-cianofenilmetilo, 4-cianofenilmetilo, 3-carboxifenilmetilo, 6-metoxipiridina-3-ilo)metilo, 4-ciano-2-fluorobencilo, (benciloxi)metilo, (ciclobutilmetoxi)metilo, (ciclohexiloxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)metilo, 4-metoxifenilmetilo, (2-fluorofenoxi)metilo, (3-fluorofenoxi)metilo, (2-cianofenoxi)metilo, (3-cianofenoxi)metilo, (4-cianofenoxi)metilo, (4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo, (5-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (5 -fluoropirimidina-2-ilo)oximetilo, (3-fluoropiridina-2-ilo)oximetilo, (6-(metilamino carbonilo)piridina-3-ilo)oximetilo, (6-(metilaminocarbonilo)piridina-2-ilo)oximetilo, o 4-(cianometilo)fenilmetilo.
En algunas realizaciones, en donde el compuesto tiene la fórmula IIIb, m es 0.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene una configuración trans con respecto a la ciclopropilo disustituido grupo representado en cualquiera de las Fórmulas II, IIIa, y IIIb.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al Anillo A es R y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al enlace NH es S.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa, o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al anillo a es S y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado a NH vinculación es R.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al Anillo A es R y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al enlace NH es R.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmulas II, IIIa o IIIb, la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al Anillo A es S y la configuración estereo del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo conectado al enlace NH es S.
En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, haloC1-4 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(o)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4.
En algunas realizaciones, cada Ra1, Rb1, Rc1, y Rd1 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=N Re4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S (O)2 Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4.
En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=N Re4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S (O)2 Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4.
En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, Ci -6 alquilo, haloCi-4 alquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10, C 6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi.
En algunas realizaciones, cada Ra1, Rb1, Rc1y Rd1 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, haloC1-4 alquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10, C 6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi.
En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, haloC1-4 alquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10, C 6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi.
En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo.
En algunas realizaciones, cada Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo.
En algunas realizaciones, cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que son, por claridad, se describen en el contexto de distintos modos de realización, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Un enlace flotante que cruza un resto de anillo en cualquier estructura o fórmula representada en el presente documento pretende mostrar, a menos que se indique lo contrario, que el enlace puede conectarse a cualquier átomo formador de anillo del resto de anillo. Por ejemplo, cuando el anillo A en la Fórmula I es un grupo naftilo, un R1 sustituyente, si está presente, puede ser sustituido en cualquiera de los dos anillos que forman el grupo naftilo.
Con respecto al grupo de enlace L, los grupos listados como opciones para L no están destinados a tener direccionalidad. Por ejemplo, cuando L es -C(=O)NR7 -, debe incluir tanto -C(=O)Nr7- como -NR7C(=O)-.
Como se usa en este documento, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución del documento en un átomo dado está limitada por la valencia. A lo largo de las definiciones, el término “Ci-j " indica un rango que incluye los puntos finales, en donde i y j son enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6, y similares.
El término "z miembros" (donde z es un número entero) típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto en donde el número de átomos que forman el anillo es z. Por ejemplo, el piperidinilo es un ejemplo de un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros, el pirazolilo es un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 5 miembros, el piridilo es un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 6 miembros y 1,2, 3, 4-tetrahidro- El naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
El término "carbono" se refiere a uno o más átomos de carbono.
Como se usa en este documento, el término “Ci-j alquilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un saturado grupo hidrocarbonado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene i a j carbonos. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo.
Como se usa en este documento, el término “Ci-j alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un saturado (, por ejemplo divalente) grupo de unión hidrocarbonado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene i a j carbonos. En algunas realizaciones, el grupo alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 A2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metileno, etileno, 1, 1 -etileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,2-propileno, 1,1-propileno, isopropileno y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "Ci-j alcoxi”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene carbonos i a j. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi y propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi). En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, “Ci-j alquenilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene carbonos i a j. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene 2 a 6 O2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
Como se usa en el presente documento, "Ci-j alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene i a j carbonos. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquinilo contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza aquí, el término "Ci-j alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino y similares.
Como se usa en este documento, el término "di-Ci-j alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en donde cada uno de los dos grupos alquilo tiene, independientemente, i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo dialquilamino es -N(C1-4 alquilo>2 tal como, p. ej., dimetilamino o dietilamino.
Como se usa en el presente documento, el término " alquiltio Ci-j”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene átomos de carbono i a j. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquiltio es C1-4 alquiltio tal como, p. ej., metiltio o etiltio.
Como se usa en este documento, el término "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
Tal como se utiliza aquí, el término "arilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo, Que tiene 2 anillos fusionados) de hidrocarburo aromático, tal como, pero no limitado a, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo y similares. En algunas realizaciones, arilo es C6-10 arilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un anillo de naftaleno o un anillo de fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.
Tal como se utiliza aquí, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -(O)-C-.
Como se usa en este documento, el término “Ci-j cianoalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un alquilo grupo sustituido por un grupo CN.
Tal como se utiliza aquí, el término "Ci-j cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarburo cíclico no aromático que tiene i a j átomos de carbono que forman el anillo,que opcionalmente puede contener uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir mono o policíclicos (p. ej.., que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados) sistemas de anillos. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de cicloalquilo, p. ej., derivados benzo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano y similares. Uno o más átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse para formar enlaces carbonilo. En algunas realizaciones, cicloalquilo es C3-10 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo, o C5-6 cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarilo y similares. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en este documento, “Ci-j haloalcoxi”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene i a j átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. Un ejemplo adicional de grupo haloalcoxi es OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi está fluorado solamente. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi es C1-4 haloalcoxi.
Tal como se utiliza aquí, el término "halo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl, I o Br. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, el sustituyente halo es F.
Como se usa en el presente documento, el término " haloCi-j alquilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a átomos de halógeno 2s 1 que puede ser igual o diferente, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo está fluorado solamente. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarilo", usado sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto heterocíclico aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados), que tiene uno o más heteroátomos miembros del anillo seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1,2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 5 a 10 miembros o de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 5 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es de 6 miembros. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un miembro del anillo heteroatómico, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los átomos de nitrógeno en el (los) anillo(s) del grupo heteroarilo pueden oxidarse para formar N-óxidos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo, purinilo, triazinilo y similares.
Un heteroarilo de 5 miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos formadores de anillo que comprende en donde uno o más de los átomos formadores de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1, 2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. Los miembros formadores de anillo de ejemplo incluyen CH, N, NH, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros de ejemplo son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo de 6 miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos formadores de anillo en donde uno o más de los átomos que forman el anillo es N. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1, 2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 6 miembros tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. Los miembros de formación de anillo de ejemplo incluyen CH y N. Los heteroarilos de anillo de seis miembros de ejemplo son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones, como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1,2 o 3 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 miembro de anillo heteroatómico. Cuando el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo en el anillo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplo miembros que forman el anillo incluyen CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), y S(O)2. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), que incluyen sistemas espiro. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo no aromático, p. ej., 1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolina, dihidrobenzofurano y similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en el anillo(s) del grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, sulfinilo o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es de 5 a 10 miembros, de 4 a 10 miembros, de 4 a 7 miembros, de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piranilo.
Los compuestos descritos en este documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereoisómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C= N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
Cuando los compuestos de la invención contienen un centro quiral, los compuestos pueden ser cualquiera de los estereoisómeros posibles. En compuestos con un solo centro quiral, la estereoquímica del centro quiral puede ser (R) o (S). En compuestos con dos centros quirales, la estereoquímica de los centros quirales puede ser cada uno independientemente (R) o (S), de modo que la configuración de los centros quirales puede ser (R) y (R), (R) y (S); (S) y (R), o (S) y (S). En compuestos con tres centros quirales, la estereoquímica de cada uno de los tres centros quirales puede ser cada uno independientemente (R) o (S), de modo que la configuración de los centros quirales puede ser (R), (R) y (R); (R), (R) y (S); (R), (S) y (R); (R), (S) y (S); (S), (R) y (R); (S), (R) y (S); (S), (S) y (R); o (S), (S) y (S).
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, p. ej., ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoílotartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como Ácido p-Camporsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de (- metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1 ,2-diaminociclohexano, y similares.
La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoílofenilglicina). La composición solvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la materia.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los tautómeros prototrópicos de ejemplo incluyen pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactim, pares amida-ácido imídico, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H-y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2Hpirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos intermedios o finales compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa.
El término "compuesto" como se usa en el presente documento pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos aquí identificados por nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, en el caso de anillos de purina, a menos que se indique lo contrario, cuando el nombre o estructura del compuesto tiene el tautómero 9H, es entendió que el tautómero 7H también está incluido).
Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o se pueden aislar.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, p. ej., una composición enriquecida en un compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50 % , al menos aproximadamente 60 % , al menos aproximadamente 70 % , al menos aproximadamente 80 % , al menos aproximadamente 90 % , al menos aproximadamente 95 % , al menos aproximadamente 97 % o al menos aproximadamente el 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura ambiente en donde la reacción se lleva a cabo, p. ej., una temperatura de aproximadamente 2 0 °C a aproximadamente 3 0 °C .
La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, p. ej., a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 198 5 ), pág. 1 41 8 , Berge y col., J. Pharm. Sci., 1 97 7 , 66 (1 ), 1 - 19 , y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2 0 0 2 ).
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en la presente memoria: AcOH (ácido acético); Ac2O (anhídrido acético); aq. (acuoso); atm. (atmósfera(s)); Boc (f-butoxicarbonilo); BOP ((benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato); br (ancho); Cbz (carboxibencilo); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DBU (1 ,8 -diazabiciclo[5 ,4 ,0 ]undec-7 -eno); DCM (diclorometano); DIAD (N,N'-diisopropilo azidodicarboxilato); DIEA (N,N-diisopropiletilamina); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMF (N,N-dimetilformamida); EA (acetato de etilo); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HATU (N,N,N',N '-tetrametilo-O-(7 -azabenzotriazol-1 -ilo) hexafluorofosfato de uronio); HCl (ácido clorhídrico); H P LC (cromatografía líquida de alta resolución); Hz (hercios); J (constante de acoplamiento); LCM S (cromatografía líquida - espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); m CPBA (ácido 3 -cloroperoxibenzoico); MS (espectrometría de masas); Me (metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); min. (minutos(s)); mL (mililitro(s)); mmol (milimoles(s)); N (normal); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirrolidinona); RMN (espectroscopía de resonancia magnética nuclear); OTf (trifluorometanosulfonato); Ph (fenilo); pM (picomolar); R P -H P L C (cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa); s (singlete); t (triplete o terciario); T B S (ferc-butildimetilsililo); terc (terciario); tt (triplete de trillizos); T FA (ácido trifluoroacético); T H F (tetrahidrofurano); pg (microgramo(s)); pL (microlitro(s)); pM (micromolar); % en peso (porcentaje en peso).
Sínfesis
Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo del Paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reacción particular. La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se puede encontrar, p. ej., en PGM Wuts y TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4 a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2 00 6 ). Los grupos protectores en los esquem as sintéticos están típicamente representados por "PG".
Las reacciones pueden ser controladas de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopía infrarroja, espectrofotometría (p. ej, UV-visible), espectrometría de m asas o métodos cromatográficos como como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida-espectroscopía de m asas (LCM S) o cromatografía en capa fina (TLC). Los expertos en la técnica pueden purificar los compuestos mediante una variedad de métodos, incluida la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) ("Preparative LC -M S Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian G lass, Richard Sparks, Andrew P. Com bs J. Combi. Chem. 2 0 0 4 , 6(6), 8 7 4 -8 8 3 ) y cromatografía de sílice en fase normal.
Los compuestos de fórmula 3 se puede preparar por los métodos esbozados en el Esquema 1. La aminación reductora de compuestos de fórmula 1 y aldehídos de fórmula 2 en un solvente adecuado tal como DCM usando un agente reductor tal como, pero sin limitación, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, puede dar compuestos de fórmula 3. Si cualquier grupo funcional en el compuesto 1 o 2 está protegido para evitar reacciones secundarias, se puede realizar una etapa de desprotección posterior para obtener el producto final de fórmula 3. Las condiciones de desprotección se pueden encontrar en la literatura o se detallan en los ejemplos específicos que se describen a continuación. Los materiales de partida de fórmula 1 o 2 están disponibles comercialmente, o pueden prepararse como se describe en este documento, o prepararse siguiendo los métodos descritos en la literatura.
Esquema 1
Figure imgf000029_0001
Alternativamente, los compuestos de fórmula 3a pueden prepararse usando métodos como se describe en el Esquema 2 a partir de aldehídos de fórmula 4, que están disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en la literatura o en este documento. La aminación reductora de derivados de ciclopropilamina de fórmula 1 con aldehído 4 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1 puede generar compuestos de fórmula 5. El grupo amina libre en el compuesto 5 puede entonces ser protegido con un adecuado grupo protector tal como trifluoroacetilo (CF3CO), Cbz o aliloxicarbonilo (Alloc), seguido de la eliminación selectiva del grupo protector Boc con ácido puede dar compuestos de fórmula 6. El desplazamiento del grupo saliente Lv (Lv es Cl, OM, etc.) en los compuestos de fórmula 7 por piperidina en el compuesto 6 en presencia de una base adecuada tal como DIEA puede generar compuestos de fórmula 8, que pueden desprotegerse para proporcionar los compuestos de fórmula 3a.
Esquema 2
Figure imgf000030_0001
Los compuestos de fórmula 3b se pueden preparar por el método descrito en el Esquema 3 a partir de compuestos de fórmula 1 y fórmula 9 por aminación reductora en un disolvente adecuado tal como DCM o THF usando un agente reductor tal como, pero sin limitación, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético. Si cualquier grupo funcional en el compuesto 1 o 9 está protegido para evitar reacciones secundarias, se puede realizar una etapa de desprotección posterior para obtener el producto final de fórmula 3b.
Figure imgf000030_0002
Los derivados de ciclopropilamina de fórmula 1 se pueden preparar usando los métodos descritos en el Esquema 4, comenzando el documento a partir de los derivados de acrilato de fórmula 10 (R es alquilo tal como etilo) que están disponibles comercialmente o se preparan usando métodos de la presente memoria o en la literatura. La ciclopropagación del compuesto 10 en condiciones estándar tales como la reacción de Corey-Chaykovsky puede dar los derivados de ciclopropilo de fórmula 11. El éster se puede saponificar para dar ácidos de fórmula 12, que se pueden someter a condiciones de reordenamiento Curtius estándar seguidas de desprotección para dar derivados de ciclopropilamina de fórmula 1.
Figure imgf000031_0001
Métodos de uso
Los compuestos de la invención son inhibidores de LSD1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de LSD1. Para los usos descritos en este documento, se puede usar cualquiera de los compuestos de la invención, incluida cualquiera de las realizaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son selectivos para LSD1 sobre LSD2, lo que significa que los compuestos se unen o inhiben LSD1 con mayor afinidad o potencia, en comparación con LSD2. En general, la selectividad puede ser al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces.
Como inhibidores de LSD1, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por LSD1. El término "enfermedad mediada por LSD1" o "trastorno mediado por LSD1" se refiere a cualquier enfermedad o afección en donde LSD1 desempeña un papel, o donde la enfermedad o afección está asociada con la expresión o actividad de LSD1. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades y afecciones en las que se sabe que LSD1 desempeña un papel.
Las enfermedades y afecciones tratables usando los compuestos de la invención incluyen generalmente cánceres, inflamación, enfermedades autoinmunes, patogénesis inducida por virus, beta-globinopatías y otras enfermedades relacionadas con la actividad de LSD1.
Los cánceres tratables usando compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, p. ej., hematológicas cánceres, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cánceres óseos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos, y cánceres de piel.
Los cánceres hematológicos de ejemplo incluyen, p. ej., linfomas y leucemias tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (p. ej., mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS) y mieloma múltiple.
Los sarcomas de ejemplo incluyen, p. ej., condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosar coma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.
Los cánceres de pulmón de ejemplo incluyen, p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma.
Ejemplos de cánceres gastrointestinales incluyen, p. ej., cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposoma, leioma, hematoma lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.
Los cánceres del tracto genitourinario de ejemplo incluyen, p. ej., cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, p. ej., hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
Ejemplos de cánceres de hueso incluyen, p. ej., sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma retículo celular) fibroso, mieloma múltiple, maligno gigante cordoma tumor de células, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes
Los cánceres del sistema nervioso ejemplar incluyen, p. ej., cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.
Los cánceres ginecológicos de ejemplo incluyen, p. ej., cánceres de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma seroso, carcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
Los cánceres de piel de ejemplo incluyen, p. ej., melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides.
Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar tipos de cáncer en los que se puede sobreexpresar LSD1, incluidos, p. ej., cáncer de mama, próstata, cabeza y cuello, laringe, oral y tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse además para tratar trastornos genéticos como el síndrome de Cowden y síndrome de Bannayan-Zonana.
Los compuestos de la invención pueden además usarse para tratar enfermedades virales tales como herpes simplex virus (HSV), virus de la varicela zoster (VZV), citomegalovirus humano, virus de la hepatitis B (HBV), y adenovirus.
Los compuestos de la invención además se pueden utilizar para los beta-globinopatías a tratar, incluyendo, p. ej., betatalasemia y anemia de células falciformes.
Como se usa en el presente documento, el término "contacto" se refiere a la unión de restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una proteína LSD1 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, como un ser humano, que tiene una proteína LSD1, así como, p. ej., introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la proteína LSD1.
Como se usa en el presente documento, el término "individual" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o primates, y lo más preferiblemente humanos.
Como se usa en este documento, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que un investigador está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano, veterinario, médico u otro clínico.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad; p. ej., inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, deteniendo un mayor desarrollo de la patología y/o sintomatología) o mejorando la enfermedad; p. ej., mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "prevención" o "prevenir" se refiere a prevenir la enfermedad; p. ej., prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación
Los compuestos de la invención pueden usarse en tratamientos de combinación en los que el compuesto de la invención se administra junto con otros tratamientos tales como la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales son típicamente aquellos que normalmente se usan para tratar la afección particular a tratar. Los agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, a s í como inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por LSD 1. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar a un paciente de forma simultánea o secuencial.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Los ejemplos de reguladores epigenéticos incluyen las histona lisina metiltransferasas, histona arginina metilo transferasas, histona desmetilasas, histona desacetilasas, histona acetilasas y ADN metiltransferasas. Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, por ejemplo, vorinostat.
Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con terapia médica tal como cirugía o radioterapia, por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido arsénico, asparaginasa, azacitidina, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezomb, bortezombi, bortezombus, bortezombus, bortezombus., erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, goserelina acetato, histrelina de etilo, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida acetato, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, panobinostat, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexado disódico, pentostatina, pipobromano, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, sunitinib maleato, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con ruxolitinib.
Para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con terapias dirigidas, que incluyen inhibidores de la quinasa JAK (Ruxolitinib, selectivo de J A K 1), inhibidores de la quinasa Pim, inhibidores de la quinasa PI3 que incluyen el selectivo PI3K-delta y inhibidores de amplio espectro de PI3K, inhibidores de MEK, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, inhibidores de b-RAF, inhibidores de mTOR, inhibidores de proteasoma (Bortezomib, Carfilzomib), inhibidores de HD AC (Panobinostat, Vorinostat), inhibidores de ADN metilo transferasa, dexametasona, bromo y familia extra terminal inhibidores de los miembros e inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa.
Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con un corticosteroide tal como triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
Para el tratamiento de afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con un inmunosupresor tal como acetónido de fluocinolona (Retisert®), rimexolona (AL-2178 , Vexol, Alcon) o ciclosporina (Restasis®).
Para tratar afecciones autoinmunes o inflamatorias, el compuesto de la invención se puede administrar en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados de Dehydrex™ (Holles Labs), Civam ida (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), A R G 101 (T) (testosterona, Argentis), A G R 1012 (P) (Argentis), ecabet sódico (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 15 -(S )hidroxieicosatetraenoico (15 (S)-H ET E), cevilemina, doxiciclina (A LTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, M O LI1901, C F 10 , Lantibio) 2S, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-[(3-yodofenilo)metilamino] purina-9-ilo]-N-metilo-oxolano-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (L X 212 o LX 214 , Lux Biosciences), A R G 103 (Agentis), RX-10045 (análogo de resolvin sintético, Resolvyx), D Y N 15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazone (D E 011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), O PH -01 (Ophtalmis Monaco), P C S 101 (Pericor Science), R E V 1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), O T-551 (Othera), PAI- 2 (Universidad de Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasódico (INS365, Inspire), K LS -0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, N GX267 (TorreyPines Therapeutics), o talidomida.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención puede administrarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de agentes antibióticos, antivirales, antifúngicos, anestésicos, antiinflamatorios que incluyen antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucósidos tales como amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados (''rifampicina''); cicloserina; betalactámicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno cromolina; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiótico azalida.
Otros ejemplos de agentes, uno o más de los cuales también se puede combinar un compuesto proporcionado incluyen: un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer tal como donepezilo y rivastigmina; un tratamiento para la enfermedad de Parkinson como LDOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexifenidilo y amantadina; un agente para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) como el beta interferón (p. ej., Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramer y mitoxantrona; un tratamiento para el asma tal como albuterol y montelukast; un agente para tratar la esquizofrenia como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide, tal como dexametasona o prednisona, un bloqueador de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, que incluye agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, un interferón, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrófico tal como un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de MAO, un interferón, un anticonvulsivo, un bloqueador de canales iónicos, riluzol o un agente antiparkinsoniano; un agente para tratar enfermedades cardiovasculares como un betabloqueante, un inhibidor de la ECA , un diurético, un nitrato, un bloqueador de los canales de calcio o una estatina; un agente para el tratamiento de enfermedades del hígado, como un corticosteroide, colestiramina, un interferón y un agente antiviral; un agente para tratar trastornos de la sangre, como un corticosteroide, un agente antileucémico o un factor de crecimiento; o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia como la gammaglobulina.
Los fármacos biológicos, tales como anticuerpos y citocinas, utilizados como agentes anticancerígenos, se pueden combinar con los compuestos de la invención. Además, los fármacos que modulan el microambiente o las respuestas inmunes se pueden combinar con los compuestos de la invención. Ejemplos de tales fármacos son anticuerpos anti-Her2, anticuerpos anti-CD20, antiCTLAl, a n ti-P D -1, anti-PDL1 y otros fármacos inmunoterapéuticos.
Formulación, formas de dosificación y administración
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluidas las membranas transdérmicas, epidérmicas, oftálmicas y mucosas, incluido el suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, p. ej., mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encerra dentro de dicho vehículo en forma de, p. ej., una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, vehículo o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), ungüentos que contienen, p. ej., hasta 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler a un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mallas.
Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la aplicación internacional. N° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, microcristalina celulosa, polivinilpirro lidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada generalmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera uniforme en toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, p. ej., de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, esta última en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, sésam o aceite, aceite de coco o aceite de maní, a s í como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización se puede conectar a una tienda de máscaras faciales o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas realizaciones, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrófobos seleccionados, p. ej., parafina líquida, polioxietilenalquilo éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilstearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, p. ej., glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2 o al menos aproximadamente 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden empaquetar adecuadamente en tubos de, p. ej., 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad que se está tratando, así como del juicio del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada se combina con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como un quimioterapéutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden proporcionarse con o utilizarse en combinación con un diagnóstico complementario. Como se usa en el presente documento, el término "diagnóstico complementario" se refiere a un dispositivo de diagnóstico útil para determinar el uso seguro y efectivo de un agente terapéutico. Por ejemplo, se puede usar un diagnóstico complementario para personalizar la dosis de un agente terapéutico para un sujeto determinado, identificar subpoblaciones apropiadas para el tratamiento o identificar poblaciones que no deberían recibir un tratamiento en particular debido a un mayor riesgo de un efecto secundario grave.
En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para controlar la respuesta al tratamiento en un paciente. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para identificar un sujeto que es probable que se beneficie de un compuesto o agente terapéutico dado. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se usa para identificar a un sujeto que tiene un aumento riesgo de efectos secundarios adversos de la administración de un agente terapéutico, en comparación con un estándar de referencia. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario es una herramienta de diagnóstico o imagen in vitro seleccionada de la lista de dispositivos de diagnóstico complementarios aprobados o aprobados por la FDA. En algunas realizaciones, el diagnóstico complementario se selecciona de la lista de pruebas que han sido aprobadas o aprobadas por el Centro de Dispositivos y Salud Radiológica.
Los compuestos marcados y métodos de ensayo
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radio-marcado, marcado fluorescentemente, etc.) que serían útiles no sólo en las técnicas de imagen, sino también en ensayos, tanto in vitro y en vivo, para localizar y cuantificar LSD 1 en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de LSD 1 mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de LSD 1 que contienen dichos compuestos marcados.
La presente invención incluye además compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópico" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una m asa atómica o un número de m asa diferente de la m asa atómica o número de m asa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de forma natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124I, 125I y ^ i. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá sobre la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado.
Debe entenderse que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. En algunas realizaciones, el compuesto incorpora 1 , 2 o 3 átomos de deuterio.
La presente invención puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en los compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la materia reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la invención.
Un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a LSD 1 mediante el monitoreo de su variación de concentración cuando entra en contacto con L S D 1, a través del seguimiento del etiquetado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a LSD 1 (es decir, compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a LSD 1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están etiquetados. En consecuencia, la concentración del compuesto estándar marcado se controla para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y la afinidad de unión relativa del el compuesto de prueba se determina así.
La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de LSD1 como se describe a continuación.
EJEMPLOS
A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para compuestos de la invención. Las purificaciones preparatorias por LC -M S de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por m asa de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, p. ej., "Optimizing Preparative LC -M S Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC -M S Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. G lass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados se sometieron típicamente a cromatografía líquida analítica de espectrometría de m asas (LCMS) para control de pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Serie Agilent 1100 , LC/M SD, Columna: Waters Sunfire™ C 18 Tamaño de partícula de 5 pM, 2,1 x 5,0 mm, Tampones: fase móvil A: 0 ,025 % de T FA en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente del 2 % al 80 % de B en 3 minutos con un caudal de 2,0 ml/minuto.
Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (R P -H P LC) con detector MS o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de la columna de cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa preparativa (R P -H P LC) son las siguientes: pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C 18 Tamaño de partícula de 5 gM, columna de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0 , 1 % T FA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de método específico de compuesto como se describe en la literatura [Ver "Preparative LCM S Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. G lass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Típicamente, la velocidad de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
pH = 10 purificaciones: Waters XBridge C 18 5 m de tamaño de partícula m, 19 columna x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0 ,15 % de NH4 OH en agua y eluyente B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de método específico de compuesto como se describe en la literatura[Ver " Preparative LCM S Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. G lass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Típicamente, la velocidad de flujo usada con una columna de 30 x 100 mm fue de 60 ml/minuto.
Ejemplo 1
4-[(3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-ilo)met¡lo]ác¡do benzoico
Figure imgf000038_0001
Paso 1: terc-butilo 3-{[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}acetidina-1-carboxilato
Figure imgf000038_0002
A una solución de 3-formilacetidina-1-carboxilato de terc-butilo (556 mg, 3,00 mmol, Alfa Aesar: Cat N° H52794) y clorhidrato de 2-fenilciclopropanamina (600. mg, 3,54 mmol, trans, racémico, J&W PharmLab: Cat N° 20-0073S, Lote: J W 152 -128A) en DCM (10 mL) ácido acético añadido (510 gl, 9,0 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió Na(OAc)3BH (1,9 g, 9,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la habitación temperatura durante 1 h después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada de Na2CO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 después se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos del 0 al 100 % para dar el producto deseado (513 mg, 57 % ) como un aceite amarillo claro. LC -M S calculado para C 14H 19N2 O 2 (M-tBu 2H) : m/z = 247 ,1; encontrado 247,2.
Paso 2: terc-butilo 3-{[(trans-2-fenilciclopropilo) (trifluoroacetilo)amino]metilo}acetidina-1-carboxilato
Figure imgf000038_0003
A una solución de terc-butilo 3-{[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}acetidina-1 -carboxilato (187 mg, 0,618 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (0,431 ml, 3,09 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (114 gl, 0,804 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h después se inactivo con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron. E l residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 6 0 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (228 mg, 93 % ) como un aceite amarillo. LC -M S calculado para C 16H 18F3 N2 O 3 (M-tBu 2 H) : m/z = 343,1; encontrado 343,2.
Paso 3: N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropilo)acetamida
Figure imgf000039_0001
A una solución de terc-butilo 3-{[(trans-2-fenilciclopropilo)-(trifluoroacetilo)amino]metilo}acetidina-1-carboxilato (228 mg, 0,572 mmol) en DCM (3 ml) se añadió T FA (3 ml). La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 15H 18F3 N2 O (M+H)+: m/z = 299,1; encontrado 299,2.
Paso 4: metilo 4-[(3-{[(trans-2-fenilciclopropilo) (trifluoroacetilo)amino]metilo}acetidina-1-ilo)metilo]benzoato
Figure imgf000039_0002
A una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropilo)acetamida (57 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió K2 C O 3 (50 mg, 0,38 mmol), seguido de metilo 4-bromometilbenzoato (52 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 después se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc/Hexanos para dar el producto deseado (27 mg, 32 % ) como un aceite transparente. LC-Ms calculado para C 24H26 F3 N2 O 3 (M+H)+: m/z = 447,2; encontrado 447,2.
Paso 5 :4-[(3-{[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}acetidina-1 -ilo)metilo]ácido benzoico
A una solución de metilo 4-[(3-{[(trans-2-fenilciclopropilo)-(trifluoroacetilo)amino]metilo}acetidina-1-ilo)metilo]benzoato (27 mg, 0,06 mmol) en T H F (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió hidróxido de sodio 0,5 M en agua (1,2 ml, 0,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 1 h, momento en el cual la LC -M S indicó que la reacción se había completado para dar el producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con MeOH y se purificó por preparación. H P LC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto en forma de sal de T FA como un sólido blanco. LC -M S calculado para C 21 H25N2 O 2 (M+H)+: m/z = 337,2; encontrado 337,2.
Ejemplo 2
N-{[1-(4-fluorobencilo) acetidina-3-ilo]metilo}-frans-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000039_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 1 con 1 -(clorometilo)-4-fluoro-benceno que reemplaza al metilo 4-bromometilbenzoato de en el Paso 4. El producto se purificó por preparación. HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto en forma de sal de TFA como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H24 FN 2 (M+H)+: m/z = 311,2; encontrado 311,1.
Ejemplo 3
4-({4-[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]p¡perid¡na-1-¡lo}met¡lo)ác¡do benzoico
Figure imgf000040_0001
Paso 1: metilo 4-[(4-oxopiperidina-1-ilo)metilo]benzoato
Figure imgf000040_0002
Una mezcla de hidrato de hidrocloruro de piperidina-4-ona (154 mg, 1,00 mmol, Aldrich , Cat N° 151769), metilo 4-bromometilbenzoato (230 mg, 1,00 mmol) y K2CO3 (346 mg, 2,51 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 después se concentró para dar el producto deseado como un aceite incoloro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C14H18NO3 (M+H)+: m/z = 248,1; encontrado 248,1.
Paso 2 :4-({4-[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]piperidina-1-ilo}metilo)benzoato de metilo
Figure imgf000040_0003
A una solución de clorhidrato de 2-fenilciclopropanamina (30. mg, 0,17 mmol, trans, racémico, Acros, Cat N° 130470050) y metilo 4-[(4-oxopiperidina-1-ilo)metilo]benzoato (43 mg, 0,17 mmol) en DCM (2 mL) se añadió ácido acético (30. mL, 0,52 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió Na(OAc)3 BH (110 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de Na2 CO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 después se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-MS calculado para C23H29N2O2 (M+H)+: m/z = 365,2; encontrado 365,1.
Paso 3 :4-({4-[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]piperidina-1-ilo}metilo)ácido benzoico
El producto bruto del Paso 2 se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (1 mL) luego se añadió hidróxido de sodio 2,0 M en agua (0,43 mL, 0,87 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para dar el producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con MeOH y se purificó por preparación. HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto en forma de sal de amonio como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H27N2O2 (M+H)+: m/z = 351,2; encontrado 351,3.
Ejemplo 4
3-({4-[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]p¡per¡d¡na-1-¡lo}met¡lo)ác¡do benzo¡co
Figure imgf000041_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 3 con metilo 3-(bromometilo)benzoato que reemplaza el 4-bromometilbenzoato de metilo en el Paso 1. El producto se purificó por preparación. H P LC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado en forma de sal de T FA como un sólido blanco, LC -M S calculado para C 22 H27 N2 O 2 (M+H)+: m/z = 351,2 ; encontrado 351,2.
Ejemplo 5
1-(4-fluorobenc¡lo)-N-(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)p¡per¡d¡na-4-am¡na
Figure imgf000041_0002
Este compuesto fue preparado usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 3 con 1 -(clorometilo)-4-fluoro-benceno reemplazando 4-bromometilbenzoato de metilo en el Paso 1. El producto se purificó por preparación. H P LC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para dar el producto en forma de base libre como un aceite amarillo. LC -M S calculado para C 21 H26 FN 2 (M+H)+: m/z = 325,2; encontrado 325,2.
Ejemplo 6
4-[(3-{[(frans-2-Fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000041_0003
A una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,07 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y 4-formilbenzonitrilo (13 mg, 0,10 mmol) en T H F (1 ,5 ml) se añadió ácido acético (17 pl, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadieron 2 N NaOH en agua (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por preparación. H P LC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para proporcionar el producto deseado. LC -M S calculado para C 21 H24 N 3 (M+H)+: m/z = 318 ,2 ; encontrado 318 ,2.
Ejemplo 7
3-[(3-{[(frans-2-Fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-¡lo)met¡lo]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000041_0004
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 6 con 3-cianobenzaldehído reemplazando 4-formilbenzonitrilo. LC -M S calculado para C 21 H24N3 (M+H)+: m/z = 318 ,2; encontrado 318,3.
Ejemplo 8
(1-(3-fluorobenzoílo)-4-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}p¡per¡d¡na-4-¡lo)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000042_0001
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-(cianometilo)piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000042_0002
A una solución de 1 -terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (0,97 g, 4,0 mmol) en T H F (20 ml) a -40 °C se añadió LDA 2,0 M en T H F (2,8 ml, 5,6 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -40 °C durante 30 minutos y luego se añadió bromoacetonitrilo (0,44 ml, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 2 h, luego se inactivó con agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-30%) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 10H15N2 O 4 (M-tBu 2H) : m/z = 227 ,1 ; encontrado 227,2.
Paso 2: 1-(terc-butoxicarbonilo)-4-(cianometilo)piperidina-4-ácido carboxílico
Figure imgf000042_0003
A una solución de 1 -terc-butilo 4-metilo 4-(cianometilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (0,60 g, 2,1 mmol) en T H F (4,0 ml)/MeOH (4,0 ml)/agua (1,0 ml) se añadió hidróxido de litio (monohidrato, 0,44 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se acidificó con 1 N H CL frío y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 9 H 13N2 O 4 (M-tBu 2H) : m/z = 213 ,1 ; encontrado 213 ,1.
Paso 3: terc-Butilo 4-(cianometilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000042_0004
A una solución de 1-(terc-butoxicarbonilo)-4-(cianometilo)piperidina-4-ácido carboxílico (0,50 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol) en T H F (6 ml) a 0 °C se añadió cloroformiato de etilo (0,21 ml, 2,2 mmol) a ácido. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con T H F (2 ml). El filtrado se enfrió a 0 °C y luego se añadió tetrahidroborato de sodio (0,14 g, 3,7 mmol) en metanol (1 ml)/agua (1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 9 H 15N2 O 3 (M-tBu 2H) : m/z = 199,1; encontrado 199,1.
Paso 4: terc-butilo 4-(cianometilo)-4 formilpiperidina-1-carboxilato
Figure imgf000043_0001
A una solución de terc-butilo 4-(cianometilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1 -carboxilato (400,0 mg, 1,573 mmol) en DCM (8 ml) se añadió periodinano Dess-Martin (1,0 g, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió solución de Na2S2O3 saturada acuosa y se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con DCM, luego se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0-30%) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 9 H 13N2 O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 197 ,1; encontrado 197 ,1.
Paso 5: tere-Butilo 4-(cianometilo)-4-{[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000043_0002
A una solución de terc-butilo-4-(cianometilo)-4-formilpiperidina-1-carboxilato (180,0 mg, 0 ,7134 mmol) y 2-fenilciclopropanamina (114 mg, 0,856 mmol, trans, racémico, J&W PharmLab: Cat N° 20-0073S) en DCM (3,0 mL) se añadió ácido acético a 0,061 ml, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h después se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno (0-8 %) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 22 H32 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 370,2; encontrado 370,3.
Paso 6: terc-butilo 4-(cianometilo)-4-{[(trans-2-fenilciclopropilo) (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000043_0003
a una solución de terc-butilo 4-(cianometilo)-4-{[(trans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (0,18 g, 0,49 mmol) y DIEA (0,17 mL, 0,97 mmol) en DCM (2,4 mL) a 0 °C se añadió anhídrido trifluoroacético gota a gota (0,08 ml, 0,58 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada de N aH CO 3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -20 %) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 20 H23 F3 N3 O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 410 ,2; encontrado 410 ,1.
Paso 7: N-{[4-(Cianometilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-fenilciclopropilo)acetamida
Figure imgf000044_0001
A una solución de ferc-butilo 4-(cianometilo)-4-{[(frans-2-fenilciclopropilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (0,16) g, 0,34 mmol) en DCM (0,2 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,8 ml, 3,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 19H23 F3 N3 O (M+H)+: m/z = 366,2; encontrado 366,1.
Paso 8: (1-(3-fluorobenzoílo)-4-{[(frans-2-fenilciclopropilo)amino]mefilo}piperidina-4-ilo)acefonifrilo
A una solución de W-{[4-(cianometilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-W-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (15,0 mg, 0,0410 mmol) y trietilamina (23 mL, 0,16 mmol) en DCM (0,4 mL) a 0 °C se añadió cloruro de 3-fluorobenzoílo (9,8 mL, 0,082 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1 ml) y T H F (1 ml) y luego se añadió 1 N NaOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. H P LC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LC -M S calculado para C 24 H27 FN 3 O (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado 392,2.
Ejemplo 9 (1-(3-fluorobenc¡lo)-4-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}p¡per¡d¡na-4-¡lo)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000044_0002
A una solución de W-{[4-(cianometilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-W-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (17,9 mg, 0,0490 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 8, Paso 7) en DCM (0,5 mL) se añadió 3-fluorobenzaldehído (12 mg, 0,098 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (21 mg, 0,098 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h después se diluyó con DCM, y se lavó con solución saturada de N aH CO 3 , agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 S O 4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en T H F (1 ml) y metanol (1 ml), luego se añadió 1 N NaOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 4 h , luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. H P LC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LC -M S calculado para C 24H29 FN3 (M+H)+: m/z = 378,2; encontrado 378,2.
Ejemplo 10
(5R)-2-(c/s-4-H¡drox¡c¡clohex¡lo)-7-[(3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]-2,7-d¡azasp¡ro[4,5]decano-1-ona
Figure imgf000044_0003
A una mezcla de fosgeno en tolueno ( 15 % en peso en tolueno, 60 mL, 0,1 mmol, Aldrich , Cat N° 748684) se añadió una solución de (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona (20 mg, 0,1 mmol), preparada como se describe en la literatura como W O 2008/157752) y trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) en T H F (2 ml).
Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (20 pl, 0,1 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 2 N NaOH en agua (1 ml), seguido de MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. H P LC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para proporcionar el producto deseado. Lc -MS calculado para C 28 H41 N4 O 3 (M+H)+: m/z = 481,3; encontrado 481,3.
Ejemplo 11
(5S)-2-(c/s-4-H¡drox¡c¡clohex¡lo)-7-[(3-{[(trans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona
Figure imgf000045_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con (5S)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona (preparado utilizando métodos similares a los descritos en la literatura, como W O 2008/157752) reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC -M S calculado para C 28 H41N4 O3 (M+H)+: m/z = 481,3; encontrado 481,3.
Ejemplo 12
1-[(3-{[(frans-2-Fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000045_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con piperidina-4-carbonitrilo reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-M S calculado para C 20H27 N4 O (M+H)+: m/z = 339,2; encontrado 339,2.
Ejemplo 13
Trans-2-fen¡lo-N-[(1-{[4-(tr¡fluoromet¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}acet¡d¡na-3-¡lo)met¡lo] c¡clopropanam¡na
Figure imgf000045_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogo a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 4-(trifluorometilo)piperidina reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC -MS calculado para C 20 H27 F3 N3 O (M+H)+: m/z = 382,2; encontrado 382,2.
Ejemplo 14
N-({1-[(3-Fenox¡p¡per¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]acet¡d¡na-3-¡lo}met¡lo)-frans-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000046_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 3-fenoxipiperidina reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-M S calculado para C 25H32 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 406,2; encontrado 406,2.
Ejemplo 15
N-('{1-[(3-metox¡p¡per¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]acet¡d¡na-3-¡lo}met¡lo)-frans-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000046_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 3-metoxipiperidina reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-M S calculado para C 20H30 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 344,2; encontrado 344,1.
Ejemplo 16
4-Fen¡lo-1-[(3-{[(frans-2
Figure imgf000046_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con la sustitución de clorhidrato de 4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC -M S calculado para C 26 H31N4 O (M+H)+: m/z = 415 ,2 ; encontrado 415,2.
Ejemplo 17
4-Fen¡lo-1-[(3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-ol
Figure imgf000046_0004
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogo a los descritos para la síntesis del Ejemplo 10 con 4-fenilpiperidina-4-ol reemplazando (5R)-2-(cis-4-hidroxiciclohexilo)-2,7-diazaspiro[4,5]decano-1-ona. LC-M S calculado para C 25H32 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 406,2; encontrado 406,2.
Ejemplo 18
N-({1-[(5-fluoro-1,2-d¡h¡dro-esp¡ro[¡ndol-3,4'-p¡per¡d¡na]-1'-¡lo)carbon¡lo]acet¡d¡na-3-¡lo}met¡lo)-frans-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000047_0001
A una mezcla de fosgeno en tolueno ( 15 % en peso en tolueno, 60 gl, 0,1 mmol, Aldrich , Cat N° 748684) se le añadió una solución de ferc-butilo 5-fluorospiro[indol-3,4'-piperidina]-1(2H)-hidrocloruro de carboxilato (30 mg, 0,1 mmol, preparado como se describe en la literatura como W O 2008/157752) y trietilamina (30 gl, 0,2 mmol) en T H F (2 ml). Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (20 gl, 0,1 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y luego se añadió T FA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en T H F (1 ml) y MeOH (1 ml), luego se añadió NaOH 2 N acuoso (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por preparación. H PLC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para proporcionar el producto deseado. LC -M S calculado para C 26 H32 FN 4O (m H)+: m/z = 435,3; encontrado 435,3.
Ejemplo 19
N-(2-fluorofen¡lo)-3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-carboxam¡da
Figure imgf000047_0002
A una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (30 gl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió 1-fluoro-2-isocianatobenceno (10 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió NaOH2 N acuoso (1 ml), seguido de MeOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por preparación. H P LC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para proporcionar el producto deseado. LC -M S calculado para C 20 H23 FN 3 O (M+H)+: m/z = 340,2; encontrado 340,1.
Ejemplo 20
N-(3-fluorofen¡lo)-3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-carboxam¡da
Figure imgf000048_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 19 con 1-fluoro-3-isocianatobenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-MS calculado para C20H23 FN3O (M+H)+: m/z = 340,2; encontrado 340,1.
Ejemplo 21
N-(4-fluorofen¡lo)-3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-carboxam¡da
Figure imgf000048_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 19 con 1-fluoro-4-isocianatobenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-MS calculado para C20H23 FN3O (M+H)+: m/z = 340,2; encontrado 340,1.
Ejemplo 22
N-(4-metox¡fen¡lo)-3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-carboxam¡da
Figure imgf000048_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 19 con 1-isocianato-4-metoxibenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-MS calculado para C21H26N3O2 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,2.
Ejemplo 23
N-(3-metox¡fen¡lo)-3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-carboxam¡da
Figure imgf000048_0004
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 19 con 1-isocianato-3-metoxibenceno reemplazando 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC-MS calculado para C21H26N3O2 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,2.
Ejemplo 24
N-(2-metox¡fen¡lo)-3-{[(frans-2-fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-carboxam¡da
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 19 con 1-isocianato-2-metoxibenceno que reemplaza al 1-fluoro-2-isocianatobenceno. LC -M S calculado para C 21H26 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,1.
Ejemplo 25
4-[(3-{[(frans-2-
Figure imgf000049_0002
A una solución de N-(acetidina-3-ilmetilo)-2,2,2-trifluoro-N-(frans-2-fenilciclopropilo)acetamida (20 mg, 0,05 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3) y trietilamina (30 ml, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (20 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió 2 N NaOH en agua (1 ml), seguido de MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por preparación. H P LC (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4 OH) para proporcionar el producto deseado. LC -M S calculado para C 21 H22 N3 O (M+H)+: m/z = 332,2; encontrado 332 ,1.
Ejemplo 26
3-[(3-{[(frans-2-Fen¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]met¡lo}acet¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000049_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de Ejemplo 25 con cloruro de 3-cianobenzoílo reemplazando cloruro de 4-cianobenzoílo. LC -M S calculado para C 21 H22 N3 O (M+H)+: m/z = 332,2; encontrado 332,1.
Ejemplo 27
N-{[1-(3-metox¡benzoílo)acet¡d¡na-3-¡lo]met¡lo}-frans-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000050_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con cloruro de 3-metoxi-benzoílo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-MS calculado para C21H25N2O2 (M+H)+: m/z = 337,2; encontrado 337,1.
Ejemplo 28
N-{[1-(4-fluorobenzoílo)acet¡d¡na-3-ilo]met¡lo}-frans-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000050_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con Cloruro de 4-fluoro-benzoílo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-MS calculado para C20H22 FN2O (M+H)+: m/z = 325,2; encontrado 325,1.
Ejemplo 29
N-{[1-(3-fluorobenzoílo)acet¡d¡na-3-¡lo]met¡lo}-frans-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000050_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con Cloruro de 3-fluoro-benzoílo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-MS calculado para C20H22 FN2O (M+H)+: m/z = 325,2; encontrado 325,1.
Ejemplo 30
Trans-2-fen¡lo-N-[(1-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo] sulfon¡l}acet¡d¡na-3-¡lo)met¡lo]c¡clopropanam¡na
Figure imgf000050_0004
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 25 con cloruro de 4-(trifluorometoxi) bencenosulfonilo que reemplaza el cloruro de 4-cianobenzoílo. LC-MS calculado para C20H22F3N2O3S(M+H)+: m/z = 427 ,1 ; encontrado 427,0.
Ejemplo 31
1-{[4-(4-fluorobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000051_0001
Paso 1: 1-terc-butilo 4-metilo 4-(4-fluorobencilo)piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000051_0002
En una solución de N,N-diisopropilamina (4,9 mL, 35 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) a -78 °C se añadió nbutiMithium (2,5 M en hexanos, 14 mL, 35 mmol). La mezcla resultante se calentó a -20 °C y se agitó durante 10 minutos, luego se enfrió a -78 °C y una solución de 1 -terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (AstaTech, Cat N° B56857: 6,08 g, Se añadieron lentamente 25,0 mmol) en T H F (10 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a -40 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió luego a -78 °C y ( se añadió bromo-4-fluorotolueno (4,9 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h después se inactivó con NH4Cl saturado, se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de éter. Después, la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -20 %) para dar el producto deseado (6,5 g, 74 % ). LC -M S calculado para C 15H 19FNO 4 (M-tBu 2H)+: m/z = 296,1; encontrado 296,1.
Paso 2: terc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000051_0003
A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-(4-fluorobencilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (6,5 g, 18 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) a 0 °C se añadió LiAlH4 (1 M en TH F, 24 ml, 24 mmol) lentamente. La mezcla resultante se agitó a 0 °c durante 30 minutos, luego se añadió agua (0,9 ml), seguido de NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,9 ml) y agua (0,9 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, luego se filtró y se lavó con TH F. El filtrado se concentró y el residuo (5,8 g, 97 % ) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 14H 19FNO 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 268,1; encontrado 268,1.
Paso 3 :4-(4-fluorobencilo)-4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0004
Se añadió una solución de dimetilo sulfóxido (4,3 ml, 60. mmol) en cloruro de metileno (6 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,6 mL, 30 mmol) en cloruro de metileno a -78 °C durante 10 min y luego la mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 min. Se añadió lentamente una solución de 4-(4-fluorobencilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (5,2 g, 16 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) y luego se calentó a -45 °C durante 30 minutos. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (21 ml, 120 mmol) y la mezcla se calentó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla se vertió en una solución acuosa fría de 1 N H CL y luego se extrajo con éter etílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -20 %) para dar el producto deseado (4,3 g, 83 % ). LC -M S calculado para C 14H 17FNO 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 266,1; encontrado 266,1.
Paso 4: ferc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}mefilo)piperidina-1 -carboxilafo
Figure imgf000052_0001
a una solución de ferc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-formilpiperidina-1-carboxilato (4,2 g, 13 mmol) y (1 R ,2S )-2 -fenilciclopropanamina (1,96 g, 14 ,7 mmol) (preparado usando los procedimientos descritos en Bioorg. Med Chem. Lett., 2011,21,4429 ) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se añadió ácido acético (1,1 ml, 20 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,7 g, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa de 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-6%) para dar el producto deseado (5,0 g, 87% ). LCM S calculada para C 27H36 FN 2 O 2 (M+H)+: m/z = 439,3; encontrado 439,2.
Paso 5: ferc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-{[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo-(frifluoroacefilo)amino]-mefilo}piperidina-1 -carboxilafo
Figure imgf000052_0002
Anhídrido trifluoroacético (Se añadieron 2,08 ml, 14 ,7 mmol) a una solución de ferc-butilo 4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (4,3 g, 9,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,3 mL, 24 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se diluyó con éter y se lavó con 1 N HCL, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (0-30%) para dar el producto deseado (4,6 g, 88 %). LC -M S calculado para C 25 H27 F 4 N2 O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 479,2; encontrado 479,2.
Paso 6 :2,2,2-frífluoro-N-{[4-(4-fluorobencilo)piperidina-4-ilo]mefilo}-N-[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acefamida
Figure imgf000052_0003
Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 20 ml, 80 mmol) a una solución de 4-(4-fluorobencilo) de terc-butilo-4-{[[((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)] (trifluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1-carboxilato (4,6 g, 8,6 mmol) en cloruro de metileno (6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 24 H27 F4 N2O (M+H)+: m/z = 435,2; encontrado 435,2.
Paso 7: metilo 1-(hidroximetilo)ciclopropanocarboxilato
Figure imgf000053_0001
Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,61 ml, 4,7 mmol) a una solución de 1-(metoxicarbonilo)ácido ciclopropanocarboxílico (Alfa Aesar, Cat N° H25828: 0,57 g, 3,9 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con T H F (2 ml). El filtrado se enfrió a 0 °C y luego se añadió una solución de tetrahidroborato de sodio (0,30 g, 7,9 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo (0,46 g) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 8: metilo 1-formilciclopropanocarboxilato
Figure imgf000053_0002
Se añadió dimetilo sulfóxido (0,57 ml, 8,0 mmol) en cloruro de metileno (0,8 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (0,34 ml, 4,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a -78 °C durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego se añadió lentamente una solución de 1-(hidroximetilo)ciclopropanocarboxilato de metilo (0,40 g, 3,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se calentó a -45 °C durante 30 minutos, luego se añadió W,W-diisopropiletilamina (2,8 ml, 16 mmol) y la mezcla se calentó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 1 N frío. Solución acuosa de HCl y extraída con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -20 %) para dar el producto deseado (0,30 g, 76 % ).
Paso 9: metilo 1 -[(4-(4-fluorobencilo)-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo))amino]-metilo}piperidina-1 -ilo)metilo]ciclopropanocarboxilato
Figure imgf000053_0003
Se añadió W,A/-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,1 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Paso 6: 400,0 mg, 0,92 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y luego se añadió 1 -formilciclopropanocarboxilato de metilo (153 mg, 1,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,58 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h , luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en DCM (0-6%) para dar el producto deseado (0,45 g, 89%). LC -M S calculado para C 30 H35 F4 N2 O 3 (M+H)+: m/z = 547,3; encontrado 547,3.
Paso 10: 1 -{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
El producto del Paso 9 se disolvió en M eO H /TH F(1,0/0,6 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 27 H34 FN 2 O 2 (M+H)+: m/z = 437,3; encontrado 437,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 57,35-7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7 ,10 (m, 4H), 3,41 - 3,29 (m, 4H), 3,28 - 3,9 (m, 4H), 2,94 (br, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 1,84 -1,67 (m, 4H), 1,63 -1,52 (m, 1 H), 1,37 -1,26 (m, 3H), 1,17 -1,09 (m, 2H).
Ejemplo 32
1-{[4-(4-fluorobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000054_0001
A una solución de dimetilo ciclobutano-1,1-dicarboxilato (Alfa Aesar, Cat N° L 12250 : 1,0 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a -78 °C se añadieron hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en tolueno (12,0 ml, 12,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos y se inactivó con una adición lenta de 1 M HCl. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) para dar el producto como un aceite incoloro (330 mg, 39 % ). 1H RMN (400 MHz, C D C h) 5 9,78 (s, 1 H), 3,79 (s, 3H), 2,48 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 2 ,13 -1,87 (m, 2H).
Paso 2: 1 -{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
Una mezcla de 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (20. mg, 0,14 mmol), ácido acético (6 mL, 0,10 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 31, Etapa 6: 40,0 mg, 0,0921 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,30 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en M eOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió 6N NaOH (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -MS calculado para C 28 H36 FN 2 O 2 (M+H)+: m/z = 451,3 ; encontrado 451,3.
Ejemplo 33
trans-4-{[4-(4-fluorobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}c¡clohexanam¡na
Figure imgf000055_0001
Se añadió trietilamina (23 pl, 0,16 mmol) a una solución de ácido trans-4-[(tercbutoxicarbonilo)amino]ciclohexanocarboxílico (TCI America, Cat N° B3250: 10,0 mg, 0,0411 mmol), 2 ,2,2 -trifluoro-N-{[4-(4-fluorobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 31, Paso 6: 14 mg, 0,033 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio (27 mg, 0,062 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 solución acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (0,3 ml) y luego se añadió T FA (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en THF/M eOH (0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,5 ml) y la mezcla se agitó a 35 °C durante la noche. La mezcla se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 29 H39 FN 3 O (M+H)+: m/z = 464,3; encontrado 464,3.
Ejemplo 34
1-{[4-(4-fluorobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ilo]carbonilo}ciclobutanam ina
Figure imgf000055_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 33 con 1 -[(tertbutoxicarbonilo)amino]ácido ciclobutanocarboxílico (Aldrich , Cat N° 630802) reemplazando trans-4-[(tercbutoxicarbonilo)amino]ciclohexanocarboxílico. La mezcla se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 27 H35 FN 3 O (M+H)+: m/z = 436,3; encontrado 436,3.
Ejemplo 35
1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropilo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000055_0003
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-(metoximetilo)piperídina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000056_0001
A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (AstaTech, Cat N° B56857: Se añadieron 2,43 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -40 °C a diisopropilamida de litio (2 M en TH F, 5,8 ml, 12 mmol). La mezcla resultante se agitó a -40 °C durante 30 minutos y luego se añadió clorometilo metilo éter (1,2 ml, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 1 h, luego se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (0 a 20 % de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (2,6 g, 90 %). LC -M S calculado para C 9 H 18NO3 (M-Boc 2H)+: m/z = 188 ,1; encontrado 188 ,1.
Paso 2: terc-butilo 4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000056_0002
A una solución de 1 -terc-butilo 4-metilo 4-(metoximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (2,3 g, 8,0 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0 °C se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 10 ml, 10 mmol) lentamente. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego se inactivó con la adición de agua (0,1 mL), NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,1 mL) y agua (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se filtró y se lavó con TH F. El filtrado se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 9 H 18NO4 (M-tBu 2H)+: m/z = 204,1; encontrado 204,1.
Paso 3: terc-butilo 4-formil-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000056_0003
Se añadió sulfóxido de dimetilo (1,7 ml, 24 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,0 ml, 12 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a -78 °C durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego una solución de terc-butilo (4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato 1,6 g, 6,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) fue agregado lentamente. La mezcla se calentó a -45 °C durante 30 minutos y luego se añadió trietilamina (6,7 ml, 48 mmol). La mezcla se calentó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió luego en una solución acuosa de 1N H CL fría y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para dar el producto deseado (1,3 g, 84%). LC -M S calculado para C 8 H 16NO2 (M-Boc 2H)+: m/z = 158 ,1; encontrado 158 ,1.
Paso 4: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-({[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000056_0004
Una mezcla de terc-butilo 4-formil-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato (1,3 g, 5,0 mmol), ácido acético (0,43 mL, 7,5 mmol) y (1R,2S)-2-fenilciclopropanam ina (preparado usando los procedimientos descritos en Bioorg. Med Chem. Lett., 2011, 21, 4429: 699 mg, 5,25 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,1 g, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, agua y salmuera. La orgánica capa se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol del 0 al 8 % en DCM para dar el producto deseado (1,7 g, 91 % ) . LC -M S calculado para C 22 H35 N2 O 3 (M+H)+: m/z = 375,3; encontrado 375,2.
Paso 5: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]-(trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000057_0001
Anhídrido trifluoroacético (0,96 mL, 6,8 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (1,7 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilo amina (1,6 ml, 9,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La orgánica capa se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 20 % en hexanos para dar el producto deseado (1,8 g, 84%). LC -MS calculado para C 19H26 F3 N2 O 2 (M-Boc 2H)+: m/z = 371,2 ; encontrado 371,1.
Paso 6 :2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida
Figure imgf000057_0002
4,0 M cloruro de hidrógeno en dioxano (7 ml, 28 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1-carboxilato (1,8 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 19H26 F3 N2 O2 (M+H)+: m/z = 371,2 ; encontrado 371,2. El producto bruto se neutralizó para dar la forma de base libre del producto que se usó para obtener los datos de RMN. 1H RMN (500 MHz, C D 3 OD) 5 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7 ,22 - 7 ,17 (m, 1H), 7 ,12 - 7,07 (m, 2H), 3,79 - 3,58 (m, 2H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3 ,19 - 2,98 (m, 7H), 2,44 - 2,34 (m, 1 H), 1,84 -1,54 (m, 5H), 1,48 -1,37 (m, 1H); 13C RMN (126 MHz, C D 3OD) 5 161,74 , 141,21, 129,63, 127 ,51, 126,73, 119 ,39 , 76,75, 59,28, 53,29, 42 ,71,41,54 , 39,22, 30,06, 27,95, 20,10.
Paso 7: metilo 1 -[(4-(metoximetilo)-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]-metilo}piperidina-1 -ilo)metilo]ciclopropanocarboxilato
Figure imgf000057_0003
Una mezcla de metilo 1 -formilciclopropanocarboxilato (Ejemplo 31, Paso 8: 53 mg, 0,41 mmol), ácido acético (17 pl, 0,29 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo))piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (100,0 mg, 0,2700 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0,88 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 6 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 25 H34 F3 N2 O 4 (M+H)+: m/z = 483,2; encontrado 483,3.
Paso 8: 1 -{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
El producto del Paso 7 se disolvió en MeOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió NaOH (15% en peso en agua, 1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C22H33N2O3 (M+H)+: m/z = 373,2; encontrado 373,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 57,33-7,28 (m, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 5H), 3,30 - 3,19 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 1,92 -1,71 (m, 4H), 1,54 -1,41 (m, 1H), 1,37 -1,30 (m, 2H), 1,29 -1,20 (m, 1H), 1,16 -1,09 (m, 2H).
Ejemplo 36
1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000058_0001
Paso 1: metilo 1 -[(4-(metoximetilo)-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trífluoroacetilo)amino]-metilo}piperidina-1 -ilo)metilo]ciclobutanocarboxilato
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de 1 -formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1:200 mg, 1,4 mmol), ácido acético (60 pL, 1,1 mmol) y 2,2, 2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 350 mg, 0,95 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (650 mg, 3,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 6% de MeOH en DCM para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H36 F3 N2O4 (M+H)+: m/z = 497,3; encontrado 497,3.
Paso 2: 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
El producto del Paso 1 se disolvió en MeOH/THF(2,0/2,0 ml) y luego se añadió 6N NaOH (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 36 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C23H35N2O3 (M+H)+: m/z = 387,3; encontrado 387,2. 1 HNMR (500 MHz, CD3CN) ™ 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,34 - 3,12 (m, 6H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,22 -1,96 (m, 4H), 1,93 -1,76 (m, 4H), 1,71 -1,59 (m, 1H), 1,33 -1,22 (m, 1H).
Ejemplo 37
1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ác¡do
¡lo]met¡lo}c¡clopentanocarboxíl¡co
Figure imgf000059_0001
Paso 1:1-terc-butilo 1-metilo ciclopentano-1,1-dicarboxilato
Figure imgf000059_0002
1,4-Dibromobutano (2,4 ml, 20 mmol) fue añadido a una mezcla de terc-butilo metilo malonato (1,74 g, 10,0 mmol), carbonato de cesio (9,8 g, 30. mmol) y tetrafluoroborato de 1 -butilo-3-metilo-1 H-imidazol-3-ium (0,4 g, 2 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en éter dietílico y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 10 % en hexanos para dar el producto deseado (1,7 g, 75 % ) . LCM S calculada para C 8 H 13O 4 (M-tBu 2H)+: m/z = 173 ,1 ; encontrado 173 ,1.
Paso 2: 1-(terc-butoxicarbonilo)ácido ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000059_0003
A una solución de 1-terc-butilo 1-metilo ciclopentano-1,1-dicarboxilato (1,7 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml)/metanol (5 ml)/agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio, monohidrato (0,62 g, 15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se concentró para eliminar la mayoría de los solventes. El residuo se disolvió en agua y se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó usando una solución fría de 1N H CL y luego se extrajo con DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC-M S calculado para C 7 H11O 4 (M t Bu 2H)+: m/z = 159 ,1; encontrado 159 ,1.
Paso 3: terc-butilo 1-(hidroximetilo)ciclopentanocarboxilato
Figure imgf000059_0004
Cloroformiato de isobutilo (1,1 ml, 8,2 mmol) se añadió a una solución de 1-(terc-butoxicarbonilo)ácido ciclopentanocarboxílico (1,60 g, 7,47 mmol) y 4-metilmorfolina (0,9 ml, 8,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -20 °C . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se filtró y se lavó con T H F (4 ml). El filtrado se enfrió a -20 °C y luego se añadió tetrahidroborato de sodio (0,56 g, 15 mmol) en agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 7 H 13O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 145 ,1 ; encontrado 145 ,1.
Paso 4: tero-butilo 1-formilciclopentanocarboxilato
Figure imgf000060_0001
Se añadió sulfóxido de dimetilo (1,9 ml, 26 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,1 ml, 13 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a -78 °C durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego se añadió lentamente una solución de 1-(hidroximetilo)ciclopentanocarboxilato de tero-butilo (1,4 g, 7,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se calentó a -45 °C durante 30 minutos y luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (9,1 ml, 52 mmol). La mezcla se calentó a 0 °C durante 15 minutos, luego se vertió en una solución acuosa fría de 1N H CL y se extrajo con éter etílico. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (1,0 g, 72 % ) . LC -M S calculado para C 7 H 11O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 143 ,1 ; encontrado 143 ,1.
Paso 5: terc-butio 11-[(4-(metoximetilo)-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)-amino]metilo}piperidina-1 -ilo)metilo]ciclopentanocarboxilato
Figure imgf000060_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilojacetamida (Ejemplo 35, Paso 6 :400 mg, 1,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) se añadió carboxilato de terc-butilo 1-formilciclopentano (280 mg, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (690 mg, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 6 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (0,45 g, 75 % ) . LC -M S calculado para C 30 H 44 F3 N2 O 4 (M+H)+: m/z = 553,3; encontrado 553,3.
Paso 6: 1 -{[4-(metoximetilo)-4-({[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopentanocarboxílico
a una solución de terc-butil1-[(4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropiloj-(trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ciclopentanocarboxilato (450 mg, 0,81 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en THF/metanol (2 ml/2 ml) y luego se añadió 6N NaOH (3,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 24 H37 N2 O3 (M+H)+: m/z = 401,3; encontrado 401,2.
Ejemplo 38
(1R,2S)-N-[(4-(metox¡met¡lo)-1-{[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-¡lo]carbon¡lo}p¡per¡d¡na-4-¡lo)met¡lo]-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000061_0001
A una solución de (2S)-1 -metilpirrolidina-2-ácido carboxílico (Chem-Impex, Cat N° 06356: 11 mg, 0,088 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: Se añadieron 16 mg, 0,044 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi) tripirrolidinofosfonio (46 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a trietilamina (31 ml, 0,22 mmol). La mezcla resultante se agitó. a temperatura ambiente durante 4 h , luego se añadió NaOH ( 15 % en peso, 0,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 23 H36 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 386,3; encontrado 386,2.
Ejemplo 39
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-4-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000061_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 38 con 1-metilo-1H-im idazol-4-ácido carboxílico (Bloques combinados, Cat N° HI-1090) reemplazando (2S)-1 -metilpirrolidina-2-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculado para C 22 H31 N4 O 2 (M+H)+: m/z = 383,2; encontrado 383,2.
Ejemplo 40
6-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}p¡r¡daz¡na-3-am¡na
Figure imgf000061_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 38 con 6-am inopiridazina-3-ácido carboxílico (Chem-Impex, Cat N° 19168) reemplazando el ácido (2S)-1 -metilpirrolidina-2-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 22 H30 N5 O 2 (M+H)+: m/z = 396,2; encontrado 396,2.
1H RMN (500 MHz, C D 3 CN) ™ 7,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1 H), 7 ,19 - 7 ,13 (m, 2H), 3,80 - 3,47 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 1 H), 2,73 - 2,60 (m, 1 H), 1,72 -1,54 (m, 5H), 1,35 -1,20 (m, 1H).
Ejemplo 41
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(1-met¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000062_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 38 con 1 -metilpiperidina-4-ácido carboxílico (AstaTech, Cat N° 64217) reemplazando (2S)-1-m etilpirrolidina-2-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 24 H38 N3 O 2 (m H)+: m/z = 400,3; encontrado 400,3.
Ejemplo 42
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000062_0002
Se añadió 1-m etilo-1H-pirazol-3-cloruro de carbonilo (Maybridge, Cat N° C C 48302: 12 mg, 0,081 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 15,0 mg, 0,040 mmol) y trietilamina (22 mL, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h , luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en m etanol/THF(1/1 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 22 H31 N4 O 2 (M+H)+: m/z = 383,2; encontrado 383,2.
Ejemplo 43
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000062_0003
Se añadió 4-m etilpiperazina-1-cloruro de carbonilo (Aldrich , Cat N° 563250: 99 pl, 0,73 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 90,0 mg, 0,243 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,73 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 90°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 al 6 % en DCM para dar el intermedio deseado. A la solución del intermedio en M eOH/THF(0,5 ml/0,5 ml) se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1 ml). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 23 H37 N4 O 2 (M+H)+: m/z = 401,3; encontrado 401,3.
Ejemplo 44
1-{[4-met¡lo-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡perid¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000063_0001
Paso 1: terc-butilo 4 -metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000063_0002
Una mezcla de terc-butilo 4-formil-4-metilpiperidina-1 -carboxilato (Synnovator, Cat N° P B N 2011767: 2,50 g, 11,0 mmol), ácido acético (0,94 mL, 16 mmol) y (1R,2S)-2-fenilciclopropanam ina (1,54 g, 11,5 mmol) en 1,2 -dicloroetano (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,7 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 8 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado (3,4 g, 90 %). LC -M S calculado para C 21 H33 N2 O 2 (M+H)+: m/z = 345,3; encontrado 345,2.
Paso 2: terc-butilo 4-metilo-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trífluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000063_0003
Anhídrido trifluoroacético (0,96 ml, 6,8 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-metilo-4-({[(1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (1,6 g, 4,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,1 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % EtOAc en hexanos para dar el producto deseado (1,8 g, 90 %). LC -M S calculado para C 19H24 F3 N2 O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 385,2; encontrado 385,2.
Paso 3 :2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]-acetamida
Figure imgf000063_0004
A una solución de terc-butilo 4-metilo-4-{[[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoro acetilo)-amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (1,5 g, 3,4 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 6 ml, 24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 18H24 F3 N2O (M+H)+: m/z = 341,2; encontrado 341,2.
Paso 4: 1 -{[4-metilo-4-({[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de 1-formilciclopropanocarboxilato de metilo (Ejemplo 31, Paso 8: 10. mg, 0,08 mmol), ácido acético (3,3 mL, 0,059 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (20,0 mg, 0,0588 mmol) en cloruro de metileno (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (37 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió NaOH (15% en peso en agua, 1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-Ms calculado para C21H31N2O2 (M+H)+: m/z = 343,2; encontrado 343,2.
Ejemplo 45
1-{[4-metilo-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000064_0001
Una mezcla de etilo 1-formilciclobutanocarboxilato (Ejemplo 32, Paso 1:27,5 mg, 0,176 mmol), ácido acético (15 pl, 0,26 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3: 90,0 mg, 0,264 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF (0,5/0,5 ml) y luego se añadió NaOH (15% en peso en agua, 1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C22H33N2O2 (M+H)+: m/z = 357,3; encontrado 357,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 57,34­ 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,30 - 3,4 (m, 6H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 2,07 -1,91 (m, 2H), 1,89 -1,73 (m, 2H), 1,74 -1,61 (m, 2H), 1,63 -1,46 (m, 1H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo 46
(1R,2S)-N-({4-metilo-1-[(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)carbonilo]piperidina-4-ilo}metilo)-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000064_0002
Se añadió 1-metilo-1H-pirazol-3-cloruro de carbonilo (51 mg, 0,35 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3: 60,0 mg, 0,176 mmol) y trietilamina (98 mL, 0,70 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol/THF(0,5 ml/0,5 ml) y luego se añadió 1 N NaOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C21H29N4O (M+H)+: m/z = 353,2; encontrado 353,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 58,76 (br, 2H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 -7,26 (m, 2H), 7,25 a 7,12 (m, 3H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,26 - 4,10 (m, 1H), 4,03 - 3,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,38 - 3,21 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (m, 2H), 3,04 - 2,94 (m, 1H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 1,59 -1,48 (m, 3H), 1,46 -1,34 (m, 2H), 1,32 -1,24 (m, 1H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 47
(1R,2S)-N-({4-met¡lo-1-[(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-4-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000065_0001
Se añadió trietilamina (31 pl, 0,22 mmol) a una solución de 1-metilo-1H-imidazol-4-ácido carboxilico (CombiBlocks, Cat N° HI-1090: 11 mg, 0,088 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilojacetamida (Ejemplo 44, Paso 3:15 mg, 0,044 mmol) y (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (46 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se añadió NaOH (15% en peso en agua, 0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C21H29N4O (M+H)+: m/z = 353,2; encontrado 353,2.
Ejemplo 48
5-{[4-met¡lo-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}p¡r¡m¡d¡na-2-am¡na
Figure imgf000065_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 47 con ácido 2-aminopirimidina-5-ácido carboxilico (Ark Pharm, Cat N° AK-17303) reemplazando 1-ácido metilo-1H-imidazol-4-ácido carboxilico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculado para C21H28N5O (M+H)+: m/z = 366,2; encontrado 366,2.
Ejemplo 49
6-{[4-met¡lo-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}p¡r¡daz¡n-3-am¡na
Figure imgf000065_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 47 con 6-aminopiridazina-3-ácido carboxilico (Chem-Impex, Cat N° 19168) reemplazando el ácido 1 -metilo-1 H-imidazol-4-ácido carboxilico. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. Lc -MS calculado para C21H28N5O (M+H)+: m/z = 366,2; encontrado 366,3.
-{[4-met¡lo-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}-1H-p¡razol-3-am¡na
Figure imgf000066_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 47 con 3-amino-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (Aldrich, Cat N° A77407) reemplazando el 1-m etilo-1H-im idazol-4-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 20 H28 N5 O (M+H)+: m/z = 354,2; encontrado 354,2.
Ejemplo 51
1-{[4-met¡lo-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}c¡clopentanam¡na
Figure imgf000066_0002
Se añadió trietilamina (120 gl, 0,88 mmol) a una solución de 1-[(ferc-butoxicarbonilo)amino]ácido ciclopentanocarboxílico (Fluka, Cat N° 03583: 50. mg, 0,22 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3: 60. mg, 0 ,17 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio (140 mg, 0,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla resultante se agitó a la habitación temperatura durante 1 h, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en C H 2 C L 2 (0,3 ml) y después con T FA (0,3 ml) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró y el residuo se disolvió en THF/M eOH (0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 0,5 ml). La mezcla se agitó a 35 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 22 H34 N3 O (M+H)+: m/z = 356,3; encontrado 356,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 8,83 (br, 2H), 8,09 (br, 3H), 7,34 -7,27 (m, 2H), 7,26 a 7 ,19 (m, 1H), 7 ,19 a 7 ,14 (m, 2H), 3,82 - 3,45 (m, 2H), 3,38 - 3,23 (m, 2H), 3 ,17 - 3,05 (m, 2H), 3,04 - 2,93 (m, 1 H), 2,57 - 2,50 (m, 1 H), 2,20 - 2,03 (m, 2H), 2,01 -1,80 (m, 6H), 1,62 -1,46 (m, 3H), 1,45 -1,35 (m, 2H), 1,34 -1,25 (m, 1 H), 1,10 (s, 3H).
Ejemplo 52
5-{[4-met¡lo-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}p¡r¡m¡d¡na-2-am¡na
Figure imgf000066_0003
Una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-[(4-metilpiperidina-4-ilo)metilo]-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 44, Paso 3: 15,0 mg, 0,0441 mmol) y 2-aminopirimidina-5-carbaldehído (Matrix Scientific, Cat N° 008626: 11 mg, 0,092 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (28 mg, 0 ,13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol/THF(0,4/0,4 ml) y luego se añadió NaOH ( 15 % en peso en agua, 1,5 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 21 H30 N5 (M+H)+: m/z = 352,2; encontrado 352,3.
Ejemplo 53
1-{[4-[4-(c¡anomet¡lo)benc¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000067_0001
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000067_0002
] A una solución de W,W-diisopropilamina (1,59 mL, 11,3 mmol) en tetrahidrofurano (55 mL) a -78 °C se le añadió n-butilo litio 2,5 M en hexanos (4,35 mL, 10,9 mmol). Esta solución se calentó y se agitó a 0 °C durante 30 minutos, luego se enfrió a -78 °C y se agregó otra solución de 1-terc-butilo 4-metilo piperidina-1,4-dicarboxilato (2,75 g, 11,3 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml). La solución resultante se agitó a -45 °C durante 1 h, y se enfrió nuevamente a -78 °C antes de otra solución de[4-(clorometilo)fenilo]acetonitrilo (Enamina LTD, Cat N° EN 300-134377: 1,50 g, 9,06 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h, se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc del 25 % al 75 % en hexanos) para dar el producto (1,31 g, 39 % ) como un aceite incoloro. LC -M S calculado para C 17H21 N2 O 4 (M-tBu 2H)+: m/z = 317 ,1 ; encontrado 317 ,2.
Paso 2: terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000067_0003
A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (1,04 g, 2,79 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente se añadió tetrahidroborato de litio 2,0 M en T H F (2,8 ml, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a 65 °C durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una solución saturada de NaHCO3. Esta mezcla se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (0 % a 15 % de MeOH en DCM) para dar el producto (862 mg, 90 %) como un aceite incoloro. LC -M S calculado para C 16H21 N2 O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 289,2; encontrado 289,1.
Paso 3: terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-formilpiperidina-1-carboxilato
Figure imgf000068_0001
A una solución de cloruro de oxalilo (0,42 ml, 5,0 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a -78°C se añadió primero dimetilsulfóxido (0,71 ml, 10 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se agregó otra solución de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (862,8 mg, 2,505 mmol) en cloruro de metileno (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a -40°C durante más de 1 h, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,6 ml, 15 mmol). Esta mezcla se agitó y calentó adicionalmente a 0°C durante 1 h, y luego se diluyó con DCM, y se vertió en 1 M HCl. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0% al 50% en hexanos) para dar el producto (715 mg, 84%) como un aceite incoloro. LC-MS calculado para C16H19N2O3 (M-tBu 2H)+: m/z = 287,1; encontrado 287,2.
Paso 4: terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo-)piperídina-1 -carboxilato
Figure imgf000068_0002
Una mezcla de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-formilpiperidina-1-carboxilato (715 mg, 2,087 mmol), ácido acético (178 pl, 3,13 mmol) y (1 R,2S)-2-fenilciclopropanamina (361 mg, 2,71 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego triacetoxiborohidruro de sodio (880 mg, 4,2 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se inactivó con solución saturada de NaHCO3, y se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0% al 30% en DCM) para dar el producto (659 mg, 69%) como un aceite incoloro. LC-MS calculado para C29H38N3O2 (M+H)+: m/z = 460,3; encontrado 460,3.
Paso 5: terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]-(trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000068_0003
A una solución de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (659 mg, 1,43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,3 mmol) en cloruro de metileno (13 ml) a 0°C se añadió anhídrido trifluoroacético (0,31 ml, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se inactivó con solución saturada de NaHCO3, y se diluyó con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc del 25% al 75% en hexanos) para dar el producto (760 mg, 95%) como un aceite ligeramente amarillo. LCMS calculada para C27H29 F3 N3O3 (M-tBu 2H)+: m/z = 500,2; encontrado 500,2.
Paso 6: N-({4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-4-ilo}metilo)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida clorhidrato
Figure imgf000069_0001
A una solución de terc-butilo 4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-{[[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (760. mg, 1,37 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a 0 °C se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1,4-dioxano (1,7 ml, 6 , 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se concentró para dar el producto bruto como un sólido ligeramente amarillo (sal de HCl) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 26 H29 F3 N3 O (M+H)+: m/z = 456,2; encontrado 456,2.
Paso 7: 1-terc-butilo 1-metilo ciclopropano-1,1-dicarboxilato
Figure imgf000069_0002
A una solución de terc-butilo metilo malonato (7,6 g, 44 mmol) en N,N-dimetilformamida (70. mL) se le añadió 1-bromo-2-cloro-etano (7,2 mL, 87 mmol), carbonato de potasio (15 g, 110 mmol) y 1-butilo-3-m etilo-1H-im idazol-3-tetrafluoroborato de io (2 g, 9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, luego se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 S O 4 , se filtró y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 8: 1-(terc-butoxicarbonilo)ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000069_0003
A una solución de 1-terc-butilo 1-metilo ciclopropano-1,1-dicarboxilato (8 , 6 g, 43 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml), metanol (30 ml) y agua (30 ml) se añadió hidróxido de litio, monohidrato (3,6 g, 8 6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró para eliminar la mayoría de los solventes. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se descartaron. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con solución acuosa fría de 6 N HCl, luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2 S O 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (6,5 g, 81 % ) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 9: terc-butilo 1-(hidroximetilo)ciclopropanocarboxilato
Figure imgf000069_0004
Se añadió cloroformiato de isobutilo (5,9 ml, 45 mmol) a una solución de 1-(terc-butoxicarbonilo)ácido ciclopropanocarboxílico (6,5 g, 35 mmol) y trietilamina (9,7 ml, 70. mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 60 minutos, luego se filtró y se lavó con T H F (10 ml). El filtrado se enfrió a 0 °C y luego se añadió una solución de tetrahidroborato de sodio (2,6 g, 70. mmol) en N-metilpirrolidinona (10 ml). La reacción mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h después se diluyó con éter, se lavó con solución saturada de N aH CO 3 acuosa, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 S O 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -15 % ) para dar el producto deseado (4,4 g, 73 % ). 1H RMN (300 MHz, CDCla) ™ 3,56 (s, 2H), 2,39 (br, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,23 a 1,14 (m, 2H), 0,84 - 0,75 (m, 2H).
Paso 10: terc-butilo 1-formilciclopropanocarboxilato
Figure imgf000070_0001
Se añadió sulfóxido de dimetilo (7,2 ml, 100 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (4,32 ml, 51,1 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a -78 °C durante 10 min. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a -78 °C y luego se añadió lentamente una solución de 1-(hidroximetilo)ciclopropano-carboxilato de terc-butilo (4,4 g, 26 mmol) en cloruro de metileno (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (36 ml, 200 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada NaHCÜ3 acuosa y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexano (0 -10 % ) para dar el producto deseado (3,1 g, 71 % ) . 1H RMN (400 MHz, C D C h ) ™ 10,36 (s, 1H), 1,61 -1,57 (m, 2H), 1,56 -1,51 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Paso 11: terc-butilo 1-[(4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]-(trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-ilo)metilo]ciclopropanocarboxilato
Figure imgf000070_0002
Una mezcla de N-({4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-4-ilo}metilo)-2,2,2-trifluoro-N-[(1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilojacetamida clorhidrato (Paso 6: 400,0 mg, 0,8130 mmol), 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (346 mg, 2,03 mmol) y ácido acético (139 mL, 2,44 mmol) en cloruro de metileno (7,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (431 mg, 2,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada NaHCO3 acuosa, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM (0-50%) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LC -M S calculado para C 35 H43 F3 N3 O 3 (M+H)+: m/z = 610,3; encontrado 610,3.
Paso 12: 1 -{[4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
El producto del Paso 11 se disolvió en DCM (6 ml) y luego se añadió T FA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en THF/M eOH (1,0 m l/1,0 ml) y luego se añadió 1 M NaOH (1,5 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, luego se purificó mediante H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC-M S calculado para C 29H36 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 458,3; encontrado 458,2.
Ejemplo 54
1-{[4-[4-(c¡anomet¡lo)benc¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000070_0003
Una mezcla de N-({4-[4-(cianometilo)bencilo]piperidina-4-ilo}metilo)-2,2,2-trifluoro-N-[(1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilojacetamida (Ejemplo 53, Paso 6: 105 mg, 0,230 mmol), 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1:59,6 mL, 0,461 mmol) y ácido acético (39 mL, 0,69 mmol) en cloruro de metileno (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (122 mg, 0,576 mmol) a la mezcla de reacción. La resultante mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se inactivó con solución saturada de NaHCO3 solución, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución, 0 a 5 % de MeOH en DCM) para dar el intermedio metilo 1 -((4-(4-(cianometilo)bencilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato como un aceite amarillo. El intermedio se disolvió en M eO H /TH F(1,5 m l/1,5 ml), y luego se añadió NaOHsM (1,5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluyó con MeOH y se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 30 H38N3 O 2 (M+H)+: m/z = 472,3; encontrado 472,3.
Ejemplo 55
1-{[4-(4-c¡anobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do
ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000071_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 53 con bromuro de p-cianobencilo reemplazando [4-(clorometilo)fenilo]acetonitrilo. La mezcla de reacción se purificó por H PLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 28 H34 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 444,3; encontrado 444,3.
Ejemplo 56
1-{[4-(3-c¡anobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do
c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000071_0002
Paso 1: terc-butilo 4-(3-bromobencilo)-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)aminojmetilojpiperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000071_0003
Este compuesto se preparó usando similar procedimientos como se describe para el Ejemplo 53, Paso 1-5 con 1-bromo-3-(bromometilo)benceno sustituyendo[4-(clorometilo)fenilo]acetonitrilo en Paso 1. LC -M S calculado para C25H27BrF3N2Ü3 (M-’Bu 2H)+: m/z = 539,1; encontrado 539,1.
Paso 2: terc-butilo 4-(3-cianobencilo)-4-{[[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000072_0001
Una mezcla de terc-butilo 4-(3-bromobencilo)-4-{[[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (3,57 g, 6,00 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) complejado con diclorometano ( 1 :1 ) (1,2 g, 1,44 mmol), cianuro de zinc (2,25 g, 19 ,2 mmol) y zinc (392 mg, 6,00 mmol) en DMF (25 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 140 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et2Ü y se lavó con agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-50 %/hexanos para dar el producto deseado (2,24 g, rendimiento del 69%). LC -M S calculado para C 26H27 F3 N3 O 3 (M-tBu 2H)+: m/z = 486,2; encontrado 486,2.
Paso 3: N-{[4-(3-cianobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-N-[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida
Figure imgf000072_0002
Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (3,97 ml, 15,9 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(3-cianobencilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}-piperidina-1-carboxilato (1,23 g, 2 ,27 mmol) en MeOH (5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 25 H27 F3 N3 O (M+H)+: m/z = 442,2; encontrado 442,2.
Paso 4: 1 -{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Este compuesto fue preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 53, Paso 11­ 12 a partir de N-{[4-(3-cianobencilo)piperídina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trífluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida. La mezcla de reacción se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 28 H34 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 444,3; encontrado 444,3.
1-{[4-(3-c¡anobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000073_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 54 a partir de N-{[4-(3-(cianobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-N-[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 56, Paso 3). La mezcla de reacción se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 29 H36N3 O 2 (M+H)+: m/z = 458,3; encontrado 458,3.
Ejemplo 58
trans-4-{[4-(3-c¡anobenc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000073_0002
Se añadió ácido acético (3,6 pl, 0,063 mmol) a una solución de N-{[4-(3-cianobencilo)piperidina-4-ilo]metilo}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]clorhidrato de acetamida (Ejemplo 56, Paso 3:15,0 mg, 0,0314 mmol) y metilo trans-4-formilciclohexanocarboxilato (Ark Pharm, Cat N° AK-50935: 8,0 mg, 0,047 mmol) en DCM (0,5 mL). Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13 mg, 0,063 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El intermedio bruto metilo trans-4-((4-(3-cianobencilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((lR,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclohexanocarboxilato se disolvió en MeOH (0,2 ml) y T H F (0,2 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 4,0 M en agua (78 pl, 0,31 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 31 H 40 N3 O 2 (M+H)+: m/z = 486,3; encontrado 486,3.
Ejemplo 59
3-{[1-(3-metox¡benc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo]met¡lo}ác¡do benzo¡co
Figure imgf000073_0003
Paso 1: terc-butilo 4-[3-(metoxicarbonilo)bencilo]-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000074_0001
Una mezcla de ferc-butilo 4-(3-bromobencilo)-4-{[((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 56, Paso 1:399 mg, 0,67 mmol),[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (82 mg, 0,10 mmol) y la trietilamina (0,18 ml, 1,34 mmol) en metanol (2,50 ml) se calentó a reflujo bajo presión positiva de monóxido de carbono durante 7 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con D C M y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos al 15 -35 % para dar el producto deseado 291 mg (rendimiento del 75 % ). LC -M S calculado para C 26H30 F3 N2 O 3 [M-Boc 2H] : m/z = 475,2; encontrado 475,2.
Paso 2: mefilo 3-[(4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (frifluoroacefilo)amino]mefilo}piperidina-4-ilo)mefilo]benzoafo
Figure imgf000074_0002
Cloruro de hidrógeno (3M en MeOH, 1,35 ml, 4,05 mmol) se añadió a una solución de terc-butilo 4-[3-(metoxicarbonilo)bencilo]-4-{[[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)-amino]metilo}piperidina-1 -carboxilato (291 mg, 0,51 mmol) en MeOH (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró al vacío. El residuo crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 26 H30 F3 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 475,2; encontrado 475,2.
Paso 3 :3-{[ 1 -(3-mefoxibencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}mefilo)piperidina-4-ilo]mefilo}ácido benzoico
Ácido acético (3,1 pL, 0,055 mmol) se añadió a una solución de 3-[(4-{[((1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-4-ilo)metilo]benzoato de metilo (14 mg, 0,027 mmol) y benzaldehído, 3-metoxi-(5,01 mL, 0,0411 mmol) en cloruro de metileno (0,3 mL). Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (12 mg, 0,055 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El intermedio metilo 3-((1-(3-m etoxibencilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-4-ilo) se disolvió benzoato de metilo en MeOH (0,3 ml) y T H F (0,3 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 4,0 M en agua (68 pl, 0,27 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con MeOH y se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 31 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 485,3; encontrado 485,3.
Ejemplo 60
(3R)-1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}p¡rrol¡d¡na-3-ol
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000075_0001
Ácido carbonoclorídico, éster de fenilo (45,7 pl, 0,364 mmol) se añadió a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6 :90 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,73 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con 0 a 30 % de EtOAc/Hexanos) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 26 H30 F3 N2 O 4 [M+H]+: m/z = 491,2; encontrado 491,2.
Paso 2: (3R)-1 -{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]carbonilo}pirrolidina-3-ol
(3R)-pirrolidina-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) se añadió a una solución de fenilo 4-(metoximetilo)-4-{[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]metilo}piperidina-1-carboxilato (18 mg, 0,037 mmol) y trietilamina (15 pl, 0 ,11 mmol) en sulfóxido de dimetilo (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 135 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el intermedio deseado 2,2,2-trifluoro-N-((1-((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1S,2R)-2-fenilciclopropilo)acetamida como la sal TFA. El intermedio se disolvió en M eOH/THF(0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió 6N NaOH (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 22H34 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 388,3; encontrado 388,2.
Ejemplo 61
(3S)-1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}p¡rrol¡d¡na-3-ol
Figure imgf000075_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 60 con (3S)-pirrolidina-3-ol reemplazando (3R)-pirrolidina-3-ol en el Paso 2. La mezcla de reacción se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 22 H34 N3 O3 [M+H]+: m/z = 388,3; encontrado 388,2.
Ejemplo 62
4-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do benzo¡co
Figure imgf000075_0003
Una mezcla de 4-carbometoxibenzaldehído (20 mg, 0 ,12 mmol), ácido acético (5 pl, 0,088 mmol) y 2 ,2 ,2 -triiluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 30,0 mg, 0,0810 mmol) en cloruro de metileno (0,6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego triacetoxiborohidruro de sodio (56 mg, 0,26 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El metilo bruto 4-((4-(metoximetilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)benzoato se disolvió en MeOH/THF(0,1 ml/0,1 ml) y luego se añadió 6N NaOH (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 25 H33 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 409,2; encontrado 409,3.
Ejemplo 63
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofen¡lo)c¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)-4-(metox¡met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000076_0001
Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (4,0 ml, 16 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 35, Paso 2: 1,0 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (0,2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 8 H 18NO2 [M+H]+: m/z = 160 ,1; encontrado 160,2.
Paso 2: metilo 1 -{[4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxilato
Figure imgf000076_0002
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,82 ml, 4,71 mmol) a una mezcla de [4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metanol (0,50 g, 3,1 mmol) (sal de HCl, producto crudo del Paso 1) en se añadió cloruro de metileno (20 ml) y luego 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (0,68 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 g, 9,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con 0 a 10 % de M eOH/CH 2 C L 2 ) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 15H28NO4 [M+H]+: m/z = 286,2; encontrado 286,1.
Paso 3: metilo 1 -{[4-formil-4-(metoximetilo)piperídina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxilato
Figure imgf000077_0001
Dimetilo sulfóxido (0,28 mL, 4,0 mmol) en cloruro de metileno (0,4 mL) a una solución de cloruro de oxalilo (0,17 mL, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (0,4 mL) a -78°C durante 10 min. La mezcla se calentó a -60°C durante 25 minutos y luego una solución de metilo 1-{[4-(hidroximetilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxilato (0,29 g, 1,0 mmol) en metileno se añadió lentamente cloruro (0,4 ml) y luego se calentó a -45°C durante 30 minutos. Luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,4 ml, 7,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice en columna (elución dragient con 0 a 10% MeOH/ChbCb) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C15H26NO4 [M+H]+: m/z = 284,2; encontrado 284,2.
Paso 4: 1 -{[4-({[(1 R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico
N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,20 mmol) se añadió a una mezcla de (1 R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-189082: 19 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (0,7 ml), seguido de la adición de metilo 1-{[4-formil-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxilato (42 mg, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (69 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El metilo intermedio 1-((4-((((1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo)amino)metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1 -ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato se disolvió en MeOH/THF(0,1 ml/0,2 ml) y luego se agregó 6N NaOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a 30°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C23H34FN2 O3 [M+h ]+: m/z = 405,3; encontrado 405,2.
Ejemplo 64
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-fluorofen¡lo)c¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)-4-(metox¡met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000077_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con clorhidrato de (1R,2S)-2-(2-fluorofenilo)ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-189085) reemplazando el clorhidrato de (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C23H34 FN2O3 [M+H]+: m/z = 405,3; encontrado 405,3.
Ejemplo 65
1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-d¡fluorofen¡lo)c¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)-4-(metox¡met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000077_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con clorhidrato de (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenilo)ciclopropanamina (AstaTech, Cat N° 65978) reemplazando (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)clorhidrato de ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C23H33F2 N2O3 [M+H]+: m/z = 423,2; encontrado 423,2.
Ejemplo 66
1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[2-(2-metox¡fen¡lo)c¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000078_0001
Este compuesto fue preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con 2-(2-metoxifenilo)clorhidrato de ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-70572) reemplazando (1 R,2S)-2-(4-fluorofenilo)clorhidrato de ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C24H37N2O4 [M+H]+: m/z = 417,3; encontrado 417,3.
Ejemplo 67
1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[2-(4-metox¡fen¡lo)c¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000078_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 63 con 2-(4-metoxifenilo)clorhidrato de ciclopropanamina (Enamina, Cat N° EN300-72215) reemplazando (1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)clorhidrato de ciclopropanamina en el Paso 4. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C24H37N2O4 [M+H]+: m/z = 417,3; encontrado 417,2.
Ejemplo 68
1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}et¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000078_0003
Paso 1: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[metoxi(metilo)amino]carbonilo}piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000079_0001
Se añadió a una mezcla cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en T H F (3,0 ml, 6,0 mmol) 1 -terc-butilo 4-metilo 4-(metoximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (Ejemplo 35, Paso 1: 0,86 g, 3,0 mmol) y N,O-clorhidrato de dimetilhidroxilamina (0,44 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) a -30 °C . La mezcla resultante se calentó a 0 °C y se agitó a esa temperatura durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice (gradiente de elución con 0 a 30 % EtO Ac/CH 2 C l2 ) para dar el producto deseado (0,8 g, 84%). LC -M S calculado para C 10H21 N2 O 3 [M-Boc+2H] : m/z = 217 ,2 ; encontrado 217 ,2.
Paso 2 : terc-butilo 4-acetilo-4-(metoximetilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000079_0002
Bromuro de metilmagnesio (3,0 M en dietilo se añadió éter, 2,0 ml, 6,0 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{[metoxi(metilo)amino]carbonilo}piperidina-1-carboxilato (0,95 g, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 °C . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (elución en gradiente con 0 a 30 % de EtOAc/Hexano) para dar el producto deseado (0,65 g, 80%). LC -M S calculado para C 9 H 18NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 172 ,1 ; encontrado 172 ,1.
Paso 3: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}etilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000079_0003
Una mezcla de terc-butilo 4-acetilo-4-(metoximetilo)piperidina-1 -carboxilato (0,27 g, 1,0 mmol), ácido acético (85 pL, 1,5 mmol) y (1R,2S)-2-fenilciclopropanam ina (0,173 g, 1,30 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,64 g, 3,0 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (gradiente de elución con 0 a 8 % M eOH/CH 2 C l2 ) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 23 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 389,3; encontrado 389,3.
Paso 4: terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{1-[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]etilo}piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000079_0004
Anhídrido trifluoroacético (Se agregaron 0,065 mL, 0,46 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo) 4-(1-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}etilo)piperidina-1-carboxilato (120 mg), 0,31 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,93 mmol) en cloruro de metileno (3,0 ml) a 0 °C . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc/Hexano del 0 al 20 % ) para dar el producto deseado. LC -M S calculado para C 20 H28 F3 N2 O 2 [M-Boc+2H] : m/z = 385,2; encontrado 385,1.
Paso 5 :2,2,2-trífluoro-N-{ 1 -[4-(metoximetiio)piperídina-4-iio]etiio}-N-[( 1 R!2S)-2-feniiciciopropiio]acetamida
Figure imgf000080_0001
Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,5 ml, 2 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(metoximetilo)-4-{1-[[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo] (trifluoroacetilo)amino]etilo}piperidina-1-carboxilato (80,0 mg, 0,165 mmol) en cloruro de metileno (0,4 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró a presión reducida. El residuo crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 20 H28 F3 N2 O 2 [M+H]+: m/z = 385,2; encontrado 385,1.
Paso 6: 1 -{[4-(metoximetiio)-4-( 1 -{[(1 R,2S)-2-feniiciciopropiio]amino}etiio)piperidina-1 -iio]metiio}ácido ciciobutanocarboxíiico
Metilo 1-formilciclobutanocarboxilato (Ejemplo 32, Paso 1:22 mg, 0,16 mmol) se añadió a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{1 -[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]etilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (40,0 mg, 0,104 mmol) y N,N-Diisopropiletilamina (27 mL, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (0,8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (72 mg, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El intermedio bruto metilo 1-((4-(metoximetilo)-4-(1-(2,2,2-trifluoro-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)etilo)-piperidina-1 -ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato se disolvió en M eOH/THF(0,2 ml/0,2 ml) y luego se añadió 6N NaOH (0,6 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a 40°C durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 24 H37 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 401,3; encontrado 401,2.
Ejemplo 69
1-{[4-[(6-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000080_0002
Paso 1: terc-butilo 4-[(6-cioropiridina-3-iio)metiio]-4-({[(1R,2S)-2-feniiciciopropiio]amino}metiio)piperidina-1-carboxiiato
Figure imgf000080_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 1-4 con 2-cloro-5-(clorometilo)piridina (Aldrich, Cat N° 516910 ) reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. LC -M S calculado para C26H35ClN3O2 [M+H]+: m/z = 456,2; encontrado 456,2.
Paso 2: terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-4-[(6-cloropiridina-3-ilo)metilo]piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000081_0001
A una solución de terc-butilo 4-[(6-cloropiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (1,1 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió cloroformiato de alilo (0,38 ml, 3,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,8 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado. LC -M S calculado para C26H31ClN3O4 [M-tBu 2H] : m/z = 484,2; encontrado 484,2.
Paso 3: alilo ({4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato
Figure imgf000081_0002
Una mezcla de terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-4-[(6-cloropiridina-3-ilo)metilo]piperidina-1-carboxilato (350 mg, 0,65 mmol) y metóxido de sodio (25 % en peso en MeOH, 1,48 ml, 6,48 mmol) en metanol (0,5 ml) se agitó a 80°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2 S O 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc del 0 al 3 0 % en hexanos) para proporcionar el intermedio terc-butilo deseado 4-(((((aliloxi)carbonilo) ((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((6-metoxipiridina-3-ilo)metilo)piperidina-1-carboxilato. El intermedio se disolvió en DCM (2 ml) y luego se añadió T FA (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró y el producto del título bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 26H34N3 O 3 [M+H]+: m/z = 436,3; encontrado 436,2.
Paso 4: 1-{[4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de terc-butilo 1-formilciclopropanocarboxilato (Ejemplo 53, Paso 10: 18 mg, 0,10 mmol), trietilamina (19 pl, 0,14 mmol) y alilo ({4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (30 mg, 0,069 mmol) en cloruro de metileno (0,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (29 mg, 0,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de N aH CO 3 , agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S O 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en T H F (2 ml), luego se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) ( 6 mg, 0,005 mmol) y N-etiletanamina (56 pl, 0,54 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para producir terc-butilo intermedio 1 -((4-(((6-metoxipiridina-3-ilo)metilo)-4-((((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato, que se utilizó más sin purificación. El intermedio se disolvió en DCM (1 ml), luego se añadió T FA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró al vacío y el residuo se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 27H36 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 450,3; encontrado 450,2.
Ejemplo 70
1-{[4-(etox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000082_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 35 con (clorometoxi)-etano reemplazando clorometilo metilo éter en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con H PLC prep. (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de T FA LC -M S calculado para C 23 H35 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 387,3; encontrado 387,2.
Ejemplo 71
1-{[4-(etox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000082_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 36 con (clorometoxi)-etano reemplazando el clorometilo metilo éter. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 24 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 401,3; encontrado 401,2.
Ejemplo 72
1-{[4-[(benc¡lox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000082_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31 con bencilo clorometilo éter reemplazando el ( -bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. La mezcla se purificó. con prep-H PLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 28 H37 N2 O3 [M+H]+: m/z = 449,3; encontrado 449,3.
Ejemplo 73
1-{[4-[(benc¡lox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000083_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 32 con bencilo clorometilo éter reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno. La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C29H39N2O3 [M+H]+: m/z = 463,3; encontrado 463,3.
Ejemplo 74
1-{[4-(4-ciano-2-fluorobencilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000083_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 53 con 4-(bromometilo)-3-fluorobenzonitrilo (AstaTech, Cat N° 54500) reemplazando [4-(clorometilo)fenilo]acetonitrilo en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C28H33FN3 O2 [M+H]+: m/z = 462,3; encontrado 462,3.
Ejemplo 75
1-{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000083_0003
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-[(benciloxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000083_0004
Esto el compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 1, con bencilclorometiléter reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno. LC -M S calculado para C 15H22 NO3 [M-Boc+2H] : m/z = 264,2; encontrado 264,2.
Paso 2: 1-terc-butilo 4-metilo 4-(hidroximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000084_0001
Se añadió paladio ( 10 % en peso sobre carbono, 880 mg, 0,83 mmol) a una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[(benciloxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (2,1 g, 5,8 mmol) en metanol (20 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo una presión positiva de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCM S calculada para C 8 H 16NO3 [M-Boc+2H] : m/z = 174 ,1 ; encontrado 174,2.
Paso 3:1-terc-butilo 4-metilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000084_0002
A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-(hidroximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (555 mg, 2,03 mmol), 2-fluoro-fenol (Aldrich, Cat N° F12804) (0,16 mL, 1,8 mmol) y trifenilfosfina (530 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,40 ml, 2,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 65°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc/Hexanos del 0 al 25 % ) para dar el producto deseado como un aceite transparente (524 mg, 77 % ) . LC -M S calculado para C 14H 19FNO 3 [M-Boc+2H] : m/z = 268,1; encontrado 268,2.
Paso 4: terc-butilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000084_0003
A una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (524 mg, 1,43 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadió tetrahidroborato de litio 2,0 M en T H F (1,4 ml, 2,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua, se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 13H 19FNO 2 [M-Boc+2H] : m/z = 240 ,1; encontrado 240,2.
Paso 5 :2,2,2-trífluoro-N-({4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida
Figure imgf000085_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, Paso 3-6 con terc-butilo 4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (del Paso 4) reemplazando el tercbutilo 4-(4-fluorobencilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato en el Paso 3. LC -M S calculado para C 24 H27 F4 N2 O2 [M+H]+: m/z = 451,2 ; encontrado 451,3.
Paso 6: 1 -{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)-N-[(1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilo]acetamida (31 mg, 0,069 mmol) y 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 53, Paso 10: 18 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mL) se añadió ácido acético (4,3 pl, 0,075 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (48 mg, 0,23 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El terc-butilo crudo 1-((4-((2-fluorofenoxi)metilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato se disolvió en DCM (2 ml), luego se añadió ácido trifluoroacético (0,62 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 H y luego se concentró al vacío. El 1-((4-((2-fluorofenoxi)metilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)-piperidina-1-ilo)metilo)ácido ciclopropanocarboxílico crudo se disolvió en M eOH/THF(0,5/0,5 ml) y luego se añadió 1 N NaOH (0,75 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 27 H34 FN 2 O 3 [M+H]+: m/z = 453,3; encontrado 453,2.
Ejemplo 76
1-{[4-[(2-fluorofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000085_0002
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorofenoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)-N-[(1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 75, Paso 5: 35 mg, 0,077 mmol) y 1-formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1:16 mg, 0 ,12 mmol) en cloruro de metileno (0,6 mL) se añadió ácido acético (4,7 mL, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El metilo 1-((4-((2-fluorofenoxi)metilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1 -ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato bruto se disolvió en MeOH (0,5 ml) y T H F (0,5 ml) y luego se añadió 6N NaOH (0,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-Ms calculado para C 28 H36 FN2 O 3 [M+H]+: m/z = 467,3; encontrado 467,3.
Ejemplo 77
1-{[4-[(3-fluorofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000086_0001
Este compuesto se preparo usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 (usando 3-fluoro-fenol (Aldrich, Cat N° F 13002) para reemplazar 2-fluoro-fenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-H P LC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 27 H34 FN 2 O 3 [M+H]+: m/z = 453,3; encontrado 453,2.
Ejemplo 78
1-{[4-[(3-fluorofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000086_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 3-fluoro-fenol para reemplazar el 2-fluoro-fenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-H PLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 28 H36 FN 2 O 3 [M+H]+: m/z = 467,3; encontrado 467,3.
Ejemplo 79
1-{[4-[(2-c¡anofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000086_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 2-hidroxibenzonitrilo (Aldrich, Cat N° 141038) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 28 H34 N3 O 3 [m H]+: m/z = 460,3; encontrado 460,3.
Ejemplo 80
1-{[4-[(3-c¡anofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo] ácido am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ilo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000087_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 3-hidroxibenzonitrilo (Aldrich, Cat N° C93800) para reemplazar el 2-fluoro-fenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 28 H34 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 460,3; encontrado 460,3.
Ejemplo 81
1-{[4-[(4-c¡anofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropilo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000087_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 4-hidroxibenzonitrilo (Aldrich, Cat N° C94009) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 28 H34 N3 O 3 [m H]+: m/z = 460,3; encontrado 460,2.
Ejemplo 82
1-{[4-[(4-c¡ano-2-fluorofenox¡)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000087_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 75 usando 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (Oakwood, Cat N° 013830) para reemplazar 2-fluoro-fenol en el Paso 3. La mezcla se purificó con H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC MS calculado para C 28 H33 FN 3 O 3 [M+H]+: m/z = 478,3; encontrado 478,2.
Ejemplo 83 1-{[4-[(2-c¡anofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]amino}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ilo]m etilo}ácido c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000088_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 2-cianofenol (Aldrich, Cat N° 141038) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 29 H36 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 474,3; encontrado 474,3.
Ejemplo 84
1-{[4-[(3-c¡anofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropilo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000088_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 3-cianofenol (Aldrich, Cat N° C93800) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 29 H36 N3 O 3 [m H]+: m/z = 474,3; encontrado 474,3.
Ejemplo 85
1-{[4-[(4-c¡anofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropilo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000088_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 4-cianofenol (Aldrich, Cat N° C94009) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3).. La mezcla se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 29 H36 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 474,3; encontrado 474,3.
Ejemplo 86
1-{[4-[(4-c¡ano-2-fluorofenox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ilo]m etilo}ácido c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000089_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 76 y el Ejemplo 75 (usando 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (Oakwood, Cat N° 013830) para reemplazar el 2-fluorofenol en el Paso 3). La mezcla se purificó con prep-H PLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 29 H35 FN 3 O 3 [M+H]+: m/z = 492,3; encontrado 492,3.
Ejemplo 87
1-{[4-{[(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)ox¡]met¡lo}-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000089_0002
Paso 1:1-terc-butilo 4-metilo 4-formilpiperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000089_0003
Se añadió sulfóxido de dimetilo (2,5 ml, 35 mmol) en cloruro de metileno (17 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml, 17 mmol) en cloruro de metileno (17 ml) a -78 °C durante 20 minutos y luego la reacción la mezcla se calentó a -60 °C durante 25 min. 1-terc-butilo 4-metilo 4-(hidroximetilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (Ejemplo 75, Paso 2: 2,39 g, 8,74 mmol) en DCM (30 ml) se añadió lentamente y luego la mezcla de reacción se calentó a - 45 °C y se agitó a esa temperatura durante 1 h. Se añadió trietilamina (9,8 ml, 70 mmoles) y luego la mezcla de reacción se calentó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de N aH CO 3 acuosa, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 S O 4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto deseado que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 8 H 14NO3 [M-Boc+2H] : m/z = 172 ,1 ; encontrado 172,2.
Paso 2: 1-terc-butilo 4-metilo 4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000090_0001
Una mezcla de (1 R,2S)-2-fenilciclopropanamina (1,30 g, 9,79 mmol), 1-terc-butilo 4-metilo 4-formilpiperidina-1,4-dicarboxilato (2,37 g, 8,74 mmol) y ácido acético (2,0 mL, 35 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,1 g, 19 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se inactivó con solución saturada de NaHCO3 acuosa, y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice con (elución en gradiente con 0 a 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto deseado. LC -M S calculado para C 22 H33 N2 O 4 [M+H]+: m/z = 389,2; encontrado 389,1.
Paso 3:1-terc-butilo 4-metilo 4-({[((aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000090_0002
Se añadió cloroformiato de alilo (1,4 ml, 13 mmol) a una solución del producto del Paso 2 y trietilamina (3,0 ml, 22 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 °C . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con acetato de etilo en hexanos (0 -25%)) para proporcionar el producto deseado. LC-M S calculado para C 21H29 N2 O 4 [M-Boc+2H] : m/z = 373,2; encontrado 373,2.
Paso 4: terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000090_0003
Tetrahidroaluminato de litio (1 M en THF, 4,5 ml, 4,5 mmol) se añadió a una solución de 1 -terc-butilo 4-metilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1,4-dicarboxilato (2,13 g, 4,51 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78 °C . La mezcla de reacción se calentó a -20 °C y se agitó a esa temperatura durante 0,5 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 (ac.), Y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con EA en hexanos (0-40%)) para proporcionar el producto deseado (1,04 g, 52 % ). LC -M S calculado para C 20 H29 N2 O 3 [M-Boc+2H] : m/z = 345,2; encontrado 345,2.
Paso 5: terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000091_0001
A una solución de terc-butilo 4-({[(aliloxi)carbonilo][(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)-4-(hidroximetilo)piperidina-l-carboxilato (208 mg, 0,468 mmol), 5-fluoropiridina-2-ol (Aldrich, Cat N° 753181) (106 mg, 0,936 mmol), y trifenilfosfina (245 mg, 0,936 mmol) en tolueno (5 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 ml, 0,94 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución con arrastre con 0 a 35 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (249 mg, 9 9 %). LC-m S calculado para C 26 H31 FN 3 O 5[M-tBu 2H] : m/z = 484,2; encontrado 484,2.
Paso 6: alilo [(4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}piperidina-4-ilo)metilo] [(1 R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]carbamato
Figure imgf000091_0002
El producto del Paso 5 se disolvió en cloruro de metileno (2,0 ml) y luego se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, después se neutralizó con una solución acuosa saturada de N aH CO 3 solución. La capa orgánica se lavó con salmuera después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 25 H31 FN 3 O 3 [M+H]+: m/z = 440,2; encontrado 440,3.
Paso 7: 1 -{[4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
A una solución de 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (Ejemplo 53, Paso 10: 27 mg, 0,16 mmol) y alilo[(4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}piperidina-4-ilo)metilo] [(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (47 mg, 0,11 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se añadió ácido acético (6,6 mL, 0 ,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó en la sala de temperatura durante 2 h, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de N aH CO 3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El terc-butilo 1-((4-(((((aliloxi)carbonilo)((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((((5-fluoropiridina-2-ilo)oxi)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato crudo se disolvió en tetrahidrofurano (2,0 mL), se agregaron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,009 mmol) y N-etiletanamina (0,06 mL, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, luego se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró y se concentró al vacío. El terc-butilo 1-((4-((((5-fluoropyridin-2-ilo)oxi)metilo)-4-((((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato crudo se disolvió en cloruro de metileno (1,5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró y se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 26 H33 FN 303 [M+H]+: m/z = 454,3; encontrado 454,2.
Ejemplo 88
1-{[4-{[(5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)ox¡]met¡lo}-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]amino}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ilo]m etilo}ácido c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000092_0001
Este compuesto se preparo usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 87 con 5-fluoropirimidina-2-ol (Aldrich, Cat N° 656445) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con prep-H PLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -MS calculado para C 25 H32 FN 4 O 3 [M+H]+: m/z = 455,2; encontrado 455,3.
Ejemplo 89
1-{[4-{[(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)ox¡]metilo}-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000092_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 87 con 3-fluoropiridina-2-ol (AstaTech, Cat N° 22417) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con H P LC prep. (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -MS calculado para C 26 H33 FN 3 O 3 [M+H]+: m/z = 454,3; encontrado 454,2.
Ejemplo 90
1-{[4-[({6-[(metilam¡no)carbon¡lo] piridina-3-ilo} oxi)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]amino}met¡lo) ácido piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000092_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 87 con 5-hidroxi-N-metilpicolinamida (AstaTech, Cat N° 24328) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con prep-H PLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como T FA sal. LC -M S calculado para C 28H37 N4 O 4 [M+H]+: m/z = 493,3; encontrado 493,3.
Ejemplo 91
1-{[4-[({6-[(met¡lam¡no)carbon¡lo]p¡r¡d¡na-2-¡lo}ox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]am ino}m etilo)piperidina-1-ilo]m etilo}ácido c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000093_0001
Paso 1: 6-hidroxi-N-metilpicolinamida
La mezcla de 6-hidroxipiridina-2-carboxilato de metilo (Aldrich, Cat N° ANV00114: 412 mg, 2,69 mmol) y la metilamina (40 % en peso en agua, 4,0 ml, 36 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 7 H9 N2 O 2 [M+H]+: m/z = 153 ,1 ; encontrado 153 ,1.
Paso 2: 1-{[4-[({6-[(metilamino)carbonilo]piridina-2-ilo}oxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 87 con 6-hidroxi-N-metilpicolinamida (producto del Paso 1) reemplazando 5-fluoropiridina-2-ol en el Paso 5. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 28H37 N4 O 4 [M+H]+: m/z = 493,3; encontrado 493,3.
Ejemplo 92
1-{[4-[(c¡clobut¡lmetox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropilo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000093_0002
Paso 1: terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000093_0003
Tetrahidroaluminato de litio (1M en TH F, 28 ml, 28 mmol) se añadió a una solución de 1-terc-butilo 4-metilo 4-[(benciloxi)metilo]piperidina-1,4-dicarboxilato (Ejemplo 75, Paso 1: 10,0 g, 27,5 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a -78 °C . La mezcla de reacción se calentó a -20 °C y se agitó a esa temperatura durante 0,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (ac.), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con EtOAc en hexanos (0-40%)) para proporcionar el producto deseado (4,3 g, 46%). LC -M S calculado para C 14H22NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 236,2; encontrado 236,1.
Paso 2: terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000094_0001
A una solución de terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]- Se añadió 4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (1,0 g, 3,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) NaH (60 % en peso en aceite mineral, 180 mg, 4,5 mmol), la solución se agitó a temperatura ambiente. temperatura durante 30 minutos y luego se añadió (bromometilo)ciclobutano (Aldrich, n° de cat. 441171) (670 pl, 6,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 140 °C durante 4 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc en hexanos (0-20%)) para proporcionar el producto deseado (130 mg, 11 % ) . l C-MS calculado para C 19H30 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 304,2; encontrado 304,2.
Paso 3: terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1 -carboxilato
Figure imgf000094_0002
A una solución de terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-1-carboxilato (130 mg, 0,32 mmol) en metanol (4 ml) se añadió paladio sobre carbón activado ( 10 % en peso, 30 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una presión positiva de hidrógeno, luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró al vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 12H24 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 214 ,2 ; encontrado 214 ,2.
Paso 4: terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-formilpiperidina-1-carboxilato
Figure imgf000094_0003
Dimetilo sulfóxido (140 mL, 1,9 mmol) se añadió a una solución de cloruro de oxalilo (81 pl, 0,96 mmol) en metileno cloruro (1 ml) a -78 °C durante 5 min y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min, luego una solución de terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,32 mmol) en cloruro de metileno (0,8 ml) se añadió lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -75 °C durante 60 minutos, luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,67 ml, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, después se inactivó con solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 12H22 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 212 ,2 ; encontrado 212 ,1.
Paso 5: terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000095_0001
Una mezcla de terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-formilpiperidina-1-carboxilato (producto crudo del Paso 4: 100 mg, 0,32 mmol), ácido acético (27 mL, 0,48 mmol) y (1R ,2 S )-2 -L a fenilciclopropanamina (52 mg, 0,38 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (140 mg, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3, 1 N NaOH, agua y salmuera. La orgánica capa se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 26H41 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 429,3; encontrado 429,3.
Paso 6: alilo ({4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato
Figure imgf000095_0002
A una solución de terc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-carboxilato (140 mg, 0,33 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió cloroformiato de alilo (69 pL, 0,65 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,65 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con EtOAc en hexanos (0-20%)) para proporcionar el intermedio deseado (terc-butilo 4-((((aliloxi)carbonilo) ((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((ciclobutilmetoxi)metilo)piperidina-1-carboxilato, 150 mg). El intermedio se disolvió en DCM (1 ml) y luego se añadió T FA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 25 H37 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 413 ,3 ; encontrado 413,2.
Paso 7: 1 -{[4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de 1-formilciclopropanocarboxilato de terc-butilo (12 mg, 0,073 mmol), trietilamina (14 pl, 0,097 mmol) y alilo ({4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (20,0 mg, 0,0485 mmol) en cloruro de metileno (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la orgánica capa se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El terc-butilo 1-((4-((((aliloxi)carbonilo) ( ( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((ciclobutilmetoxi)metilo)piperidina-1-ilo)metilo) crudo se disolvió el ciclopropanocarboxilato en T H F (2 ml) y luego se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg, 0,005 mmol) y N-etiletanamina (56 pl, 0,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El terc-butilo 1 -((4-((ciclobutilmetoxi)metilo)-4-((((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1 -ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato crudo se disolvió en DCM (1 ml) luego se añadió T FA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró. El residuo se purificó por H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 26 H39N2 O 3 [M+H]+: m/z = 427,3; encontrado 427,2.
Ejemplo 93
1-{[4-[(c¡clobut¡lmetox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000096_0001
Una mezcla de 1 -formilciclobutanocarboxilato de metilo (Ejemplo 32, Paso 1: 10 mg, 0,073 mmol), trietilamina (14 ml, 0,097 mmol) y alilo ({4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato (Ejemplo 92, Paso 6: 20 mg, 0,049 mmol) en cloruro de metileno (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0,097 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El metilo bruto 1-((4-((((aliloxi)carbonilo) ((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)amino)metilo)-4-((ciclobutilmetoxi)metilo)piperidina-1-ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato se disolvió en T H F (2 ml), luego se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg, 0,005 mmol) y N-etiletanamina (56 pl, 0,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El metilo 1-((4-((ciclobutilmetoxi)metilo)metilo)-4-((((1 R ,2S )-2 -fenilciclopropilo)amino)metilo)piperidina-1 -ilo)metilo)ciclobutanocarboxilato crudo se disolvió en T H F (1 ml) y MeOH (1 ml), luego se añadió hidróxido de litio, monohidrato (20 mg) en agua (0,5 ml) a la solución resultante. La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 27 H41 N2 O3 [M+H]+: m/z = 441,3; encontrado 441,3.
Ejemplo 94
1-{[4-[(c¡clohex¡lox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000096_0002
Paso 1: terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-(fenoximetilo)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000096_0003
En una solución de terc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1 -carboxilato (Ejemplo 53, Paso 1: 450 mg, 1,34 mmol), fenol (252 mg, 2,68 mmol) y trifenilfosfina (704 mg, 2,68 mmol) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (560 ml, 2,7 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 6 5°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con EtOAc en hexanos (0-20%)) para proporcionar el producto deseado (530 mg, 96%). l C -M S calculado para C 20 H26 NO2 [M-Boc+2H] : m/z = 312 ,2 ; encontrado 312 ,1.
Paso 2: ferc-butilo
Figure imgf000097_0001
A una solución de ferc-butilo 4-[(benciloxi)metilo]-4-(se añadió paladio fenoximetilo)piperidina-1-carboxilato (530 mg, 1,3 mmol) en metanol (5 ml) ( 10 % en peso sobre carbón activado, 138 mg, 0 ,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una presión positiva de hidrógeno, luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró a presión reducida. El ferc-butilo 4-(hidroximetilo)-4-(fenoximetilo)piperidina-1-carboxilato crudo se disolvió en MeOH (20 ml), luego se añadió rodio ( 5 % en peso sobre carbón activado, 535 mg, 0,26 mmol) a la solución resultante. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo 45 psi de hidrógeno durante 3 días. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró a presión reducida. El producto del título bruto del Paso 2 se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC -M S calculado para C 14H26 NO4 [M-tBu 2H] : m/z = 272,2; encontrado 272 ,1.
Paso 3: 1 -{[4-[(ciclohexiloxi)mefilo]-4-({[( 1 R,2S)-2-feniiddopropiio]amino}mefiio)piperídina-1 -ilo]mefilo}áddo ciclopropanocarboxílico
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 92, Paso 4 -7 a partir de ferc-bufilo 4-[(ciclohexiloxi)mefilo]-4-(hidroximefilo))piperidina-1-carboxilafo. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 27 H41 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 441,3; encontrado 441,3.
Ejemplo 95
1-{[4-[(c¡clohex¡lox¡)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000097_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 92, Paso 4-6 a partir de terc-butilo 4-[(ciclohexiloxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 94, Paso 2) en lugar de ferc-butilo 4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-(hidroximetilo)piperidina-1-carboxilato. LC -M S calculado para C 26H39 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 427,3; encontrado 427,3.
Paso 2: 1 -{[4-[(ciclohexiloxi)mefilo]-4-({[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}mefilo)piperidina-1 -ilo]mefilo}ácido ciclobufanocarboxílico
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 93 a partir de alilo ({4-[(ciclohexiloxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato en lugar de alilo ({4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]piperidina-4-ilo}metilo)[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]carbamato. La mezcla de reacción se purificó con prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-M S calculado para C 28H4 3 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 455,3; encontrado 455,3.
Ejemplo 96
1-{[4-[(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000098_0001
Paso 1: (5-fluoropiridina-2-ilo)mefanosulfonafo de mefilo
Figure imgf000098_0002
Cloruro de metanosulfonilo (0,91 ml, 12 mmol) se añadió a una mezcla de (5-fluoropiridina-2-ilo)metanol (Pharmablock, Cat N° PB 112906) (1,00 g, 7,87 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 mL, 12 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (elución en gradiente con acetato de etilo en hexanos (0-55%)) para proporcionar el producto deseado (0,63 g, 39 % ). LC -M S calculado para C 7 H9 FNO 3 S [M+H]+: m/z = 206,0; encontrado 206,1.
Paso 2: 1 -{[4-[(5-fluoropiridina-2-ilo)mefilo]-4-({[( 1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}mefilo)piperidina-1 -ilo]mefilo}ácido ciclopropanocarboxílico
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, con (5-fluoropiridina-2-ilo)metanosulfonato de metilo reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con prepHPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 26 H33 FN 3 O 2 [M+H]+: m/z = 438,3; encontrado 438,2.
Ejemplo 97
1-{[4-[(5-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)met¡lo]-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000098_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 32 y el Ejemplo 31, con (5-fluoropiridina-2-ilo)metanosulfonato de metilo reemplazando al a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1 del Ejemplo 31. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC MS calculada para C 27 H35 FN 3 O 2 [m+h]+: m/z = 452,3; encontrado 452,2.
Ejemplo 98
1-{[4-(4-metox¡benc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000099_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 31, con cloruro de p-metoxibencilo reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1. La mezcla de reacción se purificó con H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 28 H37 N2 O 3 [m H]+: m/z = 449,3; encontrado 449,2.
Ejemplo 99
1-{[4-(4-metox¡benc¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]met¡lo}ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co
Figure imgf000099_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 32 y el Ejemplo 31 con cloruro de p-metoxibencilo reemplazando el a-bromo-4-fluorotolueno en el Paso 1 del Ejemplo 31. La mezcla de reacción se purificó con H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 29 H39 N2 O 3 [M+H]+: m/z = 463,3; encontrado 463,3.
Ejemplo 100
(trans-4-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}c¡clohex¡lo)metanol
Figure imgf000099_0003
Se añadió benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (33 mg, 0,075 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 20 mg, 0,06 mmol), trans-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico (TCI America, Cat N° H1243: 13 mg, 0,080 mmol) en acetonitrilo (1,0 mL), seguido de la adición de trietilamina (26 mL, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El 2,2,2-trifluoro-N-((1-(4-(hidroximetilo)-ciclohexanocarbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamida cruda se disolvió en THF (1 ml) y luego se añadió 2 N NaOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó, se acidificó con TFA y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el producto deseado como sal de TFA. LC-MS calculado para C25H39N2O3 [M+H]+: m/z = 415,3; encontrado 415,3.
Ejemplo 101
(c¡s-4-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)piper¡d¡na-1-ilo]carbonilo}ciclohexilo)metanol
Figure imgf000100_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 100 con cis-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico (TCI America, CatN°H1242) reemplazando el trans-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C25H39N2O3 [M+H]+: m/z = 415,3; encontrado 415,3.
Ejemplo 102
1-{[4-(metox¡metilo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}c¡clopropanocarbon¡tr¡lo
Figure imgf000100_0002
Este compuesto fue preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 100 con ácido 1- cianociclopropanocarboxílico (Aldrich, Cat N° 343390) reemplazando el trans-4-(hidroximetilo)ácido ciclohexanocarboxílico. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LCMS calculada para C22H30N3O2 [M+H]+: m/z = 368,2; encontrado 368,1.
Ejemplo 103
2- (4-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡clopropilo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}-1H-p¡razol-1-¡lo)etanol
Figure imgf000100_0003
Paso 1: 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)-1-(1H-pirazol-4-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida
Figure imgf000101_0001
N,N-diisopropiletilamina (0,59 ml, 3,4 mmol) se añadió a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 0,50 g, 1,3 mmol), lH-pirazol-4-ácido carboxílico (Ark Pharm, Cat N° AK-25877: 0,18 g, 1,6 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (0,71 g, 1,6 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice (gradiente de elución con MeOH del 0 al 5% en DCM) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C23H28 F3 N4O3 [M+H]+: m/z = 465,2; encontrado 464,9.
Paso 2: 2-(4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]carbonilo}-1H-pirazol-1 -ilo)etanol
Una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)-1 -(1 H-pirazol-4-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (50 mg, 0,11 mmol), 2-bromoetanol (30 mg, 0,2 mmol), carbonato de cesio (70. mg, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El 2,2,2-trifluoro-N-((1-(1-(2-hidroxietilo)-1H-pirazol-4-carbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamida cruda se disolvió en THF (2 ml) y luego se añadió 2N NaOH (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C23H33N4O3 [M+H]+: m/z = 413,3; encontrado 413,0.
Ejemplo 104
(1R,2S)-N-{[1-{[1-(2-metox¡et¡lo)-1H-p¡razol-4-¡lo]carbon¡lo}-4-(metox¡met¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo]met¡lo}-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000101_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 103 con 1-bromo-2-metoxietano reemplazando 2-bromoetanol en Paso 2. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C24H35N4O3 [M+H]+: m/z = 427,3; encontrado 427,0.
Ejemplo 105
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(1-met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)carbon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000102_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 103 con yoduro de metilo reemplazando 2-bromoetanol en el Paso 2. La mezcla de reacción se purificó con H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 22 H31 N4 O 2 [M+H]+: m/z = 383,2; encontrado 383,2.
Ejemplo 106
3-(4-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}-1H-p¡razol-1-ilo)propanonitrilo
Figure imgf000102_0002
La mezcla de reacción de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)-1-(1H-pirazol-4-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 103, Paso 1: 30. mg, 0,064 mmol) y 2-propenonitrilo (4,5 mg, 0,084 mmol) en acetonitrilo (1,0 mL) se agitó a 80°C por 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. N -((1-(1-(2-cianoetilo)-1H -pirazol-4-carbonilo)-4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo)metilo)-2,2,2-trifluoro-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamida cruda se disolvió en MeOH (1 ml) y T H F (1 ml), luego se añadió una solución de hidróxido de litio, monohidrato (0,0083 g, 0,20 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante H P LC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 24 H32 N5 O 2 [M+H]+: m/z = 422,3; encontrado 422,2.
Ejemplo 107
3-(3-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}-1H-p¡razol-1-¡lo)propanon¡tr¡lo
Figure imgf000102_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 106 y el Ejemplo 103, Paso 1 con 1 H-pirazol-3-ácido carboxílico que reemplaza el ácido 1 H-pirazol-4-ácido carboxílico en el Paso 1 del Ejemplo 103. La mezcla de reacción se purificó con H P LC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LCM S calculada para C 24 H32 N5 O2 [m H]+: m/z = 422,3; encontrado 422,2.
Ejemplo 108
2-(3-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}-1H-p¡razol-1-¡lo)etanol
Figure imgf000103_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 103 con 1H -pirazol-3-ácido carboxílico que reemplaza al 1H-pirazol-4-ácido carboxílico. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 23 H33 N4 O 3 [M+H]+: m/z = 413 ,3 ; encontrado 413,2.
Ejemplo 109
(3R)-1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}p¡per¡d¡na-3-ol
Figure imgf000103_0002
Se añadió fosgeno ( 15 % en peso en tolueno, 80 pl, 0,1 mmol) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]acetamida (Ejemplo 35, Paso 6: 30 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) a 0 °C . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró a presión reducida. El cloruro crudo de 4-(metoximetilo)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamido)metilo)piperidina-1-carbonilo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) luego (3R)-piperidina-3-ol (PharmaBlock, Cat N° PB00798: 1 2 mg, 0 , 1 2 mmol) y trietilamina ( 2 0 pl, 0 , 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió 2 N NaOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por H P LC prep. (PH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-Ms calculado para C 23H36 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 402,3; encontrado 402,3.
Ejemplo 110
(3S)-1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo} p¡per¡d¡na-3-ol
Figure imgf000103_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con (3S)-piperidina-3-ol (PharmaBlock, Cat N° PB00799) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 23 H36 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 402,3; encontrado 402,2.
Ejemplo 111
1-{[4-(metox¡met¡lo)-4-({[(1R,2S)-2-fen¡lc¡cloprop¡lo]am¡no}met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo]carbon¡lo}acet¡d¡na-3-ol
Figure imgf000104_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con clorhidrato de acetidina-3-ol (Oakwood, Cat N° 013898) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-H PLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 21H32 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 374,2; encontrado 374,2.
Ejemplo 112
Figure imgf000104_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con 4-hidroxipiperidina (Aldrich, Cat N° 128775) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC -M S calculado para C 23 H36 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 402,3; encontrado 402,3.
Ejemplo 113
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(4-metox¡p¡per¡d¡na-1-¡lo)carbon¡lo]p¡perid¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000104_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 109 con 4-metoxipiperidina (Acros Organics, CatN° 39339) reemplazando (3R)-piperidina-3-ol. La mezcla de reacción se purificó con prep-H PLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA . LC -M S calculado para C 24 H38 N3 O 3 [M+H]+: m/z = 416,3; encontrado 416,3.
Ejemplo 114
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(1-metilo-1H-p¡razol-4-¡lo)sulfon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000104_0004
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(metoximetilo)piperidina-4-ilo]metilo}-N-[(1R,2S)-2fenilciclopropilojacetamida {Ejemplo 35, Paso 6: 30 mg, 0,08 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 gl, 0,2 mmol) en acetonitrilo (1,0 mL) se agregó cloruro de 1-metilo-1H-pirazol-4-sulfonilo (ChemBrídge, Cat N °4035233: 18 mg, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se inactivó con solución saturada NaHCÜ3 acuosa, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. 2,2,2-trifluoro-N-((4-(metoximetilo)-1-((1-metilo-1 H-pirazol-4-ilo) sulfonilo)piperidina-4-ilo)metilo)-N-((1 R,2S)-2-fenilciclopropilo)acetamida cruda se disolvió en THF (1 ml) y luego se añadió hidróxido de sodio 1,0 M en agua (1 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC prep (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C21H31N4O3S [M+H]+: m/z = 419,2; encontrado 419,2.
Ejemplo 115
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(1-met¡lo-1H-p¡razol-5-¡lo)sulfon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fenilciclopropanamina
Figure imgf000105_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 114 con 1-metilo-1H-pirazol-5-cloruro de sulfonilo (MayBridge, Cat. N° CC62303) reemplazando el 1-metilo-1H-pirazol-4-cloruro de sulfonilo. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LCMS calculada para C21H31N4O3S [M+H]+: m/z = 419,2; encontrado 419,2.
Ejemplo 116
(1R,2S)-N-({4-(metox¡met¡lo)-1-[(1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)sulfon¡lo]p¡per¡d¡na-4-¡lo}met¡lo)-2-fen¡lc¡clopropanam¡na
Figure imgf000105_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 114 con 1-metilo-1H-pirazol-3-cloruro de sulfonilo (MayBridge, Cat N° CC48303) reemplazando el 1-metilo-1H-pirazol-4-cloruro de sulfonilo. La mezcla de reacción se purificó con prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LCMS calculada para C21H31N4O3S [M+H]+: m/z = 419,2; encontrado 419,1.
Ejemplo A: Ensayo b¡oquím¡co de h¡stona desmet¡lasa LSD1
Ensayo de desmetilasa LANCE LSD1/KDM1A: 10 gl de enzima LSD-1 1 nM (ENZO BML-SE544-0050) en el tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, 0,01% Tween-20, NaCl 25 mM, DTT 5 mM) se preincubaron durante 1 h a 25°C con 0,8 gL de compuesto/DMSO punteado en placas de poliestireno negro de 384 pocillos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 10 gL de tampón de ensayo que contiene 0,4 gM de sustrato peptídico de histona H3 marcado con biotina: ART-K(Mel)-QTARKSTGGKAPRKQLAGGK (Biotina) SeQ ID NO: 1 (AnaSpec 64355) y se incubaron durante 1 h a 25°C. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 10 gL IX LANCE Detection Buffer (PerkinElmer CR97-100) suplementado con 1,5 nM anticuerpo H3K4 Eu-anti-no modificado (PerkinElmer TRF0404) y 225 nM LANCE Ultra Streptavidin (PerkinElmer TRF102) junto con 0,9 mM Tranilcipromina-HCl (Millipore 616431). Después de detener las reacciones, las placas se incubaron durante 30 minutos y se leyeron en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). Los compuestos que tienen una CI50 de 1 gM o menos se consideraron activos. Los datos de CI50 para los compuestos de ejemplo se proporcionan en la Tabla 1 (+ se refiere a CI50 < 100 nM; + se refiere a CI50 > 100 nM y < 500 nM).
Tabla 1
Figure imgf000106_0001
(Continuación)
Figure imgf000107_0001

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000110_0001
o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de un cáncer, una enfermedad viral, y una beta-globinopatía en un paciente con necesidad de ello, en combinación con uno o más agentes terapéuticos convencionales, en donde:
X es -CH2- o -CH2-CH2-;
Y es -CH2- o -CH2-CH2-;
cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo en la Fórmula II que contiene X e Y, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ;
el anillo A es C6-10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; el anillo C es C3-7 cicloalquilo;
L es C1-4 alquileno, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR7 -, O, NR7, -S(O)2 -, -S(O)-, o -S(O)2 NR7-;
cada R1 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2 , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, O-C(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2 NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2 Rb, y S(O)2 NRCRd, en donde dicho C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo 1 -4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, C(=NRe)NRCRd, NRcC(=NRe)NRCRd, NRCRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRCRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2 Rb, NRcS(O)2 NRCRd, S(O)Rb, S(O)NRCRd, S(O)2 Rb, y S(O)2NRCRd;
RZ es halo, C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1 Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1 o S(O)2 NRc1Rd1, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilalo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1 Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2 NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5 y S(O)2 NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)Oa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2 NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5 y S(O)2 NRc5Rd5; cada R3 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2 NRc2Ra2, en donde dicho C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente
de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2 Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2 y
S(O)2 NRc2Rd2; R4 es halo, C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2 ,
ORa3- SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3- OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3-NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, N Rc3C(=NRe3)N Rc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2 NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo,
C2 -6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C&-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo
de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- son cada uno opcionalmente sustituto d con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO2 , ORa3- SRa3- C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3- OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3- NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, Cn , C1-4 alquilo, C 1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, y-(C1-4 alquilo)-ORa4; R7 es H, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo; cada Ra,
Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 es selecci alquilo, C1-4 haloalquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2 -6 alquenilo, C2 -6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un
grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de
5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4 C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4 S(O)NRc4Rd4,
S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que
están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4 OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4 en
donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NR C4 Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4 NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4 S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc2y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo,
C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo,
CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo
de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4,
SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)R 14, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4 S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4, y S(O)2 NRc4Rd4; o cualquier Rc3y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo, CN, ORa4 SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C (O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4 y S(O)2 NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, N Rc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2 NRc4Rd4, y S(O)2 NRc4Rd4; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2 -4 alquenilo y C2 -4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2 -4 alquenilo y C2 -4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re, Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
cada Ra5, Rb5, Rc5y Rd5 se selecciona independientemente de H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, Cn , ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6,NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2 Rb6, NRC6S(O2 Rb6, NRC6S(O)2 NRC6Rd6, y S(O)2 NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2 -4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2 -4 alquenilo y C2 -4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Oh , CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1, 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
q es 0, 1 o 2;
en donde cicloalquilo se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene el número de átomos de carbono formadores de anillo como se indicó antes de dicho término, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo; y
heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura del anillo, y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Mía o IIIb:
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada R2 está sustituido en cualquier átomo de carbono formador de anillo del anillo de acetidina representado en la Fórmula IIIa o el anillo de piperidina representado en la Fórmula 11 Ib, excepto el átomo de carbono formador de anillo al que está unido RZ
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula IIIa:
Figure imgf000113_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula IIIb:
Figure imgf000113_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
(a) q es 0; o
(b) q es 1.
6. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es fenilo.
7. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
(a) n es 0; o
(b) n es 1; o
(c) n es 2.
8. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R 1 se selecciona independientemente de halo y -O -(C 1-6 alquilo).
9. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto R5 como R6 son H.
10. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es -(C H 2 )r-.
11. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(a) el anillo C es pentilo; o
(b) el anillo C es ciclobutilo; o
(c) el anillo C es ciclopropilo.
12. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:(a) R4 es C 1-6 alquilo, halo, haloC1-6 alquilo, C 6-10 arilo, C 3-10 cicloalquilo, CN, O R a3- NRc3Rd3 o C(O )O Ra3- en donde dicho C 1-6 alquilo, C 6 -10 arilo, y C 3-10 cicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C 1-4 alquilo, C 1-4 haloalquilo, C 1-4 cianoalquilo, CN, NO2 , O R a3- S R a3- C(O )R b3, C(O )N Rc3Rd3, C(O )O R a3- O C(O )R b3, O C(O )N R c3Rd3, C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3C(=N R e3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O )R b3, NRc3C(O )O R a3- NRc3C(O )N Rc3Rd3, N Rc3S(O )Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2 NRc3Rd3, S(O )Rb3, S(O )NRc3Rd3, S(O)2 Rb3 y S(O)2 NRc3Rd3.
13. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es C(O )O R a3.
14. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloC 1-6 alquilo, C 6-10 arilo, cicloalquilo C 3-10, CN, O Ra2, y C(O )O R a2, en donde dicho C 6-10 arilo y cicloalquilo C 3-10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C 1-4 alquilo, CHaloalquilo 1-4 , C 1-4 cianoalquilo, CN, NO2 , O R a2, S R a2, C(O )R b2, C(O )N Rc2Rd2, C(O )O R a2, O C(O )R b2, O C(O )N R c2Rd2, C (=N R e2)NRc2Rd2, NRc2C(=N R e2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O )R b2, NRc2C(O )O R a2, NRc2C(O )N Rc2Rd2, NRc2S(O )Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2 NRc2Rd2, S(O )Rb2, S(O )NRc2Rd2, S(O)2 Rb2 y S(O)2 NRc2Rd2.
15. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:-
(a) p es 0; o
(b) p es 1.
16. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RZ es C 1-4 alquilo con metoxi o CN.
17. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0.
18. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una configuración trans con respecto al grupo ciclopropilo disustituido representado en la Fórmula II.
19. El compuesto de la reivindicación 1:
(a) seleccionado de:
ácido 1 -{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
trans-4-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclohexanamina;
1-{[4-(4-fluorobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclobutanamina; ácido 1 -{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ácido ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopentanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-metilo-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico; ácido 1 -{[4-metilo-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico; 1 -{[4-metilo-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]carbonilo}ciclopentanamina; y ácido 1 -{[4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente; o
b) seleccionado de:
(cis-4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclohexilo)metanol;
(trans-4-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]carbonilo}ciclohexilo)metanol;
ácido 1 -{[4-({[(1 R,2S)-2-(2-fluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-({[(1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-({[(1 R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(4-ciano-2-fluorobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(4-cianobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(4-metoxibencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(4-metoxibencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(etoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(etoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-il]carbonilo}ciclopropanocarbonitrilo; ácido 1 -{[4-(metoximetilo)-4-({[2-(2-metoxifenilo)ciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(metoximetilo)-4-({[2-(4-metoxifenilo)ciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-(metoximetilo)-4-(1 -{[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}etilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[({6-[(metilamino)carbonilo]piridina-2-ilo}oxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 ácido-ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[({6-[(metilamino)carbonilo]piridina-3-ilo}oxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 ácido-il]metil}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(2-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(2-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(3-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(3-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(3-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(3-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(4-ciano-2-fluorofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(4-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(4-cianofenoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(5-fluoropiridina-2-ilo)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(5-fluoropiridina-2-ilo)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(6-metoxipiridina-3-ilo)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(benciloxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(benciloxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(ciclobutilmetoxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(ciclohexiloxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[(ciclohexiloxi)metilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-[4-(cianometilo)bencilo]-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-{[(3-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-{[(5-fluoropiridina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico;
ácido 1 -{[4-{[(5-fluoropirimidina-2-ilo)oxi]metilo}-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1 -ilo]metilo} ciclopropanocarboxílico; y
ácido trans-4-{[4-(3-cianobencilo)-4-({[(1 R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclohexanocarboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
20. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclopentanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclopentanocarboxílico.
22. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico.
24. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo ácido]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorofenilo)ciclopropilo]amino}metilo)-4-(metoximetilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico.
26. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(etoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclobutanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(etoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo} iclobutanocarboxílico.
28. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo}ciclopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, que es ácido 1-{[4-(metoximetilo)-4-({[(1R,2S)-2-fenilciclopropilo]amino}metilo)piperidina-1-ilo]metilo} iclopropanocarboxílico.
30. El compuesto para el uso de (i) cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, 22, 24, 26 y 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) cualquiera de las reivindicaciones 21, 23, 25, 27 y 29, en donde dicha enfermedad es cáncer.
31. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 30 en donde dicho cáncer es:-
(a) un cáncer hematológico; o
(b) un cáncer hematológico que se selecciona de leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma de células B difusas grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), síndrome de mielodisplasia (MDS) o mieloma múltiple; o
(c) un sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico o cáncer de piel; o
(d) cánceres de mama; o
(e) cánceres de ovario; o
(f) cánceres de próstata; o
(g) cáncer de pulmón de células pequeñas no diferenciado; o
(h) sarcoma de Ewing.
32. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de: agentes quimioterapéuticos, agentes antiproliferativos, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, panobinostat, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, zoledronato, inhibidores de la quinasa JAK, inhibidores de la quinasa Pim, inhibidores de la quinasa PI3, inhibidores selectivos de la quinasa PI3K-delta y de PI3K de amplio espectro, inhibidores de MEK, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, inhibidores de b-RAF, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma, Bortezomib, Carfilzomib, inhibidores de HDAC, Panobinostat, Vorinostat, inhibidores de la ADN metiltransferasa, dexametasona, inhibidores de los miembros de la familia extraterminales y de bromo, inhibidores de la indolamina 2,3-dioxigenasa, fármacos biológicos usados como agentes anticancerosos, anticuerpos, citoquinas, fármacos que modulan el microambiente o las respuestas inmunitarias, anticuerpos anti-Her2, anticuerpos anti-CD20, fármacos anti-CTLAl, fármacos anti-PD-1, fármacos anti-PDLl y fármacos inmunoterapéuticos.
33. El compuesto para el uso de (i) cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, 22, 24, 26 y 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) cualquiera de las reivindicaciones 21,23, 25, 27 y 29, en donde dicha enfermedad es una enfermedad viral o una beta-globinopatía.
34. El compuesto para el uso de la reivindicación 33, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de: agentes antibióticos, agentes antivirales, agentes antifúngicos, agentes anestésicos, agentes antiinflamatorios, antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, agentes antialérgicos, aminoglucósidos, amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina 5, netilmicina, kanamicina, fluoroquinolonas, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina, enoxacina, naftiridina, sulfonamidas, polimixina, cloranfenicol, neomicina, paramomicina; colistimetato, bacitracina, vancomicina, tetraciclinas, rifampina, derivados de rifamprina ("rifampinas"), cicloserina, betalactámicos, cefalosporinas, anfotericinas, fluconazol, flucitosina, natamicina, miconazol, ketoconazol, corticosteroides, diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco, suprofeno, cromolina, lodoxamida, levocabastina, nafazolina, antazolina, fenidiramina y antibiótico azalida.
ES19190494T 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 Active ES2901711T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461939488P 2014-02-13 2014-02-13
US201462061283P 2014-10-08 2014-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2901711T3 true ES2901711T3 (es) 2022-03-23

Family

ID=52589819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15706634T Active ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
ES19190494T Active ES2901711T3 (es) 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15706634T Active ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2015-02-12 Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1

Country Status (31)

Country Link
US (4) US9670210B2 (es)
EP (2) EP3105218B1 (es)
JP (2) JP6602778B2 (es)
KR (1) KR102421235B1 (es)
CN (2) CN106164066B (es)
AU (2) AU2015217073B2 (es)
CA (1) CA2939082C (es)
CL (1) CL2016002027A1 (es)
CR (2) CR20160396A (es)
CY (1) CY1122415T1 (es)
DK (1) DK3105218T3 (es)
EC (1) ECSP16073190A (es)
ES (2) ES2760261T3 (es)
HR (1) HRP20192167T1 (es)
HU (1) HUE046273T2 (es)
IL (2) IL247134B (es)
LT (1) LT3105218T (es)
ME (1) ME03654B (es)
MX (2) MX2016010395A (es)
MY (1) MY183499A (es)
PE (1) PE20161573A1 (es)
PH (1) PH12016501601A1 (es)
PL (1) PL3105218T3 (es)
PT (1) PT3105218T (es)
RS (1) RS59559B1 (es)
SG (3) SG11201606689VA (es)
SI (1) SI3105218T1 (es)
TW (2) TWI685483B (es)
UA (1) UA126541C2 (es)
WO (1) WO2015123465A1 (es)
ZA (1) ZA201606275B (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2734209T3 (es) 2013-08-06 2019-12-04 Imago Biosciences Inc Inhibidores de KDM1A para el tratamiento de enfermedades
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
KR102421235B1 (ko) 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
BR112017017074A2 (pt) 2015-02-12 2018-04-10 Imago Biosciences Inc Compostos; sal; bis-tosilatos de n-((s)-5-((1r,2s)-2-(4- fluorofenil)ciclopropilamino)-1-(4-metilpiperazin-1- il)-1-oxopentan-2-il)-4-(1h-1,2,3-triazol-1-il)benzamida; sal de tosilato de um composto; sal de bis- tosilato de um composto; compostos, sais, polimorfos ou solvatos; composições farmacêuticas, método para inibição de kdm1a; métodos para tratamento de uma doença mediada por kdm1a ou globina; método para atingir um efeito em um paciente; método para inibir pelo menos uma função de kdm1a
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
CN107849611A (zh) 2015-06-12 2018-03-27 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 与lsd1抑制剂相关的生物标志物及其用途
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
BR112018002553A8 (pt) 2015-08-12 2023-01-24 Incyte Corp Sais de um inibidor de lsd1
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
US9809541B2 (en) 2015-12-29 2017-11-07 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
ES2944597T3 (es) 2015-12-30 2023-06-22 Novartis Ag Terapias con células efectoras inmunitarias de eficacia mejorada
KR20230042756A (ko) 2016-03-15 2023-03-29 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2017184934A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2017195216A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Jubilant Biosys Limited Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
CN107459476B (zh) * 2016-06-03 2022-06-24 中国科学院上海药物研究所 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11390590B2 (en) 2016-08-16 2022-07-19 Imago Biosciences, Inc. Methods and processes for the preparation of KDM1A inhibitors
US20190256929A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
CN110248926B (zh) * 2017-01-24 2022-12-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 Lsd1抑制剂及其制备方法和应用
CN106860453A (zh) * 2017-02-17 2017-06-20 杨燕 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物
WO2018213211A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-c]pyridines and related analogs as lsd-1 inhibitors
US20200323828A1 (en) 2017-08-03 2020-10-15 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating behavior alterations
WO2019083971A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
KR20210008064A (ko) 2018-05-11 2021-01-20 이마고 바이오사이언시즈 인코포레이티드 질환의 치료를 위한 kdm1a 저해제
WO2019222069A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as lsd-1 inhibitors
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022526755A (ja) 2019-03-20 2022-05-26 オリソン ヘノミクス，ソシエダ アノニマ 化合物バフィデムスタット（ｖａｆｉｄｅｍｓｔａｔ）などｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した注意欠陥多動性障害の処置方法
US20220151998A1 (en) 2019-03-20 2022-05-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating borderline personality disorder
CN114341366A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 奥莱松基因组股份有限公司 用于使用kdm1a抑制剂个体化治疗小细胞肺癌的生物标志物和方法
CN114502561B (zh) * 2019-09-29 2023-12-26 南昌弘益药业有限公司 Lsd1抑制剂
JP2023536207A (ja) * 2020-04-21 2023-08-24 アイディーエンス カンパニー リミテッド フタラジノン誘導体及びその中間体を調製するプロセス
BR112023020554A2 (pt) 2021-04-08 2023-12-05 Oryzon Genomics Sa Combinações de inibidores de lsd1 para o tratamento de cânceres mieloides
WO2023067058A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Queen Mary University Of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors

Family Cites Families (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (es) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
US4614810A (en) 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH032778Y2 (es) 1986-12-15 1991-01-24
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
AU4293393A (en) 1992-06-17 1994-01-04 Upjohn Company, The Pyridino-, pyrrolidino- and azepino-substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
EP1050535A4 (en) 1997-11-11 2001-04-25 Ono Pharmaceutical Co CONDENSED PYRAZINE DERIVATIVES
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
RS50303B (sr) 1999-09-28 2009-09-08 Panacea Biotec Limited, Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
DK1277754T3 (da) 2000-04-27 2005-11-14 Astellas Pharma Inc Imidazopyridinderivater
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
WO2002006286A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002034748A1 (en) 2000-10-24 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Imidazopyridine derivatives
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
AU1253002A (en) 2000-11-10 2002-05-21 Merck Sharp & Dohme Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072549A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
CA2502148A1 (en) 2002-10-16 2005-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
EP1572693A1 (en) 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
EP1615647B1 (en) 2003-04-11 2010-01-20 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
US7579355B2 (en) 2003-04-24 2009-08-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0412689A (pt) 2003-07-14 2006-10-03 Arena Pharm Inc derivados de heteroarila e arila fundida como moduladores de metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a ele
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
WO2005025558A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Applied Reserach Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
BRPI0415185A (pt) 2003-10-10 2006-11-28 Pfizer Prod Inc 2h-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazinas substituìdas como inibidores da gsk-3
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
US20080249154A1 (en) 2003-12-26 2008-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or Therapeutic Agent For Disease In Which Mitochondrial Benzodiazephine Receptor Participates
US20070191395A1 (en) 2004-02-16 2007-08-16 Katsuhiro Kawakami Heterocyclic compounds having antifungal activity
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CA2564356A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
US8383154B2 (en) 2004-05-11 2013-02-26 Egalet A/S Swellable dosage form comprising gellan gum
WO2006015263A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
JP2008509985A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
EP1799671A4 (en) 2004-09-02 2009-06-10 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
BRPI0516819A (pt) 2004-10-07 2008-09-23 Warner Lambert Co derivados de triazolopiridina e agentes antibacterianos
CA2587210A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
EP1828184B1 (en) 2004-12-01 2009-09-16 Merck Serono SA [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US20070293456A9 (en) 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP1856110B1 (en) 2005-02-22 2011-06-22 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
JP2008536950A (ja) 2005-04-18 2008-09-11 ニューロジェン・コーポレーション 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ATE480239T1 (de) 2005-06-09 2010-09-15 Oncalis Ag Angiogeneseinhibitoren
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TWI255587B (en) 2005-07-04 2006-05-21 Quanta Comp Inc Multi-frequency planar antenna
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
EP1931641B1 (en) 2005-09-09 2010-08-25 Schering Corporation NOVEL 4-CYANO, 4-AMINO, AND 4-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINES, PYRAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINES AND 2H-INDAZOLE COMPOUNDS AND 5-CYANO, 5-AMINO, AND 5-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES, AND IMIDAZO[1,5-a]PYRAZINES COMPOUNDS AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHI
PE20070805A1 (es) 2005-11-10 2007-08-13 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteinquinasa
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
ATE537171T1 (de) 2005-12-27 2011-12-15 Hoffmann La Roche Aryl-isoxazol-4-yl-imidazoä1,5-aüpyridin-deriva e
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
TW200808802A (en) 2006-06-06 2008-02-16 Schering Corp Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP2009541323A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
CN101351454A (zh) 2006-06-22 2009-01-21 马林克罗特公司 吡嗪衍生物及其在肾脏监测中的用途
US8022088B2 (en) 2006-06-29 2011-09-20 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
WO2008005908A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
ES2377821T3 (es) 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
PL2081929T3 (pl) 2006-11-08 2013-06-28 Neurocrine Biosciences Inc Podstawione związki 3-izobutylo-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pirydo[2,1-a]izochinolin-2-olowe i ich wytwarzania
AU2007323996A1 (en) 2006-11-08 2008-05-29 Novavax, Inc. Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
DE602007012133D1 (de) 2006-12-01 2011-03-03 Andrew Burritt Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
WO2008079404A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US7803810B2 (en) 2007-03-09 2010-09-28 Probiodrug Ag Inhibitors
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
CN101679428A (zh) 2007-04-16 2010-03-24 利奥制药有限公司 用于治疗皮肤疾病的作为磷酸二酯酶抑制剂的三唑并吡啶类
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PT2155747E (pt) 2007-05-10 2012-12-19 Ge Healthcare Ltd Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2
ES2648037T3 (es) 2007-05-21 2017-12-28 Toray Industries, Inc. Preparación oral que comprende un ácido orgánico específico y método para mejorar la propiedad de disolución y la estabilidad química de la preparación oral
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
JP5451602B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-26 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬としての５−ヘテロアリール置換インダゾール類
AR066958A1 (es) 2007-06-14 2009-09-23 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
JP2010533680A (ja) 2007-07-18 2010-10-28 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
RU2010106878A (ru) 2007-07-31 2011-09-10 Шеринг Корпорейшн (US) Комбинация антимитотического агента и ингибитора аврора киназы как средство для лечения рака
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
CA2695989A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
MY150059A (en) 2007-10-11 2013-11-29 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
AU2008310846C1 (en) 2007-10-12 2022-10-06 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
ATE513832T1 (de) 2007-12-19 2011-07-15 Genentech Inc 8-anilinoimidazopyridine und ihre verwendung als antikrebsmittel und/oder entzündungshemmende mittel
PE20091268A1 (es) 2007-12-19 2009-09-19 Amgen Inc Derivados heterociclicos como inhibidores de pi3 quinasa
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
JP5611846B2 (ja) 2008-03-12 2014-10-22 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体
JP5638961B2 (ja) 2008-03-13 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｂｍｐシグナル伝達経路のインヒビター
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 塩野義製薬株式会社 Ｐ１３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010064020A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Proximagen Ltd. Imidazopyridine compounds
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8598163B2 (en) 2009-02-04 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [1,3]Oxazin-2-one useful for the treatment of metabolic diseases such as lipid disorders
US20100209489A1 (en) 2009-02-04 2010-08-19 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
EP2396331B1 (en) 2009-02-13 2013-10-16 Bayer Intellectual Property GmbH Fused pyrimidines as akt inhibitors
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
AR076052A1 (es) 2009-03-20 2011-05-18 Incyte Corp Derivados de pirimidinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en trastornos asociados con receptores de histamina h4, tales como trastornos inflamatorios, prurito y dolor.
DK2415771T3 (da) 2009-03-31 2013-10-14 Kissei Pharmaceutical Indolizinderivat og anvendelse deraf til medicinske formål
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
EP2440563A1 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CA2766033C (en) 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
AU2010284221B2 (en) 2009-08-18 2016-09-22 Casero, Robert A (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US8546376B2 (en) 2009-09-18 2013-10-01 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
CN102869661B (zh) 2010-03-18 2015-08-05 韩国巴斯德研究所 抗感染化合物
CA2793279A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Ulrich Klar Imidazopyrazines
CN102906093B (zh) 2010-04-02 2016-01-13 欧洲筛选有限公司 Nk-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在nk-3受体介导的疾病中的使用方法
KR101794020B1 (ko) 2010-04-19 2017-11-06 오리존 지노믹스 에스.에이. 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
EA022459B1 (ru) 2010-04-20 2016-01-29 Университа' Дельи Студи Ди Рома "Ла Сапиенца" Производные транилципромина в качестве ингибиторов гистон деметилаз lsd1 и/или lsd2
MX2012012145A (es) 2010-04-28 2012-11-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuestos [5, 6] heterociclico.
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
BR112012029026A2 (pt) 2010-05-13 2016-08-02 Amgen Inc composto heretocíclicos de nitrogênio úteis como inbidores pde10
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递系统及其制备方法
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
MX2012015096A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores del canal ion.
US8975265B2 (en) 2010-07-12 2015-03-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and —pyridines
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
LT2598482T (lt) 2010-07-29 2018-07-10 Oryzon Genomics, S.A. Demetilazės lsd1 inhibitoriai arilciklopropilamino pagrindu ir jų medicininis panaudojimas
US9527805B2 (en) 2010-09-10 2016-12-27 Robert A. Casero Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
CA2811773A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indolizine derivative and pharmaceutical use thereof
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012047852A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for modulating immunodeficiency virus transcription
EP2629614B1 (en) 2010-10-18 2014-09-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Nematocidal sulfonamides
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
SI2630146T1 (sl) 2010-10-21 2020-12-31 Medivation Technologies Llc Kristalinična tosilatna sol (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-IL)- 8,9-dihidro-2H-pirido(4,3,2-DE)ftalazin-3(7H)-ON
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
US20140018540A1 (en) 2010-12-14 2014-01-16 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck 1delta) inhibitors
WO2012080236A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
CA2821837A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
CA2821817A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
CN103429591A (zh) 2010-12-17 2013-12-04 拜耳知识产权有限责任公司 在治疗过度增殖性病症中用作mps-1和tkk抑制剂的6-取代的咪唑并吡嗪
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
EP2665726A4 (en) 2011-01-21 2014-09-03 Gen Hospital Corp COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES
BRPI1100101B1 (pt) 2011-01-28 2020-10-20 Universidade De São Paulo Usp anel oito articulado
WO2012107499A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
SG193241A1 (en) 2011-03-25 2013-10-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
WO2012156531A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
RU2013156437A (ru) 2011-06-07 2015-07-20 СПАЙ Груп Лтд. Композиция и способы улучшения стабильности и продления срока хранения чувствительных пищевых добавок и пищевых продуктов из них
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
SG2014009161A (en) 2011-08-09 2014-04-28 Takeda Pharmaceutical Cyclopropaneamine compound
KR101983537B1 (ko) 2011-08-15 2019-05-29 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 히스톤 데메틸라제 억제제로서의 치환된 (ｅ)-ｎ'-(１-페닐에틸리덴)벤조하이드라지드 유사체
WO2013033688A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
WO2013033515A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring nad(p)/nad(p)h
BR112015007731B1 (pt) 2011-10-10 2022-05-31 H. Lundbeck A/S Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do mesmo
EP3495349B1 (en) 2011-10-20 2023-06-28 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
US9266881B2 (en) 2011-11-14 2016-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone PDE10 inhibitors
US20140288145A1 (en) 2011-12-05 2014-09-25 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
EP2822948B1 (en) 2012-03-07 2016-04-06 Merck Patent GmbH Triazolopyrazine derivatives
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
IL289834B1 (en) * 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
JP6273274B2 (ja) 2012-06-28 2018-01-31 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
ES2660051T3 (es) 2012-09-28 2018-03-20 Vanderbilt University Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores selectivos de BMP
AU2013326867B2 (en) 2012-10-05 2018-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. GDF-8 inhibitors
JP6325449B2 (ja) 2012-10-12 2018-05-16 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンアミン化合物およびその用途
CA2890897A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of hif-2.alpha. heterodimerization with hif 1.beta. (arnt)
EP2927212A4 (en) 2012-11-28 2016-06-08 Univ Kyoto LSD1-SELECTIVE HEMMER WITH LYSINE STRUCTURE
EP2925307B1 (en) 2012-11-30 2020-10-28 McCord, Darlene E. Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
RU2015129087A (ru) 2012-12-19 2017-02-02 Вокхардт Лимитед Стабильная водная композиция, содержащая инсулин человека или его аналог или производное
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
CA2901577A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
EP2971007A4 (en) 2013-03-13 2017-03-22 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
WO2014153001A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP3003301B1 (en) 2013-05-30 2021-02-24 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
ES2739814T3 (es) 2013-06-19 2020-02-04 Univ Utah Res Found Compuestos de (3-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-benzoil-1H-pirazol sustituidos como inhibidores de histona desmetilasa
JP6603213B2 (ja) 2013-06-21 2019-11-06 マイオカーディア，インク 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
WO2015031564A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 University Of Utah Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
HUE035877T2 (en) 2013-09-13 2018-05-28 Bayer Pharma AG Pharmaceutical preparations containing Refametinib
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
EP3080100B1 (en) 2013-12-11 2022-11-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
KR102421235B1 (ko) 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
WO2015145145A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising lapatinib
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
JP6411541B2 (ja) 2014-04-02 2018-10-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ビアリールキナーゼ阻害剤
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
MX2016013369A (es) 2014-04-11 2017-02-09 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de ciclopropanamina y sus usos.
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
US10233165B2 (en) 2014-05-30 2019-03-19 Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
ES2850198T3 (es) 2014-10-08 2021-08-26 Hoffmann La Roche Derivados de espirodiamina como inhibidores de la aldosterona sintasa
CA2980395A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2016161286A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
BR112018002553A8 (pt) 2015-08-12 2023-01-24 Incyte Corp Sais de um inibidor de lsd1
CN112656772B (zh) 2015-10-15 2022-05-20 浙江东日药业有限公司 利伐沙班药物组合物
US9809541B2 (en) 2015-12-29 2017-11-07 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
JPWO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2018-11-29 国立大学法人 熊本大学 神経変性疾患治療剤
WO2017184934A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2018136634A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
WO2018166493A1 (zh) 2017-03-16 2018-09-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并[4，3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CR20240054A (es) 2018-07-05 2024-02-26 Incyte Corp DERIVADOS DE PIRAZINA FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE A2A/A2B (Div. 2021-71)
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019210624B2 (en) 2021-06-10
AU2019210624A1 (en) 2019-08-22
PE20161573A1 (es) 2017-01-19
DK3105218T3 (da) 2019-11-04
UA126541C2 (uk) 2022-11-02
HRP20192167T1 (hr) 2020-02-21
ME03654B (me) 2020-07-20
SG10201806849WA (en) 2018-09-27
AU2015217073B2 (en) 2019-08-22
JP2020019812A (ja) 2020-02-06
TWI685483B (zh) 2020-02-21
CA2939082A1 (en) 2015-08-20
EP3105218A1 (en) 2016-12-21
TWI741478B (zh) 2021-10-01
TW201623231A (zh) 2016-07-01
SI3105218T1 (sl) 2019-11-29
EP3626713A1 (en) 2020-03-25
CN106164066B (zh) 2020-01-17
TW202033497A (zh) 2020-09-16
SG10201908028SA (en) 2019-10-30
CR20200199A (es) 2020-06-19
US20210032244A1 (en) 2021-02-04
CN106164066A (zh) 2016-11-23
CY1122415T1 (el) 2021-01-27
ECSP16073190A (es) 2017-05-31
KR20160132409A (ko) 2016-11-18
CA2939082C (en) 2022-06-07
US10717737B2 (en) 2020-07-21
US20150225401A1 (en) 2015-08-13
EP3626713B1 (en) 2021-09-29
US11247992B2 (en) 2022-02-15
RS59559B1 (sr) 2019-12-31
CR20160396A (es) 2016-12-20
ES2760261T3 (es) 2020-05-13
HUE046273T2 (hu) 2020-02-28
SG11201606689VA (en) 2016-09-29
LT3105218T (lt) 2019-12-10
JP6602778B2 (ja) 2019-11-06
BR112016018544A2 (pt) 2020-06-02
JP2017510554A (ja) 2017-04-13
US10174030B2 (en) 2019-01-08
IL247134B (en) 2020-09-30
US9670210B2 (en) 2017-06-06
MX2020012046A (es) 2021-01-29
MY183499A (en) 2021-02-22
MX2016010395A (es) 2017-02-28
IL277167B (en) 2021-08-31
NZ723817A (en) 2021-01-29
PL3105218T3 (pl) 2020-03-31
IL277167A (en) 2020-10-29
WO2015123465A1 (en) 2015-08-20
US20190211014A1 (en) 2019-07-11
ZA201606275B (en) 2022-08-31
EP3105218B1 (en) 2019-09-25
PT3105218T (pt) 2019-12-05
CN111454188A (zh) 2020-07-28
IL247134A0 (en) 2016-09-29
AU2015217073A1 (en) 2016-09-15
US20170342070A1 (en) 2017-11-30
KR102421235B1 (ko) 2022-07-15
CL2016002027A1 (es) 2017-01-20
BR112016018544A8 (pt) 2023-01-24
JP6883635B2 (ja) 2021-06-09
PH12016501601A1 (en) 2016-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2901711T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US11155532B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10513493B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10300051B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1
EA039196B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1